WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 8 |

Аде- Является продуктом Аденозин – Судорожные Симпатические но- гидролиза АТФ в эндогенный состояния ганглии, сетчатка зин пуринергических ограничитель Нор- Ствол мозга. Проекции Сон/бодрство- Депрессии, синапсах перевозбуждеадре- в кору мозга, гипотала- вание, эмоции галлюцинания мозга на- мус, мозжечок, ции, лин спинной мозг. нарушения Таблица 2. Пептиды в центральной и периферической нервной Периферические сна системе симпатические Пептид Локализация окончания Субстанция Р Широко представлен в головном мозге и в Серо- Ядра шва ствола мозга. Эмоции, сон, Депрессии, окончаниях первичных афферентных то- Проекции в кору мозга, нейроэндокрин галлюцинанейронов ноцицептивной системы нин гипоталамус, моз- ная регуляция ции, Вазопрессин Задний гипофиз, продолговатый мозг, жечок, спинной мозг. нарушения спинной мозг Сетчатка сна Окситоцин Задний гипофиз, продолговатый мозг, Гис- Гипоталамус с Сон, боль, Вегетативные спинной мозг та- проекцией в кору половое нарушения Кортиколиберин Гипоталамус и другие отделы мозга мин мозга, таламус, поведение Тиреолиберин Гипоталамус, сетчатка базальные ганглии, Соматолиберин Гипоталамус мозжечок, спинной Соматостатин Гипоталамус и другие отделы мозга, мозг желатинозная субстанция, сетчатка 19 Гонадолиберин Гипоталамус, хеморецепторные зоны Участки субъединиц, расположенные на внутренней поверхности желудочков мозга, преганглионарные мембраны, служат для взаимодействия с клеточными скелетными окончания, сетчатка белками, ограничивающими их подвижность, и являются мишенью для факторов, регулирующих активность рецептора в зависимости Эндотелин Задний гипофиз, ствол мозга от ряда внутриклеточных процессов. Примером ионотропного Энкефалины Желатинозная субстанция, многие другие рецептора служит рецептор ацетилхолина (рис. 7). Расположенные отделы ЦНС, сетчатка над мембраной участки ионотропных рецепторов связаны нередко с Эндорфины Гипоталамус, таламус, ствол мозга, сетчатка углеводными компонентами.

Холецистокинин Кора мозга, гипоталамус, сетчатка Ионотропные рецепторы способны образовать большое Вазоактивный Постганглионарные холинергические количество подтипов за счет различного сочетания субъединиц.

интестинальный нейроны, некоторые чувствительные нейроны, Например, существует более 20 подтипов ГАМКА-рецепторов c пептид гипоталамус, кора мозга, сетчатка различным комбинациям -, -, - и -субъединиц. В состоянии Нейротензин Гипоталамус, сетчатка покоя каналы ионотропных рецепторов закрыты. При Гастрин Гипоталамус, продолговатый мозг взаимодействии с медиатором происходит конформационная Глюкагон Гипоталамус, сетчатка перестройка субъединиц рецепторов и каналы открываются на Мотилин Нейрогипофиз, кора мозга, мозжечок несколько миллисекунд. После активации рецепторные Секретин Гипоталамус, таламус, обонятельная макромолекулы теряют на некоторое время чувствительность к луковица, ствол мозга, кора мозга, медиатору. Наступает временная десенситизация.

перегородка, гиппокамп, стриатум Природа ионов, которые способен пропускать рецептор, Пептид, Окончания первичных афферентов, вкусовой определяется диаметром канала и характеристиками боковых генетически анализатор радикалов аминокислотных остатков стенки канала. Никотиновые родственный рецепторы ацетилхолина открывают путь ионам K из клетки и ионам кальцитонину Nа внутрь клетки; глутаматные рецепторы наряду с положительными Нейропептид Y Симпатические нейроны ЦНС и вегетативной одновалентными ионами, открывают путь внутрь клетки ионам Са;

нервной системы ГАМКА и глициновые рецепторы пропускают внутрь клетки ионы Ангиотензин-2 Гипоталамус, миндалевидное тело, ствол хлора.

