WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 |

кості іонів двовалентного заліза нітрозильо- Зокрема, вона зв’язується з N-кінцевою ваний глутатіон розпадається з утворенням кіназою c-Jun (JNK) [ 6, 7], фактором 2, комплексу ДНДГЗ, до якого ГТР1 виявляє над- асоційованим із рецептором фактора некрозвичайно високу спорідненість (кі < 10-9) [ 1]. зу пухлин (TRAF2) [ 8] та міогенактивоваОдин із глутатіонів комплексу ДНДГЗ стабілі- ною протеїнкіназою кіназою 1 (MEKK1) [ 8], зується через типовий зв’язок із G-сайтом од- пригнічуючи їхню загальну активність у клінієї субодиниці ГТР1, оксид азоту фіксується тинах. Виявити ці взаємодії дало можливість завдяки зв’язкам Ван-дер-Ваальса та полярній застосування методів кругового дихроїзму [ 7], взаємодії з атомами протеїну, а друга молеку- імунопреципітації білків [ 6, 9, 60] та дигібла глутатіону у комплексі замінюється на амі- ридної системи дріжджів [ 8]. Для визначення нокислотний залишок ензиму, найвірогідніше активності ГТP1-регульованих кіназ застосоТyr7, який бере участь у координації заліза вували імуноблотинг з антитілами до фосфо[ 2]. Спорідненість ГТР1 до комплексу ДНДГЗ рильованих форм протеїнів-мішеней цих кіназ у 00 разів перевищує спорідненість до ньо- [ 8, 9].

го альбуміну, який раніше вважався основним Кіназа JNK разом із кіназою, яка репереносником комплексу ДНДГЗ. Ця влас- гулюється позаклітинними сигналами (ERK), тивість ГТР1 зумовлює її здатність зв’язувати та кіназою р-38 належить до родини стресових in vivo більше ніж 9 % комплексу ДНДГЗ кіназ, які активуються мітогенними стимула[49]. При цьому каталітична активність задія- ми (MAPK) [61]. До мішеней кінази JNK наленої у комплексоутворенні субодиниці ГТР1 жать активуючий транскрипційний фактор втрачається. Конформація другої субодиниці (ATF2), ELK-1, транскрипційний фактор Sap-змінюється таким чином, що її афінність до [62]. Вона впливає також на шляхи передаванДНДГЗ знижується на три порядки, але це не ня сигналу за участю р 3 та NF-B [ 7, 63]. В зашкоджує її трансферазній активності через системах іn vitrо та іn vivo показано, що ГТРзалучення вищеописаного механізму «само- зв’язується з С-кінцем кінази JNK через прозахисту» ензиму [48]. Утворення комплексу ГТ – ДНДГЗ веде до внутрішньоклітинного зберігання оксиду азоту у відносно нетоксичній формі та запобігає необоротному пошкодженню глутатіонредуктази, яке спричинюється комплексом ДНДГЗ [49]. Окрім ГТРздатність зв’язувати ДНДГЗ притаманна ГТA та ГТM. На відміну від них ГТТ, яка має стеВірусні онкопротеїни рично важкодоступний G-сайт, не взаємодіє з Пероксид водню комплексом ДНДГЗ. Оскільки в позапечінкових тканинах внутрішньоклітинний вміст ГТР та ГТМ превалює над вмістом ГТА, то саме ці ензими є головними протеїнами, які зв’язують ДНДГЗ, не зважаючи на те, що афінність їх до цього ліганду на три порядки нижча, ніж у ГТА. Суттєвим є і той факт, що ГТР та ГТМ після зв’язування з ДНДГЗ зберігають каталітичну активність другої субодиниці на відміну від ГТА, яка повністю втрачає її [48].

Наші уявлення стосовно ролі ГТР1-1 у захисті клітини від дії різних шкідливих чинників значно розширилися за останні роки. Було показано, що ГТР1-1 протидіє оксидативному стресу та різним цитотоксичним агентам, які спричинюють апоптоз, наприклад Н2О2, УФ, цисплатину та триокису арсену, але не викоРис. 5. Взаємодія глутатіон—S-трансферази Рристовує при цьому свої типові властивості [ 3– ]. З’ясувалося, що ГТР1-1 може взає- з компонентами сигнальних шляхів ISSN 0201 — 8470. Укр. біохім. журн., 2009, т. 81, № 1 оГлЯДИ теїн-протеїнову взаємодію в межах наномо- лізації [ 8]. У клітинах, що знаходяться у стані лярних концентрацій Кd. Вважають, що два спокою, ГТР1-1 з’єднана з TRAF2 через свій протеїни утримуються разом через взаємодію мотив зв’язку TRAF2 (TWQE амінокислоти позитивно заряджених амінокислот (194–210) 38–41) з TRAF-доменом у протеїні TRAF2 [ 8].

