WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 |
УДК 616-005.1-08:612.015.33:546.172.6(045) ( ) Е.В. Андронов, В.Ф. Кирич, А.Н. Иванов, Н.В. Мамонтова Саратовс ий ос дарственный медицинс ий ниверситет В обзоре представлена информация о роли о сида азота в ре ляции ми роцир ляторно о звена системы емостаза. Рассмотрены вопросы о роли о сида азота в ре ляции а ре ационной а тивности тромбоцитов и ф н циональных свойств эритроцитов.

THE MEANING OF NITRIC OXIDE IN REGULATION OF MICROCIRCULATORY UNIT OF HAEMOSTASIS: AN OVERVIEW E.V. Andronov, V.F. Kirichuk, A.N. Ivanov, N.V. Mamontova Saratov State Medical University In this overview given the information about a role of nitric oxide in the regulation of microcirculatory unit of haemostasis.

Discussed the questions about the meaning of nitric oxide in regulation of aggregation activity of platelets and functional properties of red blood cells.

О сид азота (NO) – это бесцветный аз, раствориNOS-1) – впервые обнар жена в нейронах, де промый в воде, один из самых простых представителей д цир емый ею о сид азота действ ет а нейротранвеществ с нечетным числом эле тронов. Е о радисмиттер; ма рофа альная NO-синтаза (iNOS или NOS альные свойства об словлены способностью реа2) – э спрессир ется ма рофа ами и обеспечивает ировать с различными соединениями и свободныимм нн ю защит ор анизма, то есть синтез NO а ми ради алами. О сид азота прис щи свойства вн тцитото сичес о о а ента; эндотелиальная NO-синтаза ри- и меж леточно о вторично о мессенджера [46].

(eNOS или NOS-3) – енерир ет NO, оторый пониОн та же является пара ринным соединением, та жает артериальное давление и ин ибир ет а ре ацию а может о азывать воздействие на ф н ции разтромбоцитов [40]. Хотя все изоформы NOS атализиличных соседних лето. Компле сы о сида азота (с р ют образование NO, аждая из них имеет свои осотиолами, бел ами, сахарами, ионами металлов, ембенности а в ло ализации, с орости атализа и мемами протеинов) непрерывно цир лир ют в ровоханизмах ре ляции, та и в биоло ичес ом значето е, выполняя моральн ю ре ляцию различных нии для ор анизма, поэтом азанные изоформы ф н ций ор анизма [66].

принято подразделять на онстит тивные (в лючает Образование о сида азота в ор анизме челове а NOS-1 и NOS-3) и инд цибельн ю (NOS-2). А тиви животных основано на ферментативной трансфорность онстит тивных форм NOS зависит от онцентмации анидиново о фермента пол заменимой амирации Ca2+ в цитоплазме, они прод цир ют относино ислоты L-ар инина [34] под воздействием фертельно небольшое оличество о сида азота в ответ ментов семейства цитохром Р-450 – подобных ена рецепторн ю и физичес ю стим ляцию [63]. Комопротеинов – NO-синтаз (NOS) с частием ни отиличество о сида азота, образ юще ося под влиянинамидадениндин леотида (НАДФН) а источни а ем инд цибельной NOS, может варьировать и достиэле тронов и офа торов – флавинадениндин ле ать больших цифр (в 100 раз выше, чем NOS-3) отида (ФАД), флавинмонон леотида (ФМН) и 5,6,7,[63]. А тивность iNOS не зависит от ровня ионов аль– тетра идробиопротеина (BH4) [27].

ция, ре лир ется на ровне э спрессии ена iNOS В настоящее время различают след ющие изо[61]. Э спрессию ена iNOS стим лир ет ряд провосформы NOS: нейрональная NO-синтаза (nNOS или палительных цито инов [34].

