WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 18 |

Мы показали, что при малых физиологических концентрациях постсинтетических фрагментов белка предшественника амилоидов в процессе сворачивания при участии шаперонов образуются -амилоиды (А), имеющие в структуре -спирали и хорошо растворимые в водных растворах. Выполнив «свои функции», они попадают в спинномозговую жидкость и кровь где подвергаются последовательному гидролизу. При начальных стадиях БА в нейронах образуются высокие концентрации постреакционных фрагментов А и нарушается их нормальное сворачивание. В результате часть фрагментов А формируются с модифицированной конформацией, с преобладанием -структуры, снижающих их растворимость в водных растворах. При этом молекулы меняют свои свойства, они выходят из-под контроля нейронов и организма, становятся самостоятельными объектами – конформационно модифицированные нано -амилоиды (наноА) размером 1,21,5 нанометров, которые обладают патогенными функциями по отношению к нейронам. В дифференцированных клетках и других тканей также образуются конформационно модифицированные наноамилоиды. При взаимодействии молекул таких белков с диполями воды вокруг белковой молекулы формируется «крепкая» гидратная оболочка. В результате образуются нано-масштабированные биочастицы, устойчивые к биохимическим и иммунологическим атакам клеток и организма. Мономерные наноА плохо растворимы в водных растворах, имеют в своем составе преимущественно -структурную конформацию и гидрофобные участки. Наиболее известными являются наноА (при БА) и прионы – скрепи (при прионовых заболеваниях). Локальное возникновение высокой концентрации гидрофобных мономерных наноА рядом с мембраной нейрона вносит коррективы в основные функции мембраны: полупроницаемость, избирательность в поглощении веществ из среды, осмотическую стабильность и способность генерировать электрические потенциалы (влияние на транспорт ионов Са2+). Благодаря изменению электронной плотности на функциональных группах наноА изменяется характер их взаимодействия с водой, с ионами и другими веществами. НаноА активно связываются с двухвалентными металлами, участвуют в окислительном стрессе нейронов и вызывают каскад вторичных изменений в метаболизме клеток и нейронов, ускоряющих процессы старения. Как индивидуальность мономерные наноА существуют недолго. Стремясь скрыть гидрофобные участки, они взаимодействуют между собой, образуют более крупные олигомерные наночастицы с предфибриллярной или округлой архитектурой. Округлые наноА растворимы в водных растворах и могут выявляться в крови человека. Предфибриллярные структуры в дальнейшем участвуют в образовании волокон, фибрилл и бляшек.

ПРИНЦИП НЕСТАРЕНИЯ – ЦЕНТРАЛЬНАЯ ДОГМА ГЕРОНТОЛОГИИ Бойко А.Г.

Одесский национальный университет им. И. И. Мечникова, 65026 Украина, Одесса, ул. Дворянская, 2;

boyko-l@rambler.ru В 2009-2010 гг. в журнале»Успехи геронтологии» опубликована серия статей под общим названием «ОЧЕРК ФИЛОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИСТОРИИ ФЕНОМЕНА СТАРЕНИЯ METAZOA» (Бойко, Лабас, Гордеева. Т. 22. С. 588–595 URL:

www.gerontology.ru/PDF_YG/AG_2009-22-04.pdf; Т. 23. С. 21–29 URL:

www.gerontology.ru/PDF_YG/AG_2010-23-01.pdf), в которой интерпретированный материал позволяет сформулировать принцип нестарения видов Metazoa (ПН) созвучный идеям Вейсмана, Биддера, Комфорта и Макрушина и может быть центральной догмой биологии старения: – потенциальное бессмертие это анцестральное свойство, обусловленное неограниченной способностью к регенерации и непрерывной клеточной пролиферацией. В свете ПН старение это ограничение ПН, который запрограммирован в геноме.

Иными словами, организм любого вида Metazoa состоит из двух клеточных пулов:

стволовых клеток (СК), которые не имеют внутренней причины старения и остальных рабочих клеток сомы (РКС) подверженных клеточному старению от стохастических причин и апоптозу. Пул СК пополняется путем симметричного митоза СК, а пул соматических клеток пополняется ассиметричным митозом тех же СК. Если в процессе эволюции возникают те или иные причины, препятствующие пополнению пула РКС за счет ассиметричного митоза СК – возникают виды, подверженные старению. (Например, характерная для Appendicularia, Nematoda, Rotifera, и Insecta элиминация почти всех СК из тела взрослых особей). Эти причины запрограммированы в геноме, но с другой стороны запущенный такой генетической программой процесс старения сам по себе стохастичен, т.е.

