WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 10 |

Таблица 1.Медиаторы аллергических реакций немедленного типа Медиаторы Эффекты Медиаторы гранул тучных клеток и базофилов Гистамин Расширение сосудов и повышение их проницаемости, сокращение гладких мышц, бронхоспазм, повышение секреции слизи Нейтральные протеазы Роль в патогенезе аллергических реакций не изучена Триптаза Расщепление C3 с образованием C3a, активация факторов свертывания крови Химаза То же Карбоксипептидаза A То же Лизосомные гидролазы Бета-N-ацетилгексозаминидаза Роль в патогенезе аллергических реакций не изучена Бета-галактозидаза То же Бета-глюкуронидаза То же Арилсульфатаза B То же Другие ферменты Супероксиддисмутаза Инактивация супероксидного радикала Пероксидаза Расщепление перекиси водорода Факторы хемотаксиса Анафилактический фактор хемотаксиса эо- Хемотаксис эозинофилов зинофилов Высокомолекулярный фактор хемотаксиса Хемотаксис нейтрофилов нейтрофилов Протеогликаны Гепарин Связывание гистамина и нейтральных протеаз Хондроитинсульфаты То же Медиаторы, синтезируемые при активации тучных клеток Лейкотриены B4, C4, D4, E4 Стимуляция воспаления, расширение сосудов и повышение их проницаемости, хемотаксис, бронхоспазм, повышение секреции слизи Стимуляция воспаления, расширение сосудов Простагландины D2, I2, E2, Fи повышение их проницаемости, хемотаксис Тромбоксан A2 Сужение сосудов Фактор активации тромбоцитов Активация тромбоцитов, нейтрофилов и эозинофилов, расширение сосудов, бронхоспазм Аденозин Бронхоспазм, усиление дегрануляции тучных клеток, вызванной связыванием IgE с антигеном Цитокины Интерлейкины–1, –2, –3, –4, –5, –6, грану- См. табл.1.лоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор Факторы хемотаксиса и активации макро- Стимуляция воспаления, расширение сосудов фагов и повышение их проницаемости, хемотаксис моноцитов и макрофагов Фактор некроза опухолей альфа Активация нейтрофилов, хемотаксис моноцитов и макрофагов, стимуляция продукции цитокинов T-лимфоцитами Механизмы высвобождения медиаторов Освобождение БАВ из тучных клеток подразделяют на иммунное (IgE-зависимое) и неиммунное (IgE-независимое). К IgE-независимым активаторам тучных клеток относятся рентгеноконтрастные вещества, некоторые фракции комплемента (анафилатоксины C3a, C4a, C5a), нейропептиды (субстанция P), АТФ, интерлейкины-1, -3. Неиммунное освобождение БАВ из тучных клеток происходит под действием физических факторов: холода (холодовая крапивница), механического раздражения (уртикарный дермографизм), солнечного света (солнечная крапивница), тепла и физической нагрузки (холинергическая крапивница).

При IgE-зависимой активации антиген должен соединиться по крайней мере с двумя молекулами IgE на поверхности тучной клетки (см. рис.1.1), поэтому антигены, несущие один участок связывания с антителом, не активируют тучные клетки. Образование комплекса между антигеном и несколькими молекулами IgE на поверхности тучной клетки активирует ферменты, связанные с мембраной, в том числе фосфолипазу C, метилтрансферазы и аденилатциклазу. Фосфолипаза C катализирует гидролиз фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата с образованием инозитол-1,4,5-трифосфата и 1,2-диацилглицерина. Инозитол-1,4,5-трифосфат вызывает накопление кальция внутри клеток, а 1,2-диацилглицерин в присутствии ионов кальция активирует протеинкиназу C. Кроме того, ионы кальция активируют фосфолипазу A2, под действием которой из фосфатидилхолина образуются арахидоновая кислота и лизофосфатидилхолин. При повышении концентрации 1,2-диацилглицерина активируется липопротеидлипаза, которая расщепляет 1,2-диацилглицерин с образованием моноацилглицерина и лизофосфатидиловой кислоты. Моноацилглицерин, 1,2-диацилглицерин, лизофосфатидилхолин и лизофосфатидиловая кислота способствуют слиянию гранул тучной клетки с цитоплазматической мембраной и последующей дегрануляции. К веществам, угнетающим дегрануляцию тучных клеток, относятся цАМФ, ЭДТА, колхицин, кромолин. Альфаадреностимуляторы и цГМФ, напротив, усиливают дегрануляцию. Механизмы торможения дегрануляции под действием кортикостероидов и кромонов окончательно не изучены. Показано, что действие кромонов опосредовано цАМФ и цГМФ, а действие кортикостероидов, возможно, обусловлено повышением чувствительности тучных клеток к бетаадреностимуляторам (цитирую по Д. Адельман, А. Сэксон., 2000).