ГТР1 з ділянкою негативно заряджених амі- Під впливом ФНП- ГТР1-1 конкурує з кінанокислот на поверхні кінази. Із кіназою JNK зою ASK за взаємодію із протеїном TRAF2 або ГТР1 взаємодіє в мономерній формі [ 6, 64], поступається їй, і клітина йде шляхом апоптохоча на підставі комп’ютерного моделюван- зу [ 8]. До речі ГТМ1 безпосередньо взаємодіє ня не виключають взаємодії димеру ГТР1-1 з кіназами ASK і МЕКК1 і стоїть на заваді їх з кіназою JNK [ 7]. Таким чином, ГТР1 пе- активації, але теж вивільнюється із комплексів решкоджає взаємодії кінази з її субстратами і з кіназами під впливом генотоксичних агентів пригнічує ензиматичну активність зв’язаної з [66]. Крім того ГТР1 може зв’язуватися із пронею кінази [ 7]. Нова функція ГТР1-1 є сут- апоптотичною кіназою ASK1 та перешкоджати тєвою для життєдіяльності клітини. Це яскра- її взаємодії з TRAF2 та автофосфорилюванню во демонструють досліди на мишах з нокау- [ 8].

том генів ГТ Р1/-//P2/-/, в яких спостерігали Активність іншої кінази, MEKK1, також двократне збільшення активності кінази JNK може регулюватися ГТР1-1. Кіназа MEKKта восьмиразове збільшення активності транс- фосфорилює одну з кіназ, МАР2К, на шлякрипційного фактора АР-1 [6 ]. Під час окси- ху передачі сигналу від різних генотоксичних дативного стресу вільні радикали, що утворю- стимулів, а саме ФНП, епідермального факються, зумовлюють незворотну димеризацію та тора росту, осмотичного шоку, LPS тощо, чемультимеризацію ГТР1 за рахунок утворення рез TRAF2 до кінази JNK. ГТР1-1 пригнічує міжмолекулярних дисульфідних зв’язків. При активність цієї кінази за наявності неушкоцьому із зв’язку з ГТР1 вивільнюється JNK дженого G-сайту і, таким чином, перешкоджає і набуває здатності фосфорилювати свої мі- активації каспази 3 та PARP і відповідно розшені [ 6]. Залежно від стану клітини це може витку апоптозу [ 9].

приводити до активації стресової відповіді та Накопичені дані щодо взаємодії ГТР1 із виживання клітини, або спричинювати її за- сигнальними протеїнами зайвий раз свідчать гибель через апоптоз [63]. Зв’язування з ГТР1 про багатофункціональність цього ензиму, протеїну Prx1 (пероксиредоксин 1) стабілізує зокрема про його протиапоптотичні властикомплекс ГТР1–1/JNK. Утворення потрійно- вості. Наприклад, доведено, що ГТР1 перего комплексу JNK/ГТР1–1/Prx1 перешкоджає шкоджає розвитку апоптозу, індукованого мультимеризації ГТР1-1 і звільненню JNK під пероксидом водню [67], етопозидом [ 9], дичас оксидативного стресу. Це захищає кліти- метилсульфоксидом [68], ліпополісахаридом ни, які експресують Prx1, від апоптозу, зумов- [69] та іонізуючою радіацією [60]. Більше того, леного оксидативним стресом [60]. зв’язок антиапоптотичних протеїнів Prx1 [60] ФНП- є плейотропним цитокіном із ши- та протеїну анемії Фанконі С (FANCC) [70] роким спектром дії, який може стимулювати із ГТР1 приводить відповідно до підвищення проліферацію, диференціацію, апоптоз кліти- протеїнзв’язувальної та каталітичної функції ни [ 8]. Його сигнал передається в середину ензиму. Натомість проапоптотичні стимули клітини через два рецептори: р TNF (R1) пригнічують активність ГТР1 у клітині через та p7 TNF (R2), які за дії ФНП- утворюють мультимеризацію та протеолітичну деградацію димер і приєднують до своїх цитоплазматич- ензиму [71, 72]. Зокрема, тканинна трансглутаних ділянок адаптерні протеїни. TRAF2 – це міназа зв’язується з ГТP1-1 і каталізує її ациадаптерний протеїн, який опосередковує ак- лювання, що веде до інактивації, мультимеритивацію транскрипційних факторів АР-1 та зації та протеолітичного розщеплення ензиму NF-B через зв’язок з N-кінцевим доменом [71].