происходит накопление клеточных повреждений в РКС (и соответственно сенильных РКС в тканях организма), которые непосредственно или через системные процессы вызывают разрушение и смерть организма. Постулируется, как таковых генетических программ старения нет, но среди подверженных старению видов Metazoa возможность стареть от стохастических причин определяется особенностями эволюционного дизайна, который в свою очередь запрограммирован в геноме, т.е. генетической программой. По сути, в дополнение к двум существующим концепциям биологии старения (1. Старение результат накопления возрастных повреждений; 2. Старение генетическая суицидальная программа) появилась третья: возможность старения по стохастическим причинам запрограмирована в геноме.

НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ СТАРЕНИЯ Кауров Б.А.

Российский геронтологический научно-клинический центр, Москва, Россия bokar@mail.ru Старение организма есть следствие разносторонних молекулярно-генетических и морфофункциональных изменений, происходящих в течение его жизни. Определяющим в этом процессе являются изменения на клеточном уровне, которые можно попытаться смоделировать, используя идеологию клеточных автоматов. Правомерность такого подхода обусловлена тем, что все реакции живой клетки на возможные внутри- и внеклеточные события происходят в основном в соответствии с продукционной логикой типа «Если А и (или) В, то С, иначе D». Эти продукционные правила заложены в живой клетке на генетическом уровне. Иначе говоря, на мой взгляд, в геноме особи заложена не программа развития, включая старение, а только перечень ее возможных поведенческих ответных реакций на разные факторы внутренней и внешней среды, образующихся в ходе онтогенеза.

Эти факторы (в частности, внутренние) в норме появляются в относительно устойчивой последовательности, что создает иллюзию действия особой программы в этих периодах жизни. В частности, это было показано в моей модели дифференциации клетки (Кауров, 1981,1982). Современная геронтология пока не может дать однозначного ответа на вопрос:

старение особи в большей степени обусловлено стохастическим накоплением разного рода нерепарируемых ошибок и сбоев или генетической программой Если допустить, что возрастное изменение эпигенетического паттерна генома, включая активацию «генов старения», может индуцироваться этими же неизбежными ошибками и сбоями, а также относительно устойчивыми возрастными изменениями внутри- и внеклеточной среды, то получим хорошее соответствие фактам в пользу справедливости одновременно этих двух основных точек зрения на процесс старения и их объединения в одну непротиворечивую гипотезу. Искусственное изменение клеточной дифференциации, возможность вызывать в эксперименте направленные тератогенные и мутагенные эффекты, в т.ч. влияющие на продолжительность жизни, и другие факты вполне соответствуют предложенному взгляду на старение организмов. Новый взгляд позволяет более оптимистично смотреть на возможность вмешательства в процесс старения человека с целью его частичного блокирования и даже «омоложения».

ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ПУЛА ЛИПИДНЫХ КАПЕЛЬ РЕГЕНЕРИРУЩЕЙ ПЕЧЕНИ Мензянова Н.Г.

НИИ биологии, Харьковский национальный университет имени В.Н. Каразина, Харьков, Украина mnage@inbox.ru Липидные капли (ЛК) – специфические внутриклеточные органоиды, участвующие в регуляции липидного метаболизма процессов эмбриогенеза, пролиферации и дифференцировки клеток. Однако возрастные структурно-функциональные перестройки пула ЛК и значение этих перестроек для активности процессов пролиферации и дифференцировки клеток на поздних этапах онтогенеза изучены недостаточно.

В связи с этим целью работы было изучение биогенеза ЛК в регенерирующей печени молодых и старых крыс линии Вистар. В этой модели изменения активности процессов пролиферации и роста сопровождались многократным увеличением пула ЛК в течение первых 24ч и его быстрым уменьшением до уровня интактной печени в течение последующих 48ч. Особенности включения радиоактивной метки свидетельствуют о том, что быстрое увеличение пула ЛК не связано с активацией синтеза липидов в самой печени, а обусловлено изменением активности процессов мобилизации и транспорта липидов из жировых депо в печень.