Основные медиаторы аллергических реакций немедленного типа Все медиаторы, высвобождаемые тучными клетками, делятся на две группы: медиаторы содержащиеся в готовом виде в гранулах и медиаторы, синтезируемые при активации тучных клеток (см.табл.1.4).

Медиаторы гранул тучных клеток 1. Гистамин.

Гистамин, первый установленный медиатор аллергии, синтезируется из аминокислоты гистидина путем декарбоксилирования. Гистамин депонирован в гранулах тучных клеток и базофилов в виде комплекса с протеогликанами. Концентрация гистамина в тучных клетках слизистых оболочек достаточно высокая (5мг/106). В тромбоцитах и базофилах существенно меньше ( менее 1мг/106). Содержание гистамина в крови колеблется в течение суток и в среднем составляет 300 пг/мл. Пик действия гистамина наблюдается через 1—2 мин после его высвобождения, продолжительность действия — до 10 мин. Основной путь инактивации гистамина в результате дезаминирования гистаминазой и метилирования Nметилтрансферазой. Часть гистамина связывается с белками сыворотки крови, что позволяет высчитать гистаминопектический индекс. Выброшенный из депо гистамин действует через H1-,H2 и H3 рецепторы. H1 рецепторы преобладают в коже и гладких мышцах, H2 рецепторы – в слизистой желудка, а H3 рецепторы в головном мозге. Стимуляция H1-рецепторов вызывает сокращение гладких мышц бронхов и ЖКТ, повышение проницаемости сосудов, усиление секреции слизи железами слизистой носа, парез периферических пре капилляров кожи, раздражение нервных окончаний и зуд. Стимуляция Н2-рецепторов приводит к повышению секреции желудочного сока и повышение его кислотности, сокращение гладких мышц пищевода, повышение проницаемости и расширение сосудов, образование слизи в дыхательных путях и зуд. Через Н2-рецепторы происходит и угнетение высвобождения медиаторов из базофилов и тучных клеток кожи (но не легких) – это так называемый механизм саморегуляции дегрануляции тучных клеток. Через H3 рецепторы происходит угнетение синтеза гистамина в ЦНС. Гистамин играет важную роль в регуляции иммунного ответа, поскольку H2-рецепторы присутствуют на цитотоксических T-лимфоцитах и базофилах, а стимуляция этого рецептора гистамином приводит к активации Т-супрессоров.

2. Медиаторы с ферментативными свойствами. В тучных клетках и базофилах с помощью гистохимических методов обнаружили 2 фермента-медиатора. В гранулах тучных клеток кожи и собственной пластинки слизистой кишечника содержится химаза (химотриптическая протеаза), а в гранулах тучных клеток легких — триптаза. Химаза превращает ангиотензиноген в ангиотензин и активирует ИЛ-1. Триптаза расщепляет кининоген до кинина и снижает свертывающую активность крови, расщепляет С3а компонент комплемента. Высвобождение протеаз из гранул тучных клеток вызывает: 1) повреждение базальной мембраны сосудов и выход клеток крови в ткани; 2) повышение проницаемости сосудов;

3) разрушение обломков клеток; 4) активацию факторов роста, участвующих в заживлении ран. Триптаза довольно долго сохраняется в крови, в связи с чем в клинической практике может использоваться для диагностики больных системным мастоцитозом. При дегрануляции тучных клеток высвобождаются и другие ферменты — арилсульфатаза, калликреин, супероксиддисмутаза и экзоглюкозидазы.

