WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |

А. И. Воробьева (2007) [2], объединяет по существу Нормальные В-лимфоциты, содержащие набор обе упомянутые классификации и позволяет их со- немутировавших генов вариабельной области иммупоставить. ноглобулинов (V-гены), вырабатывают аутоантитела В основу классификаций K. R. Rai и соавт. (1975), и антитела, способные связывать множество антиJ. L. Binet и соавт. (1981), а также классификации в генов, включая углеводные остатки гликопротеинов, модификации А. И. Воробьева (2007) [2] положен бактерий и вирусов, нуклеиновые кислоты и фосединый принцип: учет массы опухоли и её распро- фолипиды, представляющие первую линию защиты странения, наличие или отсутствие угнетения здо- против микроорганизмов [27]. Повторяющаяся антировых ростков кроветворения. Причем последний генная стимуляция приводит, по мнению авторов, фактор оказывает даже большее влияние на продол- к появлению генетических аномалий, в результате жительность жизни больных, чем объем опухолевой чего возникает неопластическая трансформация массы, отражением которого являются количество В-клеток, происходит образование клона лейкемилейкоцитов, лимфоцитоз, размеры лимфатических ческих клеток и развивается лимфолейкоз. При этом узлов и органов. чужеродные антигены и аутоантигены могут стать Описанные классификации характеризуются от- важными стимулами для развития ХЛЛ, в частности носительной четкостью признаков, лежащих в осно- при повторных воздействиях антигенов микрооргаве стадирования, они позволяют корректно сравни- низмов. Начальные генетические повреждения, вывать результаты, получаемые при лечении больных являемые при ХЛЛ, вероятно, возникают в незрелых разными препаратами и разными клиниками. Но эти В-клетках, о чем может свидетельствовать наличие классификации не отражают характер и степень вы- антигенов CD5 в малигнизированных клетках.

раженности паранеопластических расстройств, си- Рядом исследований установлено, что сущестемных метаболических и функциональных сдвигов, ствует два варианта В-клеточного ХЛЛ. Морфоклассификация Хлл по А. И. Воробьеву (2007) Стадии хронического лимфолейкоза по Rai (1975) Стадии хронического лимфолейкоза по Binet (1981) Стадия 0 Только лимфоцитоз в крови более Стадия А Содержание гемоглобина более 15,0x109 / л, в костном мозге — г / л, тромбоцитов более 100х109 / л, более 40 %; прогноз — хороший, увеличение лимфатических узлов в продолжительность жизни соответ- 1–2 областях; медиана выживаемоствует популяционной сти — как в популяции Стадия I Лимфоцитоз сочетается с увели- Стадия В Содержание гемоглобина и тромбочением лимфоузлов; прогноз — цитов выше тех же показателей, но промежуточный, медиана выжи- лимфоузлы увеличены в трех и более ваемости — 9 лет областях; медиана выживаемости — 7 лет Стадия II Лимфоцитоз + спленомегалия и — — (или) увеличение печени, независимо от размеров лимфоузлов;

прогноз — промежуточный, медиана выживаемости — 6 лет Стадия III Лимфоцитоз и снижение уровня Стадия С Содержание гемоглобина менее гемоглобина менее 110 г / л, неза- г / л, тромбоцитов — менее 100х109 / л висимо от увеличения лимфоузлов, при любом количестве зон с увелиселезенки, печени; прогноз — пло- ченными узлами и независимо от увехой, медиана выживаемости — ме- личения селезенки и печени; медиана нее трех лет выживаемости — 2 года Стадия IV Лимфоцитоз плюс тромбоцитопе- — ния ниже 100х109 / л, независимо от анемии и размеров лимфоузлов, селезенки и печени; прогноз — плохой, медиана выживаемости — 1,5 года Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2011. Vol. 7, № 2.

