WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |

ППСК — морфологически не распознаваемая крофагальной, мегакариоцитарной линий, эндотеклетка, условно относится к I классу кроветворения, лием различных цитокинов с ростстимулирующим маркерной молекулой этих клеток является cD34, действием. Микрососудистый и нервный компоненэкспрессируемая и эндотелиоцитами сосудов. ППСК ты обеспечивают соответственно оксигенацию и троотносится к категории самоподдерживающихся кле- фику стромы и паренхиматозных элементов, а также ток, способных к митотическому делению до 100 раз выход в кровоток форменных элементов.

в течение своей жизни. Всего у человека примерно Начиная с коммитированных клеток костного моз4 – 400105 стволовых клеток крови, некоторые из га, в регуляции гемопоэза доминируют длиннодиних выходят из костного мозга и обнаруживаются в стантные механизмы, обеспечиваемые различными крови [4 – 6]. Миграция стволовых клеток усиливается цитокинами, системой «кейлоны — антикейлоны», при нарушениях гомеостаза, в частности при гипок- гормонами.

сиях, радиации, химиотерапии и других стрессорных Касаясь динамики гемопоэза в костном мозге, воздествиях, находится под контролем хемокина следует отметить, что вслед за классом ППСК возcXcL-12, синтезируемого остеокластами, эндотели- никает образование мультипотентной полустволовой альными клетками, клетками стромы. Регуляторами клетки, или клетки — предшественницы лимфопоэмиграции стволовых клеток являются также КСФ-Г и за, под влиянием фактора стволовой клетки (ФСК), ИЛ-1. Стволовые клетки в покоящемся состоянии вы- ИЛ-1, ИЛ-6. Параллельно происходит образование полняют две основные функции: 1) самоподдержа- из ППСК мультипотентной полустволовой клетки — ние за счет низкого уровня пролиферативной актив- предшественницы миелопоэза под влиянием ряда ности; 2) дифференцировку в сторону образования цитокинов: ФСК, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, КСФ-Г [3, 5].

коммитированных предшественников. Третьим классом недифференцированных клеток Дальнейшая дифференцировка ППСК обеспе- гемопоэза костного мозга являются коммитированчивается различными специфическими и неспец- ные, или унипотентные, клетки. Для лимфоидного ифическими механизмами [7]. Авторы различают ло- ряда — это про-Т- и про-В-лимфоциты, а для миелокальные и длиннодистантные механизмы регуляции. идного ряда — это колониеобразующие клетки эозиЛокальные механизмы регуляции обеспечиваются нофильного и базофильного рядов (КОЕ-Эо, КОЕ-Б), за счет тканевого, микрососудистого, нервного ком- нейтрофильного ряда (КОЕ-Г), моноцитарного ряда понентов и распространяются преимущественно на (КОЕ-М), а также эритроцитарного (КОЕ-Э) и мегакаI и II классы клеток кроветворения в костном мозге. риоцитарного (КОЕ-Мег) рядов.

Тканевый компонент регуляции гемопоэза включает Гемопоэтические клетки III класса — короткожимежклеточное взаимодействие, а также продукцию вущие, интенсивно пролиферирующие, идентификлетками соединительной ткани, моноцитарно-ма- цируемые клетки. Регуляторами их пролиферации и Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2012. Vol. 8, № 3.

714 ФиЗиологиЯ и ПатоФиЗиологиЯ дифференцировки являются цитокины и «специфи- бета (ТФР-), а также лактоферрина и кислого изоческие» гемопоэтины. ферритина [8, 10, 11].

Последними пролиферирующими клетками ге- Регуляция пролиферации и дифференцировки мопоэтического ряда являются клетки IV класса — лимфоцитов находится под влиянием цитокинов, бласты — морфологически и гистохимически распоз- интенсивно образующихся на фоне воздействия различных антигенов инфекционной и неинфекционной наваемые элементы (миелобласты, лимфобласты, монобласты, эритробласты). V класс дифференци- природы лимфоцитами и моноцитами, в частности ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, бластогенного и митогенного ровки включает созревающие клеточные элементы факторов. Классическими ингибиторами лимфопоэ(для миелоидного ряда это промиелоцит, миелоцит, за являются гормоны адаптации: АКТГ, глюкокортиметамиелоцит, палочкоядерные лейкоциты; для коиды, индуцирующие развитие реакции апоптоза и лимфоидного ряда — пре- и про-В- и Т-лимфоциты, цитолиза в лимфоидной ткани.

