WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 10 |

Роль эозинофилов в аллергических реакциях 1 типа Привлеченные в место аллергического воспаления и активированные эозинофилы высвобождают накопленные и вновь синтезируемые медиаторы (табл. 1.6). При обострении многих аллергических заболеваний протекающих с участием реагиновых антител (бронхиальной астмы, атопического дерматита) у больных обнаруживают повышение главного основного протеина и эозинофильного катионного протеина. Благодаря медиаторам эозинофилов происходит повреждение эпителиальных клеток, отек слизистой оболочки бронхов, сокращение гладкой мускулатуры бронхов и появляются другие признаки аллергического воспаления дыхательных путей. Эозинофилы — одни из основных продуцентов ФАТ, обладающего бронхосуживающим эффектом (Smith LJ. et al. 1988). Кроме того, ФАТ выступает как хемоаттрактант для эозинофилов и нейтрофилов; высвобождаясь из этих клеток по принципу положительной обратной связи, ФАТ вовлекает в воспалительный процесс новые клетки (Wasserman S.I., 1988). Кроме того, эозинофилы могут активировать тучные клетки и, возможно, фибробласты. Выделяемый эозинофилами IL5 оказывает регулирующее влияние на лимфоциты и приводит к само поддержанию повышенной активности эозинофила. Эозинофилы больных БрА продуцируют значительные количества ЛТС4.

Уровень эозинофильного катионного белка в биологических средах организма является одним из маркеров аллергического воспаления.

Таблица 1.Медиаторы эозинофилов Медиатор Действие при бронхиальной астме Существующие медиаторы Главный основной белок Цитотоксичность, повреждение эпителиальных клеток Катионный эозинофильный Цитотоксичность, нейротоксичность белок Нейротоксин, продуцируемый Неизвестно эозинофилом Пероксидаза эозинофила Неизвестно Новообразованные медиаторы Фактор активации тромбоци- Бронхоконстрикция, повышение сосудистой проницаемотов сти, хемотаксис и активация эозинофилов и нейтрофилов Лейкотриен В4 Воспаление слизистой, хемотаксис Лейкотриен С4 Сокращение гладкой мускулатуры бронхов, отек, секре ция слизи 15-гидроксиэйкозатетрае- Активация тучных клеток новая кислота Цитокины: IL1,2,3,4,5,6,8 Пролиферация, дифференцировка, активация Гранулоцит-моноцитарный лимфоцитов, макрофагов, эозинофилов колониестимулирующий фак- тор (GM-CSF) Фактор некроза опухоли альфа TNF- Таким образом, взаимодействие антигена с фиксированными IgE антителами приводит к высвобождению медиаторов воспаления — гистамина, лейкотриенов, цитокинов и ферментов. Аллергические реакции этого типа лежат в основе анафилактического шока и коллапса, атонической формы бронхиальной астмы, атопического дерматита, поллиноза, аллергического ринита, большинства отеков Квинке и крапивниц, некоторых форм лекарственной аллергии.

Таблица 1.Болезни, сопровождающиеся изменением уровня IgE в сыворотке Болезни, сопровождающиеся повышением уровня IgE в сыворотке Частые Атопические заболевания Гельминтозы Алкогольный цирроз печени Инфекционный мононуклеоз Менее частые Изолированный дефицит IgA Целиакия Идиопатический гемосидероз легких Бронхолегочный аспергилез Воздействие некоторых лекарств (особенно содержащих золото) Лекарственный интерстициальный нефрит Липоидный нефроз (болезнь минимальных изменений) Буллезный пемфигоид Болезнь Кавасаки Гранулематоз Вегенера Узелковый периартериит Ранний период после трансплантации костного мозга Синдром Вискота-Олдриджа Тимусная аплазия (Синдром Ди-Джорджи) Редкие IgE-миелома Синдром гиперпродукции IgE (Синдром Джоба) Болезни, сопровождающиеся снижением уровня IgE в сыворотке Атаксия-телеангиэктазия Генетические основы IgE – зависимых аллергических заболеваний По мнению большинства исследователей, аллергические болезни следует относить к заболеваниям с аддитивно-полигенным типом наследования с пороговым эффектом, при котором клиническая картина болезни проявляется тогда, когда суммарное действие генетических и средовых факторов достигает или превышает пороговое значение. При высокой степени генетической отягощенности порог достигается в обычных для большинства людей условиях. С другой стороны, длительное и массивное воздействие агрессивных внешних факторов может реализовать и минимально выраженные генетические дефекты. Такой подход предполагает наличие в популяции значительного числа фенотипически здоровых лиц с подпороговым уровнем дефектов, которые могут быть реализованы в дальнейшем.

