WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 8 |
Одним из различным циклическим нуклеотидам, и чувствительности к важнейших активаторов растворимой гуанилатциклазы является эндогенным и экзогенным регуляторам. 2, 3, 4, 7 типы оксид азота. Клонировано 12 типов растворимой гуанилатциклазы у фосфодиэстераз являются цАМФ специфичными. В целом, сродство разных животных. Мембраносвязанная гуанилатциклаза является к циклическим нуклеотидам у фосфодиэстераз в 100-1000 раз ниже, гомодимером, содержащим внеклеточный белковый рецепторный чем у протеинкиназ А и G, поэтому при ускорении синтеза домен и внутриклеточный каталитический домен, разделенный нуклеотидов сначала происходит насыщение регуляторных центров одним трансмембранным доменом. Идентифицировано 7 подклассов киназ и лишь затем – гидролиз цАМФ и цГМФ. Многочисленные мембраносвязанной гуанилатциклазы, к активаторам ее относят фармакологические вещества являются ингибиторами или предсердный и мозговой натрийдиуретические пептиды, активаторами фермента. Фосфодиэстеразы являются «удобной» энтеротоксин Escherichia coli, гуанилин. Генетический анализ мишенью для действия лекарственных препаратов. Производные каталитических субъединиц аденилатциклазы, растворимой и ксантинов являются мощными ингибиторами фосфодиэстераз. мембранносвязанной гуанилатциклаз позволил предположить, что все три члена семейства ферментов, преобразущих нуклеотид трифосфаты (АТФ и ГТФ) в циклические нуклеотид монофосфаты Аденилат(цАМФ и цГМФ) произошли от общего предка.

циклаза Идентифицированы три мишени цГМФ. цГМФ активирует протеинкиназы G (рис. 11), модулирует содержание цАМФ путем активации или ингибирования цАМФ-специфичных фосфодиэстераз, кроме того, цГМФ открывает нуклеотид-зависимые катионные каналы, участвующие в генерации сигнала в сенсорных клетках.

цАМФ В тканях млекопитающих содержание протеинкиназ G невелико (1-2% от общей протеинкиназной активности). Наиболее высок уровень активности и содержания протеинкиназ G в мозжечке, сердечной мышце и легких, эти же ткани содержат и наибольшее Протеин- количество цГМФ (10% от содержания в них цАМФ).

киназа А 29 внутриклеточная концентрация ионов кальция позволила клеткам Гуанилатиспользовать "впрыскивание" ионов кальция в цитоплазму как циклаза сигнал на внешние воздействия, период действия ионов кальция очень короток и измеряется миллисекундами.

Для "реализации" кальциевого сигнала существуют специальные внутриклеточные белковые рецепторы ионов кальция, способные опосредовать действие этого иона на молекулярные мишени. Основным рецептором ионов кальция во всех клетках цГМФ является кальмодулин. Кальмодулин —глобулярный белок с молекулярной массой 16,5 кД, структурно он консервативный:

обнаружено только шесть или немногим более аминокислотных замен в кальмодулине, выделенном из живых объектов, эволюционно разделенных миллионами лет. Кальмодулин содержит 4 Сасвязывающих участка: в состав каждого из этих участков входят Протеинкиназа кислые остатки аминокислот, необходимые для связывания ионов G кальция.

Кальмодулин локализован, главным образом, в цитоплазме, а Рис. 11. цГМФ-зависимое фосфорилирование.

также ассоциирован с различными клеточными структурами, микротрубочками и мембранами. Внутриклеточное распределение В клетках Пуркинье, в мозжечке показана корреляция между кальмодулина регулируется циклическими нуклеотидами. К увеличением содержания протеинкиназ G в цитоплазме, началом ферментам-исполнителям, активность которых модулируется в роста дендритов и установлением синаптических контактов, что присутствии кальмодулина относят Са-кальмодулин зависимые может свидетельствовать в пользу безусловной значимости цГМФпротеинкиназы (протеинкиназы В), аденилатциклаза (см. рис. 12), зависимого фосфорилирования для нейрональной дифференцировки фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов и Са-кальмодулинэтих клеток. С помощью методов молекулярного клонирования было зависимая протеинфосфатаза. К настоящему времени обнаружено идентифицировано два гена, кодирующие протеинкиназы G I и II, типа протеинкиназ В, которые в порядке убывания молекулярной одна из которых является цитозольной, а другая – массы обозначаются как протеинкиназы В I, II и III, различающихся мембраносвязанной. Протеинкиназа G фосфорилирует, вероятно, те по субстратной специфичности. В нервной ткани концентрация Саже аминокислотные остатки в молекуле субстрата, что и кальмодулин-зависимых протеинкиназ особенно высока.

протеинкиназа А, но с гораздо меньшей скоростью. Различная Очевидно, что изменения в содержании цитоплазматического скорость фосфорилирования протеинкиназ А и G может являться Са2+ имеют множественные последствия для синаптической основой их субстратной специфичности.

