WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |

Интересно то, что механизм действия препаратов, используемых в лечении шизофрении, заключается в блокаде Д2 рецепторов. В то же Рис. 20. Молекулярные механизмы в дофаминергических время такие агонисты дофаминовых рецепторов, как амфетамин, синапсах. Экзоцитоз и взаимодействие дофамина с Д1 рецептором способны спровоцировать шизофрения-подобное поведение. приводит к активации Са-каналов и инактивации К-каналов через Поэтому предполагается, что симптомокомплекс, наблюдающийся увеличение уровня ц-АМФ путем активации стимулирующего G при шизофрении, связан с повышенной активностью (Gs) белка. Взаимодействие дофамина с Д2 рецептором приводит к дофаминэргических нейронов. прямому модулирующему действию на К-каналы и уменьшению Напротив, при деградации дофаминергических нейронов, уровня ц-АМФ через ингибирующий G (Gi) белок.

которые образуют основу структуры среднего мозга под названием «черная субстанция» и формируют синаптические связи с 13.2.3. Серотонинергические синапсы базальными ганглиями, развивается симптомокомплекс, характеризующийся ограничением произвольных движений и Серотонин образуется из аминокислоты триптофана под дрожанием конечностей в покое – синдром Паркинсона. действием триптофангидроксилазы, отличается от катехоламинов Применение предшественника дофамина – L-ДОФА – в качестве тем, что имеет в своей структуре не только катехоловое кольцо, но и лечебного препарата является успешным в большинстве случаев индольное кольцо. Рецепторы к серотонину разделяются на 3 типа – этого синдрома. Другой областью, где наблюдается большое 5-НТ1; – 5НТ3. Основными являются 5-НТ1 и 5-НТ2, каждый из этих количество дофаминергических нейронов, является регион рецепторов имеет несколько разновидностей. 5-НТз-рецептор «покрышки» среднего мозга. Эти нейроны образуют синаптические является ионотропным, в то время как остальные – метаботропными.

связи со структурами лимбической системы и лобными долями коры 5-НТ1-рецепторы связаны с системами вторичных посредников Gбольших полушарий, что позволяет говорить о роли дофамина в белки и/или аденилатциклаза, а для 5НТ3-рецепторов вторичными посредниками являются инозитол-3-фосфат и диацилглицерол (см.

рис. 21 и табл. 8).

Таблица 8. Серотониновые рецепторы Название 5-НТ1 5-НТ2, 5-Н3, 5-Н4, Н5, НСелективные 5-карбоксамидотрип- Производные агонисты тамин амфетамина Селективные Спиперон, S-(-)- Кетансерин, ританантагонисты пиндолол, изамолтан серин, месулергин Механизмы действия ц-АМФ ИФ3/ДАГ ДОФАМИН медиатора Примечание: ц-АМФ – циклический аденозинмонофосфат;

ИФ3/ДАГ – инозитол-3-фосфат/диацилглицерол.

Образование комплекса серотонин-рецептор приводит к модуляции активности Са- и К-каналов, причем в случае 5НТДД1 Ca2+ рецепторов повышается проводимость К-каналов и понижается активность Са-каналов, а результатом образования комплекса Gs Gi серотонин-5-НТ2 рецептор является угнетение активности К-каналов АЦ АЦ K+ и активация Са-каналов. Взаимодействие серотонина с пресинаптическими рецепторами регулирует активность синапса, а время действия серотонина определяется обратным захватом его в ц-АМФ ц-АМФ 47 пресинаптическое окончание, где он разрушается ферментом фосфолипазой С, приводит к модуляции проводимости К- и моноаминооксидазой. В мозге наибольшее количество Са-каналов.