Неоспоримые доказательства значимости наследственной отягощенноети в формировании аллергических заболеваний дали многочисленные клинические наблюдения, клиникогенеалогические, популяционно-статистические и близнецовые исследования.

Клинико-генеалогичоский анализ позволяет оценить степень риска возникновения бронхиальной астмы. Известно, что если болен один из родителей, вероятность заболевания бронхиальной астмой ребенка составляет 20–30%, а если больны оба родителя, то она достигает 75%. Близкие данные приводятся и в отношении других аллергических заболеваний.

В тесной связи с клинико-генеалогическим анализом находится еще один подход к изучению мультифакторных заболеваний – исследование ассоциаций с генетическими маркера ми – полиморфными физиологическими системами, частота встречаемости отдельных подтипов которых отличается от общепопуляционной.

В последнее десятилетие усилия ученых, занимающихся вопросами наследственной предрасположенности к аллергическим заболеваниям, сосредоточены на изучении конкретных генных дефектов, приводящих к развитию атопических заболеваний (бронхиальной астмы, атопического дерматита и поллиноза). Успехи молекулярной генетики позволили использовать методы ДНК-диагностики для выявления на той или иной хромосоме генов – "кандидатов", ответственных за развитие аллергического воспаления и формирования бронхиальной гиперреактивности.

Исследование механизмов генетического контроля продукции IgE первоначально было сфокусировано на гене, кодирующем -цепь высокоаффинного рецептора для IgE (FcR1) и картированном на длинном плече 11-й хромосомы – 11q13 (Hall I.P. 1996).

У больных, страдающих аллергическими заболеваниями, были выявлены замены нуклеотидных последовательностей в трансмембранном домене -цепи рецептора (лейцин на изолейцин в положении 181). Были высказаны предположения, что данная мутация повышает активность Fc рецептора, потенцируя высвобождение тучными клетками IL4, что, в свою очередь, стимулирует синтез IgE. Она была выявлена у 17%, обследованных из английских семей, где имели место атопические заболевания. Именно с этой мутацией связывают атопию, передающуюся по материнской линии.

В последующем в японской и австралийской популяциях был описан другой вариант мутации гена, кодирующего высокоаффинный рецептор для IgE (FcR1E237G). У больных, страдающих атопическими заболеваниями, в 7 экзоне глютаминовая кислота в положении 237 заменена на глицин. M.R. Hill и соавт. (1996), обследовав более тысячи австралийцев, выявили среди них 5,3% E237G – позитивных лиц. Они имели высокодостоверные положительные реакции на пыльцу трав, домашнюю пыль и гиперреактивность бронхиального дерева.

Атопия определяется как способность организма к выработке повышенного количества IgE в ответ на воздействие аллергенов окружающей среды и выявляется по возрастанию уровня общего или специфического IgE в сыворотке, положительным результатам кожного прик-теста со стандартизированными аллергенами, наиболее распространенными в соответствующей географической зоне. Атопия является наиболее важным внутренним фактором, предрасполагающим людей к развитию атопических заболеваний. В популяционных эпидемиологических исследованиях было показано, что 50% случаев БА имеет отношение к атопии.

