WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 7 | 8 || 10 | 11 |   ...   | 19 |

После операции для прекращения антикоагулирующего действия гепарина и приведения механизма свертывания крови в норму необходимо его удаление или нейтрализация. Для нейтрализации избытка гепарина могут быть использованы поликатионы.

Биологической активностью обладают и водорастворимые полимерные анионы (полианиониты). Полианионы, содержащие сульфогруппы, могут использоваться в качестве антикоагулирующих аналогов гепарина. Значительный интерес вызвали поликарбоксильные полимеры, в частности гидролизованные сополимеры дивинилового эфира и малеинового ангидрида (так называемый пирановый сополимер), содержащий звенья замещенных пирана и тетрагидрофурана и менее токсичный сополимер фурана, малеинового ангидрида и акриловой кислоты.

Полианионы могут влиять на деятельность поглощающих клеток организма, с чем, вероятно, связана их антивирусная активность, которая позволяет рассматривать полианионы как перспективные компоненты противовирусных вакцин. Важной стороной активности полианионов является активация при их введении образования интерферонов - группы защитных белков, вырабатываемых клетками позвоночных. Повышенная концентрация интерферонов способствует устойчивости организма, в частности к онкологическим заболеваниям, что вводит полианионы в число препаратов, обладающих противоопухолевой активностью.

4.14 Системы с контролируемым выделением БАВ Системы с постепенным или контролируемым выделением активного вещества составляют важнейшую группу биологически активных полимерных систем. Постепенное попадание БАВ в живой организм в малых дозах, скорость которого можно регулировать, изменяя строение системы, позволяет устранить многие недостатки свободных БАВ. В частности, использование таких систем снижает роль побочного действия, например, побочной токсичности, и позволяет ввести в организм повышенную дозу препарата, что важно для лекарственных систем. Как видно, обеспечение длительного действия препарата при однократном введении невозможно из-за его быстрого расходования. В то же время увеличить его вводимую дозу нельзя из-за побочной активности.

С другой стороны, этого вполне можно достигнуть используя форму лекарственного препарата с контролируемым выделением активного вещества.

Кроме того, одним из важнейших направлений разработки новых систем с контролируемым выделением активного вещества является создание систем, целенаправленно доставляющих лекарственное вещество в пораженный орган.

Механизм постепенного дозирования лекарственного вещества из системы может быть реализован за счет различных факторов.

Чаще всего это:

1) распад химической связи между полимерным носителем и лекарственным веществом (биологически активные полимеры);

2) диффузионное проникновение через слой полимера (например, трансдермальные средства);

3) выход активного вещества за счет деградации (эрозии) полимерной системы (наночастицы, покрытия таблеток);

4) выход активного вещества при набухании системы (гидрогелевые системы).

Отдельную группу систем с контролируемым выделением БАВ составляют осмотические устройства.

4.15 Полимеры с химически связанным БАВ Полимерные системы, содержащие БАВ, связанные с полимерной цепью гидролитически лабильной связью, постепенно разрушающейся в условиях функционирования системы, находят применение в различных областях. По такому принципу, в частности, построены полимерные формы регуляторов роста и развития растений (фитоактивные полимеры), а также различных пестицидов, дозирующие активные вещества с оптимальной скоростью, предназначенные для применения в растениеводстве и других областях сельского хозяйства. В медицине такие полимеры используют для создания водорастворимых форм, транспортируемых в пораженный орган, что способствует уменьшению вводимой дозы препарата и снижению возможности проявления им общего побочного действия. Препараты на основе этих полимеров предназначены для введения в кровеносное русло инъекционным путем.

Для придания таким полимерам оптимальных свойств в них вводятся специальные группы, придающие всей системе растворимость в воде, и группировки – «векторы», которые способствует доставке полимера в пораженный орган. Для исключения аккумулирования полимера-носителя в организме после выполнения лекарственной системой своей функции в основную цепь полимера могут быть введены гидролизуемые группы, обеспечивающие ее распад в организме до легко выводимых фрагментов. Большой вклад в разработку таких лекарственных полимерных систем внесли немецкий ученый Х. Рингсдорф и чешский ученый И. Копечек. Поэтому часто принципиальную модель такой сложной лекарственной полимерной системы, содержащей в цепи звенья с различными структурными элементами, называют моделью Рингсдорфа - Копечека.

Чаще всего в качестве носителей в таких лекарственных системах используют хорошо изученные полимеры, находящие применение в составе препаратов кровезаменителей: декстран, поли-N-винилпирролидон, поли-N-(2гидроксипропил) метакриламид, в которые введены звенья или функциональные группы, используемые для связывания БАВ. Содержащиеся в них боковые амидные и гидроксильные группы определяют растворимость в воде всей системы. Группами-векторами могут служить, например, моно- и олигосахара, а также антитела.