мозга Галанин Гипоталамус 4. Что представляет собой метаботропный рецептор Атриопептин Гипоталамус, ствол мозга Метаботропные рецепторы представляют собой сложную 3. Что представляет собой ионотропный рецептор систему, состоящую, по крайней мере, из трех белков: 1) собственно рецепторного белка, связывающегося с нейромедиатором; 2) GОсновой всех ионотропных рецепторов является крупный белка, модифицирующего и передающего сигнал с рецепторного белок, состоящий из пяти, реже четырех белковых субъединиц.

белка и 3) белка-эффектора, который является ферментом, Молекулярные массы субъединиц варьируют обычно в пределах от катализирующим образование внутриклеточного 40 до 70 кД. Первичная структура белков различных ионотропных низкомолекулярного регулятора, так называемого вторичного рецепторов обнаруживает высокую степень гомологии, что посредника (мессенджера). Схема такого каскада представлена на указывает на общность эволюционного происхождения.

рис. 8.

Субъединицы рецептора пронизывают толщу клеточной мембраны, Собственно рецепторный белок — R-белок — представляет образуя ионный канал. Участки полипептидных субъединиц, собой крупный полипептид, состоящий из 400-2000 аминокислотных расположенные над поверхностью клетки, служат для узнавания и остатков, N-конец пептида находится над поверхностью клетки, Cвзаимодействия с медиатором. Участки субъединиц, образующие конец направлен внутрь клетки. Пептидная цепь пересекает собственно канал, характеризуются богатством гидрофобных клеточную мембрану, образуя соответственно по три петли над и под неполярных аминокислотных остатков, обладающих высоким поверхностью мембраны. Медиатор, вступая во взаимодействие с сродством к липидному (мембранному) окружению рецептора.

внешними участками полипептида, меняет их конформацию, что в 21 свою очередь меняет положение трансмембранных участков пептида.

В конечном счете, это ведет к изменению конформации участков AX пептида, находящихся под мембраной, и они приобретают способность контактировать со следующим белком комплекса — GCa белком. Активированный медиатором R-белок способен связываться NHпоследовательно с многими десятками и сотнями молекул G-белка, COOH Ca переводя их, в свою очередь, в активное состояние. Иначе говоря, M1 M2 M3 Mуже на этой стадии происходит усиление сигнала.

н-XP PO48K Pro 48K 58K M1 M2 MГлицин Pro 93K ГАМК NH2 NHC C C C COOH COOH Рис. 7. Пространственная и мембранная организация рецепторов: никотиновый рецептор ацетилхолина (Н-ХР), глицина и ГАМК 23 возвращается в исходное неактивное состояние. Расщепление ГТФ Лиганд до ГДФ осуществляется самим G-белком, который является NHгуанозинтрифосфатазой. Будучи в активном состоянии, G-белок R-белок активирует фермент. Этим ферментом может быть (рис. 9) фосфолипаза А2, катализирующая выделение арахидоновой кислоты, аденилатциклаза, катализирующая синтез цАМФ из АТФ, Мембрана гуанилатциклаза, катализирующая синтез цГМФ из ГТФ, фосфолипаза С, отщепляющая фосфоинозитол от фосфоинозитида мембраны. Существуют разновидности G-белков, которые, получив сигнал от метаботропного рецептора, передают его на тот или иной ионный канал. В отличие от ионотропных рецепторов здесь может быть достигнута большая продолжительность действия и охват большего числа ионных каналов.