380 ФиЗиологиЯ и ПатоФиЗиологиЯ логический субстрат опухоли при одном из ва- ломеры укорачиваются при каждом делении клетки риантов — В-лимфоциты, контактировавшие с [32], а деление лимфоцитов происходит после конантигеном и являющиеся клетками памяти, при вто- такта с антигеном. Отсюда очевидно, что лимфоциты ром — В-лимфоциты, не контактировавшие с антиге- с более короткими, чем в норме, теломерами, безусном (наивные). На поверхностных мембранах не кон- ловно, контактировали с антигеном. Это показывает, тактировавших с антигеном наивных В-лимфоцитов что при обоих вариантах ХЛЛ морфологическим субэкспрессируются продукты не подвергшихся мутаци- стратом опухоли являются клетки, контактировавшие ям генов иммуноглобулинов IgM и IgD. Именно такие с антигеном и превратившиеся в клетки памяти. Это клетки определяются у ряда больных В-ХЛЛ. В то же подтверждается и одинаковой экспрессией при обовремя результаты других исследований указывают их вариантах характерного для клеток памяти антигена происхождение субстратных клеток при В-ХЛЛ на CD27 [30, 33], и в значительной степени сходным из активированных, ранее взаимодействовавших с профилем экспрессируемых генов, характерным для антигеном В-лимфоцитов. Об этом свидетельствуют клеток памяти, при обоих вариантах ХЛЛ [34, 35].

данные исследования IgVH-генов в лимфоцитах [1]. Таким образом, можно полагать, что аутоантигеКак известно, в лимфатическом узле после встре- ны или суперантигены патогенных микроорганизмов чи В-лимфоцитов с антигеном начинается их проли- могут играть важную роль в патогенезе заболевания.

ферация, в результате которой образуются вторич- Одним из доказательств роли антигенной стимуляные фолликулы. В терминальных центрах вторичных ции в развитии ХЛЛ может служить сходство поверхфолликулов происходят многочисленные соматиче- ностного иммунофенотипа лейкемических клеток и ские мутации генов, кодирующих белки вариабель- ранее взаимодействовавших с антигеном активироных регионов Н- и L-цепей иммуноглобулинов. Сома- ванных В-клеток (увеличение экспрессии антигенов тические гипермутации направлены на повышение CD23, СD25, CD69, CD71 и CD27, уменьшение эксаффинности, то есть соответствия активных цен- прессии антигенов CD22, CD79b, fcR11b и IgD).

тров вырабатываемых антител детерминантам того Дифференцировка В-лимфоцита и продолжительантигена, после контакта с которым начался процесс ность его жизни зависят от характера антигена, с пролиферации лимфоцитов. Каждый раз при такой которым происходит контакт. Отсюда понятна роль мутации происходит замена всего одного-двух нукле- «В-клеточного рецептора», посредством которого отидов в молекуле ДНК и соответственно изменение осуществляется этот контакт и к ядру клетки провоструктуры иммуноглобулина. Мутации происходят дятся сигналы как дифференцировки и пролифеслучайным образом. Если в результате произошед- рации, так и апоптоза. При антигенной стимуляции, шей замены аффинность вырабатываемого анти- лежащей в основе клональной экспансии, через тела снижается, лимфоцит подвергается апоптозу; «В-клеточный рецептор» должен поступать эффекесли повышается, он продолжает делиться, образуя тивный сигнал в ядро клетки. Лейкемические клетки клон лимфоцитов, которые затем превращаются в у разных подгрупп больных В-ХЛЛ могут отличаться плазматические клетки или в клетки памяти, произ- в этом плане.

водящие высокоаффинные по отношению к данно- Стимулирующие и ростовые сигналы, исходяму антигену антитела. Показано, что примерно в по- щие из микроокружения, обеспечивают способность ловине случаев В-ХЛЛ опухолевые лимфоциты не В-клеток к пролиферации и подавляют апоптоз. Эти имеют признаков соматических мутаций IgVH-генов, сигналы передаются через «В-клеточный рецептор», в другой половине имеют, что свидетельствует об рецепторы для цитокинов или хемокинов и другие лиучастии лимфоцитов второй группы в Т-зависимом ганды, а также в результате непосредственного кониммунном ответе [28, 29]. такта с акцессорными и стромальными клетками [27].