TNF–R2 та/або через взаємодію із протеїном, Таким чином, ГТР1 є модулятором багаякий має домен смерті і асоційований з TNFR1 тьох сигнальних шляхів і від рівня її експресії (TRADD, TNF-R1 associated death domain залежить захист клітин від апоптозу та коорprotein) [ 8]. Під впливом ФНП- TRAF2 без- динація роботи стресових кіназ. З огляду на посередньо з’єднується з кіназою, яка регулює високий вміст цього протеїну у клітині, його апоптоз (ASK, apoptosis signal regulating kinase), вплив на активність сигнальних шляхів є ісзумовлює її активацію через олігомеризацію та тотним. Але з цієї ж причини ГТP1 не може аутофосфорилювання і, таким чином, передає розглядатись як тонкий регулятор передачі проапоптичний сигнал далі шляхом його реа- сигналу, скоріше за все вона утримує про10 ISSN 0201 — 8470. Укр. біохім. журн., 2009, т. 81, № А. М. СлончАк, М. Ю. оболенСькА апоптотичні кінази в неактивній формі, але structure-function relationships are emphasized.

напоготові. За надмірної потреби (що переви- Novel functions of GSTP1 in cell signaling moduщує норму реакції) знешкоджувати токсичні lation, NO storage and metabolism are highlighted речовини, проапоптотичні кінази вивільню- in this paper.

ються із зв’язку з ГТР1, і клітина йде шляхом K e y w o r d s: glutathione S-transferase P1-1, апоптозу. Можливість сприяти апоптозу через detoxification, protein kinase, nitrogen monoxide, штучне блокування взаємодії ГТР1-1 з кіназаglutathione, ligandin, apoptosis.

ми використовується в розробці сучасних протиракових препаратів [ 0].

1. Fields W. R., Morrow C. S., Doss A. J. et. al. // Mol. Pharmacol. – 1998. – 54, N 2. – P. 298– структура и функции 304.

глутатион—s-трансферазЫ р1-2. Hayes J. D., Flanagan J. U., Jowsey I. R. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. – 200. – А. н. Слончак, М. Ю.оболенская 45. – P. 1–88.

3. Hayes P. C., May L., Hayes J. D. et al. // Институт молекулярной биологии и генетики НАН Украины, Киев; Gut. – 1991. – 32, N 12. – P. 1 46–1 49.

e-mail: elephass@gmail.com 4. Knapen M. F. // Eur. J. Obstet. Gynecol.

Reprod. Biol. – 2000. – 91, N 2. – P. 127– Глутатион—S-трансфераза Р1-1 (GSTP1-1) 129.

является многофункциональным энзимом, за. Moscow J. A., Fairchild C. R., Madden M. J.

щищающим клетку от действия генотоксичet al. // Cancer Res. – 1989. – 49, N 6. – ных факторов и апоптоза. В обзоре обобщеP. 1422–1428.

ны современные данные о строении молекулы 6. Duvoix A., Schnekenburger M., Delhalle S. et глутатион—S-трансферазы Р1-1 и ее функциях, al. // Cancer Lett. – 2004. – 216, N 2. – показана взаимосвязь между ее структурными P. 207–219.

особенностями и каталитическими свойства7. Daniel V. // Crit Rev. Biochem. Mol. Biol. – ми. Сравниваются структурно-функциональ1993. – 28, N 3. – P. 173–207.

ные особенности изоформы Р1 с другими глу8. Harrison D. J., May L., Hayes P. C. et al. // татион—S-трансферазами. Основной акцент в Gut. – 1990. – 31, N 8. – P. 909–912.

обзоре сделан на недавно открытых свойствах 9. Wilce M. C., Parker M. W. // Biochim. Biophys.

энзима модулировать работу сигнальных пуActa. – 1994. – 1205, N 1. – P. 1–18.

тей и обеспечивать внутриклеточное хранение 10. Cookson M. S., Reuter V. E., Linkov I. et al. // и метаболизм оксида азота.

J. Urol. – 1997. – 157, N 2. – P. 673–676.

К л ю ч е в ы е с л о в а: глутатион—S-транс11. Kantor R. R., Giardina S. L., Bartolazzi A. et al.

фераза Р1-1, детоксикация, протеинкиназа, ок// Int. J. Cancer. – 1991. – 47, N 2. – P. 193– сид азота, глутатион, лигандин, апоптоз.

201.

12. Lee W. H., Morton R. A., Epstein J. I. et al.

structure aNd FuNctiONs // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1994. – 91, OF GlutathiONe s-traNsFerase N 24. – P. 11733–11737.

p1-13. Moskaluk C. A., Duray P. H., Cowan K. H. et al. // Cancer. – 1997. – 79, N 8. – P. 1 9 – A. M. Slonchak, M. Yu. Obolenska 1 99.

