WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 |
INteRNAL DISeASeS 751 УДК 612.015.3 – 074/-078:575 (045) Оригинальная статья Значение генетичеСкиХ мУтаций в раЗвитии метаБоличеСкиХ нарУШений У Пациентов С артериальной гиПертенЗией В. Б. Бородулин — ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздравсоцразвития России, кафедра биохимии, профессор, доктор медицинских наук; О. В. Шевченко — ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздравсоцразвития России, доцент кафедры фармакологии, кандидат медицинских наук; Е. Н. Бычков — ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздравсоцразвития России, доцент кафедры психиатрии и наркологии, кандидат медицинских наук; О. В. Решетько — ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздравсоцразвития России, кафедра фармакологии, профессор, доктор медицинских наук; А. Р. Киселев — ФГБУ Саратовский НИИ кардиологии Минздравсоцразвития России, центр продвижения новых кардиологических информационных технологий, старший научный сотрудник, кандидат медицинских наук; О. М. Посненкова — ФГБУ Саратовский НИИ кардиологии Минздравсоцразвития России, центр продвижения новых кардиологических информационных технологий, старший научный сотрудник, кандидат медицинских наук; Н. В. Железинская — ФКУЗ Главный клинический госпиталь Министерства внутренних дел РФ, кандидат медицинских наук, врач УЗД ЦВМР; А. В. Саратцев — ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, НИИ молекулярной медицины, отдел биомедицинских исследований, младший научный сотрудник, кандидат медицинских наук; О. Э. Лосев — ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития России, отдел инновационной деятельности, интеллектуальной собственности и внедрения, начальник, кандидат медицинских наук.

tHe ROLe OF GeNetIC MutAtIONS IN DeveLOPMeNt OF MetAbOLIC DIStuRbANCeS IN PAtIeNtS wItH ARteRIAL HYPeRteNSION V. B. Borodulin — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Head of Department of Biochemistry, Professor, Doctor of Medical Science; O. V. Shevchenko — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Department of Pharmacology, Assistant Professor, Candidate of Medical Science; E. N. Bychkov — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Department of Psychiatry and Narcology, Assistant Professor, Candidate of Medical Science; O. V. Reshetko — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Department of Pharmacology, Professor, Doctor of Medical Science; A. R. Kiselev — Saratov Scientific Research Institute of Cardiology, Center of New Informative Technologies in Cardiology, Senior Research Assistant, Doctor of Medical Science; O. M. Posnenkova — Saratov Scientific Research Institute of Cardiology, Center of New Informative Technologies in Cardiology, Senior Research Assistant, Candidate of Medical Science; N. V. Zhelezinskaya –Clinical Hospital of Ministry of Internal Affairs of the Russian Federation, Candidate of Medical Science; A. V. Sarattsev — I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Institute of Molecular Medicine, Department of Biomedical Research, Junior Research Assistant, Candidate of Medical Science;

O. E. Losev — I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Head of Department of Innovations, Intellectual Property and Introduction, Candidate of Medical Science.

Дата поступления — 15.05.2012. Дата принятия в печать — 12.09.2012 г.

Бородулин В. Б., Шевченко О. В., Бычков Е. Н., Решетько О. В., Киселев А. Р., Посненкова О. М., Железинская Н. В.,  Саратцев А. В., Лосев О. Э. Значение генетических мутаций в развитии метаболических нарушений у пациентов с артериальной гипертензией // Саратовский научно-медицинский журнал. 2012. Т. 8, № 3. С. 751–756.

Изучение молекулярно-генетических маркеров эссенциальной артериальной гипертензии (АГ) позволит приблизиться к пониманию патологических механизмов, лежащих в основе этого заболевания, и создать в будущем «генетический паспорт» для каждого пациента. Цель: изучение генетических маркеров 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), участвующей в метаболизме гомоцистеина, и N-ацетилтрансферазы-2 (NaT2), обеспечивающей процесс превращения ацетил-коэнзима А в ацетоацетил-коэнзим А. Материал и методы.

Обследованы 160 больных эссенциальной АГ 1 – 3-й стадий европеоидной расы (57,5 % жен.) в возрасте 20 – лет. Изучали полиморфизм генов MTHFR и NaT2 в ДНК лейкоцитов периферической крови с помощью набора wizard genomic DNa Purification Kit (Promega, США). Результаты. Показано, что среди больных АГ 1-й стадии чаще (р<0,05) встречаются «медленные ацетиляторы» (гомозиготы по мутантному варианту гена NaT2). Выявлена зависимость стадии АГ от наличия мутантных аллелей Т (гетеро- и гомозиготный варианты) в 677-м нуклеотиде гена MTHFR (r=0,40, р<0,001). Заключение. Обнаружены закономерности распределения полиморфных вариантов генов MTHFR и NaT2 у больных АГ в зависимости от стадии течения заболевания.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, метаболические процессы, генетические маркеры.