серотонинергических нейронов концентрируется в участке среднего мозга, называемой «шов». Аксоны этих нейронов образуют синапсы со структурами переднего мозга, мозжечка, спинного мозга, причем наблюдается параллелизм с распространением аксонов 13.2.4. Гистаминовые синапсы норадренергических нейронов. Считается, что вместе с норадренергическими нейронами голубого пятна Гистамин образуется из гистидина. Гистаминергические серотонинергические нейроны принимают участие в регуляции нейроны сконцентрированы в небольшой части гипоталамуса, но цикла «сон-бодрствование». Обнаружено, что вещество диэтиламид отростки этих нейронов продляются до многих других участков лизергиновой кислоты (ЛСД), вызывающее галлюцинации, ЦНС. Особенностью гистаминергических синапсов является блокирует серотониновые рецепторы. Этот факт может пролить свет диффузное их распространение без формирования строго на природу возникновения и тактику лечения некоторых видов ограниченных синапсов. В результате, выделяемый гистамин, может психозов, сопровождающихся красочными зрительными и действовать не только на нейроны, но также на клетки глии и слуховыми галлюцинациями. сосуды мозга. Рецепторы гистамина делятся на три типа – Н1, H2, Н(см. табл. 9).

Гистамин быстро разрушается с помощью фермента гистаминазы, который прекращает действие гистамина в периферических тканях. Интересно, что активность этого фермента чрезвычайно низка в мозге, что предрасполагает к длительному действию медиатора гистамина на клетки-мишени. Однако в мозге возможна инактивация гистамина с помощью гистаминметилтрансферазы. Н1 и Н2-рецепторы обнаружены в органах дыхательной и сердечно-сосудистой систем, слизистой желудочнокишечного тракта, в нервной ткани, мозге и эндокринных железах, а также на тучных клетках и лейкоцитах. Расположены гистаминовые рецепторы на наружной поверхности плазматической мембраны. Н3рецепторы были обнаружены в головном мозге млекопитающих и, в отличие от Н1 и H2-рецепторов, располагающихся на СЕРОТОНИН постсинаптической мембране, расположены на пресинаптической.

Считается, что Н3 – рецепторы контролируют синтез и высвобождение гистамина. Поэтому влияние гистамина направлено на общую активность мозга, в частности, на регуляцию энергетики мозга. Кроме того, в ЦНС гистамин является одним из активаторов Ca2+ релизинг-факторов гипоталамуса, участвующих в регуляции образования и выделения тропных гормонов гипофиза. В некоторых G нейронах головного мозга гистамин может служить модулятором, АЦ K+ изменяющим эффекты других нейромедиаторов, сам не вызывая ИФ3/ДАГ ответа.

ц-АМФ Таблица 9. Гистаминовые рецепторы Рис. 21. Молекулярные механизмы в серотонинНазвание Н1 Н2 НЗ ергических синапсах. Экзоцитоз и взаимодействие с 5-НТСелективные N-а-метилгистамин, гистамин рецептором, ассоциированным с G-белками и системой цагонисты АМФ, или 5-НТ2 рецептором, ассоциированным с 49 Селективные Вещество SKF-93 319 DCG-IV антагонисты Селективные AIDA PCCG-IV CPPG Механизмы ИФ3/ДАГ ц-АМФ антагонисты действия Механизмы ИФ3/ДАГ ц-АМФ ц-АМФ медиатора действия Примечание: ц-АМФ – циклический аденозинмонофосфат; медиатора ИФ3/ДАГ – инозитол-3 -фосфат/диацияглицерол. Примечание: ц-АМФ – циклический аденозинмонофосфат;

13.3. Аминокислоты ИФ3/ДАГ – инозитол-3-фосфат/диацилглицерол.

Глутамат образуется из аминокислоты глутамина, активным 13.3.1. Глутамат транспортом поставляется в синаптические везикулы, которые потом подвергаются экзоцитозу Са-зависимым образом. Рецепторы Основным медиатором мозга человека являются глутамата бывают как ионотропного, так и метаботропного типа (см.

возбуждающий медиатор аминокислота глутамат, которая служит табл. 10, 11 и рис. 22).

медиатором примерно в 75% возбуждающих синапсов мозга.

