WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 |

(моноцитарного ростка), ИЛ-3 (мульти-КСФ), ТрП Эффекты fit-3-лиганда на костно-мозговые клетки (тромбоцитарного ростка), ЭП (эритроцитарного усиливаются цитокинами ИЛ-3 и КСФ-ГМ [22]. Комростка), ИЛ-5 стимулирует конечные стадии образо- бинация ФСК и Fit-3-лиганда значительно усиливает вания эозинофилов.

пролиферацию костно-мозговых стволовых клеток.

Цитокины, участвующие в гемопоэзе, могут быть Рекомбинантный fit-3-лиганд стимулирует пролиразделены по строению их рецепторов на 3 группы:

ферацию cD34+ стволовых клеток костного мозга 1) гемопоэтиновые рецепторы I класса: ТрП, ЭП, человека, а также ранних гемопоэтических клетокКСФ-Г, КСФ-ГМ и другие; предшественниц. Однако его эффекты слабее, чем 2) иммуноглобулиноподобные рецепторы с вну- у ФСК-ГМ.

триклеточной тирозин-киназной активностью: ФСК Гранулоцитарный колониестимулирующий фак(kit-ligand), fit-3-ligand, КСФ-М; тор (КСФ-Г). Образование КСФ-Г детерминируется Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2012. Vol. 8, № 3.

716 ФиЗиологиЯ и ПатоФиЗиологиЯ геном хромосомы 17 у человека [23]. Зрелый цитокин тарных предшественников гемопоэза, колоний меимеет глобулярную структуру с ММ 18,6 кДа, синте- гакариоцитов, а также на усиление функциональной зируется моноцитами, фибробластами, эндотелием, активности нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов стромальными клетками [14], а далее поступает в за счет стимуляции хемотаксиса, адгезии, продукции системный кровоток и в костный мозг. Рецепторы активных форм кислорода [26].

цитокина экспрессируются на клетках миеломоноци- КСФ-ГМ вызвает усиление антигенпрезентируютарного ростка кроветворения от миелобластов до щей функции моноцитов, цитотоксичности моноцизрелых гранулоцитов, а также на некоторых клетках тов в отношении опухолевых клеток.

моноцитарного ростка. Продукция КСФ-Г стимули- Эритропоэтин (ЭП). Ген ЭП находится на хромосоруется вовлечением провоспалительных цитокинов ме 7 (llq-22q). Зрелый ЭП состоит из 165 аминокислотИЛ-1, ФНО, бактериальных эндотоксинов. Биологи- ных остатков, имеет ММ 18000 кДа, гликозилирование ческое действие КСФ-Г связано с ускорением про- может приводить к образованию нескольких биологилиферации и созревания ранних предшественников чески активных форм ЭП с ММ до 30000 кДа [27].

гранулоцитов, усилением фагоцитарной активности Основным местом синтеза ЭП у взрослого челонейтрофилов, их кислородзависимого киллинга и века являются интерстициальные фибробластопоантителонезависимой цитотоксичности, продукцией добные клетки почек в области перитубулярных казрелыми нейтрофилами ИЛ-8 и активацией хемотак- пилляров, 10 – 15 % ЭП синтезируются гепатоцитами сиса под влиянием ИЛ-8. и эпителием, окружающим центральные вены печеКСФ-Г после стимулирующего влияния на гемо- ни. В мозге, плаценте, селезенке и легких синтезирупоэз в условиях воспаления, инфекции, оказывает ется лишь незначительное количество ЭП.

активирующее влияние на продукцию ИЛ-4, ИЛ-10, Подавляют продукцию ЭП и эритропоэз ФНО-, стимулирует Th2, усиливает гуморальное звено им- ИЛ-1, интерферон-гамма (ИФ-). Связывание ЭП с мунитета, обеспечивает антибактериальную защиту рецепторами клеток мишеней приводит к активации организма. тирозин-киназы Jak2, MaR-киназ и других ферментов Макрофагальный колониестимулирующий фак- [28]. Рецепторы ЭП не экспрессируются на ППСК, тор (КСФ-М). Макрофагальный колониестимулиру- клетках-предшественницах и на ранних предшеющий фактор КСФ-М продуцируется стромальными ственниках клеток эритроцитарного ряда, а также на клетками костного мозга, фибробластами, моноцита- ретикулоцитах и эритроцитах. ЭП стимулирует проми, макрофагами, гепатоцитами, эндотелием, глад- лиферацию и дифференцировку КОЕ-Э. Действие комышечными клетками. КСФ-М кодируется геном, ЭП постепенно прекращается на стадии дифференрасположенным на коротком плече первой хромосо- цировки нормобластов.

