WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |

нейронах и их отростках [9, 18]. Помимо перечисленСемейство опухолевого фактора роста (tgf-) ных молекул, экспрессия которых свойственна боль— многофункциональный регуляторный полипептид, шинству НэК, в простате секретируется большое кокоторый, в свою очередь, является членом большоличество нейроиммуноэндокринных маркеров.

го семейства цитокинов. Последние управляют мноКальцитонин и родственные пептиды. Ген кальгими функциями клеток, включая пролиферацию, цитонина (Ст) кодирует синтез нескольких пептидов, дифференцировку, миграцию, апоптоз, ангиогенез и включая сам Ст и более известный кальцитонин-гениммунный ответ. Семейство tgf- состоит из многородственный пептид (cgRp). Продукция Ст и cgRp функциональных пептидов; известно не менее 5 изоначинается с предшествующих полипептидов (пре-Ст форм tgf-, которые регулируют дифференцировку и npe-cgRp), которые являются cт и cgRp с встрои функции многих клеток. Преобладающей изофоренными пептидами на их n- и С-концах. эти примыкамой является tgf-1, тогда как содержание tgf-ющие пептиды имеют промежуточные двухосновные и tgf-3 ограничено в большинстве тканей. Все три остатки, которые подвергаются эндопротеолитическоизоформы обладают множественными биологическиму процессингу. установлено, что Ст и cgRps широко ми эффектами. Наиболее сильно экспрессия tgf-представлены в простате человека. Содержание Ст в выражена в гладкомышечных клетках, находящихся нормальной ткани предстательной железы человека в простате рядом с эпителиальными клетками [24].

превышает аналогичные показатели для других оргаВ мужских половых органах пептиды семейства нов, за исключением щитовидной железы. Известно tgf- обладают двойным эффектом — как стимутакже, что нормы иммунореактивного Ст в семенной лирующим, так и ингибирующим. Стимулирующее жидкости человека в 10 раз выше, чем в нормальной действие их проявляется по отношению к строме, а плазме крови, и наиболее вероятно, что данный Ст ингибирующее — к эпителиальным клеткам. В здопродуцируется в простате [19, 20].

ровой предстательной железе tgf-1 стимулирует Значительные количества cgRp и Ст обнаружедифференцировку клеток, ингибирует рост и индуцины в аденокарциноме предстательной железы челорует апоптоз эпителиальных клеток [26].

века. Рострегулирующие способности cgRps подэффекты tgf- на регуляцию клеточного роста тверждают способность их действовать в качестве зависят от типа клеток и присутствия андрогенов. так, локальных паракринных факторов, регулирующих было показано, что tgf-1 ингибирует стимулироваскуляризацию простаты и клеточную пролифераванное андрогенами развитие семенных пузырьков в цию, что вовлекает их в механизмы неопластической культуре у новорожденных мышей. tgf- 1 негативтрансформации [21]. Рецепторы Ст (рецепторы к но влияет на рост эпителиальных клеток простаты у продуктам гена кальцитонина) идентифицированы крыс. В нормальных тканях предстательной железы во многих тканях, включая простату человека. Неприсутствуют tgf- рецепторы, через которые tgf- сколько изоформ человеческого рецептора к Ст были ингибирует пролиферативную активность клеток.

идентифицированы как дополнительные продукты tgf- рецепторы преимущественно экспрессируются одного гена, обладающие различными сигнальными в эпителиальных клетках. три типа рецепторов были свойствами. Показано, что в изоформе рецептора Ст идентифицированы по их молекулярной массе. только в простате человека отсутствует 16-аминокислотная рецепторы i и ii типа имеют прямое значение в перевставка, обнаруженная в других тканях [22].

Паратиреоидный гормоноподобный белок даче сигнала tgf- через серинтреонинкиназу с одним (РтНгР), первоначально обнаруженный в клетках трансмембранным доменом. При этом ii тип рецептора злокачественных опухолей, сопровождающихся ги- сам не участвует в передаче сигнала, он связывается с перкальциемией, впоследствии был идентифици- tgf- и затем запускает i тип рецепторов [26].

Саратовский научно-медицинский журнал. 2010. том 6. № 1.

UROLOgY Раковые клетки предстательной железы экспрес- НэК предстательной железы, продуцируя гормоны, сируют высокий уровень tgf-1 и теряют рецепторы обладающие ростстимулирующим действием (кальtgf-, что способствует росту рака, метастазирова- цитонин и паратиреоидный гормоноподобный пепнию, стимулирует ангиогенез и ингибирует иммунный тид), участвуют в регуляции нормального развития и ответ против клеток опухоли. установлено, что высо- дифференцировки предстательной железы. При имкая экспрессия tgf-1 и снижение экспрессии ре- муногистохимическом исследовании было выявлено, цепторов tgf- ассоциированы с неблагоприятным что локальная нейроэндокринная дифференцировка прогнозом рака предстательной железы, а измене- наблюдается практически во всех карциномах предния в системе tgf- предлагают рассматривать как стательной железы. Обширные и множественные критерий прогноза эффективности лечения рака по- скопления НэК были обнаружены примерно в сле кастрации [27]. % всех злокачественных новообразований предстаИнсулиновые факторы роста (igfs) — полипеп- тельной железы. эти новообразования, как правило, тидные факторы роста, функционально сходные с являются более агрессивными и плохо поддаются инсулином. эти белки продуцируются многими тка- гормональной терапии [36, 37].

