WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 |
удК615.9.092 Оригинальная статья активациЯ р-450-завиСимых моноокСигеназ изменЯет иммУнотокСичноСть фоСфорорганичеСких Соединений в завиСимоСти от характера их метаБолизма П.Ф. Забродский — Саратовский военный институт биологической и химической безопасности, заслуженный деятель науки РФ, профессор кафедры технологии уничтожения химического оружия и токсичных веществ Саратовского военного института биологической и химической безопасности, профессор, доктор медицинских наук; В.Ф. Киричук — ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. ВИ. Разумовского Росздрава, заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой нормальной физиологии человека, профессор, доктор медицинских наук; В.Г. Лим — ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. ВИ. Разумовского Росздрава, доцент кафедры наркологии Саратовского государственного медицинского университета, доктор медицинских наук; И.Х. Яфарова — ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. ВИ. Разумовского Росздрава, старший преподаватель кафедры Военной и экстремальной медицины.

аCtIvAtION OF р-450-DePeNDeD MONOOxYgeNASeS CHANgINg IMMUNOtOxICItY OF PHOSPHOROORgANIC COMPOUNDS DUe tO tHeIR MetABOLISM CHARACteR P.F. Zabrodsky – Saratov Military Institute of Biological and Chemical Safety, Department of Technology of Destruction of Chemical Weapon and Toxic Substances, Professor, Doctor of Medical Science; V.F. Kirichuk – Saratov State Medical University n.a.

V.I. Razumovsky, Head of Department of Normal Human Physiology, Professor, Doctor of Medical Science; V.G. Lim – Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky, Department of Narcology, Assistant Professor, Doctor of Medical Science; I.Kh. Yafarova – Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky, Department of Military and Extreme Medicine.

дата поступления — 13.01.09 г. дата принятия в печать — 15.02.10 г.

П.Ф. Забродский, В.Ф. Киричук, В.Г. Лим, И.Х. Яфарова. Активация р-450-зависимых монооксигеназ изменяет иммунотоксичность фосфорорганических соединений в зависимости от характера их метаболизма. Саратовский научно-медицинский журнал, 2010, том 6, № 1, с. 46–48.

В экспериментах на беспородных белых крысах установлено, что применение индукторов монооксигеназной системы (ИМС) фенобарбитала и бензонала до острого отравления животных хлорофосом в дозе 1,0 лд50, метаболизирующегося в организме до соединений с более высокой токсичностью, вызывает увеличение его иммунотоксических свойств. Острое отравление диметилдихлорвинилфосфатом (ддВФ) (1,0 лд50), биотрансформация которого протекает с образованием малотоксичных и нетоксичных соединений после введения ИМС вызывает снижение его супрессирующего влияния на показатели системы иммунитета.

Ключевые слова: цитохром Р-450, карбофос, диметилдихлорвинилфосфат, иммунотоксичность,фенобарбитал, бензонал.

P.F. Zabrodsky, V.F. Kirichuk, V.G. Lim, I.Kh. Yafarova. Аctivation of р-450-depended monooxygenases changing immunotoxicity of phosphoroorganic compounds due to their metabolism character. Saratov Journal of Medical Scientific Research, 2010, vol. 6, № 1, p. 46–48.

it was established that the application of the monooxygenase system inductors (MSi) of phenobarbital and benzonal up to acute poisoning of animals by trichlorfom in a dose of 1,0 ld50, metabolized in the organism till production of compounds with higher toxicity caused its immunotoxic properties increase. the experiment was carried out on outbred white rats. the acute dimethyldichlorvinylphosphate (1,0 ld50) poisoning, biotransformation of which proceeded with formation of less-toxic and non-toxic compounds after MSi introduction, caused its decrease of suppression influence on immunity system indices.

Keywords: cytochrome Р-450, chlorophos, dimethyldichlorovinylphosphate, immunotoxycity, phenobarbital, benzonal.

Введение. Индукции цитохром Р-450-зависимых также бензпиренгидроксилаза, этоксирезоруфин-Омонооксигеназ барбитуратами, зиксорином и други- деэтилаза, аминопирин-н-деметилаза [5].