Таблица 1.Основные комбинации генов при наследственной передаче некоторых атопических заболеваний (Barnes КС.,2000) Гены-кандидаты, Атопический Локус* ответственные БА Атопия дерматит за развитие процесса 2pter Неизвестен 8 2q33 CD28, IGBP5 Зр24.2-р22 CCR4 4q35 IRF2 11 5р15 Неизвестен 5q23-q33 IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, 9 10 12, 13 14 IL-9, CSF2, GRL1, 16 13, 17, 18, ADRB2,CD6р21.1-р23 HLAD, TNFA 8,9 8, 11, 19, 7р15.2 TCRG, IL-6 11 7q35 TCRB 9q31.1 TMOD 8 11р15 Неизвестен 11q13 FCER1B, СС16/СС10 11 16,20 21 15, 16,22,23,24,25,12q14-q24.33 STAT 6, IFNG, 8 SCF, 27 IGF1, LTA4H, NFYB, BTG1 9,10,13q14.3-qtep ТРТ1 9,30 11, 19,14q11.2-q13 TCRA/D, МСС 9 32 33,14q32 ' IgHG 16p12.1 IL4R 16q22.1-q24.2 Неизвестен 11 С-С-хемоксиновый кла- 17p11.1-q11.2 стер 19q13 CD22 9, 21q21 Неизвестен 9, Xq28/Yq28 IL9R 12q NOS1 5q31 Рецептор к р2-агонисту 11q13 GSTP1 Обозначения: CD – кластеры дифференцировки, поверхностные антигены лейкоцитов; IGBP – белок, связывающий инсулиноподобныи фактор; CCR – С-С-рецелтор хемокина; IRF – интерферонрегулирующий фактор; CSF – колониестимулирующий фактор; GRL – глюкокорткоидный рецептор; ADR – адренергический рецептор; TCR – Т-клеточный рецептор; TMOD – тропомиозинсвязывающий белок;

STAT6 – сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 6; SCF – фактор стволовых клеток; IGF – инсулиноподобныи фактор роста; LTA4H – лейкотриен А4 гидролаза; NFYB --субъединица нуклеарного фактора Y; BTG – В-клеточный транслокационный ген; ТРТ1 – трансляционно-контролируемый протеин опухоли; IgHG – иммуноглобулин тяжелой цепи G.

* Включает полные зоны, для которых наблюдалось сцепление Выделяется несколько основных классов генов, контролирующих выработку IgE антител. Их можно разделить на 2 группы:

1-я — гены, определяющие продукцию общего IgE, базальный его уровень;

2-я— гены, ассоциированные с выработкой специфических IgE антител к различным аллергенам;

На формирования конкретной нозологической формы влияют, безусловно, и другие гены.

Например, для формирования бронхиальной астмой важны гены, контролирующие гиперреактивность бронхов. Кроме того, некоторое количество минорных генов могут влиять на фенотипические проявления, связанные с основными генами.

1. Гены контролирующие синтез общего IgE (атопию).

Контроль «базального уровня IgE» осуществляется разными генами и имеет разный тип наследования.

Основные гены расположены в длинном плече 5q хромосомы 5 (область 5q31.1) контролирующей выработку IL4 (переключающий В-лимфоцит на синтез IgE антител), IL-13 (продуцируемый Th2 лимфоцитами, так же активирующий В-лимфоцит), IL-5 (активатор эозинофилов), IRF1(ген фактора регуляции интерферона-1), CSF2 (ген, кодирующий гранулоцитарно-моноцитарный колоннестимулирующий фактор, GM-CSF) и IL3 (IL3 и GM-CSF активируют пролиферацию воспалительных клеток, в том числе эозинофилов и нейтрофилов).

Кластер гена IL-Центромера IL-13 IL-4 IL-5 IRF1 IL-3 CSF2 1L-9 ADRB2 CSF1R Рис. Карта участка длинного плеча 5q хромосомы 5.