нями. Имеются два типа igf пептидов (igf-1 и igf- Наиболее типичными эутопическими гормонами, 2), два клеточных поверхностных рецептора к ним и, продуцируемыми нейроэндокринными опухолевыми по крайней мере, 6 определенных высокоаффинных клетками, являются серотонин, тиреостимулируюсвязывающих белков, которые модулируют действие щий гормоноподобный пептид, паратиреоидный горigf [28]. Митогенное действие igfs проявляется в их моноподобный пептид, соматостатин, кальцитонин, способности модулировать переход клеток от стадии кальцитонин-ген-родственные пептиды и бомбезинg1 к S-фазе в клеточном цикле. igfs продуцируют- гастрин-родственные пептиды [11, 21, 25, 34]. Некося клетками стромы. Нормальные эпителиальные торые из этих регуляторных пептидов могут способклетки, особенно базальные клетки, экспрессируют ствовать быстрой пролиферации опухолевых клеток igf-1 рецепторы, что указывает на паракринный путь in vitro, что было доказано для бомбезина, кальцитодействия igfs. igf-пептиды, обладая важными ми- нина и паратиреоидного гормоноподобного пептида в тогенными эффектами, играют существенную роль линиях раковых клеток предстательной железы [38].

в развитии предстательной железы [24]. Предполо- По данным некоторых клинических исследований, жительно igfs, взаимодействуя с igf-1 рецептором, нейроэндокринная дифференцировка является повносит вклад в развитие рака предстательной желе- казателем возможной опухолевой прогрессии после зы посредством индукции пролиферации эпители- тотальной простатэктомии и радиотерапии [27, 39].

альных клеток и блокирования апоптоза [29]. Недавние исследования в этом направлении укаФактор роста кератиноцитов (kgf) принадле- зывают на то, что нейроэндокринная дифференцижит к семейству фактора роста фибробластов и ровка имеет потенцирующее влияние на нормальспецифически стимулирует пролиферацию керати- ный и опухолевый рост предстательной железы.

ноцитов. В простате kgf экспрессируется и секре- типичные аденокарциномы предстательной железы тируется фибробластами стромы. эпителиальные с участками нейроэндокринных клеток, являются низклетки простаты экспрессируют bek/fgfR-2 ре- кодифференцированными опухолями, более агресцептор, который связывается с kgf, что отражает сивными и резистентными к гормональной терапии паракринный механизм контроля пролиферации [7]. Опухолевые НэК не демонстрируют признаков эпителиоцитов этим фактором [30]. Показано, что пролиферативной активности. было показано, что моноклональные антитела к kgf замедляют на 50 % cga-позитивные опухолевые НэК не экспрессируют андроген-индуцируемый рост семенных пузырьков Mib-1 и ki-67 антигены, являющиеся маркерами проу новорожденных мышей. Описанное замедление лиферативной активности, клеток в g1-, S- и М-фазах роста семенных пузырьков обусловлено снижением клеточного цикла. эти данные свидетельствуют о пролиферации эпителиальных клеток [31]. Кроме том, что нейроэндокринная дифференцировка в титого, kgf, экспрессируемый в клетках стромы пред- пичной аденокарциноме простаты происходит исстательной железы, имеет свойства андромедина и ключительно в стадии g0 клеточного цикла и прекраможет косвенно контролировать рост эпителиальных щается при возвращении опухолевых клеток обратно клеток и их функцию через андрогены [32]. в клеточный цикл. Соответственно, агрессивность Мезенхимальный фактор роста (hgf) – муль- рака простаты с признаками нейроэндокринной дифтипотентный полипептид, который регулирует ференцировки нельзя объяснить пролиферативнымезенхимально-эпителиальные взаимодействия. В ми способностями НэК [13]. Вероятно, в этот пропериод эмбриогенеза hgf поддерживает органоге- цесс вовлечены и другие регулирующие механизмы.

нез и морфогенез ряда тканей и органов. В тканях С помощью иммуноцитохимического метода «двойвзрослого организма hgf выполняет органотрофиче- ной метки» (double label immunocytochemistry) была скую функцию, которая поддерживает регенерацию показана увеличенная пролиферативная активность органов. В простате hgf может функционировать в экзокринных клетках, окружающих НэК, что может как паракринный фактор роста, который стимулиру- отражать регулирующее влияние нейросекреторных ет митотическую активность и подвижность эпители- продуктов на пролиферацию соседних опухолевых альных и эндотелиальных клеток in vitro и действует клеток через паракринные механизмы [40].