G-белок Так же как и стадии передачи сигнала с R-белка на G-белок COOH ГТФ активация фермента и синтез вторичных посредников Ф сопровождается дальнейшим усилением сигнала. Активность клеток белоквозбудимых тканей регулируется двумя экзогенными факторами — ГДФ эффектор изменением мембранного потенциала и взаимодействием медиатора (энзим) вторичный с рецепторами. В результате этих событий меняется мессенджер цитоплазматический уровень вторичных посредников — Са, цАМФ, цГМФ, инозитолтрифосфата и диацилглицерина, что приводит к активации соответствующих пулов протеинкиназ: цАМФ-зависимых Рис. 8. Принципиальная схема метаботропного рецептора протеинкиназ (протеинкиназа А); цГМФ-зависимых протеинкиназ (протеинкиназа G); Са-кальмодулин-зависимых протеинкиназ G-белок представляет собой олигомер, состоящий из трех (протиенкиназа В) и Са-фосфолипид-зависимых протеинкиназ субъединиц с общей молекулярной массой порядка 60-100 кД. В (протеинкиназы С). Активация протеинкиназ ведет к неактивном состоянии G-белок обычно связан с молекулой ГДФ.

фосфорилирование регуляторных белков-мишеней в клетках При взаимодействии с активированным R-белком конфигурация Gвозбудимых тканей и тем самым модулирует функциональную белка меняется таким образом, что на место ГДФ становится ГТФ.

активность этих клеток. Реакция фосфорилирования выглядит Именно в состоянии комплекса с ГТФ G-белок способен быть следующим образом:

активатором следующего компонента системы — фермента, образующего вторичный мессенджер.

протеинкиназа Белок – ОН + АТФ Белок -О- РО3H2+ АДФ 5. Какие внутриклеточные агенты являются вторичными посредниками Особую роль в качестве сигнальных молекул выполняют свободнорадикальные газы – оксид азота II с коротким временем Большинство гормонов и нейротрансмиттеров, достигая существования и оксид углерода. Для этих газов, как и для клетки-мишени, не могут проникать через клеточную мембрану. Для арахидоновой кислоты билипидный слой мембраны не является реализации физиологического эффекта необходимо образование препятствием, они свободно проникают через него. В результате их других внутриклеточных молекул-посредников. Эти посредники (как действие может осуществляться ретроградно, то есть от правило мелкие, подвижные молекулы) получили название постсинаптической клетки к пресинаптической.

вторичных посредников (первичный – гормон или медиатор).

В таблице 3 обобщены основные данные по ключевым Каким же образом вторичные посредники бывают системам вторичных посредников.

задействованы в реализации физиологических эффектов Активное состояние G-белка ограничено во времени тем, что связанные с ним молекулы ГТФ расщепляются до ГДФ, и G-белок при этом 25 R гуанилатCa2+ CO NO o белок циклаза NO _ Гуани- цГМФ Проте- Ионные латцик- инки- каналы G лаза наза G белок CO NO СO _ Гуани- цГМФ Проте- Ионные латцик- инки- каналы лаза наза G АДФРФосфо- Фосфо- Примечание: АХ – ацетилхолин, ц-АМФ/ц-ГМФ – Кальмо- Аденилат- Гуанилаттрансфераза липаза липаза дулин циклаза циклический аденозинмонофосфат/гуанозинмонофосфат; ИФ3/ДАГ С А2 циклаза – инозитол-3-фосфат/диацилглицерол; Gs – стимулирующий Gбелок; Gi – ингибирующий С белок.

Инозитол- Диацил- АрахидоноцАМФ цГМФ трифосфат глицерол вая к-та 6. Какова роль цАМФ-зависимой системы во внутриклеточной сигнализации Определяющий вклад в проблему внутриклеточной регуляции Протеин- Протеин- Проста- ЛейкоCa2+ Протеин- гландины триены Тромбок- Протеин- был сделан в 50-60-е годы Э. Сазерлендом, сформулировавшим i киназа киназа киназа саны киназа B А С G представление о роли циклических нуклеотидов как вторичных посредников. В результате дальнейшего развития этих исследований Рис. 9. Система внутриклеточных вторичных посредников. оказалось, что цАМФ регулирует обмен белков, углеводов, липидов и нуклеиновых кислот, влияет на проницаемость мембран, Таблица 3. Системы вторичных посредников электрическую, сократительную и секреторную функции клеток, Медиатор – G- Фермент Вторич- Проте- Белок- дифференцировку и пролиферацию. Установлена роль агонист белок ный по- инки- эффектор фосфорилирования белков как основного пути действия этого рецептора средник наза нуклеотида на клетки животных. Описано участие цАМФ в проявлении действия многих лекарственных препаратов на организм.