Саратовс ий на чно-медицинс ий Ж рнал № 3 (17) 2007, июль-сентябрь Физиоло ия и патофизиоло ия Ранее считалось, что NOS – зависимый синтез тазы о сида азота онтролир ется: 1) постоянно пофизиоло ичес и необходимо о оличества NO ос - средством величения ровня э спрессии и 2) одноществляется толь о за счет NOS-1 и NOS-3, а NOS – ратно за счет ре ляции а тивности фермента. Позависимый синтез дополнительно о оличества NO стоянная ре ляция а тивности eNOS в основном об спри различных заболеваниях за счет NOS-2 [40]. В ловлена действием на эндотелиальные лет и мехаэтом за лючается ответ на вопрос, почем NOS-2 ничес их сил – асательным напряжением сос диспол чила название инд цибельной NOS (из-за инд - той стен и. Длительное величение напряжения сдвицированно о болезнью синтеза) и почем NOS-1 и а приводит величению ровня э спрессии eNOS NOS-3 словно объединили в одн онстит тивн ю посредством транс рипционной инд ции и стабилиNOS. Прила ательным « онстит тивная» подчер ивал- зации mRNA [35]. В то же время во мно их э сперися физиоло ичес ий хара тер синтеза NO, атализи- ментах было по азано, что нар шение по азателей р емый NOS-1 и NOS-3. емодинами и и чрезмерное величение асатель Одна о в послед ющих работах [31,43] были вы- но о напряжения сос дистой стен и мо т приводить явлены частие NOS-2 в физиоло ичес ом синтезе возни новению эндотелиальной дисф н ции и наNO и частие NOS-1 и NOS-3 в дополнительном син- р шать прод цию о сида азота. Постоянная ре лятезе NO при инфе ционных и аллер ичес их болез- ция обеспечивает поддержание базально о ровня нях [70,71]. прод ции о сида азота, об словливая тоничес ие При всем мно ообразии биоло ичес их эффе - эффе ты NO.

тов, вызываемых высвобождением NO, и разнотип- Помимо постоянной ре ляции прод ции NO с ности систем, на оторые действ ет этот ре лятор ществ ет одно ратная или острая ре ляция, связанметаболизма, важнейшей физиоло ичес ой мише- ная с изменением с орости атализа eNOS. На банью для NO в ор анизме является растворимая а- зальном ровне неа тивное состояние eNOS поддернилатци лаза (ГЦ) [67]. живается за счет нес оль их независимых механиз Растворимая ГЦ атализир ет биосинтез из а- мов. Большая часть моле л eNOS связана с авеонозинтрифосфата (ГТФ) ци личес о о анозинмоно- лином-1, и их ферментативная а тивность подавлефосфата (цГМФ), оторый является важным ре ля- на [49]. Кроме то о, было по азано, что а тивность тором метаболизма лет и [2]. eNOS подавляется при взаимодействии с не оторы О сид азота выполняет мно о важных ф н ций ми G-связанными рецепторами та ими, а в2-брадив ор анизме: является нейромедиатором, вазоди- ининовые рецепторы, АТ1 рецепторами ан иотенлататором, антиа ре антом, мощным фа тором е- зин II и ETB рецепторами эндотелин – 1 [48,54].

мостаза [32]. Кроме то о, NO имеет большое зна- Было по азано, что бради инин стим лир ет фосфочение в ре ляции деятельности дыхательной, пи- рилирование тирозина в2 -рецептора, и это сопровож щеварительной, мочеполовой и др их физиоло- дается рат овременной диссоциацией eNOS от ре ичес их систем ор анизма [26,57,62]. Одна о, чи- цептора и величением прод ции NO.

тывая ис лючительн ю роль ми роцир ляторных Ключев ю роль в ре ляции а тивности eNOS и нар шений в пато енезе широ о о р а заболе- рает онцентрация ионов альция в цитоплазме. Заваний [47], в данном обзоре преим щественно рас- мещение авеолина – 1 омпле сом Ca2+ / альмод сматривается роль о сида азота в ре ляции ми - лин в ответ на Ca2+ - мобилизир ющие а онисты, роцир ляции. в лючая ацетилхолин и АТФ, приводит а тивации Ка известно, различают внесос дистый, сос дис- eNOS [49]. Кроме то о, с ществ ет ряд бел ов, ототый и вн трисос дистый омпоненты нар шений ми - рые взаимодейств ют с eNOS и ре лир ют ее а тивроцир ляции [23]. Вн трисос дистый омпонент ми - ность. Та, Hsp 90, оторый впервые был идентифироцир ляции представлен ми роцир ляторным (со- цирован а 90 kda тирозин-фосфорилированный с дисто-тромбоцитарным) и оа ляционным звень- eNOS – связанный протеин, о азывает положительями системы емостаза, реоло ичес ими свойствами ное влияние на а тивность eNOS [60]. Е о взаимо рови [23]. Нар шения внесос дисто о омпонента действие с eNOS стим лир ется моральными ( исми роцир ляции носят преим щественно вторичный тамин) и физичес ими фа торами (напряжение сдвихара тер, а лючевая роль в развитии нар шений а) и ведет а тивации eNOS и в онечном ито е ми роцир ляции принадлежит ее сос дистом и величению прод ции о сида азота [42].б Dynaminвн трисос дистом омпонентам. 2 (GTP-связанный бело ) и порин (потенциал-зави О сид азота и сос дистый омпонент ми роцир- симый анионный анал) мо т взаимодействовать с ляции eNOS [69]. Их взаимодействие с eNOS потенцир ется Эндотелиальные лет и являются источни ом ионами вн три леточно о Ca2+ и приводит а тивао сида азота, оторый принимает частие в ре ля- ции eNOS.

