WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 |

ние антигена CD38 с его натуральным лигандом Депрессии апоптоза и выживаемости CD31позволяет клеткам В-ХЛЛ избежать апоптоза.

В-лимфоцитов при ХЛЛ способствует их взаимоПодобные механизмы предотвращения апоптотичедействие с Т-лимфоцитами, которые рекрутируются ской гибели лейкемических клеток, вероятно, дейопухолевыми клетками, конститутивно экспрессируствуют и in vivo.

ющими привлекающие Т-клетки хемокины CLL17 и Характерным признаком В-ХЛЛ считается аккуCLL22 [27]. При ХЛЛ имеет место увеличение содермуляция зрелых трансформированных В-клеток, изжания Т-лимфоцитов, способствующее пролиферабежавших программированной клеточной гибели в ции лейкемических В-лимфоцитов как в связи с усифазе G0 / G1 клеточного цикла. Эти клетки обладают лением продукции ИЛ-4, так и при взаимодействии низкой пролиферативной активностью, что нашло В- и Т-лимфоцитов через систему CD40 / CD40L (липодтверждение в гипотезе, согласно которой в на- ганд). Как известно, молекула CD40, экспрессируекоплении значительного количества В-клеток реша- мая на В-лимфоцитах в условиях нормы, является ющая роль принадлежит дефектам апоптоза. При членом семейства рецепторов к ФНО, участвуюХЛЛ транслокации антиапоптотического гена BCL2 щих в процессах дифференцировки и пролиферавстречаются крайне редко (менее чем в 1 % случаев). ции В-лимфоцитов. В то же время лиганд к CDРоль BCL2 в развитии ХЛЛ не совсем ясна, так как экспрессируется активированными Т-лимфоцитами.

в опытах in vitro не установлена корреляция между При взаимодействии CD40 / CD40L продуцируется апоптозом и количеством экспрессируемого белка белок survivin, являющийся мощным ингибитором BCL2. Наряду с этим отмечается гиперэкспрессия апоптоза и индуктором пролиферации В-клеток [41].

Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2011. Vol. 7, № 2.

382 ФиЗиологиЯ и ПатоФиЗиологиЯ Как при многих опухолях, при ХЛЛ обнаружена родным заболеванием, имеющим множество форм повышенная васкуляризация костного мозга и лим- с различной клинической картиной, темпами нарасфатических узлов, особенно при прогрессировании тания признаков прогрессирования, длительностью болезни. Обнаружено характерное для гипоксии, болезни и ответом на терапию. Различают быстро возникающей при росте опухоли, увеличение спо- прогрессирующую («активную»), «застывшую» собности В-лимфоцитов секретировать фактор роста («тлеющую») и промежуточную формы течения заэндотелия сосудов VEGf, а также корреляция между болевания [1].

уровнем VEGf в плазме и стадией ХЛЛ. Проведенные нами клинические наблюдения свиПри ХЛЛ изменен и уровень молекул адге- детельствуют о том, что у ряда больных заболевание зии: обнаружено повышение экспрессии клетками неуклонно прогрессирует и, несмотря на лечение, 2-интегрина на поверхностных мембранах малигни- даже при современной терапии продолжительность зированных клеток при ХЛЛ параллельно увеличе- жизни их составляет всего 4–5 лет. В то же время нию количества лимфоцитов в крови и увеличение примерно у 15–20 % больных клинические и гемауровня растворимых молекул адгезии в сыворотке тологические признаки заболевания на протяжении (sVCaM-1) при больших опухолевых массах. В то же многих лет остаются стабильными и минимально вывремя отмечен низкий уровень экспрессии — цепи раженными. У другой части больных даже без лечемолекулы адгезии CD22 на поверхности В-клеток при ния в течение 10–15 лет, а в отдельных случаях 20– ХЛЛ, что авторы связывают с дефектами структуры 30 лет отмечается лишь незначительное увеличение гена CD79a [1]. количества лейкоцитов (10-20х / л), процент лимКроме того, интересны исследования, касающие- фоцитов в крови составляет 60–70, в костном мозге ся уровня интерлейкина-6. Действие ИЛ-6 осущест- 45–55, число эритроцитов, содержание гемоглобина вляется через интерлейкиновый рецептор, имеющий и число тромбоцитов нормальные. При таком варидве цепи. Цепь представляет собой гликопротеин анте трепанобиопсия подвздошной кости редко выдлиной 80 кд, gp 80, с которым ИЛ-6 связывается являет диффузный тип инфильтрации, чаще нодупервоначально. Затем этот комплекс связывается с лярный. Периферические лимфатические узлы при -цепью, являющейся трансмембранной молекулой этом варианте не увеличены или увеличены очень длиной 130 кд, gp 130. Именно этот комплекс являет- незначительно, печень и селезенка не увеличены.