Причем, в отличие от ацетилхолина, способного быть как возбуждающим, так и тормозным медиатором, глутамат повсеместно выполняет только функцию возбуждения. Важная роль глутамата в мозге человека заслуживает подробного рассмотрения глутаматергических синапсов и рецепторов глутамата. Тем более, что современные представления о механизмах обучения, памяти и патогенезе ряда нейродегенеративных заболеваниях базируются на механизмах функционирования рецепторов глутамата, исследованных на молекулярном уровне.

Таблица 10. Глутаматные ионотропные рецепторы Название НМДА АМПА и каинатные ГЛУТАМАТ Селективные N-метил-D- Виллардиин агонисты аспарагиновая кислота Селективные MK-801 DNQX АМПА 2+ НМДА антагонисты (±)-2-амино-5- NBQX Mg фосфоновалериановая кислота Механизмы Са Nа + Na действия медиатора К + Na 2+ Ca Таблица 11. Глутаматные метаботропные рецепторы CаМ киназа Название Группа I Группа II Группа III Рис. 22. Молекулярные механизмы в глутаматергических mGluR1, mGluR2, mGluR4, синапсах. Экзоцитоз и взаимодействие глютамата с mGluR5 mGluR3 mGluR6, постсинаптическими рецепторами НМДА-типа и АМПA-типа.

mGluR7, mGluRИонотропные рецепторы глутамата, в свою очередь, можно Селективные DHPG LY379268 L-APразделить на два основных подтипа. Это НМДА-рецепторы и неагонисты LY354740 L-SOP НМДА-рецепторы: АМПА, каинантные, квисквалатные. Названия 51 подтипов основаны на том, что первые, помимо природного действия в течение дней, недель и даже месяцев, что является медиатора глутамата, могут активироваться его синтетическим клеточной формой памяти. Это явление, открытое около 20 лет аналогом – N-метил-D-аспартатом (НМДА), а вторые – -амино-З- назад, дало надежду понять ключевые механизмы работы мозга.

метил-4-изоксазол-пропионовой кислотой (АМПА), каиновой и Дело в том, что ДВП можно вызвать in vitro, то есть в квискваловой кислотами. Но главное отличие этих двух подтипов не изолированном мозге, что открывает возможность исследовать этот в их фармакологических, а функциональных свойствах. НМДА феномен на клеточно-молекулярном уровне. Сотни лабораторий по рецепторы способны находиться в активном, проводящем ионный всему миру интенсивно изучают ДВП в гиппокампе – участке мозга, ток состоянии несколько сот миллисекунд. За это время они могли который отвечает за пространственную память человека. Кроме бы вызвать как значительную деполяризацию клетки, так и того, исследования ионного канала НМДА-рецептора привели к обеспечить вхождение в нервную клетку большого числа ионов неожиданным результатам, имеющим важное прикладное значение.

кальция, поскольку ионный канал НМДА-рецептора Оказалось, что наиболее эффективными средствами для лечения высокопроницаем для этого катиона. Именно ионы кальция после эпилепсии, ишемии и ряда нейродегенеративных заболеваний вхождения в нейроны способны запустить ряд синтетических являются блокаторы ионного канала НМДА-рецептора, процессов, «обучая» нейрон и формируя следы памяти. Однако действующие также, как ионы магния. Главным свойством этому ходу событий мешает одно обстоятельство. Дело в том, что блокаторов ионных каналов, которые по современной ионный канал НМДА-рецептора закупорен при нормальном классификации следует называть неконкурентными антагонистами, мембранном потенциале (около -70 мВ) магнием. Поэтому, несмотря является то, что они ингибируют только активированные рецепторы, на активацию глутаматом, НМДА-рецепторы не способны ни к причем пропорционально степени их активации. Это устраняет деполяризации, ни к генерации внутриклеточного кальциевого избыточную и длительную активацию нейронов, предохраняя их от сигнала. Помочь освободиться от магниевого «плена» может только апоптоза. Поэтому использование блокаторов ионных каналов деполяризация, реализуемая, например, через АМПА-рецепторы. НМДА рецепторов будет, по-видимому, перспективным также при Ионный канал АМПА-рецептора нечувствителен к магнию, открыт лечении травм мозга и инсультов, сопровождающихся повышением всего несколько миллисекунд и быстро переходит в состояние уровня внеклеточного глутамата.