ции сос дисто о сопротивления. Он опосред ет со- Использование ин ибиторов тирозин иназы нес дорасширяющие эффе ты эндотелийзависимых тает прод цию о сида азота в лет ах эндотелия при вазодилататоров (ацетилхолина, бради инина, иста- напряжении сдви а. Этот фа т подтверждает роль мина), тормозит образование эндотелиально о сос - тирозин иназ в процессе а тивации eNOS [73]. Однадос живающе о фа тора эндотелина – I и высвобож- о в настоящее время непонятно, а им образом тидение норадреналина о ончаниями симпатичес их розин иназы ре лир ют а тивность eNOS. С ществ нейронов, припятств ет ос ществлению чрезмерных ет два возможных механизма: 1)тирозин иназа неэффе тов др их вазо онстри торов (ан иотензина посредственно фосфорилир ет eNOS на тирозиноII, тромбо сана А2) и бла одаря этом NO принимает вые остат и; 2) тирозин иназа фосфорилир ет eNOS частие в ре ляции сос дисто о тон са и ровото а, – связанные бел и, освенно ре лир я а тивность системной емодинами и и ми роцир ляции [16,47]. фермента [73].

О сид азота в лет ах эндотелия синтезир ется III Часть синтезированно о о сида азота может святипом NOS (eNOS). Прод ция эндотелиальной син- зываться в омпле сы, оторые образ ют физиолоСаратовс ий на чно-медицинс ий Ж рнал № 3 (17) 2007, июль-сентябрь ичес и а тивное депо. Это депо может не толь о [1,4,24,64]. А тивированные тромбоциты та же се связывать, но и постепенно высвобождать NO. Депо- ретир ют про оа лянты, провоспалительные фа тонирование о сида азота происходит в стен ах сос - ры и фа тор роста [64]. Та им образом, а тивация дов и начинается при повышении е о онцентрации. тромбоцитов приводит не толь о развитию остро о Формирование NO-депо является важной частью артериально о тромбоза, но и способств ет развиадаптивных реа ций [15,17,19]. тию хроничес их заболеваний, та их а атерос ле Основными формами депонирования и транспор- роз, что в онечном счете приводит развитию тромта NO являются S-нитрозотиолы и динитрозильные боза [3-9,11-13,18,21,41].

омпле сы железа. S-нитрозотиолы способны пере- В настоящее время основным фа тором, обесносить NO межд лет ами и связываться с бел ами печивающим ин ибирование процессов ад езии и через их SH- р ппы [2,15]. а ре ации ровяных пластино о сидом азота, счита Ка азывалось выше, о сид азота является важ- ется цГМФ – зависимый механизм, с ть оторо о своным фа тором ре ляции тон са сос дов, что опре- дится а тивации анилатци лазы и повышению деляет ф н ционирование ми роцир ляции и сис- прод ции цГМФ [1,4,24]. А тивация анилатци лазы темн ю емодинами. О сид азота, прони ая в лад- может происходить по дв м механизмам: ем-зави омышечные сос дистые лет и, а тивир ет ани- симом и ем-независимом. Классичес им п тем латци лаз, оторая величивает образование цГМФ. а тивации анилатци лазы является образование Высвобождение и на опление цГМФ приводят нитрозил- емово о омпле са, приводящее велиа тивации фермента цГМФ-зависимой протеин ина- чению прод ции цГМФ. Одна о по азано, что а тизы [2]. Потенциальными мишенями для цГМФ-зави- вация анилатци лазы может происходить и по емсимой протеин иназы (тип I) в сос дистых лад омы- независимом механизм за счет о исления лабильшечных лет ах являются Ca2+ зависимые алиевые ных SH- р пп N- онцевой области [22].