В области генома 5q31-q33, кроме кластера генов IL-4, расположен ген IL-9, активирующий тучные клетки, и ген, кодирующий 2-адренорецепторы (ADRB2). Описаны три варианта мутации гена, кодирующего 2-адренергические рецепторы: замена аргинина на глицин в положении 16, глютамина на глютаминовую кислоту в положении 27 и треонина на изолейцин в положении 164. Наиболее распространенными являются мутации Arg16 – Gly и Glin27 – Glu, обусловливающие сниженную регуляторную функцию 2-адренорецеиторов и высокую чувствительность бронхов к метахолину, проявляющиеся преимущественно в гомозиготном состоянии и ассоциированные с тяжелой неаллергической астмой и ночным характером приступов удушья.

Помимо мутаций генов кодирующих адренорецепцию, для формирования атопических заболеваний имеет значение генетические дефекты оказывающие влияние на формирование функциональных особенностей других рецепторов: глюкокортикоидных, серотониновых, брадикининовых.

Существенная роль в патогенезе бронхиальной астмы принадлежит генетическому полиморфизму ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), генетически обусловленных различий активности брадикининов, тахи- и нейрокининов(NК1, NK2).

В литературе есть сообщения и о роли других генов в регуляции синтеза общего IgE.

Существует регион на хромосоме 12ql5-q24.1, с которым ассоциирован базальный уровень IgE и астма в семьях некоторых этнических групп (D.G.Marsh et al.,1994). В хромосоме 12 находятся гены, кодирующие интерферон-, фактор роста тучных клеток, инсулиноподобный фактор роста и конститутивную форму синтетазы оксида азота. Серии исследований выявили положительную взаимосвязь между маркерами длинного плеча хромосомы 12q, БА и уровнем IgE. Получены исходные данные о роли хромосом 14 и 19.

Ещё один ген, локализованный на 11 хромосоме, определяет синтез -субъединиц высокоафинных рецепторов IgE (11q13) ( Postma D.S.,1995). В локусе Dl 1S534 аллель 235 достоверно ассоциирована с синтезом IgE.

Так же обнаружены гены, локализованные на 14 хромосоме, контролирующие выработку реагинов (IgE и IgG4) – 14q11.2 и 14q32.2. Генетическая регуляция специфического IgE ответа отличается от таковой для неспецифического. Ключевую роль в определении специфичности иммунного ответа отводят Irгенам, находящимся в ассоциативной связи с некоторыми аллелями II класса главного комплекса гистосовместимости (короткое плечо 6q хромосомы 6) – DR, DQ, DP(6p21,3), а также гену (или генам) длинного плеча 14 хромосомы (14q), кодирующему цепь Т-клеточного рецептора (TCR). При аллергической астме была продемонстрирована связь вариабельности TCR с повышенной чувствительностью к аллергену домашней пыли (Der.P.II). Отмечены ассоциации с DRB1 при сенсибилизации к пыльце амброзии и с DQB1 при сенсибилизации – к домашней пыли.

Выработка специфических IgE антител не связана с общим уровнем IgE и может существенно сказываться на его концентрации лишь у больных с низким базальным уровнем IgE.

Гены контролирующие гиперреактивность расположены на сегменте 5 хромосомы 5q31.1-33. Рядом с геном контролирующим выработку IL-4 расположены гены IL-9 (активирующим тучные клетки) и ADRB2 (ген, кодирующий 2-адренорецептор). При исследовании генетических маркеров хромосомы 11q было показано, что аллель 168 локуса Dl 1S527 достоверно ассоциирована с гиперреактивностью, но не связана с контролем синтеза IgE.

Безусловно, с точки зрения генетического наследования, БА гетерогенное заболевание.

Более доступным для клиницистов, хотя и косвенным способом изучения наследственных аспектов заболеваний, является определение антигенов системы HLA, сравнительно легко выявляемых генетически детерминированных структур, полиморфизм которых отражает многообразие фенотипических особенностей, встречающихся в человеческой популяции.

Первые исследования распределения антигенов системы HLA у больных бронхиальной астмой принадлежат Е. Thorsby и соавторам, которые при обследовании 35 детей, страдавших тяжелой неаллергической астмой, выявили у них повышение частоты встречаемости гаплотипа А1В8 и антигенов А2 и В40.

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 10 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.