функции, особенно для экзоцитоза. Мишенью ряда регулирующих Инактивация цГМФ осуществляется фосфодиэстеразами 5 и экзоцитоз лекарственных препаратов и антител может быть типа, которые гидролизуют цГМФ до неактивного 5-монофосфата.

кальмодулин. Установлено, что запускаемая деполяризацией секреция вазопрессина и окситоцина из нервных терминалей 8. Какова роль ионов кальция и связанных с ним гипофиза является Са-зависимой и не требует участия цАМФ или внутриклеточных рецепторов протеинкиназы С, причем комплекс Са-кальмодулин связывается с белками мембран секреторных гранул, представляющими собой Ионы кальция являются универсальным внутриклеточным субъединицы специфичной протеинкиназы. Следствием этого посредниками. Кратковременные изменения свободного процесса является усиление экзоцитоза посредством слияния цитоплазматического кальция запускает процессы, важные как в мембран секреторных гранул с цитоплазматической мембраной. В условиях нормальной клеточной активности, так и при секреции нейромедиаторов принимают участие протеинкиназы В I и патофизиологических изменениях функционирования клетки.

II типа, а также протеинкиназы А и С, взаимодействующие при В процессе эволюции выработались эффективные механизмы фосфорилировании белков экзоцитоза.

удаления кальция во внеклеточное пространство или специализированные внутриклеточные структуры. Низкая 31 Фермент расщепляет фосфатидилинозитолдифосфат на 2+ диацилглицерол, липидный компонент, остающийся в мембране, и Ca2+ Cao i водорастворимый инозитолтрифосфат (см. рис. 13). Выделены два типа фосфолипазы С – РС и PI. Активация первого типа влечет за собой синтез диацилглицерола, а активация PI-фосфолипазы С Кальмо- приводит к увеличению количества инозитолтрифосфата. Таким образом, в фосфоинозитидной системе идет раздвоение сигнала, так дулин как в результате образуются два различных посредника – диацилглицерол и инозитолтрифосфат, которые действуют в клетке согласованно и активируют соответствующие пулы протеинкиназ.

ПротеинАденилатИнозитолтрифосфат стимулирует высвобождение кальция из киназа циклаза эндоплазматического ретикулума путем активации лигандзависимого B кальциевого канала (ИФ3-рецептор), при этом активируется семейство Са-кальмодулин-зависимых протеинкиназ. Его концентрация, необходимая для достижения максимальной скорости высвобождения Са из депо ретикулума в нервной ткани, существенно ниже (0,2 мкМ) по сравнению с другими тканями (0,8-1,0 мкМ).

Диацилглицерол служит источником арахидоновой кислоты, Киназа также являющейся вторичным посредником, а, кроме того, активирует протеинкиназу, связанную с плазмалеммой – фосфор- цАМФ протеинкиназу С.

илазы ПротеинФосфокиназа липаза А С Рис. 12. Са-кальмодулин-зависимое фосфорилирование 9. Какова роль метаболитов фосфолипазы С во внутриклеточной сигнализации Инозитол- ДиацилИнозитолтрифосфат и диацилглицерол относятся к трифосфат глицерол вторичным посредникам, образущимся при фосфолипазы С, локализованной в наружной клеточной мембране. Для ее активации необходимо связывание ряда гормонов и нейромедиаторов, известных своей способностью увеличивать концентрацию Са в цитозоле, с соответствующими рецепторами. К числу агонистов, стимулирующих фосфолипазу С, относят ацетилхолин, норадреналин, гистамин, серотонин, а также ряд гормонов белковой природы и ростовых факторов. Так же, как и в случае Ca2+ ПротеинCa2+ Протеинi i киназа киназа аденилатциклазы, для сопряжения рецепции и активации С С фосфолипазы С необходимы G-белки. Субстратом фосфолипазы С является фосфатидилинозитолдифосфат — относительно редкий Рис. 13. Са2+-фосфолипид-зависимое фосфорилирование.

фосфолипид мембран.

33 простациклины и тромбоксаны. Блокаторами циклооксигеназы Протеинкиназа С обнаружена в разных тканях являются индометацин и аспирин.

млекопитающих и лишена строгой тканевой и видовой 3. цитохром Р450-зависимая эпоксигеназа – гидроксиэйкозоспецифичности. В мозге ее концентрация является наибольшей. тетраноевую и эпоксиэйкозотриеновую кислоты.

Субклеточное распределение протеинкиназы С неодинаково в разных тканях и органах: фермент преимущественно локализован в Фосфоцитозоле клеток сердца и в мембранной фракции клеток мозга.

липаза Протеинкиназа С мозга – мономер с молекулярной массой 80А87 кД, состоящий из двух доменов: регуляторного, имеющего участки связывания для диацилглицерола и фосфолипидов, и каталитического. Протеинкиназа С чувствительна к физиологическим концентрациям кальция в клетке – необходимо уменьшение концентрации кальция с 10-4 до 10-7 М для ее активации Арахидонои транслокации в плазматическую мембрану. Активированная и вая к-та локализованная на наружней мембране протеинкиназа С фосфорилирует белки ионных каналов, что ведет к изменению их функционирования. Таким образом фосфорилирующая способность протеинкиназы С сохраняется достаточно долго после прекращения действия вторичных посредников (ионы кальция, диацилглицерола и Проста- Лейко- Тромбокинозитолтрифосфата), что предполагает участие протеинкиназы С в гландины триены саны долговременном хранении информации в нейронах.