Borodulin V. B., Shevchenko O. V., Bychkov E. N., Reshetko O. V., Kiselev A. R., Posnenkova O. M., Zhelezinskaja N.V.,  Sarattsev A. V., Losev O. E. The role of genetic mutations in development of metabolic disturbances in patients with arterial hypertension // Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2012. Vol. 8, № 3. P. 751–756.

The article stresses on the study of molecular markers of essential arterial hypertension providing insight into the pathological mechanisms underlying the disease and creation of «genetic passport» for every patient in the future. Objective: To study genetic markers of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), involved in the metabolism of homocysteine, and N-acetyltransferase 2 (NaT2), ensuring the process of transformation of acetyl-coa to acetoacetylcoenzyme a. Methods: The study involved 160 patients with essential hypertension I – III stages caucasian (57.5 % female.) aged 20 – 59 years. MTHFR gene polymorphisms and NaT2 in DNa of peripheral blood leukocytes were studied using a set of wizard genomic DNa Purification Kit (Promega, uSa). Results: It was shown that «slow acetylators» (homozygous for a mutant version of the gene NaT2) were more frequently (p <0.05) determined among patients with hypertension stage 1. It was also revealed the dependence on the presence of hypertension stage mutant allele T (hetero-and homozygous variants) in 677 nucleotide gene MTHFR (r = 0,40, p <0.001). Conclusions: The regularities of the distribution of polymorphic variants of MTHFR and NaT2 gene were found out in hypertensive patients according to the stage of the disease.

Key words: arterial hypertension, metabolic processes, genetic markers.

Введение. Изучение генетических полимор- глубоком понимании механизмов возникновения и физмов открывает большие перспективы в более прогрессирования артериальной гипертензии (АГ).

К патофизиологическим факторам развития АГ приОтветственный автор: Шевченко Ольга Валерьевна.

надлежат: гиперактивность симпатоадреналовой Адрес: 410012, Саратов, ул. Б. Казачья, 112.

системы в ответ на физический и эмоциональный Тел.: (8452) 669840.

Е-mail: shevchenkoov@inbox.ru стресс, гиперсекреция гуморальных медиаторов, Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2012. Vol. 8, № 3.

752 внУтренние БолеЗни которые задерживают экскрецию ионов Na+; дли- ной путь метаболизма пирувата — превращение в тельное повышенное потребление соли, увеличе- цитозольный ацетил-коэнзим А.

ние активности ренин-агиотензин-альдостероновой Нарушения липидного обмена считаются одним системы; дефект синтеза вазодилататоров (про- из наиболее важных факторов развития атеросклестациклины, оксид азота); изменение функциониро- роза. Обмен холестерола чрезвычайно сложен:

вания калликреин-кининовой системы, нарушение только для его синтеза необходимо осуществление функции резистивных артерий мышечного типа и около ста последовательных реакций, основными фильтрационной функции почек, сахарный диабет, из которых являются: превращение активного ацерезистентность к инсулину и ожирение [1]. Единение тата в мевалоновую кислоту, образование изопентепатогенеза эссенциальной АГ, сахарного диабета, нилдифосфата, образование сквалена, циклизация атеросклероза, ожирения и метаболического син- сквалена в холестерин. Ацетил-коэнзим А — макродрома станет более ясным, если к биохимическим эргический продукт конденсации коэнзима А с уксуспараметрам данных состояний добавить молекуляр- ной кислотой, именно в форме ацетил-коэнзима А но-генетические маркеры основных метаболических уксусная кислота участвует в синтезе холестерина.

процессов и изучить их в комплексе. Кофермент А — кофермент ацетилирования; приниВ патогенезе и развитии осложнений АГ важную мает участие в реакциях переноса ацильных групп.

роль играют биохимические процессы, которые Процесс превращения ацетил-коэнзима А представлены тремя основными метаболическими в ацетоацетил-коэнзим А обеспечивается ферпутями: белковым, углеводным и липидным. ментом N-ацетилтрансферазой и может быть При рассмотрении белкового обмена обращает зависим от аллельных вариантов гена NaT на себя внимания полиморфизм гена фермента (см. рис. 1). Существуют две разновидности 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), N-ацетилтрансферазы: N-ацетилтрансфераза-имеющий важное значение в обмене гомоцистеина. (NaT1) и N-ацетилтрансфераза-2 (NaT2). NaT1 и Реакция, катализируемая MTHFR, является ключе- NaT2 являются близкими по первичной структуре вым регулирующим звеном в метаболизме фолатов и (79 – 95 % гомологии аминокислотной последовательважным звеном при образовании метионина из гомо- ности, в зависимости от вида). Гены NaT хотя и расцистеина. Гомоцистеин — метаболит, оказывающий положены на одной хромосоме, но регулируются неодновременно атерогенное и тромбоваскулярное зависимо друг от друга [5, 6].

