WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 18 |

Группа французских исследователей, возглавляемый Ф. Леви, в 1999 году сообщила, что нарушение циркадианных ритмов организма при помощи постоянного воздействия света оказывало стимулирующий эффект на канцерогенез в печени, индуцируемый Nнитрозодиэтиламином у крыс. А.В. Панченко (2006) наблюдал существенное увеличение количества аденокарцином в восходящем и нисходящем отделах толстой кишки при введении 1,2-диметилгидразина (ДМГ) крысам, которые находились в условиях постоянного освещения, по сравнению с количеством аналогичных опухолей у крыс, содержащихся в условиях стандартного освещения и также получивших инъекции этого канцерогена.

В наших экспериментах, выполненных совместно с Д.Ш. Бениашвили, было изучено влияние постоянного освещения на трансплацентарный канцерогенез, индуцируемый Nнитрозоэтилмочевиной (НЭМ). В этом опыте крысы содержались в комнате с круглосуточно включенным светом на протяжении всей беременности и в период вскармливания потомства, после чего потомство содержалось при обычном световом режиме. Исследование показало, что даже кратковременное воздействие постоянного освещения стимулировало развитие индуцируемых этим канцерогеном опухолей нервной системы и почек у потомства, по сравнению с потомством крыс, которые постоянно находились в комнате со стандартным режимом освещения.

Таким образом, постоянное освещение обладает активирующим влиянием на развитие индуцированных химическими канцерогенами опухолей различных локализаций.

Экологические и генетические факторы, которые повреждают системный и/или местный циркадианный ритм, могут ставить под угрозу временное регулирование деления клеток и таким образом усиливать рост опухоли.

Если эпифиз – солнечные часы организма, то, очевидно, любые изменения длительности светового дня должны существенным образом сказываться на его функциях и, в конечном счете, на скорости старения. В ряде работ было показано, что нарушение фотопериодичности может приводить к существенному уменьшению продолжительности жизни. М. Хард и М. Ральф (1998) обнаружили, что золотистые хомячки с особой мутацией в гене, отвечающем за генерацию ритмических сигналов в супрахиазматическом ядре гипоталамуса (а именно этими сигналами задается ритм продукции мелатонина), имели на 20% меньшую продолжительности жизни, чем контрольные. Когда же в головной мозг старых мутантных хомячков имплантировали клетки гипоталамуса плодов здоровых хомячков, было отмечено восстановление нормальной продолжительности жизни.

Разрушение супрахиазматических ядер приводит к сокращению продолжительности жизни животных. В этих ядрах проявляет свою активность целый набор уже упоминавшихся генов, называемых «часовыми» генами или генами циркадианого ритма. Нарушение функции одного из циркадианых генов, Per2, вызывает преждевременное старение и увеличивает чувствительность мышей к развитию опухолей. Мутации в другом гене циркадианого ритма, Clock, у мышей приводит к развитию ожирения и метаболического синдрома, а также к преждевременным нарушениям овуляторного цикла и снижению плодовитости.

В многочисленных исследованиях показана способность мелатонина замедлять процессы старения и увеличивать продолжительность жизни лабораторных животных – дрозофил, плоских червей, мышей, крыс. Определенный оптимизм вызывают публикации о способности мелатонина повышать устойчивость к окислительному стрессу и ослаблять проявления некоторых ассоциированных с возрастом заболеваний людей, таких как макулодистрофия сетчатки, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, гипертоническая болезнь, сахарный диабет. Необходимы всесторонние клинические испытания мелатонина, которые, как нам представляется, существенно расширят его применение для лечения и профилактики возрастных заболеваний и, в конечном счете, преждевременного старения.

АНТИОКСИДАНТНАЯ ТЕРАПИЯ СТАРЕНИЯ: ОТ ЛОЖНОГО ЗНАНИЯ К ИСТИННОМУ НЕЗНАНИЮ Кольтовер В.К.

Институт проблем химической физики Российской академии наук, Черноголовка, Московская область, 142432, Российская Федерация koltover@icp.ac.ru Антиоксидантами в химии называются вещества, способные обрывать разветвленное цепное окисление. Это – широкий класс соединений, синтетических и природных, валентнонасыщенные молекулы которых, содержащие подвижный атом водорода, реагируют с активным свободным радикалом, ведущим окислительную цепь, с образованием малоактивного радикала антиоксиданта. Природные и синтетические антиоксиданты широко применяются в современной медицине. Некоторые из них оказались эффективными геропротекторами, т.е. способны увеличивать продолжительность жизни лабораторных животных при регулярном добавлении к пище или питьевой воде (Harman, 1957; Эмануэль, Липчина, 1958).

In vitro, антиоксиданты, по определению, ингибируют свободнорадикальные реакции цепного окисления, приводящие к окислению жирных кислот, пищевых жиров и т.п. Однако их эффективность как перехватчиков свободных радикалов кислорода в клетках и тканях ничтожно мала по сравнению со специализированными антиоксидантными ферментами.