ся полноценным рецептором, способным к проведе- При этой «застывшей», по выражению И. А. Кассирнию сигнала. В-лимфоциты при ХЛЛ экспрессируют ского, или «тлеющей», как ее называют в зарубежной gp 80, его уровень в крови выше, чем у здоровых до- литературе, форме ХЛЛ продолжительность жизни норов того же возраста. Известно, что уровень ИЛ-6 может не зависеть от наличия данной болезни. Одповышен при множественной миеломе и некоторых нако спустя несколько лет у некоторых больных и при неходжкинских лимфомах, а также при аутоиммун- этом варианте течения болезни появляются признаных болезнях [1]. Вероятно, повышение уровня ИЛ-6 ки прогрессирования болезни, иногда очень быстроможет способствовать развитию аутоиммунных ос- го, с присоединением инфекционных и аутоиммунложнений. ных осложнений [1]. Е. Montserrat и C. Rozman (1993) Таким образом, описанные молекулярно-клеточ- [42] проанализировали течение ХЛЛ более чем у ные механизмы индукции ХЛЛ, несмотря на некоторые больных на протяжении многих лет. Они установили, особенности, полностью согласуются с общепринятой что прогрессирование болезни наблюдается в течеконцепцией канцерогенеза, согласно которой возника- ние пяти лет только у 13 % больных «тлеющим» ХЛЛ ет активация протоонкогенов, обеспечивающих фор- и у 57 % обычной, «активной», по выражению автомирование атипизма малигнизированных клеток, на ров, формой болезни, а 10-летний период переживафоне подавления активности генов супрессии и апоп- ют 78 % больных первой и 43 % второй формой.

тоза. Как следствие, нарушено соотношение между Между двумя крайними формами болезни — быпролиферативной активностью малигнизированных стро прогрессирующей и «застывшей» — имеются клеток и возможностью апоптоза. многочисленные случаи промежуточного течения, Особенности клинического течения ХЛЛ. В дан- которое характерно для большинства случаев ХЛЛ и ном разделе представлены результаты собственных при котором признаки прогрессирования обычно понаблюдений 120 больных с ХЛЛ, находящихся на являются на 2–3-м году заболевания. Такой процесс обследовании и стационарном лечении в клинике ге- отличается спокойным развитием и в течение ряда матологии и профпатологии г. Саратова в период с лет довольно успешно контролируется терапией.

2009 по 2010 г., а также анализ данных литературы При современной терапии продолжительность жизни по проблемам диагностики, особенностей клиники и в большинстве случаев составляет 7–10 лет.