действие. Известны несколько путей участия гомоци- Полиморфизм NaT2 фенотипически проявляется стеина в повреждении эндотелия сосудов: усилива- наличием в популяции людей с «быстрым» и «медется пролиферация гладкомышечных клеток, в мем- ленным» типом ацетилирования, при этом у предстабранах клеток накапливаются липопротеины низкой вителей европеоидной расы частота «медленных» и очень низкой плотности, снижается эластичность ацетиляторов составляет 40 – 60 % [7]. Известно окостенки сосудов, активизируется рост атеросклероти- ло 20 мутантных аллелей гена NaT2, все они наслеческих бляшек. Гомоцистеин, как и другие тиоловые дуются по аутосомно-рецессивному типу и приводят соединения, обладает прооксидантной активностью, к «медленному» ацетилированию. Для европеоидблагодаря наличию в структуре –SH групп. Теория ок- ной популяции самыми распространенными мутантсидативного повреждения сосудов в условиях гипер- ными аллелями являются NaT2*5B и NaT2*6А. Оба гомоцистеинемии наиболее изучена. Антиоксиданты аллеля составляют до 70 – 75 % всех аллелей NaT2 и эффективно блокируют развитие дисфункции эндо- около 95 % всех мутантных аллелей у русских, японтелия при гипергомоцистеинемии, что подтверждает цев и испанцев. Частота встречаемости NaT2*5B у патогенетическую роль оксидативного повреждения представителей европеоидной популяции составлягомоцистеином. Наличие оксидативного стресса ет 40 – 45 %, NaT2*6a — 25 – 30 % [7 – 9].

проявляется увеличением концентрации малоново- Цель: исследовать полиморфизм генов, отго диальдегида, что отражает усиление процессов ветственных за энзиматическую активность ферперекисного окисления липидов (ПОЛ) в мембранах ментов 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы и клеток и снижение антиоксидантной способности N-ацетилтрансферазы в популяции больных эссенплазмы крови. В результате окисления сульфги- циальной артериальной гипертензией.

дрильных групп гомоцистеина образуются перекис- Методы. Группу обследуемых составили ные ионы и перекись водорода, что приводит к на- 160 больных эссенциальной АГ 1 – 3-й стадий рушению сосудорасширяющей функции эндотелия европеоидной расы (92 женщины и 68 мужчин) и образованию окисленных липопротеинов плазмы в возрасте от 20 до 59 лет, проходящих клиникокрови [2]. Перекисные радикалы О2-, образующиеся инструментальное обследование в кардиологическом при аутоокислении гомоцистеина, могут переводить стационаре. Пациенты по стадиям АГ были оксид азота (NO) в форму пероксинитрила ONOO, разделены на три группы в зависимости от стадии не обладающую вазодилатирующими свойствами течения заболевания: 1-я стадия (54 человека); 2-я (рис. 1). Гомоцистеин понижает биодоступность NO стадия (50 человек); 3-я стадия (56 человек).

двумя путями: нарушая синтез за счет ингибирова- Диагноз АГ устанавливался до включения в исния ферментов NO-синтаз и нарушая активность NO следование на основании данных анамнеза, жалоб, [3, 4]. клинической картины заболевания, факторов риска, Углеводный обмен осуществляется по аэробно- данных клинического, лабораторного и инструменму или анаэробному пути. В результате аэробного тального методов обследования, согласно рекоменобмена образуется пируват, принимающий участие в дациям ВНОК 2010 г. Всем больным проводились синтезе митохондриального ацетил-коэнзима А. По- следующие исследования: 12-канальная электроследний окисляется до углекислого газа и воды с кардиография (цифровой электрокардиограф VSDвыделением АТФ. Из цистеина образуется пируват, 804 фирмы «Волжские передовые технологии», участвующий в процессах глюконеогенеза. Лактат, Россия), допплер-эхокардиография (Sonoline Si-450, образующийся из пирувата по анаэробному пути, Siemens), определение степени микроальбуминурии также участвует в процессах глюконеогенеза. Основ- с помощью тест-полосок urine Reagent Strips — IP Саратовский научно-медицинский журнал. 2012. Т. 8, № 3.

INteRNAL DISeASeS Рис. 1. Метаболические процессы, указывающие на вероятность развития артериальной гипертензии П р и м е ч а н и е : NOS3 – NO-синтаза III типа; MTHFR – 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза, NaT2 – N-ацетилтрансфераза-2; ONOO – пероксинитрил, ПОЛ – перекисное окисление липидов; ТАГ – триацилглицерол;

ЖК – жирные кислоты; ацетил-КоА – ацетил- коэнзим А.

Pages:     || 2 | 3 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.