In vivo, антиоксиданты действуют не столько как прямые ингибиторы свободнорадикальных процессов, сколько превентивным образом, предотвращая образование радикалов кислорода и продуктов свободнорадикального окисления. Например, синтетический антиоксидант дибунол (BHT) предотвращает возникновение в митохондриях супероксидного радикала (О2•–) как побочного продукта электронного транспорта (Koltover et al., 1984). Подобный системно-антиоксидантный эффект способен обеспечить ядерный спин изотопа магния-25. Под влиянием его магнитного поля электрон-транспортные бионанореакторы в клетках могут работать не только эффективнее, но и надежнее (Bogatyrenko et al., 2009; Кольтовер и др., 2009). Флавоноиды оказывают превентивное антиоксидантное действие путем индукции синтеза антиоксидантных ферментов СОД и каталазы (Nelson et al., 2006). Существенную роль в профилактической антиоксидантной терапии играет гипоталамо-гипофизарная система (Frolkis et al., 1990; Goncharova et al., 2006). Таким образом, выяснение механизмов «антиоксидантной профилактики» следует искать на путях системной биологии.

Работа выполнена при поддержке РФФИ, гранты 10-03-01203 и 10-04-90408-Ukr_a.

АКТИВАЦИЯ ОБМЕНА СФИНГОЛИПИДОВ: ИНДУКЦИЯ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ ИЛИ АДАПТАЦИЯ КЛЕТОК К ДЕЙСТВИЮ ПОВРЕЖДАЮЩИХ ФАКТОРОВ Бабенко Н.А.

Харьковский национальный университет имени В.Н. Каразина, НИИ биологии, Харьков;

babenko@univer.kharkov.ua Сфинголипиды играют важную структурную роль и представляют собой новый класс биоактивных молекул. Такие сфинголипиды, как церамид, глюкозилцерамид, сфингозин, и сфингозин 1-фосфат являются биоэффекторными молекулами и участвуют в регуляции апоптоза, клеточной пролиферации, миграции клеток и воспаления. Уровень в клетках этих сфинголипидов является критическим для нормального развития нервной системы и функционирования печени, почек и других органов и тканей. Церамид является индуктором апоптоза клеток, однако нарушение его продукции в мозгу и других органах и тканях приводит к преждевременному старению организма и к его гибели. Способность клеток метаболизировать церамид и превращать его в глюкозилцерамид или сфингозин 1-фосфат является защитным механизмом и способствует выживанию клеток в экстремальных условиях. В то же время, гиперпродукция глюкозилцерамида – важная причина состояния гиперпролиферации и акромегалии. Способность клеток превращать про-апоптозный липид – церамид в глюкозилцерамид лежит в основе множественной лекарственной резистентности раковых клеток и препятствует успешной радио- и химиотерапии онкологических заболеваний. Повышение способности клеток и тканей образовывать и накапливать церамид наблюдается при атеросклерозе, диабете и нейро-дегенеративных заболеваниях наиболее часто возникающих в пожилом возрасте и в старости. Хроническое увеличение в различных клетках уровня церамида является причиной их суперчувствительности к действию проапоптозных и про-воспалительных стимулов и является предпосылкой развития патологического процесса. Увеличение в старости активности сфингомиелиназ и базального уровня церамида и сфингозина в мышечных клетках, жировой ткани и печени является важной причиной нарушения формирования адекватного стимулу ответа клеток при развитии резистентности к действию инсулина и тироксина. В то же время, подавление активности сфингомиелиназы и продукции церамида на фоне усиления его метаболизма лежит в основе развития резистентности нейрональных клеток к действию оксидативного стресса. В заключение следует отметить, что активация различных звеньев обмена сфинголипидов приводит к накоплению различных биоэффекторных липидов в клетках, что обеспечивает развитие состояния либо резистентности к действию физиологических стимулов или оксидативного стресса, либо – гиперчувствительности к действию провоспалительных медиаторов и про-апоптозных стимулов. Активация различных путей обмена сфинголипидов не только предшествует развитию патологического процесса и преждевременного старения организма, но и характерная черта нормального старения.

Накопление в клетках жизненно важных органов биологически активных сфинголипидов в старости может являться причиной нарушения способности клеток адекватно отвечать на самые различные регуляторные сигналы, способствовать нарушению их функций и гибели организма.

ВІКОВІ ОСОБЛИВОСТІ ЗМІН СИСТЕМИ ОКСИДУ АЗОТУ ЗА ДІЇ СТРЕСОРНИХ ФАКТОРІВ Кульчицький О.К., Потапенко Р.І., Новікова С.М.

ДУ « Інститут геронтології ім.. акад. Д.Ф. Чеботарьова НАМН України», м. Київ, Україна biochem@geront.kiev.ua Встановлено, що за старіння зменшується генерація оксиду азоту, про що свідчить зниження вмісту його стабільних метаболітів (NO2/NO3) у плазмі крові, міокарді і тканинах аорти старих щурів. В експериментальних моделях були вивчені впливи іммобілізації, гострої гіпоксії, переривчастої гіпобаричної гіпоксії на систему оксиду азоту.