аналы и IRAG-бел и, частв ющие в моделирова- NO/ цГМФ си нальный п ть ос ществляется через нии входа вне леточно о альция и высвобождения тип I цГМФ-зависимой протеин иназы: омпле с NO/ вн три леточно о альция [39]. Фосфорилирование цГМФ/тип I цГМФ – зависимой протеин иназы вызыэтих дв х бел ов может снижать онцентрацию цито- вает фосфорилирование тромбоцитарно о VASP, что зольно о альция, что ведет расслаблению сос - приводит ин ибированию а тивации тромбоцитов дов. а в словиях in vitro, та in vivo, за счет ин ибироваВ ачестве альтернативно о с бстрата для цГМФ - ния рецепторов фибрино ен (инте риновый омзависимой протеин иназы (тип I) может сл жить фос- пле с GP IIb-IIIa) и процесса связывания VASP с Fфоламбан, оторый мод лир ет а тивность альций- а тином, а та же ло ализации VASP фо альным зависимой АТФазы в эндоплазматичес ом рети л - инте ринам, опосред ющим процесс ад езии [65,67].

ме [51]. Нельзя ис лючить то о, что альций-зависи- Кроме VASP тип I цГМФ-зависимой протеин иназы мая АТФаза может а тивироваться посредством фос- вызывает фосфорилирование др их тромбоцитарфорилирования цГМФ, что та же приводит мень- ных с бстратов, та их а IP3 рецептор, бело теплошению ровня цитозольно о альция, а следователь- во о шо а 27, LIM и SH3 бел а [65].

но, и вазодилатации [39]. NO/ цГМФ механизм, ос ществляющийся через тип С др ой стороны, о сид азота, прод цир емый I цГМФ-зависимой протеин иназы, та же ин ибир ет эндотелием, о азывает влияние и на вн трисос дис- тромбоцитарный Gp/Gi – связанный рецепторный тый омпонент ми роцир ляции. Изменение еомет- ответ и тромбоцитарный рецептор P2Y12 АДФ [25].

рии сос дисто о р сла вследствие вазодилатации при- Кроме то о, цГМФ тормозит освобождение араводит изменению реоло ичес их свойств рови [39]. хидоновой ислоты, предотвращая а тивацию фосВ настоящее время известно, что из большо о фолипазы А2, что пред преждает образование тромчисла биоло ичес и а тивных веществ, се ретир е- бо санов А2 и В2, стим лир ющих на опление в троммых эндотелием, именно о сид азота ре лир ет а - боцитах Са 2+. Кроме то о, цГМФ бло ир ет инозитивность др их медиаторов. В частности, о сид азо- толтрифосфатный п ть, предотвращая образование та стим лир ет прод цию эндотелием простаци ли- 1,2-диацил лицерина – а тиватора протеин иназы С, на, оторый ин ибир ет ад езию тромбоцитов эн- оторая, фосфорилир я бел и тромбоцитов с моледотелию и их а ре ацию [45,58,72], а та же снижает лярной массой 20 и 40 Да, вызывает их а тивацию тон с сос дистой стен и [72]. и а ре ацию [22]. цГМФ препятств ет та же образоО сид азота повышает тромборезистентность эн- ванию инозитолтрифосфата, вызывающе о на опледотелия сос дистой стен и, бло ир я стим лир ем ю ние ионов Са 2+ [22]. Та им образом, цГМФ, предотвцито инами э спрессию ад езивных моле л эндо- ращая распад мембранных фосфолипидов, ин ибителия (VCAM-I, E-селе тин, MCP) [36] и э спрессию р ет а ре ацию тромбоцитов через общий механизм а тивир юще о тромбоциты фа тора [53]. торможения на опления ионов Са 2+ в тромбоцитах.

Pages:     || 2 | 3 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.