4.16 Полимеры с иммобилизованным БАВ Среди биологически активных полимеров можно отметить несколько групп высокомолекулярных соединений, в которых БАВ или группировка, определяющие наличие активности, связаны с полимерным носителем химической связью, разрушение которой не предусматривается во время функционирования системы.

В частности, это относится к так называемым иммобилизованным ферментам, применяемым в составе водорастворимых лекарственных препаратов.

Связывание фермента с полимерным носителем или модификатором позволяет повысить его устойчивость к денатурации, приводящей к потере активности.

Другим важным качеством модифицированного полимером белка является его большее время циркуляции в кровеносном русле, что позволяет значительно повысить эффективность препарата.

Наиболее исследованными в этом отношении оказались препараты модифицированного декстраном фермента стрептокиназы (препарат «Стрептодеказа»), используемого для растворения липидных образований внутри кровеносных сосудов, и препараты модифицированного гемоглобина - переносчика кислорода, рассматриваемого в качестве кровезаменителя. Принцип создания водорастворимых иммобилизованных ферментов основан на том, что часть функциональных групп белка не участвует в формировании его активного центра и может вступать в различные взаимодействия, в том числе и химические реакции, с функциональными группами полимерного модификатора. Следует отметить, что проблема иммобилизованных биокатализаторов имеет большое значение для биотехнологических процессов, где широко используются их нерастворимые формы.

Другим примером таких систем с постоянным связыванием (иммобилизацией) являются иммуноактивные полимеры, представляющие собой конъюгат полимерного носителя и активной, обычно низкомолекулярной группировки (так называемого гаптена), вызывающей раздражение рецепторов иммунокомпетентных клеток. Гаптеновой активностью обладают различные вещества, как аналогичные детерминантной группе антингенов, так и отличные от нее, например: витамины, пептиды, коферменты, ароматические нитросоединения и др.

Гаптены используют для выявления строения активной детерминанты антигенов и при создании искусственных вакцин, в которых полимерный модификатор обеспечивает взаимодействие системы с поверхностью иммунокомпетентных клеток. При создании искусственных вакцин большую роль могут играть полимерные, чаще полиэлектролитные модификаторы антигенов (адъюванты), которые усиливают действие последних.

4.17 Крове- и плазмозаменители Введенные в кровяное русло кровезамещающие жидкости (водные растворы высокомолекулярных веществ) должны временно выполнять роль крови как своеобразного «жидкого органа». Отсюда вытекают особые требования к полимерам-кровезаменителям:

- длительно удерживаться в кровяном русле, для чего молярная масса полимера должна быть достаточно высокой;

- полностью выводиться из организма или вступать в обмен веществ;

- обладать постоянными физико-химическими свойствами (осмотическим давлением, вязкостью и др.), близкими по значению соответствующим показателям плазмы крови;

- не вызывать гемолиза (распада) или агглютинации (склеивания) эритроцитов;

- не быть анафилактогенными;

- не вызывать сенсибилизации организма при повторном введении;

- быть нетоксичными, непирогенными;

- легко стерилизоваться и выдерживать достаточно длительные сроки хранения.

Основные функции кровезаменителей:

- заполнение кровяного русла, обеспечивающее поддержание постоянного давления в нем;

- удаление из организма токсичных веществ различного происхождения;

- перенос энергетически питательных веществ.

Кровезаменители по выполняемым ими лечебным функциям делят на три главные группы:

1) противошоковые;

2) дезинтоксикационные;

3) препараты парентерального питания.

Соответственно различаются и некоторые требования к полимерным веществам. В качестве препаратов противошокового действия можно использовать полимеры с достаточно высокой молярной массой (оптимально 30000 - 60000), что обеспечивает длительное пребывание полимера в организме для восстановления гемодинамики. Дезинтоксикаторы эффективны при сравнительно низкой молярной массе (10000—20000), т. к. они должны быстро выводиться из организма, унося токсичные вещества. Для препаратов третьей группы этот показатель не регламентируется, т. к. они в организме расщепляются и ассимилируются (усваиваются).