как морфогенетический фактор для протокового эпи- Отсутствие пролиферативной активности в потелия простаты [33]. пуляциях НэК может иметь терапевтические значеКроме основных перечисленных факторов, в ние, так как известно, что цитотоксические средства предстательной железе экспрессируются мелато- и радиотерапия воздействуют преимущественно на нин, вазоинтестинальный пептид, субстанция Р ней- пролиферирующие опухолевые клетки. Результаты ропептид y, мет- и лейэнкефалины, соматостатин клинических исследований подтверждают эту кони многие другие пептиды, цитокины, хемокины, мо- цепцию. Показано, что присутствие НэК в образцах лекулы адгезии и другие нейроиммуноэндокринные опухолей, полученных при биопсии или трансуресигнальные молекулы [17, 34, 35]. Очевидно, что тральной резекции у больных с прогрессирующим Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2010. Vol. 6. № 1.

168 УрологиЯ раком простаты, прогнозирует низкую выживаемость данных, возможно, зависит от множества факторов, пациентов после лучевой терапии [15, 16, 18]. таких, например, как тип материала (биопсия или Известно, что карциномы простаты на ран- ткань опухоли при простатэктомии), варианты фикних стадиях заболевания являются андрогенза- сации, используемые антитела [34].

висимыми опухолями, однако возможен переход Изучение прогностической значимости нейроэнк андроген-нечувствительной форме заболевания докринных фенотипов опухолей показало противопосле андрогендепривации [41]. Механизмы андро- речивые результаты. Некоторые авторы не находили геннечувствительности опухолей изучены недоста- корреляционной связи между числом НэК и стадией точно. установлено, что андрогензависимый рост, в развития опухоли; с другой стороны, было обнаружезлокачественных опухолях простаты, требует ядер- но, что нейроэндокринная дифференцировка клеток ных рецепторов к андрогенам (aR) и 5а-редуктазы, при раке простаты усиливает прогрессию опухолей которые очень важны для дигидротестостерон и частоту рецидивов после радикальной простатэк(dht)-зависимых процессов. эти данные послужили томии. Показано, что усиление нейроэндокринной основанием для предположения о том, что гормо- дифференцировки увеличивает риск метастазированорезистентная аденокарцинома продолжает вы- ния опухоли и корреляционно связано с уменьшенисоко экспрессировать ядерные aR и изоферменты ем выживаемости пациентов [14].

5а-редуктазы [42]. Возможные молекулярные меха- Важное диагностическое значение имеет опреденизмы, ответственные за постоянную экспрессию ление онкомаркеров в сыворотке крови пациентов с ядерных aR в андроген-обедненной среде, включают карциномой предстательной железы. Измерение совысокий уровень амплификации гена aR и являются держания НСэ и cga в крови у пациентов карциномой общими для рецидивирующих опухолей, прошедших простаты показало, что увеличение уровней этих протерапию аблацией андрогенов [41]. дуктов в сыворотке строго коррелировало с андрогенИммуногистохимические исследования показали, независимостью опухоли и плохим прогнозом. Кроме что экспрессия ядерных aR присутствует только в эк- того, нейроэндокринная дифференцировка карцинозокринных клетках, в то время как в опухолевых НэК мы простаты не подавлялась андрогендепривацией.

отсутствуют ядерные aR. эта специфическая для НэК Имеются сведения о том, что cga является инфорреакция ясно показывает, что данная группа клеток мативным маркером сыворотки крови, особенно при первоначально является андрогеннечувствительной и прогрессии заболевания. Обнаружены высокие уроврефрактерна к гормональной терапии [11]. Описанные ни cga и НСэ в сыворотке крови у пациентов, страдапризнаки свидетельствуют о важности иммуногистохи- ющих раком простаты, до применения гормональной мической верификации нейроэндокринного фенотипа терапии и снижение показателей после проведенноопухолей при выборе оптимальной тактики лечения го лечения [36, 39]. Показана строго положительная рака предстательной железы. Фенотипическое изме- корреляция маркеров нейроэндокринной дифференнение делает раковую клетку более адаптируемой к цировки в сыворотке крови с наличием отдаленных изменениям окружающей среды, включая андроген- метастазов. диагностическая и прогностическая знанезависимость, поскольку нейроэндокринная диф- чимость определения cga в крови расценивается как ференцировка является андрогеннезависимой. Из- высокая, о чем свидетельствует прямая корреляция менение фенотипа опухоли в процессе ее развития, между уровнем cga-положительных клеток в опухоли отраженное в недостатке рецепторов к андрогенам в и сывороточным cga [16, 39].

Pages:     | 1 || 3 | 4 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.