протоплазмоциты; для эритроцитарного ряда — проСтимуляторами эритропоэза являются эритропонормоцит, базофильный, полихроматофильный, окэтин, гормоны аденогипофиза (АКТГ, ТТГ, ГТГ, СТГ), сифильный нормоцит, ретикулоцит.

глюкокортикоиды, андрогены, гормоны щитовидной VI класс включает в себя зрелые клетки костного железы, витамин В12, витамин С, фолиевая кислота, мозга и периферической крови.

железо.

Обобщенные данные о регуляции гемопоэза Активация тромбоцитопоэза возникает под влияпредставлены нами ранее в ряде публикаций [8]. Канием КСФ мегакариоцитов, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-11, саясь кинетики гемопоэза, следует отметить, что для тромбопоэтина, вырабатываемого преимущественно делящихся клеток-предшественниц митотический в печени и почках.

цикл, помимо митоза, включает фазу g1, во время коТаким образом, в последние годы важная роль в торой происходит подготовка гемопоэтических клеток регуляции гемопоэза отводится цитокинам. Классик синтезу ДНК, а далее S-фазу, характеризующуюся фикация цитокинов, особенности их локального и сиудвоением количества ДНК, и фазу g2, включающую стемного действия приведены в ряде работ [10 – 14].

период подготовки к митотическому делению. ПроВ данной работе предпринята попытка проаналидолжительность митотического цикла для морфолозировать молекулярно-клеточные механизмы регугически не распознаваемых клеток-предшественниц ляции цитокинами гемопоэза на различных стадиях составляет в среднем около 20 часов.

дифференцировки клеточных элементов в костном Относительно регуляции гемопоэза необходимо мозге.

отметить по крайней мере два его варианта — конКак известно, цитокины — это группа полипептидститутивный и индуцированный гемопоэз. Конституных медиаторов, участвующих в формировании и ретивный гемопоэз регулируется цитокинами и межклегуляции адаптивных реакций организма. Термин «циточным взаимодействием и осуществляется в особых токины» предложен S. cohen в 1974 г. [15], однако зонах скопления стволовых клеток. Часть стволовых история изучения цитокинов началась в 40-е гг. XX в., клеток, медленно размножаясь, мигрирует в другие когда впервые были описаны эффекты кахексина, а зоны костного мозга, где и дифференцируется. Индузатем доказана его идентичность ФНО.

цированный гемопоэз возможен при нарушениях гоВ настоящее время в системе цитокинов иденмеостаза при различных стрессорных воздействиях тифицировано около 200 полипептидных веществ, (гипоксия, интоксикация, ионизирующая радиация) и обладающих рядом общих биохимических и функрегулируется в основном КСФ-Г, ИЛ-1, ФСК [9].

циональных характеристик. К ним относят плейоСогласно данным литературы, важнейшими ститропность и взаимозаменяемость биологического муляторами пролиферации и дифференцировки действия, отсутствие антигенной специфичности, клеток гранулоцитарного и моноцитарного рядов окаиндуцибельный процесс синтеза, существование отзываются колониестимулирующие факторы (КСФ).

рицательных обратных связей с уровнем простагланПоследние являются пептидами, продуцируемыми у динов, глюкокортикоидов в крови. Биологические человека моноцитарно-макрофагальными клетками эффекты цитокинов опосредуются через «спецификрови различных тканей, в частности костного мозга, ческие» рецепторные трансмембранные гликопроа также лимфоцитами, эндотелиальными клетками, теиновые комплексы, состоящие из нескольких выфибробластами, тучными клетками на фоне антисокоаффинных и низкоаффинных субъединиц. При генной стимуляции. Наиболее изучены мульти-КСФ этом высокоаффинные рецепторы реагируют лишь (ИЛ-3), гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (КСФс определенным цитокином, а низкоаффинные — с ГМ), макрофагальный КСФ (КСФ-М), гранулоцитарразличными, обеспечивая их взаимозаменяемость.