возможного прогноза заболевания. Известны редкие случаи спонтанных ремиссий В целях диагностики ХЛЛ использовались сле- при ХЛЛ. В современной литературе с тех пор, когда дующие общепринятые методы и критерии: оценка диагноз ХЛЛ ставят на основании не только морфоклеточного состава периферической крови, морфо- логического, но также иммунологического исследология лимфоцитов, наличие атипичных лимфоцитов, вания, таких случаев описано не более 25. Коопералимфоцитарная инфильтрация костного мозга (более тивная группа по изучению ХЛЛ из Великобритании 30 % лимфоцитов) при диффузной или диффузно- сообщила о 10 случаях спонтанных ремиссий у больинтерстициальной лимфатической гиперплазии, ха- ных с иммунологически доказанным ХЛЛ (у 5 мужчин рактерный иммунофенотип В-лимфоцитов, наличие и 5 женщин в возрасте от 47 до 73 лет). У восьми онкомаркеров, увеличение лимфатических узлов и больных была стадия А, у двух — стадия В по Binet с селезенки, оценка общесоматического и иммунного генерализованной лимфаденопатией и увеличенной статуса, а также цитокинового профиля с использова- селезенкой. Абсолютное количество лимфоцитов нием таких современных методов, как проточная ци- в момент установления диагноза ХЛЛ составляло тометрия, иммуноферментный анализ и ряда других. у разных больных от 5,7109 / л до 124109 / л. КлетКлинические, морфологические и цитогенетиче- ки CD5+CD19+ или CD5+CD23+ с рестрикцией L-цепи ские исследования позволяют считать ХЛЛ неодно- при постановке диагноза составляли от 20 до 50 % от Саратовский научно-медицинский журнал. 2011. Том 7, № 2.

PHYSIOLOGY AND PAtHOPHYSIOLOGY всех лимфоцитов. Продолжительность заболевания ных элементов костного мозга, может появиться была от 6 до 12 лет. Никто из больных лечения не 3–5 % пролимфоцитов.

получал, и причина развития ремиссии неизвестна. Содержание гемоглобина, количество эритроциРемиссия выражалась не только в снижении количе- тов и тромбоцитов на ранних стадиях болезни, как ства лейкоцитов и абсолютного числа лимфоцитов, правило, нормальные, при высоком лейкоцитозе но и в нормализации размеров лимфатических узлов обычно наблюдается их снижение за счет вытеснеи селезенки. Иммунологическое исследование при ния здоровых ростков кроветворения увеличиваконстатации ремиссии только у одного больного вы- ющимся клоном лимфоцитов, а также в результате явило 6 % клеток CD5+CD19+ среди лимфоцитов, у присоединения аутоиммунного механизма. При аутоостальных этот клон вообще не определялся. До на- иммунных процессах уровень гемоглобина, количестоящего времени не предложено какого-либо объ- ство эритроцитов и тромбоцитов обычно оказываютяснения таких случаев [43]. ся значительно более низкими.

По нашим наблюдениям, ХЛЛ часто долгое время Помимо темпов нарастания опухолевой массы, может оставаться незамеченным и диагностируется в течении и исходах ХЛЛ большое значение имеют случайно при обращении к врачу по другому пово- аутоиммунные и особенно инфекционные осложнеду или при проведении профосмотра. Проведенный ния, которые решают судьбу большинства больных.

анализ крови выявляет небольшой лейкоцитоз и В их развитии центральная роль принадлежит наабсолютный лимфоцитоз в периферической крови рушению иммунного статуса больных ХЛЛ. Харакболее 5109 / л. При этом в ряде случаев удается вы- теризуя иммунный статус больных В-ХЛЛ, следует явить небольшое увеличение лимфатических узлов, отметить, что, по данным литературы, при ХЛЛ кочаще всего это шейные, над- и подключичные лим- личество В-лимфоцитов увеличено. Количество фатические узлы и лимфатические узлы в подмы- Т-лимфоцитов также повышено, что, по-видимому, шечных областях. Они имеют тестоватую консистен- является проявлением иммунологической реакции цию, мягкие, подвижные, не спаянные между собой и на антигенную стимуляцию и наличие самих опухос окружающими тканями. Обычно они безболезнен- левых клеток [1].

ны, болезненность появляется при присоединении Касаясь механизмов развития аутоиммунных осместной инфекции. Часто именно присоединение ре- ложнений, следует отметить, что было установлено, спираторной инфекции, сопровождающееся увели- что не содержащие мутаций IgVH-генов клетки больчением лимфоузлов и их болезненностью, позволяет ных ХЛЛ, в отличие от имеющих мутации, способны поставить диагноз хронического лимфолейкоза. Раз- вырабатывать полиреактивные и аутореактивные меры лимфатических узлов у разных больных могут антитела [27]. Вероятно клеткам, не содержащим изменяться в очень широких пределах — от 0,5–2,0 мутаций IgVH-генов, принадлежит важная роль в раздо 10 и более см в диаметре и варьировать у одного витии аутоиммунной агрессии.