При этом в регенерирующей печени старых животных пул ЛК увеличивался в значительно большей степени, чем у молодых животных (в 83 раза и в 22 раза, соответственно, у старых и молодых животных через 24ч после ЧГЭ, по сравнению с интактной печенью). В последующие 48ч скорость уменьшения пула ЛК у старых животных была значительно ниже, чем у молодых животных. Для каждой возрастной группы была выявлена специфическая динамика структурных перестроек ЛК. У старых животных на ранних этапах регенерации (12ч после ЧГЭ) в пуле ЛК значительно увеличивалось процентное содержание холестерина и неэстерифицированных жирных кислот. У молодых животных процентное содержание этих липидных фракций резко снижалось через 12ч после ЧГЭ. Эти различия могут быть связаны с возрастным снижением активности катаболизма холестерина и бета-окисления жирных кислот.

Изменения в пуле ЛК сопровождались возраст-специфическими перестройками липидного пула микросомальных мембран, которые являются сайтами биогенеза ЛК.

Следует отметить, что через 24ч после ЧГЭ в микросомах регенерирующей печени молодых животных резко увеличивается содержание фракции триацилглицеридов, что может быть связано с увеличением активности ресинтеза этого класса липидов и «встраивания» их в пул ЛК регенерирующей печени. У старых животных выраженных изменений в содержании ТГ в микросомальных мембранах не было обнаружено.

Предполагается, что возрастные особенности липидного пула ЛК регенерирущей печени могут быть обусловлены: 1) изменением активности мобилизации транспорта липидов из жировых депо в печень; 2) перестройками мембранного пула липидов и изменениями в «программе» биогенеза ЛК на мембранных сайтах клеток регенерирующей печени; 3) изменениями протеома ЛК и изменением чувствительности ЛК к липолитическим сигналам. Взаимодействие между системами регуляторного сигналинга этих трех процессов, вероятно, определяет возрастные особенности адаптации к увеличению функциональной нагрузки после удаления 2/3 печени.

Выявленная возрастная специфичность структурных перестроек пула ЛК не влияла на активность синтеза ДНК в регенерирующей печени. При этом в обеих возрастных группах увеличение пула ЛК «опережало» увеличение активности синтеза ДНК. Это позволяет предположить, что быстрое и кратковременное увеличение пула ЛК может играть важную роль в индукции и реализации процессов пролиферации в печени после ЧГЭ. Но для поддержания необходимого уровня активности процессов пролиферации на разных этапах онтогенеза могут использоваться различные стратегии структурно-функциональных перестроек пула ЛК.

ВОЗМОЖНЫЙ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ МЕХАНИЗМ ОНТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ЧАСОВ Писарук А.В.

ГУ «Институт геронтологии АМН Украины им. акад. Д. Ф. Чеботарева» Киев, Украина, avpisarul@ukr.net Предложена гипотеза механизма, позволяющего клетке отсчитывать время жизни и по заданной программе изменять экспрессию хромосомных генов с целью управления онтогенезом («онтогенетические часы»).

Этот механизм представляет собой автономный молекулярно-генетический осциллятор, запоминающий количество циклов собственных колебаний путем отрезания концевого -сегмента хроно-ДНК с помощью специальной рестриктазы, сборка которой происходит на этом сегменте из двух субъединиц (белков) в каждом цикле работы осциллятора. Эти белки поочередно синтезируются на рибосомах, так как каждый из них ингибирует синтез другого, что обеспечивает поочередное связывание субъединиц рестриктазы на концевом сегменте хроно-ДНК и однократное ее обрезание в одном цикле.

Кроме того, каждый из этих белков является репрессором собственного гена и активатором гена другого белка, что обеспечивает экономичность и надежность работы осциллятора.

Устройство осциллятора онтогенетических часов подобно циркадианному осциллятору, но его частота не синхронизирована с физическими ритмами природы и зависит от температуры тела. Поэтому измеряется не физическое, а биологическое время.

Хроно-ДНК состоит из коротких повторяющихся последовательностей нуклеотидов (сегментов) и вставленных через заданное число этих сегментов темпоральных (регуляторных) генов. Укорочение хроно-ДНК приводит к «обнажению» очередного темпорального гена и его разрушению экзонуклеазой. В результате прекращается синтез активатора (репрессора) и изменяется экспрессия ряда хромосомных генов, что инициирует очередную стадию онтогенеза.

ДОЛГОЖИВУЩИЕ РАДИКАЛЫ L-АМИНОКИСЛОТ КАК ПОСРЕДНИКИ В РАЗВИТИИ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА Гармаш С.А., Карп О.Э., Гудков С.В., Брусков В.И.

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 18 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.