14. Parl F. F. // Cancer Lett. – 200. – 221, Institute of Molecular Biology and Genetics, N 2. – P. 123–129.

National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv;

1. Tew K. D. // Cancer Res. – 1994. – 54, N 16. – e-mail: elephass@gmail.com P. 4313–4320.

S u m m a r y 16. Pinkus R., Weiner L. M., Daniel V. // Biochemistry. – 199. – 34, N 1. – P. 81–88.

Glutathione S-transferase P1-1 (GSTP1-1) is 17. Cowell I. G., Dixon K. H., Pemble S. E. et al. // a multifunctional enzyme which protects the cell Biochem. J. – 1988. – 255, N 1. – P. 79–83.

from the influence of genotoxic factors and apop18. Mannervik B. // Adv. Enzymol. Relat Areas tosis. Contemporary knowledge about the GSTPMol. Biol. – 198. – 57. – P. 3 7–417.

molecule structure and the enzyme functions are 19. Di I. C., Aceto A., Bucciarelli T. et al. // Biochem.

summarized in this review. Also P1 isoform is J. – 1990. – 271, N 2. – P. 481–48.

compared to other glutathione S-transferases and ISSN 0201 — 8470. Укр. біохім. журн., 2009, т. 81, № 1 оГлЯДИ 20. Ahmad H., Wilson D. E., Fritz R. R. et al. 44. Listowsky I., Abramovitz M., Homma H. et al.

// Arch. Biochem. Biophys. – 1990. – 278, // Drug Metab. Rev. – 1988. – 19, N 3–4. – N 2. – P. 398–408. P. 30 –318.

21. Dao D. D., Partridge C. A., Kurosky A. et al. // 4. Bukovsky A., Caudle M. R., Cekanova M. et al.

Biochem. J. – 1984. – 221, N 1. – P. 33–41. // Reprod. Biol. Endocrinol. – 2003. – 1. – 22. Oakley A. J., Lo B. M., Battistoni A. et al. // J. P. 36.

Mol. Biol. – 1997. – 274, N 1. – P. 84–100. 46. Paakki P., Kirkinen P., Helin H. et al. // 23. Frova C. // Biomol. Eng. – 2006. – 23, N 4. – Placenta. – 2000. – 21, N 2–3. – P. 241–246.

P. 149–169. 47. Turella P., Pedersen J. Z., Caccuri A. M. et 24. Kong K. H., Nishida M., Inoue H. et al. // al. // J. Biol. Chem. – 2003. – 278, N 43. – Biochem. Biophys. Res. Commun. – 1992. – P. 42294–42299.

182, N 3. – P. 1122–1129. 48. De M. F., Pedersen J. Z., Caccuri A. M. et al. // 2. Kolm R. H., Sroga G. E., Mannervik B. // Ibid. – P. 42283-42293.

Biochem. J. – 1992. – 285 (Pt 2). – P. 37– 49. Pedersen J. Z., De M. F., Turella P. et al. // 40. Ibid. – 2007. – 282, N 9. – P. 6364–6371.

26. Stenberg G., Board P. G., Mannervik B. // FEBS 0. Turella P., Cerella C., Filomeni G. et al. // Lett. – 1991. – 293, N 1–2. – P. 1 3–1. Cancer Res. – 200. – 65, N 9. – P. 37 1– 27. Prade L., Huber R., Manoharan T. H. et al. // 3761.

Structure. – 1997. – 5, N 10. – P. 1287–129. 1. Lo B. M., Nuccetelli M., Caccuri A. M. et al. // J.

28. Ji X., Tordova M., O’Donnell R. et al. // Biol. Chem. – 2001. – 276, N 4. – P. 42138– Biochemistry. – 1997. – 36, N 32. – P. 9690– 4214.

9702.

2. Cesareo E., Parker L. J., Pedersen J. Z. et al. // 29. Hegazy U. M., Mannervik B., Stenberg G. // J. Ibid. – 200. – 280, N 1. – P. 42172–42180.

Biol. Chem. – 2004. – 279, N 10. – P. 9 86– 3. Gate L., Tew K. D. // Expert. Opin. Ther.

9 96. Targets. – 2001. – 5, N 4. – P. 477–489.

30. Desideri A., Caccuri A. M., Polizio F. et al. // J. 4. Townsend D. M., Shen H., Staros A. L. et al.

Biol. Chem. – 1991. – 266, N 4. – P. 2063– // Mol. Cancer Ther. – 2002. – 1, N 12. – 2066. P. 1089–109.

Pages:     | 1 || 3 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.