Рис. 14. Вторичные посредники, связанные с арахидоновой 10. Какова роль системы арахидоновой кислоты во кислотой.

внутриклеточной сигнализации Липооксигеназа и циклооксигеназа локализованы в мембране Арахидоновая кислота образуется из фосфолипидов мембраны ядра и эндоплазматического ретикулума. Арахидоновая кислота и ее ядра или эндоплазматического ретикулума при участии фермента метаболиты могут проникать в соседние клетки, действуя в качестве фосфолипазы A2, которая активируется в ответ на различные стимулы, медиаторов или регуляторов в иммунной, нервной, репродуктивной которыми могут быть гормоны, нейромедиаторы, митогены, системах, передаче сигналов, экспрессии генов. Липооксигеназа также антигены, эндотоксины, а также определенные физиологические регулирует синтез оксида азота II (NO). Арахидоновая кислота стимулы, включая ультрафиолетовое облучение, гипергликемия, способна модулировать активность ионных каналов, протеинкиназы С стрессы. Са способствует связыванию фосфолипазы A2 с мембраной, и никотиновых ацетилхолинорецепторов, вовлекаться в регуляцию где находится фосфолипидный субстрат. Различают три типа Са-гомеостаза. Арахидоновая кислота стимулирует гуанилатциклазу, а фосфолипазы A2: цитозольная, секреторная и кальций-независимая.

также как и другие ненасыщенные жирные кислоты ингибирует Арахидоновая кислота – ненасыщенная жирная кислота, активность аденилатциклазы во фракции мембран мозга. При предшественник простагландинов (ПГ), лейкотриенов и определенных условиях (повреждение мозга, некоторых заболеваниях тромбоксанов, которая и сама является липофильным мессенджером.

– например, болезнь Альцгеймера) содержание арахидоновой кислоты Арахидоновая кислота метаболизируется по трем путям при помощи увеличивается более чем в 5 раз.

следующих различных ферментов (см. рис. 14):

1. липооксигеназа производит 5-гидроксиэйкозотетраноевую 11. Какова роль и мишени оксида азота II кислоту и лейкотриен А4, который превращаются в лейкотриены С4, D4, E4, B4.

NO, свободнорадикальный газ с временем полужизни в 2. циклооксигеназа производит простагландины (неустойчивый биологических объектах порядка 5 секунд, выполняет ПГH2, из которого образуются все остальные ПГЕ2, ПГD2), многочисленные функции в различных тканях. Он участвует во всех 35 воспалительных процессах, в развитии атеросклероза и гипертонии, Эффекты No диффузия регуляции функции ЖКТ и эрекции, вазодилятации и поддержании Ионные каналы из клетки гуанилатциклаза цГМФ Секреция медиатора внутриглазного давления и многом другом.

Обмен Са2+ АДФР-трансфераза Особое место отводится роли NO в функциях нервной Метаболизм клетки образование активация пероксинитритов OONO- Геном клетки системы и мозга. Он участвует в развитии, созревании и старении Токсическое действие NO L-аргинин мозга, формирует процессы обучения и памяти, играет роль в Са2+ эндоплазмаo тический нейротоксичности при ишемии мозга. NO выполняет роль ретикулум NO-синтаза сигнальной молекулы в различных отделах нервной системы, ИТФ влияя на функцию нервных клеток и синапсов. NO синтезируется в активация клетке из аминокислоты L-аргинина под действием Са2+ i ФИДФ специфического фермента NO-синтазы (см. рис. 15). NO-синтазы ГДФ ДАГ ФЛС составляют семейство ферментов, которые несколько различаются Г по аминокислотной последовательности белковой части молекулы ГТФ и механизмам, регулирующих их активность. Выделяют три типа, метаботропный ПКС активация рецептор или три изофермента. NO-синтаза I типа присутствует в нейронах мозга, и ее нередко называют нейрональной конститутивной. медиатор медиатор, Са2+ Са2+ хемочувствительный Активность конститутивной синтазы наиболее высока в нейронах гормон потенциалчувствительный Са2+ канал мозжечка и в астроглии. NO-синтаза II типа впервые была Са2+ канал выделена из макрофагов. Она преимущественно находится в Рис. 15. Синтез, мишени и основные эффекты NO в клетке.

растворимой форме и относится к индуцибильным белкам.

Установлено, что фермент содержится не только в макрофагах, но 12. Какова роль и мишени оксида углерода II и в некоторых глиальных клетках, например в микроглии мозга.

NO-синтаза III типа характерна для эндотелиальных клеток. Этот Оксид углерода II (СO) относится к семейству газообразных фермент, также как и NO-синтаза I типа, характеризуется посредников, участвующий в межклеточных нейрональных связях.

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 8 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.