данные литературы позволяют полагать, что под ми средствами является одним из способов терапии влиянием индукторов МС токсичные химические веотравлений фосфорорганическими соединениями щества (тхВ), не метаболирующиеся по типу «ле(ФОС) [1, 2]. Монооксигеназная система – МС – (ситального синтеза» (а это большинство токсикантов), стема цитохром Р-450-зависимых монооксигеназ) могут ослаблять их иммунотоксические эффекты, в тесно связана с иммунологическими механизмами то же время, образование более токсичных продукв системе поддержания химического гомеостаза [3, тов в процессе биотрансформации, может приводить 4]. Ферменты МС содержатся в основном в печени, в к обратному эффекту [3, 4].

меньших количествах они находится и в других тканях целью исследования являлось изучение влия(лимфоидных органах, почках, коже). барбитураты и ния индукторов Р-450-зависимых монооксигеназ другие соединения, индуцируя энзимную активность (фенобарбитала, бензонала) на иммунотоксические МС, увеличивают ее способность осуществлять биосвойства метаболитов фосфорорганических соедитрансформацию ксенобиотиков в десятки раз [3, 5, нений – хлорофоса и диметилдихлорвинилфосфата 6]. В лимфоидной ткани животных и человека иден(ддВФ), которые метаболизируются до более (хлоротифицированы следующие формы цитохрома Р-450:

фос) и менее (диметилдихлорвинилфосфата (ддВФ) Р-450РВ-1, Р-450РВ-4, Р-450МС-1, Р-450МС-1, а токсичных веществ.

Ответственный автор — Забродский Павел Францевич Методы. Опыты проводили на неинбредных кры410000, Саратов, а/я 10.

сах обоих полов массой 180-250 г. В течение трех тел.: (845-2) 22-76-25, сот. 8(905)3232751, e-mail: pz@renet. com. ru суток до острой интоксикации ФОС животным внуСаратовский научно-медицинский журнал. 2010. том 6. № 1.

PHYSIOLOgY AND PAtHOPHYSIOLOgY трижелудочно вводили индукторы микросомальных Полученные данные обрабатывали статистиэнзимов печени фенобарбитал (Фб) или бензонал чески с использованием t-критерия достоверности (бЗ) в дозах 50 и 70 мг/кг соответственно. После вве- Стьюдента.

дения хлорофоса и ддВФ подкожно в дозе 1,0 dl50, Результаты. Применение Фб (табл. 1) привокоторая для данных токсикантов составляла соот- дило к несущественному увеличению гуморального ветственно 430+27,2 и 64,5+2,3 мг/кг, показатели си- иммунного ответа к т-зависимому и т-независимому стемы иммунитета оценивали общепринятыми мето- антигенам, АЗКц и реакции ГЗт соответственно в дами в экспериментальной иммунотоксикологии [3]. 1,26; 1,20; 1,25 и 1,17 раза (p>0,05), а после испольГуморальную иммунную реакцию к тимусзависимому зования бЗ – соответственно в 1,24; 1,16; 1,31 и 1,(эритроцитам барана — эб) и тимуснезависимому раза (p>0,05). Под влиянием Фб и бЗ активность (брюшнотифозному Vi-антигену — Vi-ag) антигенам еКК повышалась соответственно в 1,24 и 1,36 раза оценивали через 5 суток по числу АОК в селезенке (p<0,05). Иммуностимулирующие эффекты Фб и бЗ после острой интоксикации тхВ с одновременной практически не отличались.

внутрибрюшинной иммунизацией крыс данными ан- Острая интоксикация ддВФ вызывала снижение тигенами в дозах 2·108 клеток и 8 мкг/кг соответствен- т-зависимого, т-независимомого ответа гуморальной но. В использованном тесте гуморальная иммунная иммунной реакции, ец, АЗКц и реакции ГЗт соответреакция на введение эб характеризует способность ственно в 1,77; 1,38; 1,71; 1,69 и 1,98 раза (p<0,05), а т-хелперов типа 1 (th1) участвовать в продукции хлорофосом соответственно в 2,10; 1,75; 1,49; 1,59 и В-лимфоцитами (плазматическими клетками) igM, 2,07 раза (p<0,05).