ный КСФ (КСФ-Г). Усиление лейкопоэза возникает Кроме того, на мембранах клеток существуют группопод влиянием провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, вые рецепторы, обеспечивающие устранение избытИЛ-6, ИЛ-8, а также под влиянием ряда медиаторов ка цитокинов [9 – 12, 14].

воспаления, в частности лейкотриенов В4, С4, а также Рецепторы цитокинов могут быть в растворенной ФСК, вырабатываемого клетками микроокружения форме и, тем не менее, связывать лиганды [16]. Биостволовых клеток. Универсальными стимуляторами логическая активность цитокинов реализуется при гранулоцитарно-моноцитарного лейкопоэза являютучастии различных внутриклеточных систем в соотся гормоны адаптации: катехоламины, глюкокорти- ветствии с морфофункциональными особенностями коиды, реализующие свои эффекты на костный мозг клеток-мишеней [17, 18]. Митогенное действие, свячерез усиление образования КСФ и интерлейкинов.

занное с активацией синтеза ДНК в различных гемоК числу стимуляторов лейкопоэза относятся также поэтических клетках, реализуется с участием с-Myc, витамин В12, аскорбиновая кислота, фолиевая кис- m-TOR, cdK. Дифференцировочный сигнал, приволота, железо. Подавление костно-мозгового кровет- дящий к выбору терминальной дифференцировки ворения возможно под влиянием ряда медиаторов клеток, осуществляется с участием внутриклеточных воспаления, таких, как простагландины Е1, Е2, ИЛ-10, белков STaT (сигнальные трансдукторы и активаИЛ-13, ФНО-, трансформирующий фактор роста торы транскрипции), g-белки участвуют в передаче Саратовский научно-медицинский журнал. 2012. Т. 8, № 3.

PHYSIOLOGY AND PAtHOPHYSIOLOGY сигнала от хемокинов, что приводит к усилению ми- 3) рецепторы с общей -субъединицей: КСФ-ГМ, грации и адгезии клеток в зоне воспалительного про- ИЛ-3, ИЛ-5;

цесса [10, 11]. 4) рецепторы с общей -субъединицей: ИЛ-2, ИЛВ последние годы стало очевидным значение Toll- 4, ИЛ-15, ИЛ-21 и другие.

белков — рецепторов, ответственных за синтез про- Цитокины, регулирующие созревание и функции воспалительных цитокинов и соответственно за ак- лимфоцитов. Цитокины, участвующие в регуляции всех стадий антигеннезависимой дифференцировтивацию гемопоэза на фоне антигенной стимуляции при инфекциях различной этиологии. Среди 12 из- ки лимфоцитов, включают ФСК, fit-3-ligand, хемокин, вестных Toll-белков существует определенная селек- SDF-1, ИЛ-7, цитокины семейства ФНО, Fas-лиганд, СD30-лиганд. Начальные стадии дифференцировки тивность в узнавании бактериальных антигенов [19].

всех лимфоцитов в костном мозгу находятся под конДо настоящего времени нет единого принципа тролем ФСК, fit-3-лиганд. Последующие этапы дифклассификации цитокинов. Согласно одной из класференцировки связаны с ИЛ-7.

сификаций выделяют следующие группы цитокинов:

В настоящее время очевидна определяющая — интерлейкины, обеспечивающие медиаторное роль цитокинов в регуляции костно-мозгового кромежклеточное взаимодействие в иммунной системе;

ветворения, в частности ФСК, КСФ-Г, КСФ-М, КСФ— факторы некроза опухоли, обладающие цитоГМ, а также ИЛ-3 или мульти-КСФ, регулирующих токсическим и регуляторным действием;

дифференцировку и созревание практически всех — колониестимулирующие факторы — факторы ростков кроветворения [14]. К настоящему моменту роста и дифференцировки гемопоэтических клеток;

для многих цитокинов определены структура и био— хемокины — хемоаттрактанты для лейкоцитов;

логические свойства.