мы в зоне р13-р21 [24]. Мономер КСФ-М состоит из К числу биологических эффектов ЭП относится 256 аминокислот, существует в виде растворимой и стимуляция образования фактора роста сосудистомембранно-связанной формы. го эндотелия и соответственно ангиогенеза, а также Рецепторы M – cSF относятся к семейству ре- торможения апоптоза клеток за счет активации bcl-цепторов ростовых факторов, кодируются прото- и инактивации киназ. В связи с этим следует отмеонкогеном c-fmg, экспрессируются на всех клетках тить, что рецепторы ЭП экспрессируются не только моноцитарного ряда, гладкомышечных клетках и на на клетках эритроидного ряда костного мозга, но и трофобласте. на эндотелии, гладких мышцах, клетках почек, слизиГен КСФ-М во многих клетках экспрессируется стой желудочно-кишечного тракта.

конститутивно, усиление синтеза цитокина возникает Тромбопоэтин (ТрП). ТрП — это ростовой фактор под влиянием ИЛ-10, ФНО-, КСФ-ГМ, прогестеро- мегакариоцитов и созревания тромбоцитов, в связи ном, ИЛ-4 [25]. с чем синонимом ТрП является мегакариоцитарный КСФ-М стимулирует пролиферацию, дифферен- ростовой и дифференцировочный фактор.

цировку клеток — предшественниц моноцитарного Ген ТрП человека кодирует полипептид с ММ 35,ряда, вызывает развитие моноцитоза, тромбоцитопе- кДа, подвергающийся активному гликозилированию нии, иногда нейтропении, повышает противоопухоле- в области С-конца, потере аминокислотных остатков вую антителозависимую цитотоксичность моноцитов и снижению ММ. Однако при этом активность ТрП и антибактериальную активность клеток моноцитар- может возрастать, что обнаружено у 14-членного но-макрофагального ряда. пептидного агониста ТрП [29].

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестиму- Основными местами продукции ТрП являются лирующий фактор (КСФ-ГМ). КСФ-ГМ — ростовой печень, почки, селезенка. Рецепторы ТрП экспресфактор, он синтезируется в условиях нормы в незна- сируются на стволовых клетках (cD34+), коммитирочительных количествах, а при воспалении различ- ванных предшественниках, мегакариоцитах и зрелых ного генеза интенсивность синтеза возрастает под тромбоцитах, но отсутствуют на гранулоцитах, моновлиянием бактериальных эндотоксинов, провоспа- цитах, лимфоцитах.

лительных цитокинов. Клетками-продуцентами ТрП являются фиброЗрелый КСФ-ГМ имеет ММ 14,5 кДа, состоит из бласты, эндотелиоциты, гладкомышечные элементы, 127 аминокислотных остатков. Интенсивное глико- возможно, и мегакариоциты, и тромбоциты. При акзилирование КСФ-ГМ в процессе синтеза приводит к тивации тромбоцитов освобождаются большие конувеличению его ММ и синтетической биологической центрации ТрП.

активности [14]. Эффекты ТрП заключаются в ускорении созреваРецепторы КСФ-ГМ обладают высокой аффинно- ния предшественников тромбоцитопоэза, усиливастью связывания лиганда. ются гемопоэтическими ростовыми факторами ФСК, После связывания КСФ-ГМ с рецепторами активиру- Fit-3- лигандом и ИЛ-3 [30]. ТрП не влияет на агреется МАР-киназа, Scr-киназа и фосфатидилинозитол- гационную способность тромбоцитов и высвобожде3-зависимая киназа, киназа Jak-2. ние биологически активных веществ.

Биологическая активность КСФ-ГМ направлена Важная роль в процессе дифференцировки и на стимуляцию и дифференцировку миеломоноци- пролиферации лимфоцитов отводится системе цито Саратовский научно-медицинский журнал. 2012. Т. 8, № 3.