Кровезаменители противошокового действия. Наиболее широко используют для получения таких кровезаменителей плазму нативной крови, декстран, поливинилпирролидон и желатину. Из них готовятся следующие препараты: полиглюкин – 6 % - ный солевой раствор продукта частичного гидролиза соляной кислотой нативного декстрана, синтезируемого определенным штаммом бактерии (наиболее эффективна фракция с молярной массой 55000 ± 15000); гемовинил - 3,5 % - ный солевой раствор фракции поливинилпирролидона с молярной массой 30000 - 40000; желатиноль – 8 % - ный раствор частично гидролизованной желатины, в его состав входят различные полипептиды, с молярной массой от 5000 и выше; раствор БК-8 получают из гетероген ных белков, специально обработанных с целью лишения их антигенных свойств. За рубежом широко применяют препарат гемацел, получаемый путем гидролиза и последующего ресинтеза пептидных цепей желатины (молярная масса около 35 000).

Кровезаменители для дезинтоксикации. Дезинтоксикационный эффект, или свойство растворов полимеров выводить из организма токсины бактериального и иного происхождения, обусловливается способностью макромолекул сорбировать или связывать в комплексы вещества различной природы.

Наиболее эффективными препаратами являются: гемодез – 6 % - ный раствор низкомолекулярного поливинилпирролидона с молярной массой 12000 - (до 80 % препарата выводится почками в течение первых 4 часов); поливиниловый спирт с молярной массой 10000; реополиглюкин - низкомолекулярные фракции гидролизата декстрана с молярной массой около 35000. Все кровезаменители готовят на физиологическом растворе с доведением рН до 5 - 7. В качестве других компонентов кровезаменителей, приближающих их по свойствам к крови (достижение изотоничности и изоионичности) и обуславливающих дополнительный лечебный эффект, применяют глюкозу, лактат натрия, соли Nа, К, Са, Mg и др.

В экспериментах на животных и в клиниках в качестве кровезаменителей испытывается ряд других препаратов на основе синтетических и природных полимеров: гидроксиэтилкрахмал – 6 % - ный раствор частично гидролизованного и обработанного окисью этилена крахмала (по терапевтическому действию и побочным реакциям этот препарат близок декстрану); метилцеллюлоза – 2 % - ный солевой раствор натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, с молярной массой 30000 - 70000; сополимеры окиси этилена с окисью пропилена; растворы левана (биосинтетический препарат полифруктозы), гуммиарабика (молярная масса 2000), пектинов (молярная масса 4000 - 6000), фракций гидропектина яблок, амилопектина и др.

Ведутся широкие исследования по синтезу полимерных кровезаменителей, которые, кроме вышеперечисленных основных свойств, обладали бы способностью к переносу кислорода и углекислого газа, функциями лечебных препаратов направленного действия. Кровезаменители для парентерального питания представляют собой продукты полного или частичного расщепления белков.

4.18 Пролонгаторы Действие ряда лекарственных веществ можно продлить, если их вводить в растворе вместе с полимерами. В качестве таких растворов используют кровезаменители (полиглюкин, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и др.).

Чем выше молярная масса полимера и его концентрация, тем дольше действуют такие препараты. При этом улучшается растворимость, снижаются токсичность и побочные действия лекарственных веществ. Эффект пролонгации и уменьшение токсичности обусловлены тем, что лекарственные вещества более или менее прочно связываются с полимерами, затрудняется диффузия лекарства из места введения. Большие молекулы (молярная масса более 50000) с трудом или вовсе не проходят через биологические барьеры и более длительно находятся в крови, лимфе или межклеточной жидкости. По-видимому, постепенно отщепляясь и достигая соответствующего рецептора, лекарственное вещество проявляет свое действие.

Применение пролонгированных лекарств позволяет уменьшить число приемов или инъекций; увеличить вводимые дозы без увеличения токсичности и в то же время уменьшить общее количество используемого лекарственного средства; уменьшить или устранить колебания концентрации активного вещества, неизбежные при периодических приемах обычных препаратов. В смеси с полимерами более длительным действием обладают, например, антибиотики, инсулин, новокаин и др. Некоторые из препаратов такого типа уже используются в практике, другие проходят проверку на животных и в клинике. Пролонгирующее действие полимеров может быть усилено, если использовать полимеры, имеющие функциональные группы. В этом случае могут образовываться более прочные соединения типа комплексов или солей. Для их получения используют поливинилпирролидон, крахмал, декстран, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль и сополимеры. Наиболее известны комплексы полимеров с йодом, которые обладают высокой бактерицидной активностью. Их применяют как в виде водных растворов, так и в виде гелей, пленок, нитей.

Препарат йодинол —1 % - ный водный раствор йодного комплекса поливинилового спирта, нашел широкое применение в медицине и ветеринарии.

Pages:     | 1 |   ...   | 7 | 8 || 10 | 11 |   ...   | 19 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.