WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 10 |

В последующем большинство работ касалось больных с наличием атопии, их авторы стремились обнаружить связи отдельных HLA антигенов или их сочетаний с повышенной чувствительностью к различным группам аллергенов. Ряду авторов такие связи выявить не удалось. Однако большинство исследователей указывают на наличие как позитивных, так и негативных ассоциаций болезни с наличием в фенотипе больного ряда "предрасполагающих" или "протективных" (защитных) антигенов.

К числу антигенов системы HLAI класса, встречающихся у больных бронхиальной астмой с повышенной частотой, могут быть отнесены следующие: А2, А9, В5, В8, В12, В1 7, В21 и В35. Антигены А19, В14 и Bw41 отмечены у больных реже, чем в здоровой популяции.

Более сложным представляется анализ ассоциаций различных антигенных характеристик с клиническими особенностями бронхиальной астмы, что связано, по-видимому, как с гетерогенностью самого заболевания, так и с определенной разнородностью обследованных групп больных. В различных популяциях при проведении семейных исследований показана связь атопической астмы с: антигенами В5, В12 и гаплотипами А2В12, A3B7DR2. В значительном числе работ были выявлены ассоциации с антигеном HLA В8 и, особенно, гаплотипом A1B8DR3.

При изучении связей HLA-антигенных характеристик с тяжестью течения бронхиальной астмы отмечают наличие в фенотипе наиболее тяжелых больных антигенов В35, В40.

В течение последнего десятилетия существенное внимание уделяется исследованиям антигенов II класса в связи с их участием в регуляции ответа на экзогенные стимулы и в реализации многих иммунологических функций.

Исследования антигенов II класса позволили выявить среди больных бронхиальной астмой учащение частоты встречаемости HLADR3, DR4, DR5, DR7, DQ2, DQ7. Авторы подчеркивают определенные клинические особенности в течение заболевания у носителей от дельных антигенов. Так, показана отчетливая ассоциация с антигеном DR4 атопической бронхиальной астмы и других атопических состоянии. У больных-носителей антигена DRотмечено тяжелое течение бронхиальной астмы.

Большие возможности открываются для диагностики дефектов, присущих больным бронхиальной астмой, на уровне изучения структурных особенностей генов, кодирующих антигены системы HLA.

Так, в последние годы с использованием методов молекулярной генетики проведено исследование дефектов, лежащих в основе возникновения профессиональной астмы, вызванной изоцианатами. Показано, что лица, имеющие в локусе DQ B1 в 57 позиции аспарагиновую кислоту, подвержены возникновению изоцианат-индуцированной астмы, а имеющие аминокислоту валин устойчивы к этим воздействиям.

Учитывая приведенные выше данные о полиорганности поражения при атопическом состоянии (поражения верхних дыхательных путей, кожных покровов, пищеварительной системы), представляются интересными сообщения о распределении HLA-антигенов у больных с некоторыми заболеваниями этих органов и систем. Так, установлена связь атопического дерматита с носительством антигенов В12, В13, В27 и В35.

Молекулярно-генетические исследования при бронхиальной астме и других аллергических заболеваниях имеют большое значение. Именно эти исследования будут способствовать углубленному изучению молекулярно-генетических механизмов патогенеза этих заболеваний, созданию их этиологической классификации, разработке генетического скрининга для выявления предрасположенных лиц и обоснованию более адекватных подходов к терапии и профилактике.

Цитотоксические аллергические реакции Цитотоксические реакции обусловлены взаимодействием IgG или IgM с антигенами, фиксированными на мембранах собственных клеток. Это могут быть измененные участки собственной мембраны клетки или комплекс мембраны с полным или чаще неполным антигеном (гаптеном). Для того, чтобы включился этот механизм, клетки тканей должны приобрести аутоиммунные свойства. Многие причины приводят к изменению свойств мембраны клетки. Химические вещества (в основном являющиеся лекарствами) попадая в организм меняют антигенные свойства за счет как конформационных изменений, так и за счет прямого повреждения участка мембраны. Бактериальные энзимы и вирусы могут повреждать клеточную мембрану, поэтому многие паразитарные, бактериальные и вирусные заболевания сопровождаются образованием аутоантител к собственным клеткам и тканям организма. Например, при вирусном гепатите обнаружены антитела к поверхностным детерминантам гепатоцитов, представляющих собой антигены вируса В.

Взаимодействие циркулирующего антитела и фиксированного антигена приводит к следующим событиям:

– активация комплемента по классическому пути с последующим лизисом клеткимишени;

– фагоцитоз клеток-мишеней связанных или не связанных с активацией системы комплемента. Элиминация происходит за счет клеток ретикуло-эндотелиальной системы, преимущественно в селезенке;

– разрушение клеток за счет эффекторных клеток и антителозависимой цитотоксичности.

Медиаторы этого типа аллергических реакций отличаются от реакций типа анафилаксии.

Основным медиатором цитотоксических реакций является комплемент, супероксидный анион радикал и лизосомальные ферменты фагоцитов.