PHYSIOLOGY AND PAtHOPHYSIOLOGY кинов, в частности ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-10, ФНО-, ными проявлениями биологической активности ИЛ-краткая характеристика биологического действия ко- в организме человека являются стимуляция пролиторых представлена далее. ферации активированных антигеном В-лимфоцитов, Интерлейкин-3 (ИЛ-3). ИЛ-3 — мульти-КСФ сти- а также активация пролиферации Т-лимфоцитов, мулирует развитие гранулоцитарного, моноцитар- гранулоцитарного ростка кроветворения и усиления ного, мегакариоцитарного и эритроидного ростков активности мульти-КСФ.

кроветворения. Ген ИЛ-3 расположен на хромосоме Обращает на себя внимание резкое возрастание 5 (q22-31). Зрелый ИЛ-3 состоит из 133 аминокислот- содержания в крови ИЛ-6 уже на ранней стадии ХЛЛ, ных остатков, имеет ММ 15,1 кДа. Рецепторы ИЛ-3 остающегося стабильно высоким на II, III и термиэкспрессируются на миеломоноцитарных клетках- нальной стадиях развития заболевания [34].

предшественницах гемопоэза, а также на зрелых Интерлейкин-7 (ИЛ-7). ИЛ-7 синтезируется клетмоноцитах, базофилах и эозинофилах. Указанный ками стромы костного мозга, стимулирует пролифецитокин интенсивно продуцируется Т-лимфоцитами, рацию предшественников В-лимфоцитов и ранних NK-клетками, тучными клетками, в меньшей степени миелоцитов. Ген ИЛ-7 расположен на хромосоме неактивными макрофагами, эпителиальными клет- 8q-12 – 13. Зрелый цитокин имеет ММ около 17 кДа, ками на фоне воспалительного процесса различного состоит из 152 аминокислотных остатков, в процессе генеза. N-гликозилирования и присоединения 34 углеводных Действие ИЛ-3 затрагивает гемопоэтические клет- остатков ММ активного ИЛ-7 достигает 25 кДа.

ки на ранних этапах развития, начиная со стволовой Конститутивный синтез ИЛ-7 в небольших количеклетки, ИЛ-3 стимулирует пролиферацию предше- ствах обеспечивается стромальными клетками костственников В-лимфоцитов, функциональную актив- ного мозга эпителием тимуса, селезенки, кератиноность зрелых лейкоцитов, моноцитов, усиливает ци- цитами и клетками фетальной печени [9 – 12].

тотоксичность макрофагов в отношении опухолевых ИФ усиливает синтез ИЛ-7 в несколько раз. Реи бактериальных клеток, стимулирует дифферен- цептор ИЛ-7 состоит из двух субъединиц: -цепи, цировку базофилов, эозинофилов, пролиферацию специфичной только для ИЛ-7, и -цепи, выполняюэндотелиоцитов, экспрессию адгезивных молекул щей роль рецепторной субъединицы для ИЛ-2, ИЛ-7, eLaM-1 [12 – 14]. и еще нескольких цитокинов. После связывания Интерлейкин-4 (ИЛ-4). Одним из важных факторов рецептора лигандом возникает активация сигнальроста, стимуляции активности и дифференцировки ного пути, обеспечиваемого молекулами Jak/Stat, В- и Т-систем лимфоцитов является ИЛ-4, основны- MeK/erk и P13K/akt.

ми продуцентами которого являются Т-лимфоциты- Проведение сигнала с участием Р13K/akt ведет к хелперы II типа, базофилы, тучные клетки, а в индукции молекул bсl-2 и Мсl-1 и антиапоптоническоменьшей степени цитотоксические Т-лимфоциты и му действию ИЛ-7. ИЛ-7 может вызывать подобные эозинофилы. Сигналом для экспрессии генов ИЛ-4 эффекты при остром Т-клеточном лимфобластном в Т-лимфоцитах служит их антигенная активация лейкозе, способствуя пролиферации опухолевых через Т-клеточный антигенный рецептор. Различа- клеток.

ют два типа рецепторов для ИЛ-4, один из которых Первые данные, свидетельствующие о способсформирован специфической субъединицей ИЛ-4R ности ИЛ-7 усиливать пролиферацию про-В- и прев сочетании с -цепью рецептора ИЛ-2. Второй тип В-лимфоцитов, опубликованы a. Namen et al., рецептора для ИЛ-4 включает субъединицу ИЛ-4R в [35]. Позже было показано, что ИЛ-7 усиливает просочетании с ИЛ-13R1 [31]. лиферацию пре-В-лимфоцитов синергично с ФСК ИЛ-4 является типичным плейотропным цитоки- и fit-3-лигандом. ИЛ-7 стимулирует пролиферацию ном с широким спектром биологической активности, В-лимфоцитов.