Іммобілізація не призводить до достовірних змін у вмісті стабільних метаболітів NO, активності ферментів та процесів ліпідної пероксидації у кров, судинній стінці і міокарді дорослих тварин. У старих щурів відбувається значне зростання продукування NO: рівень стабільних метаболітів у крові зростає майже у 2 рази. У тканинах аорти вміст продуктів NO зменшується, незважаючи на підвищення активності обох ізоформ NOS, у міокарді – вміст NO2/NO3 теж знижується за незмінної активності названих ферментів. У старих щурів на відміну від дорослих за іммобілізації суттєво зростає вміст продуктів ліпідної пероксидації (ТБК-АП) у плазмі крові, аорті і міокарді, що може свідчити про розвиток у них оксидативного стресу.

За впливу гострої гіпоксії стрес-реакція щурів більш значна. Рівень NO3 суттєво зростає у плазмі крові щурів обох вікових груп, проте у старих залишається більш низьким (майже у 2 рази). Зміни інших показників системи NO мають різнонаправлену спрямованість, що залежить від досліджуваних тканин і віку. В аорті і міокарді дослідних дорослих щурів порівняно з контрольними вміст NO2/NO3 не змінюється, активність eNOS і iNOS зростає. У старих щурів вміст NO2/NO3 в аорті дещо збільшується за незмінної активності eNOS і невеликого зростання iNOS, у міокарді, навпаки, рівень NO2/NO3 зростає за падіння eNOS-активності і стабільної активності іNOS. Наведені результати свідчать про різні механізми зростання рівня стабільних метаболітів NO у крові дорослих і старих щурів за впливу гострої гіпоксії. У дорослих щурів воно відбувається за рахунок активації обох NO-синтаз, у старих – шляхом активації іNOS і „спустошення» фізіологічних депо.

Після дії переривчастої гіпобаричної гіпоксії продукція NO у організмі дорослих щурів утримується на рівні контрольних, у старих – зростає, сягаючи величин дорослих. У міокарді піддослідних дорослих і старих щурів рівень генерації NO забезпечується різними механізмами: у дорослих – конститутивною NO –синтазою, у старих – переважно індуцибельною формою ферменту. Адаптивні зміни в NO системі відбуваються на тлі активації процесів вільнорадикального окиснення ліпідів і модифікації протеїнів, вираженої у старих щурів значно більшою мірою. Крім того, тривала і значна активація у останніх iNOS у міокарді супроводжується утворенням великої кількості супероксидрадикалів, які посилюють окисний стрес.

ЭПИГЕНОМ И МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ПАМЯТЬ В ФОРМИРОВАНИИ СТРАТЕГИЙ ВОЗРАСТЗАВИСИМЫХ АДАПТАЦИЙ Божков А.И.

НИИ биологии Харьковского национального университета имени В.Н. Каразина г. Харьков, Украина bozhkov@univer.kharkov.ua Несмотря на интенсивные исследования механизмов старения проблема далека от разрешения. Это связано не только со сложностью пространственно-временной организации биологических систем, но и с методологическими проблемами, которые существуют в геронтологии. Отметим только один аспект методологической парадоксальности. Нет сомнений, все знают, что такое старение, а научно обоснованного определения старения, которое бы удовлетворяло всем известным проявлениям этого явления, нет. Мы определяем процесс старения как адаптациогенез в том смысле, что старение – это неспецифический интегральный процесс, который формируется вследствие накопления эпигенетической памяти как непрерывного процесса адаптации к эндо- и экзогенным факторам, что приводит к временной смене стратегий адаптации, в результате чего формируются необратимые метаболические состояния и увеличивается вероятность наступления смерти. Как уже отмечалось, определяющим в продолжительности жизни является выбор, а точнее закономерность формирования стратегий адаптации. Экспериментальные исследования, проведенные нами на различных моделях – от клеточных культур до млекопитающих, показали, что в основе адаптациогенеза лежат два уровня организации: эпигенотипическая и метаболическая память, которые являются единой системой, обеспечивающей выбор стратегии адаптации и, как следствие, адаптациогенез. Мы полагаем, что в основе выбора метаболической стратегии адаптации лежат три основных принципа: принцип исходного состояния; принцип эпигенетической памяти и принцип пороговой необратимости эпигенетических изменений. Рассмотрим характеристики этих принципов на экспериментальных моделях.

Принцип исходного состояния проявляется в том, что ответная реакция в процессе адаптации зависит от функциональных характеристик в момент воздействия, а не от возраста животных. В пользу этого принципа свидетельствуют экспериментальные результаты по влиянию последовательного многократно повторяющегося голодания и восстановления массы молодых и старых животных, изменения активности глюкозо-6-фосфатазы, АЛТ, АСТ, фосфорилирующей активности митохондрий.

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 18 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.