— факторы роста, регулирующие рост, диффеДалее приведены особенности биологических ренцировку и функциональную активность клеток эффектов некоторых из указанных цитокинов, влияразличной тканевой принадлежности (факторы роста ющих на процессы роста и дифференцировки гемофибробластов, эндотелиальных клеток, эпидермиса, поэтических клеток костного мозга.

тромбоцитов, трансформирующие факторы роста).

Фактор стволовых клеток (ФСК). ФСК — ростовой По данным ряда авторов [11 – 14], в регуляции фактор для гемопоэтических стволовых клеток, обгемопоэза участвуют следующие цитокины: ИЛ-3, разование которого детерминируется геном 12-й хроИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-11, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-14.

мосомы (q22-q24). Биологическая активность ФСК По характеру участия в гемопоэзе цитокины успроявляется в виде растворимой и мембранно-свяловно делят на две группы: 1) цитокины, регулируюзанной форм. Трансмембранный белок состоит из щие конститутивный и индуцированный гемопоэз, ко273 аминокислотных остатков, растворимая форма торые включают ФСК, КСФ-Г, КСФ-М, КСФ-ГМ, ИЛ-3, представлена нековалентно-связанным димером.

тромбопоэтин (ТрП), ИЛ-11, эритропоэтины (ЭП) и Рецептор ФСК, c-kit, обозначается как cD117, провоспалительные цитокины: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, ИЛего связывание с ФСК приводит через ряд проме3, КСФ-ГМ. Последние стимулируют пролиферацию жуточных реакций к активации протеинкиназы С и и дифференцировку всех клеток — предшественниц yak2/STaT пути клеточной активации [20]. ФСК интенмиелоидного ряда на ранних этапах их развития;

сивно синтезируется в разных тканях плода, а в пост2) специфические цитокины, под контролем котонатальном периоде в фибробластах, эндотелиоцирых находятся более дифференцированные клетки.

тах, недифференцированных стромальных клетках.

Так, тип созревания эритроцитов контролируется В организме человека ФСК оказывает интенсивЭП, тромбоцитов — ТрП и ИЛ-11, созревание предное стимулирующее влияние на тучные клетки, прошественников лимфоцитов находится под контролиферацию предшественников Т. и В-лимфоцитов, лем ИЛ-4 и ИЛ-5. Созревание лимфоидного ростка интраэпителиальных -лимфоцитов.

кроветворения контролирует также ИЛ-7 — ростовой ФСК стимулирует cD34+ стволовые клетки челофактор для Т- и В-лимфоцитов.

века и в сочетании с ИЛ-3, КСФ-Г, КСФ-ГМ усиливает В зависимости от структуры клеток-мишеней циформирование гранулоцитарно-макрофогальных и токины делят на 3 группы:

эритроцитарных колоний, предшественников тучных 1) цитокины, влияющие в основном на стволовые клеток [14, 21].

клетки, — ФСК (kit-ligand), fit-З лиганд;

Fit-3-лиганд. Другим стимулятором гемопоэза в 2) цитокины, обладающие широким спектром костном мозге является Fit-3-лиганд. Fit-3-лиганд, биологической активности, направленной на ствовзаимодействующий с тирозинкиназными рецептоловые клетки, коммитированные предшественники и рами. Подобно ФСК и КСФ-М, Fit-3-лиганд продуцизрелые клетки нескольких ростков кроветворения — руется стромальными клетками, клетками эндотелия КСФ-ГМ, ИЛ-3;

и Т-лимфоцитами, а его рецептор экспрессирует3) местно-специфические цитокины, действуся на ранних гемопоэтических клетках — предшеющие главным образом на клетки определенного ственницах миеломоноцитарного ряда и на пре-Вростка: КСФ-Г (гранулоцитарного ростка), КСФ-М лимфоцитах.

Pages:     | 1 || 3 | 4 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.