охватывающим многие типы лимфоидных клеток, од- ИЛ-7 — ростовой фактор не только для ранних ним из главных регуляторов развития аллергических предшественников Т-лимфоцитов, которые затем реакций, ростовым фактором для базофилов, эози- могут дифференцироваться в зрелые Th, Тс под нофилов, тучных клеток. В то же время биологиче- влиянием других дифференцировочных факторов, ская активность ИЛ-4 проявляется в роли одного из но и для клеток поздних стадий дифференцировки основных негативных регуляторов развития реакций Т-лимфоцитов. ИЛ-7 не обладает прямой митогенной клеточного иммунитета. Обращает на себя внимание активностью, а выступает в роли костимулятора при обнаруженное нами прогрессирующее возрастание антигеном воздействии на Т-систему лимфоцитов.

содержания ИЛ-4 в крови больных с ХЛЛ, достига- ИЛ-7 усиливает продукцию ИФ- и ИЛ-4, действует ющее максимума на терминальной стадии развития синергично с ИЛ-12.

патологии [32, 33]. Результаты проведенного нами комплексного обИнтерлейкин-6 (ИЛ-6). ИЛ-6 открыт как один из следования больных с ХЛЛ позволили обнаружить медиаторов межклеточного взаимодействия Т- и стабильное возрастание содержания в крови ИЛ-7 в В-лимфоцитов. Обнаружено существование двух динамике заболевания, что свидетельствует о важрецепторных трансмембранных субъединиц для ИЛ- ной патогенетической значимости указанного цито6, одна из которых специфически связывает ИЛ-6, а кина в механизмах гиперпролиферации В-системы вторая субъединица (gp130) является общей для не- лимфоцитов [32, 33].

скольких цитокинов: ИЛ-6, ИЛ-11, ИЛ-31 и ряда дру- Таким образом, обнаруженный нами факт резкого гих [34]. возрастания содержания в крови больных ХЛЛ ИЛ-4, ИЛ-6 синтезируется многими видами клеток, уча- ИЛ-6 и ИЛ-7, коррелирующего со стадиями развития ствующих в инициации и регуляции иммунного от- заболевания, свидетельствует о важной роли данных вета Т-лимфоцитами, моноцитами и макрофагами, цитокинов в регуляции гемопоэза не только в услоэндотелиальными и гладкомышечными клетками, виях нормы, но и в развитии онкогематологической фибробластами. Экспрессия гена ИЛ-6 возникает на патологии.

фоне воздействия бактериальных и вирусных анти- Резюмируя в целом данные литературы, следует генов, а также провоспалительных цитокинов. Основ- отметить чрезвычайно важную роль цитокиновых сиг Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2012. Vol. 8, № 3.

718 ФиЗиологиЯ и ПатоФиЗиологиЯ налов в процессах дифференцировки и пролифера- 20. Linnekin D. early signaling pathways activated by c-Kit in hematopoietic cells // J. Biochen. cell. Biol. 1999. Vol. 31.

ции гемопоэтических клеток костного мозга [36 – 43].

P. 1053 – 1074.

Сравнительная оценка цитокиновой регуляции гемо21. Facon T., Harousseau J., Maloisel F. Stem cell factor поэза, в частности лимфопоэза, в норме и при хроin combination with filgrastim after chemotherapy improves ническом лимфолейкозе свидетельствует о чрезвыperipheral blood progenitor cell yield and reduces aphaeresis чайной трудности объективного анализа значения requirements in multiple myeloma patients a randomized нарушения продукции и метаболизма одного какого- controlled trial // Blood. 1999. Vol. 94. P. 1218 – 1225.

то цитокина в расстройствах гемопоэза, поскольку 22. Koller M., Oxeuder M., Brott D. Fit-3-ligand is more potent than -c-kit for the synergistic stimulation of ex vivo hematopoietic в ряде случаев дефицит того или иного цитокина cell expansion // J. Hematother. 1996. Vol. 5. P. 449 – 459.

компенсируется за счет синергизма действия других 23. Platzar e. Human hematopoietic growth factors // цитокинов. В то же время, учитывая плейотропность eur. J. Haematol. 1989. Vol. 42. P. 1 – 15.

Pages:     | 1 | 2 || 4 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.