а гуморальный иммунный ответ на Vi-ag отражает После действия ФОС с различным характером активность синтеза этими клетками igM без участия метаболизма (хлорофос и ддВФ) после трехдневноth1 [3]. Активность естественных клеток-киллеров го введения Фб и бЗ вызывали статистически значи(еКК) определяли по показателю естественной цито- мую редукцию показателей системы иммунитета по токсичности (ец) через 48 ч после острого отравле- сравнению с контролем и параметрами иммунного ния ФОС спектрофотометрически. Функцию К-клеток статуса только после интоксикации тхВ без примеоценивали по показателю антителозависимой кле- нения индукторов МС (p<0,05). При этом хлорофос, точной цитотоксичности (АЗКц) через 5 суток после метаболизирующийся до более токсичного ддВФ [6], иммунизации крыс 108 эб, используя их спленоци- после применения Фб вызывал супрессию антителоты, спектрофотометрическим методом. Формирова- продукции (к т-зависимому и т-независимому антиние гиперчувствительности замедленного типа (ГЗт) генам), активности еКК, уменьшение АЗКц и функопределяли у животных по приросту массы стопы ции th1-лимфоцитов (реакции ГЗт) соответственно в задней лапы (в %). При этом крыс внутрибрюшинно 3,43; 2,72; 1,82; 2,64 и 3,23 раза (p<0,05), а после исиммунизировали 108 эб через 30 мин после введе- пользования бЗ – в 3,24; 3,19; 2,57; 2,49 и 3,71 раза ния тхВ. Разрешающую дозу эб (5·108) вводили под (p<0,05) соответственно. Полученные данные свидеапоневроз стопы задней лапы через 4 суток Реакцию тельствуют о том, что редукция параметров иммунГЗт определяли через 24 ч. ного статуса под влиянием ферментиндуцирующих Ферментиндуцирующие свойства Фб и бЗ оцени- средств (Фб и бЗ) после острой интоксикации тхВ, вали по длительности сна, вызванного гексобарбита- в частности хлорофосом, метаболизирующимися до лом в дозе 80 мг/кг. По методикам, описанным [7, 8], в более токсичных соединений (феномен «летального микросомальной фракции печени определяли содер- синтеза») более выражена, чем при остром действии жание белка и цитохромов Р-450 и b-5 через 3 суток ддВФ (метаболита хлорофоса) (p<0,05).

после применения индукторов МС. Иммунотоксичность при остром действии ддВФ, который биотрансформируется до менее токсичТаблица Действие острого отравления хлорофосом и ДДВФ на показатели системы иммунитета у крыс после применения индукторов монооксигеназной системы печени (М+m, n=9-12) АОК к эб, АЗКц, Серии опытов АОК к Vi-ag, 103 ец,% ГЗт, % 103 % Контроль 30,5±3,0 22,3+2,4 27,0+ 2,0 13,2+ 1,4 33,0+2,Фенобарбитал 38,4±3,1 26,8+2,2 33,9+ 2,5 16,5+1,7 38,7+2,* бензонал 37,9±3,2 25,9+2,8 36,8+2,7 17,3+1,6 40,2+3,* ддВФ 17,2±2,3 16,2±2,0 15,7+1,7 7,8±1,5 16,7±1,* * * * * хлорофос 14,4±2,1 12,6±1,4 18,0+1,8 8,4±1,3 16,0±1,* * * * * Фенобарбитал + хлорофос 8,8±1,3 8,1±1,3 14,7+1,4 4,9±1,1 10,1±2,** ** * * ** бензонал + хлорофос 9,3±1,2 6,9±1,5 10,4+1,1 5,5±1,0 8,8 +1,** ** ** ** Фенобарбитал + ддВФ 24,1±2,4 17,9±2,3 22,8+1,9 9,2±1,3 27,5±2,бензонал + ддВФ 26,7±2,6 20,0±2,1 25,5+2,2 10,5±1,4 28,0±2,Примечание: *p<0,05 по сравнению с контролем; **p<0,05 по сравнению с контролем и показателем после интоксикации тхВ без применения индукторов МС.

Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2010. Vol. 6. № 1.

48 физиологиЯ и патофизиологиЯ Таблица Влияние фенобарбитала и бензонала на содержание белка и цитохромов в микросомах печени крыс (М+m, n=9-12) Показатели Контроль Фенобарбитал бензонал Гексобарбиталовый сон, мин 21,4±2,5 5,3±1,8* 9,1±2,1* белок, мг/орган 54,7±6,1 145,2±14,3* 135,3±12,9* цитохром Р-450, нмоль/г белка 0,92±0,05* 4,41±0,43* 3,36±0,35* цитохром b5, нмоль/г белка 0,38±0,03 0,63±0,04* 0,78±0,07* Примечание: *p<0,05 по сравнению с контролем.