3. Структурные протеогликаны.

Гранулы тучных клеток содержат:

гепарин – высокосульфатированный протеогликан обладающий антикоагулянт ной активностью и угнетающий активность комплемента хондроитинсульфаты — протеогликаны с сильным отрицательным зарядом.

У них отсутствует антикоагулянтная активность. Они связывают положительно заряженные молекулы гистамина и нейтральных протеаз и инактивируют их.

4. Хемотаксические медиаторы. Дегрануляция тучных клеток приводит к высвобождению факторов хемотаксиса с привлечением в место аллергического воспаления эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов. Миграцию эозинофилов вызывают анафилактический фактор хемотаксиса эозинофилов (ЭХФ-А) с молекулярной массой около 600, а так же факторы с молекулярной массой от 1000 до 3000. Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) — самый мощный и селективный из известных факторов хемотаксиса эозинофилов. При аллергических реакциях немедленного типа из тучных клеток высвобождаются и другие медиаторы, вызывающие направленную миграцию нейтрофилов, например высокомолекулярный фактор хемотаксиса нейтрофилов и лейкотриен B4. Привлеченные в очаг воспаления нейтрофилы вырабатывают свободные радикалы кислорода, которые вызывают повреждение тканей.

Медиаторы, синтезируемые при активации тучных клеток 1. Метаболиты арахидоновой кислоты Арахидоновая кислота – полиненасыщенная (20:4) жирная кислота образуется из фосфолипидов мембраны под действием фосфолипазы A2 или в результате совместного эффекта фосфолипазы С и диацилглицероллипазы (см. рис.1.2).

Существует два основных пути метаболизма арахидоновой кислоты — циклоксигеназный и липоксигеназный.

Рис. 1.2. Схема метаболизма арахидоновой кислоты Циклоксигеназный путь приводит к образованию простагландинов и тромбоксана A2, липоксигеназный — к образованию лейкотриенов. Под влиянием циклооксигеназы вначале образуется простагландин G2 и простагландин Н2. Эти соединения нестабильны и далее превращаются в более стабильные простагландины. Наиболее изучены простагландин I2 (простациклин), простагландин F2, простагландин Е2, простагландин D2, тромбоксан А2. В тучных клетках легких синтезируются как простагландины, так и лейкотриены, в базофилах — только лейкотриены. Простагландин D2 образуется в основном в тучных клетках, в базофилах не синтезируется. Появление простагландина D2 в сыворотке свидетельствует о дегрануляции и развитии ранней фазы аллергической реакции немедленного типа. Образование простагландина D2 блокируется нестероидными противовоспалительными препаратами и дапсоном. По липооксигеназному пути вначале образуется лейкотриен А4, последующий метаболизм которого приводит к образованию лейкотриена В4 и лейкотриена С4. Из последнего образуется лейкотриен D4 и лейкотриен Е4. Лейкотриен B4 — первый стабильный продукт липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. Он вырабатывается тучными клетками, базофилами, нейтрофилами, лимфоцитами и моноцитами. Это основной фактор активации и хемотаксиса лейкоцитов в аллергических реакциях немедленного типа. Смесь лейкотриенов С4, лейкотриена D4 лейкотриена E4 широко известная раннее как медленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРСА), вызывает длительный и мощный спазм гладкой мускулатуры в бронхах и ЖКТ. Ингаляция лейкотриенов как и гистамина приводит к спазму мускулатуры бронхов, но в отличие от гистамина, который действует преимущественно на мелкие бронхи, лейкотриены действуют и на крупные бронхи. Лейкотриены C4, D4 и E4 стимулируют сокращение гладких мышц бронхов, секрецию слизи и повышают проницаемость сосудов.