Моноами- Gs Адени- цАМФ Проте- Ионные Синтез в клетке цАМФ из АТФ осуществляет фермент ны латцик- инки- каналы, аденилатциклаза, обнаруженный практически во всех тканях лаза наза А ферменты млекопитающих. Максимальная активность аденилатциклазы обмена выявлена в мозге. Далее в порядке убывания активности фермента углеводов ткани можно распределить следующим образом: селезенка, и многое скелетные мышцы, сердце, легкие, почка, печень, жировая ткань.

др.

Аденилатциклаза представляет собой мультимолекулярный АХ Gs Гуани- цГМФ Проте- К+ каналы, комплекс, состоящий из рецепторного (расположенного на наружной латцик- инки- Са2+ поверхности клеточной мембраны) и каталитического (на внутренней лаза наза G насосы стороне мембраны) компонентов. В настоящее время клонировано Моноамин Gi Фосфо- ИФ3 / Проте- Са2+ изоформ аденилатциклазы в тканях млекопитающих. Ответ клетки на ы пурины липаза С ДАГ инки- канал, действие гормона или биологически активного вещества зависит от наза С ИФ3концентрации рецепторов на поверхности мембраны и степени рецептор сопряжения рецепторов с аденилатциклазой. Через 10 лет после Пурины Gi Фосфо- Арахи- – Ионные открытия Сазерлендом цАМФ была обнаружена цАМФ-зависимая липаза А доновая каналы, протеинкиназа (рис.10), значительно повышающая скорость кислота ИФ3фосфорилирования в присутствии цАМФ. После открытия рецептор, протеинкиназы А стало ясно, что реакции фосфорилирования27 дефосфорилирования опосредуют действие многих гормонов и Рис. 10. цАМФ-зависимое фосфорилирование нейромедиаторов, активирующих аденилатциклазу и приводящих к повышению внутриклеточного уровня цАМФ. 7. Какова роль цГМФ-зависимой системы во Протеинкиназа А обнаружена во всех клетках внутриклеточной сигнализации млекопитающих, а также в некоторых типах клеток немлекопитающих. Высоким уровнем протеинкиназы А отличается цГМФ играет важную роль в регуляции многих клеточных мозг, где фермент распределен равномерно по всем отделам. функций, в частности, модулирует активность ионных каналов, Протеинкиназа А существует в форме двух изоферментов, открывает нуклеотидзависимые катионные каналы в сенсорных относительное количество которых варьирует в разных тканях. клетках, регулирует концентрацию цАМФ путем активации или Изоферменты были названы киназами I и II. Протеинкиназы А ингибирования цАМФ-специфических фосфодиэстераз и, наконец, локализованы в основном в цитозольной фракции клеток. Однако в активирует цГМФ-зависимую протеинкиназу G. Синтез цГМФ мозге, например, значительная часть киназы II типа (40-50%) происходит в результате активации различными гормонами и является мембраносвязанной. Очевидно, субклеточная локализация и нейромедиаторами метаботропных рецепторов, связанных с соотношение киназ I и II типа могут обусловливать специфику гуанилатциклазой. Активация гуанилатциклазы также обусловлена действия цАМФ в клетке. мобилизацией Са из эндоплазматического ретикулума и В прекращении сигнала цАМФ участвует растворимый газообразными посредниками. Различают растворимую и фермент -фосфодиэстераза, гидролизующая этот нуклеотид до АМФ. мембранносвязанную формы гуанилатциклазы. Растворимая Существует множество различных форм фосфодиэстераз, гуанилатциклаза представляет собой гетеродимерный белок, различающихся как по молекулярной массе, по сродству к состоящий из и - субъединиц, содержащий гем.

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 8 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.