Таков патогенез иммунных гемолитических анемий и тромбоцитопений, гемолитической болезни новорожденных. Многие проявления лекарственной аллергии протекают по этому типу реакций. Например, реакции на пенициллин, сульфаниламиды, хинидин, антигистаминные препараты.

Разрушение клеток за счет эффекторных клеток происходит с активацией Т клеточного звена. Процесс разрушения измененной клетки цитолитическими Т-клетками (Т-киллеры) осуществляется путем лизиса при прямом контакте. Активной молекулой является цитолизин, который не повреждает собственную мембрану Т-клетки, но лизирует мембрану клеткимишени. Для того чтобы развернулась вся цепочка цитотоксической реакции с лизисом потенциальной клетки-мишени, сначала происходит распознавание Аг.

Рис. 1.3.1. Схема цитотоксической аллергической реакции На Т-клетках есть специальные Аг-распознающие рецепторы TcR. Мембранные Аграспознающие рецепторы (TcR) Т-клеток не являются иммуноглобулинами, хотя чем-то и напоминает их, имея 4 полипептидные цепи и вариабельные и константные домены. В отличие от иммуноглобулинов, образующих комплекс с свободным антигеном, TcR связывается только со специфическими комбинациями Аг и собственными поверхностными молекулами HLA, синтез которых кодируют полиморфные гены МНС. Рецепторы CD8+-Т-клеток распознают и связывают Аг, только если он ассоциирован с молекулами МНС класса I, а CD4+-Т клетки распознают и связывают антиген, ассоциированный с молекулами МНС класса 2 (см.

рис.1.3.2).

Рецепторы Т-лимфоцитов распознают Аг не в его натуральном виде, а взаимодействуют с эпитопом, прошедшим переработку и представленным на поверхности соответствующих Агпредставляющих клеток. Эти фагоцитирующие клетки поглащают Аг, подвергают его ферментативной переработке с фрагментированием и возвращают фрагменты на поверхность клетки в комплексе с молекулами МНС классов I и II. Роль антиген-представляющих клеток обычно выполняют моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса кожи, купферовские клетки печени и другие. Способностью к переработке АГ обладают и В-лимфоциты, в норме экспрессирующие Аг МНС II класса.

Рис. 1.3.2. Схема клеточной цитотоксичности. (Цитирую по Р.Патерсону с соавт., 2000) Антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ) Первые данные о наличии такого механизма были получены на культурах клеток, когда сенсибилизированные антителами клетки разрушались лимфоцитами. Суспензия выделенных из периферической крови лимфоцитов содержит 1,5–2% клеток с киллерской активностью, так называемые нулевые клетки, к которым относятся К-клетки (от killers — киллеры), NК-клетки (естественные киллеры), лимфокинактивированные киллеры (LAK) и большие зернистые лимфоциты, представляющие, по-видимому, различные активированные формы К- или N К-клеток. Эти клетки отличаются от Т и В-лимфоцитов отсутствием классических антигенсвязывающих рецепторов (Ig и TcR). Однако К-клетки несут рецепторы, способные распознавать Fc-фрагмент связанного Ig. К-клетка использует связанный Ig с поверхностным АГ клетки-мишени для того, чтобы распознать её и лизировать путём прямого воздействия.

NK клетки участвуют в противоопухолевой и противоинфекционной защите, распознавая инфицированные вирусами или метаплазированные клетки. Предполагают, что К-клетки и NK-клетки происходят из одних и тех же лимфоцитов, но пребывающие на разных стадиях дифференцировки. Для АЗКЦ требуется непосредственный контакт К-клетки с клеткоймишенью.

Рис. 1.3.3. Схема антителозависимой клеточной цитотоксичности.

Иммунокомплексные аллергические реакции Синонимом этого типа реакции является феномен Артюса. Попадая в кровоток, антигены связываются с антителами с образованием иммунных комплексов, которые в норме поглощаются фагоцитами. Это обычная защитная реакция организма на почти постоянные попытки проникновения в организм чужеродных антигенов. Эта реакция необходима для поддержания гомеостаза и не заканчивается повреждением тканей. Однако при определенных условиях комплекс антиген антитело может вызвать повреждение и развитие заболевания, которое и будет называться иммунокомплексным.

Основные причины отложения иммунных комплексов — это увеличение концентрации иммунных комплексов в крови и повышение проницаемости сосудов. Фиксированные в тканях иммунные комплексы могут активировать комплемент и вызывать образование анафилатоксинов, стимулируют хемотаксис нейтрофилов и фагоцитоз.