Биологические эффекты лейкотриенов опосредованы действием на специфические рецепторы, антагонисты которых широко применяются при лечении бронхиальной астмы (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст).

Биологические эффекты метаболитов арахидоновой кислоты перечислены в табл. 1.5.

Таблица 1.Действие метаболитов арахидоновой кислоты Действие Метаболиты арахидоновой кислоты Сокращение гладких мышц, бронхоспазм Простагландины D2, E2, F2альфа, тромбоксан A2, лейкотриены C4, D4, EРасширение сосудов и повышение их про- Простагландины D2 и E2, лейкотриены C4, D4, ницаемости EСужение сосудов легких Простагландины F2альфа и I2, тромбоксан AПовышение секреции слизи Лейкотриены C4, D4, EПовышение реактивности бронхов Лейкотриен EХемотаксис и адгезия лейкоцитов Тромбоксан A2, лейкотриен BПодавление секреторной и пролифератив- Простагландины D2, E2, I2, лейкотриен Bной активности лимфоцитов Повышение агрегации и активация тромбо- Тромбоксан Aцитов 2. Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) синтезируется в тучных клетках, нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, эозинофилах и тромбоцитах. Базофилы этот фактор не вырабатывают. Разрушает ФАТ ацетилгидролаза. Внутрикожное введение этого вещества приводит к появлению эритемы и волдыря, а ингаляция фактора активации тромбоцитов вызывает сильный бронхоспазм, эозинофильную инфильтрацию слизистой дыхательных путей и повышение реактивности бронхов. Из дерева гинкго выделен ряд алкалоидов — природных ингибиторов фактора активации тромбоцитов. В настоящее время на их основе разрабатываются новые лекарственные средства. Роль фактора активации тромбоцитов в патогенезе аллергических реакций немедленного типа заключается также в том, что он стимулирует агрегацию тромбоцитов с последующей активацией фактора XII (фактора Хагемана), а через него и каликреин кининовую систему с образованием одного из важнейших медиаторов анафилаксии – брадикинина.

3.Брадикинин расширяет сосуды и повышает их проницаемость, вызывает длительный бронхоспазм, раздражает болевые рецепторы, стимулирует образование слизи в дыхательных путях и ЖКТ.

4. Аденозин образуется из АТФ при IgЕ-опосредованной дегрануляции тучных клеток. У больных экзогенной бронхиальной астмой после контакта с аллергеном уровень аденозина в сыворотке повышается. Ингаляция аденозина у больных БА приводит к появлению бронхоспазма. Описаны три типа аденозиновых рецепторов. Связывание аденозина с этими рецепторами приводит к снижению уровня цАМФ в клетки и усилению её дегрануляции. Эти рецепторы можно блокировать с помощью производных метилксантина, что и объясняет один их возможных терапевтических эффектов эуфиллина при БА.

5. Серотонин также относится к медиаторам воспаления. Роль серотонина в аллергических реакциях немедленного типа незначительна. Серотонин высвобождается из тромбоцитов при их агрегации и вызывает непродолжительный бронхоспазм.

6. Комплемент также играет важную роль в патогенезе аллергических реакций немедленного типа. Активация комплемента возможна как по альтернативному — комплексами IgE с антигеном, — так и по классическому пути — плазмином (он, в свою очередь, активируется фактором XII). В обоих случаях в результате активации комплемента образуются анафилатоксины — C3a, C4a и C5a.

7. Цитокины Тучные клетки продуцируют большое количество цитокинов, в том числе фактор некроза опухолей (TNF), интерликины 3,4,5,6 и GM-CSF, регулирующие основные взаимодействия между Th2, В-лимфоцитом, эозинофилом и тучной клеткой.

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 10 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.