нечувствительности к активирующему действию глутамата. Этой относительно короткой деполяризации достаточно для того, чтобы 13.3.3. Гамма-аминомасляная кислота снять магниевый блок НМДА рецепторов. Как правило, НМДА- и АМПА-рецепторы сосуществуют на одной нервной клетке, хотя их Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) образуется из пространственная локализация может различаться, формируя основу глутамина под действием фермента декарбоксилазы глутаминовой для ассоциативной памяти. Как НМДА-, так и АМПА-рецепторы кислоты. После экзоцитоза ГАМК взаимодействует с рецепторами, участвуют в передаче возбуждающих команд на всех «этажах» которые делятся на два основных типа (см. рис. 23 и табл. 12).

нервной системы. Например, двигательная команда с участием ГАМКA – рецепторы непосредственно ассоциированы с С1ионотропных рецепторов глутамата проходит через кору больших каналами, и результатом действия ГАМК является повышение полушарий, базальные ганглии, мозжечок, стволовые структуры и проницаемости мембраны для хлора, который входит в клетку и спинной мозг, чтобы завершиться холинергической передачей на приводит к гиперполяризации мембраны. ГАМКБ рецепторы уровне скелетных мышц. связаны через систему G-белков и/или аденилатциклазы с К- и Са каналами. После взаимодействия ГАМК захватывается обратно в 13.3.2. Что такое долговременная потенциация пресинаптический нейрон или в клетки нейроглии.

Уникальная способность НМДА-рецепторов глутамата Таблица 12. Рецепторы ГАМК освобождаться под влиянием деполяризации от блокирующего действия магния лежит, по современным представлениям, в основе Название ГАМКА-рецептор ГАМКБ-рецептор явления долговременной потенциации (ДВП). Суть ДВП состоит в Агонисты Изогувацин Баклофен том, что глутаматный синапс после периода кратковременной Антагонисты Бикукуллин Габазин Cаклофен активности, сопровождавшегося входом кальция в нейроны, Флюмазенил 2-гидроксисаклофен сохраняет повышенную вероятность генерировать потенциал Позитивные Аллопрегнанолон 53 модуляторы Барбитураты прекращая его возбуждающее действие. Действие ГАМК Флюнитразепам необходимо, чтобы обеспечить адресность и точность команд, Золпидем исходящих от нервной клетки. Дефицит ГАМК приведет к закономерному перевозбуждению нервной системы.

Негативные Прегненалона Однако не всегда ГАМК – ограничитель возбуждения. На модуляторы сульфат DМСМ ранних стадиях постнатального развития у крыс, обезьян (а, Механизмы действия Cl ц-АМФ возможно, и у человека) ГАМК не способна оказать тормозное медиатора Са(G) действие. Более того, ГАМК так же, как глютамат, оказывает K(G) деполяризующее, то есть возбуждающее действие на нейроны, Примечание: G – G-белок, ц-АМФ – циклический аденозинснимая, в частности, тот самый магниевый блок НМДА-рецепторов, монофосфат.

который препятствует входу ионов кальция в нейроны. В результате содружественного действия глютамата и ГАМК возникают так называемые «гигантские деполяризующие потенциалы», которые, как считают, обеспечивают созревание синапсов между нервными клетками. Это связано с тем, что вход кальция в клетку в условиях деполяризации активирует синтез рецепторов и белков секреторного аппарата. После формирования основных синаптических контактов ГАМК приобретает свойства исключительно тормозного медиатора.

Знание конкретных медиаторных механизмов формирования синаптических контактов с помощью активирующего действия глютамата и ГАМК может вооружить медиков подходами для целенаправленной коррекции этих процессов на ранних, возможно, даже внутриутробных, этапах развития ЦНС.

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.