Эти данные сформировали представление о том, Как известно, «В-клеточный рецептор» является что в тех случаях, когда лимфоциты при В-ХЛЛ име- комплексом гомодимера иммуноглобулина поверхют признаки мутаций IgVH-генов, морфологическим ностной мембраны, который связывается с антигесубстратом опухоли являются клетки памяти, а при ном, и нековалентно связанных трансмембранных В-ХЛЛ без признаков мутаций IgVH-генов — наивные гетеродимеров Ig / Ig (CD79 / CD79), участвуюклетки. Сравнение интенсивности экспрессии раз- щих в передаче полученного в результате контакта личных антигенов на поверхности В-лимфоцитов с антигеном сигнала к ядру клетки, после чего в запри ХЛЛ показало, что лимфоциты с признаками му- висимости от характера сигнала в клетке начинается таций IgVH-генов интенсивно экспрессируют антиге- процесс пролиферации или апоптоза. Связывание ны CD71, CD62L, CD39. На поверхности клеток без молекул Ig и Ig с поверхностным IgM в нормальпризнаков мутаций IgVH-генов высока плотность экс- ном лимфоците индуцирует апоптоз, в то время как прессированных антигенов CD38, CD69, CD40, HLa- их связывание с IgD передает сигнал дифференциDR [30]. ровки лимфоцитов до секретирующих иммуноглобуДругая точка зрения относительно инициирующих лины плазматических клеток [36].

механизмов развития ХЛЛ нашла отражение в после- Получены данные, свидетельствующие о том, что дующих работах [31]. Анализ длины теломер патоло- В-ХЛЛ можно разделить на две подгруппы в зависигических лимфоцитов (CD5+, CD19+) без признаков мости от реакции на сигналы, поступающие через соматических мутаций IgVH-генов показал, что тело- В-клеточный рецептор. В одной группе лимфоциты меры в этих клетках достоверно значительно короче, не реагируют на эти сигналы, в другой реагируют так чем в лимфоцитах здоровых доноров того же возрас- же, как нормальные клетки [37, 38]. Сравнение рета и даже в лимфоцитах при ХЛЛ с наличием сомати- акции на сигналы, проводимые через «В-клеточный ческих мутаций IgVH-генов. Отсутствие ошибки в этих рецептор», с мутационным статусом клеток показарезультатах подтверждается высокой активностью в ло, что лимфоциты с отсутствием признаков мутаций лимфоцитах с укороченными теломерами фермента IgVH-генов реагируют значительно активней на сигнателомеразы, функция которой — восстанавливать лы активации, чем клетки с признаками мутаций [39], длину теломер, и активность которой поэтому наи- которые демонстрируют полную или почти полную более высока в клетках с короткими теломерами. Те- анергию по отношению к этим сигналам. Кроме того, Саратовский научно-медицинский журнал. 2011. Том 7, № 2.

PHYSIOLOGY AND PAtHOPHYSIOLOGY перекрестное связывание молекул «В-клеточного других белков, относящихся к семейству BCL2 (BCL– рецептора» с антителами к IgМ в опытах in vitro ми- XL, BaG-1, BCL–XS).

микрирует связывание антигена с «В-клеточными Накопление лейкемических клеток, находящихрецепторами» и обеспечивает передачу сигналов ся в ранних фазах клеточного цикла (G0 / G1), может также быть обусловлено дисрегуляцией регуляторв клеточное ядро, что, возможно, имеет место при ных генов клеточного цикла. При ХЛЛ у большинства отсутствии мутаций IgVH-генов [27]. Предпринятые попытки выяснить причину анергии пока не увенча- больных в лейкемических клетках увеличивается солись успехом [40]. Можно предположить, что анер- держание белка CDKN1B — негативного регулятора циклина. Белок играет ключевую роль в переходе гичность этих клеток связана с предшествующими клеток в последующие стадии клеточного цикла. Поантигенными воздействиями или с изменением лагают, что гиперэкспрессией белка CDKN1B может структуры «В-клеточных рецепторов», связанных с быть обусловлена аккумуляция большого количесоматическими мутациями или с неспособностью ства В-клеток в ранних фазах клеточного цикла. Эти вступать в контакт с соответствующими антигенами данные согласуются с гипотезой, что развитие ХЛЛ в in vivo. Другое возможное объяснение неспособности большей степени обусловлено накоплением малиг«В-клеточного рецептора» к передаче сигналов — низированных клеток, чем их пролиферацией [27].