больного в разных областях. Позднее увеличенные Аутоиммунный механизм, видимо, может поддерлимфатические узлы могут сливаться между собой, живаться и увеличением уровня 2-микроглобулина, образуя конгломераты. У большинства больных уве- который является L-цепью молекулы гистосовместиличиваются периферические лимфоузлы, лимфо- мости I класса. Он связан с одним из иммуноглобулиузлы брюшной полости, селезенка и иногда печень. ноподобных участков (доменов) расположенной на Медиастинальные лимфатические узлы увеличива- поверхности клетки части -цепи молекулы и выполются редко и обычно незначительно. Прорастания в няет функцию стабилизатора молекулы. 2М всегда в соседние органы нами отмечено не было. небольших количествах обнаруживается в сыворотВозвращаясь к описанию картины перифери- ке, но при ХЛЛ его уровень может резко возрастать.

ческой крови, необходимо отметить, что она очень В свою очередь, развитие инфекционных осложвариабельна. Абсолютное количество лейкоцитов нений может быть объяснено следующими фактами.

и лимфоцитов при ХЛЛ нарастает медленно. Вы- Содержание В-лимфоцитов при ХЛЛ высокое, но насокий лейкоцитоз с преобладанием лимфоцитов в рушена их плазматизация, и наблюдается гипогаммапериферической крови появляется после длитель- глобулинемия. Может быть снижено количество всех ного развития заболевания. Лейкоцитоз нарастает трех обычно исследуемых иммуноглобулинов — Iga, и может достигнуть высоких цифр: по нашим на- IgG и IgM [2]. Частота гипоглобулинемии возрастает блюдениям — 200–250109 / л, а по данным литера- по мере течения болезни и через 7–8 лет отмечаеттуры — 500–1000109 / л [1]. Лимфоцитоз нарастает ся у 70 % больных [44]. Отмечается связь со стадией параллельно увеличению числа лейкоцитов и при заболевания — снижение уровня иммуноглобулинов высоком лейкоцитозе может составлять 60–99 %. В всех классов, особенно IgG и Iga в 2 раза и более в периферической крови преобладают зрелые лим- терминальной стадии [1]. Гипоиммуноглобулинемия фоциты, но при высоком лейкоцитозе возможно по- может быть обусловлена, например, нарушением явление 3–5 % пролимфоцитов. Часто присутствуют взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, повышенным соатипичные лимфоциты. держанием Т-супрессоров, неспособностью лейкозКак уже отмечалось, в начале болезни при незна- ных В-лимфоцитов отвечать на регуляторные цитокичительных изменениях крови и увеличении лимфати- ны, вырабатываемые нормальными Т-лимфоцитами ческих узлов жалобы у больных обычно отсутствуют. [2, 45]. Кроме того, имеются данные, что при ХЛЛ в При более выраженных изменениях перифериче- клеточной культуре NK-киллеры угнетают секрецию ской крови и значительном увеличении лимфоузлов иммуноглобулинов нормальными В-клетками [46].

появляются жалобы на повышенную утомляемость, При использовании чувствительных методов опреденекоторую слабость и на повышенную потливость. ления почти у 60 % больных обнаруживается моноВ миелограмме на ранних этапах болезни обнару- клональный иммуноглобулин [47]. Моноклональный живается обычно 40–50 % лимфоцитов, при высоком иммуноглобулин содержит тяжелую цепь - или - же лейкоцитозе наблюдается их преобладание — или обе тяжелые цепи иммуноглобулинов и одну из лимфоциты могут составлять 95–98 % всех клеточ- легких цепей или. Моноклональность цитоплазSaratov Journal of Medical Scientific Research. 2011. Vol. 7, № 2.

Pages:     | 1 | 2 || 4 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.