Свойства комплекса определяются соотношением числа молекул антигена и антитела, качественным составом антигена и классом (подклассом) антитела. Крупнорешетчатые и очень мелкие комплексы, образованные в избытке антитела, очень быстро удаляются из кровотока и в целом из организма через ретикуло-эндотелиальную систему. Преципитированные, нерастворимые комплексы, образованные при эквивалентном соотношении антингена и антитела, удаляются при помощи фагоцитоза и не вызывают повреждения за небольшим исключением (например при большом количестве при прохождении через фильтрующие мембраны в гломерулах). Небольшие комплексы, образованные в большом избытке антигена циркулируют длительное время, но обладают слабой повреждающей способностью. Патологические комплексы образуются в некотором избытке антигена над антителом, будучи растворимыми, избегают элиминации посредством фагоцитоза. Они обладают способностью проникать через эндотелий сосудов и откладываться на базальной мембране сосудов.

Патологические иммунные комплексы, содержащие, по крайней мере две молекулы IgG или молекулу IgM могут активировать систему комплемента по классическому пути с образованием активных С5b67. Эти активированные фрагменты системы комплемента обладают хемотаксическими свойствами и привлекают в место отложения комплекса другие клетки (нейтрофилы, тромбоциты, эозинофилы, макрофаги). Секретирующие лизосомальные ферменты разрушают мембрану сосудов. IgG4 и IgЕ комплемент не активируют. Причинными антигенами могут стать бактериальные, грибковые и вирусные антигены, чужеродные белки и аутоантигены.

Таким образом, для формирования патологического иммунного комплекса требуется ряд условий:

1) образование комплекса в некотором избытке антигена над антителом;

2) комплекс должен состоять из антигена и антитела класса G или M;

3) комплекс должен быть растворимым, что позволяет избежать элиминации с помощью фагоцитоза;

4) обязательная активация иммунным комплексом системы комплемента;

5) длительная циркуляция иммунного комплекса на фоне повышенной сосудистой проницаемости.

Аллергические реакции этого типа лежат в основе сывороточной болезни, профессиональных аллергических альвеолитов, инфекционного эндокардита и некоторых форм гломерулонефрита. Иммунокомплексные реакции осложняют течение стрептококковыхинфекций, вирусного гепатита В, инфекционного мононуклоза. Иммунокомплексные реакции лежат в основе и большинства аутоиммунных заболеваний (большинство коллагенозов).

Рис. 1.4. Схема иммунокомплексных реакций, реакций типа феномена Артюса Аллергические реакции замедленного типа В отличие от других типов аллергических реакций, аллергические реакции замедленного типа являются не гуморальными, а клеточными реакциями. Эти реакции обусловлены взаимодействием сенсибилизированных T-лимфоцитов с причинными антигенами. Гиперчувст вительность замедленного типа (ГЗТ) обозначает группу аллергических реакций, развивающихся в сенсибилизированном организме через 24–48 часов после контакта с аллергеном.

Взаимодействие сенсибилизированных Т-лимфоцитов со специфическим антигеном приводит к секреции растворимых эффекторных молекул, называемые лимфокинами, которые опосредуют прямое цитотоксическое действие и мобилизацию и активацию макрофагов.

Иммунный ответ опосредован CD4+-Th1-клетками, ранее сенсибилизированными к комбинации антигена с МНС класса II (главный комплекс гиситосовместимости –HLA-DR). При повторном воздействии того же антигена в комплексе мс молекулами МНС класса II Th1клетки отвечают секрецией цитокинов, привлекающих и активирующих макрофаги (см.

табл. 1.6). Активированные макрофаги поглощают антигены, но в связи с отсутствием антигенной специфичности могут так же повреждать и нормальные клетки. Цитотоксические Ткиллеры распознают чужеродный антиген в сочетании с собственными антигенами гистосовместимости класса I (HLA-A, HLA-B, HLA-C).Th1 способствуют пролиферации и активации других Т клеток за счет продукции интерлейкина 2.

Классические примеры аллергических реакций замедленного типа — это туберкулиновые пробы и аллергический контактный дерматит. Гиперчувствительность замедленного типа играет определенную роль в противоопухолевом иммунитете, в реакциях отторжения трансплантата и аутоиммунных заболеваниях.

Рис. 1.5. Аллергические реакции замедленного типа (цитирую по Адельман Д. с соавт., 2000).

Таблица 1.Цитокины Основные Цитокин Основные функции источники Интерлейкин-1 Макрофаги Участвует в иммунных и воспалительных реакциях. Стимулирует продукцию белков острой фазы воспаления. Активирует покоящиеся T-лимфоциты Интерлейкин-2 T-лимфоциты Фактор роста T-лимфоцитов Интерлейкин-3 T-лимфоциты Полипотентный колониестимулирующий фактор — стимулирует все ростки кроветворения Интерлейкин-4 T-лимфоциты Фактор роста и дифференцировки Bлимфоцитов. Стимулирует синтез IgE, дифференцировку T-лимфоцитов и созревание тучных клеток Интерлейкин-5 T-лимфоциты Фактор роста и дифференцировки Bлимфоцитов. Стимулирует синтез IgA.

Фактор роста и дифференцировки эозинофилов Интерлейкин-6 Макрофаги и T- Фактор дифференцировки B-лимфоцитов.

лимфоциты Участвует в воспалительных реакциях.

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 10 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.