невозможность его отсоединения от акцессорных моИзложенная гипотеза подтверждается и другим лекул, необходимых для эффективной передачи сигисследованием, в ходе которого обнаружено, что нала, и наличие мутаций, приводящих к изменениям Т-лимфоциты больных ХЛЛ синтезируют и секретив этих акцессорных структурах. Важно отметить, что руют большее количество ИЛ-4, чем Т-лимфоциты в этих случаях сохраняется способность реагировать здоровых доноров. Добавление ИЛ-4 к культуре лимна стимулы, передаваемые через IgD [27].

фоцитов больных ХЛЛ прекращало их спонтанный Отличительным признаком В-системы лимапоптоз, что коррелировало с повышением уровня фоцитов при ХЛЛ является низкая экспрессия BCL-2 в лимфоцитах. У получавших лечение боль«В-клеточного рецептора». Генетические дефекты ных ХЛЛ обнаружена повышенная восприимчивость компонентов «В-клеточного рецептора», за исключелейкемических лимфоцитов к антиапоптотическому нием сообщения о мутациях в гене CD79В, не устадействию ИЛ-4 [1]. Экспансия клонов клеток ХЛЛ новлены. Транскрипция и внутриклеточный синтез поддерживается также такими цитокинами, как факкомпонентов «В-клеточного рецептора» остаются тор роста эндотелия сосудов, хемокинами, подобнынормальными. Высказана также точка зрения, что ми SDf-1 [27].

нарушена сборка «В-клеточного рецептора» и трансВ дальнейших исследованиях при изучении клепортировка из эндоплазматического ретикулума на точной кинетики удалось показать, что ХЛЛ не явповерхностную мембрану клетки из-за особенностей ляется статическим заболеванием, обусловленным вторичной структуры и дефектов гликозилирования только накоплением долгоживущих лимфоцитов.

в -цепях и цепях CD79a (но не в CD79В). Причем, Это, скорее, динамический процесс, в основе котороесли мутации V-генов приводят к изменениям струкго лежит селективное выживание отдельных клонов туры «В-клеточного рецептора» и потере способнолейкемических клеток. В последующем происходит сти связывать стимулирующий антиген, экспансия активация лейкемических клеток антигеном CD154, В-лимфоцитов может приостанавливаться.

экспрессирующимся на мембранах Т-клеток, и антиНизкий уровень экспрессии «В-клеточного рецепгеном CD31 эндотелиальных клеток, сочетающаяся с тора» на лейкемических клетках при ХЛЛ коррелирунарушением регуляции экспрессии CD38 и, возможет с уменьшенной способностью к индукции активноно, zaP-70, что сопровождается стимуляцией клести тирозинкиназы, нарушениями внутриклеточной точного деления и усилением резистентности к апопмобилизации ионов кальция и фосфорилирования тозу. Из центров пролиферации клетки поступают в тирозина.

системную циркуляцию, где на их поверхности наПролиферация клеток при В-ХЛЛ может происчинает снижаться уровень активационных маркеров.

ходить как в результате связывания активационных Клетки, на которых еще сохраняются активационные молекул с «В-клеточным рецептором», так и без маркеры, под влиянием хемокинов возвращаются в соединения с ним. Как показано в опытах in vitro, центры пролиферации, где при участии CD38 повтопри взаимодействии с клетками стромы, связываряется клеточный цикл [27].

Pages:     | 1 || 3 | 4 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.