ных или нетоксичных веществ (диметилфосфата, Заключение.

дихлорвинилового спирта, дихлорацетальдегида, а 1. Использование индукторов монооксигеназной ситакже дихлорэтанола, дихлоруксусной кислоты) [6] стемы фенобарбитала и бензонала перорально в течепосле индукции Фб и бЗ цитохром Р-450-зависимых ние трех суток в дозах соответственно 50 и 70 мг/кг до острого отравления животных хлорофосом, метаболимонооксигеназ значительно снижалась по сравнению с действием диметилдихлорвинилфосфата без при- зирующегося в организме до высокотоксичного соединения диметилдихлорвинилфосфата (ддВФ), вызываменения индукторов МС и была несущественно ниже ет увеличение его иммунотоксических свойств.

контрольных значений (p>0,05). Под влиянием Фб и 2. Применение индукторов цитохром Р-450бЗ статистически значимо уменьшилось время гексезависимых монооксигеназ до острой интоксикации налового сна, содержание белка и цитохромов Р-диметилдихлорвинилфосфата (ддВФ), который биои b5 в печени (табл. 2), что, вероятно, обусловливает трансформируется в организме до малотоксичных повышение показателей системы иммунитета.

или нетоксичных веществ, существенно уменьшают Обсуждение. увеличение показателей, характеего супрессирующее действие на показатели систеризующих состояние иммунного статуса у животных, мы иммунитета.

при назначении Фб и бЗ, может быть обусловлено индукцией цитохром Р-450-зависимых монооксиБиблиографический список геназ в лимфоидной ткани (иммунокомпетентных 1. Забродский, П.Ф. Оценка защиты фармакологическиклетках - ИКК). Известно, что витамин А, левамизол, ми средствами, индуцирующими монооксигеназные энзимы фенобарбитал и другие вещества, индуцирующие от пестицидов по показателям летальности / П.Ф. ЗабродМС, способны повышать активность т-лимфоцитов, ский, М.Н. линючев // эксперим. и клин. фармакол., 1993. – еКК в результате индукции в ИКК цитохром-Р-450- т. 56. – №5. – С. 47-49.

2. Каган, ю.С. Использование индукции цитохрома Р-450 как зависимых монооксигеназ [4].

один из новых принципов терапии отравлений фосфорорганичецитохром Р-450-зависимые монооксигены печескими инсектицидами / ю.С. Каган, Н.В. Кокшарева, л.М. Овсянни и лимфоидной ткани, значительно повышая бионикова // Вестн. АМН СССР. – 1980. – № 8. – С. 55-57.

трансформацию хлорофоса, превращают его в более 3. Забродский, П.Ф. Иммунотоксикология ксенобиотиков токсичный ддВФ (феномен «летального синтеза») [2, / П.Ф. Забродский, В.Г. Мандыч. – Саратов: СВИбхЗ, 2007.

6], что существенно увеличивает иммунотоксичность – С. 420.

4. О взаимосвязи активности цитохрома Р-450 в лимфоцитах подвергшегося биотрансформации хлорофоса.

с их иммунной функцией / А.Н. Саприн, А.В. Караулов, л.А. Пируугнетение реакций иммунной системы ддВФ, снизян // докл. АН СССР. – 1982. – т. 267. – № 5. – С. 1276-1280.

жается предварительной индукцией МС, энзимы ко5. Козлов, В.А. Активность цитохром Р-450-зависимых торой приводят к образованию менее ядовитых (или монооксигеназ и функции иммунокомпетентных клеток / В.А.Козлов, Г.ю. любимов, Н.Н. Вольский // Вестн. АМН нетоксичных) соединений. Следует отметить, что при СССР. – 1991. – № 12. – С. 8-13.

действии хлорофоса иммунотоксичность обусловлена 6. Общая токсикология // Под ред. б.А. Курляндского, как самим ФОС, так и его метаболитом ддВФ, а при инВ.А. Филова. – М.: Медицина, 2002. – С. 56-58.

Pages:     || 2 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.