WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 30 |

В печени в липидном обмене, кроме гепатоцитов, участвуют клетки Купфера, эндотелиоциты, жиронакапливающие клетки, т.к. в последнее время обнаружены на клеточной мембране этих клеток апоВ, Е-рецепторы и специфические апо-А-1 рецепторы (Панин Л.Е., и соавт. 1994). Это значит, что гепатоциты и клетки Купфера активно принимают участие в обмене ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП. По сравнению с гепатоцитами макрофаги и эндотелиоциты наиболее активно поглощают ЛПВП. Кроме того, на паренхиматозных клетках обнаружены "Scavenger"-рецепторы, которые принимают участие в катаболизме модифицированных липопротеидов (Breslow J., 1985; Курашвили Л.В., 1986). Поглощение апо-В-100 липопротеидов макрофагами является многостадийным процессом. Для взаимодействия со "Scavenger"рецепторами молекула апо-В-100 должна быть подвергнута денатурации. Этот процесс осуществляется макрофагами за счет усиления процессов сиалирования, гликозилирования, перекисного окисления апоВ-100 (В.Н.Титов, 1996). При этом клетки моноцитарно - макрофагальной системы не могут гидролизовать эфиры холестерина, который в них накапливается, и превращаются в пенистые клетки.

"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков Ремнанты хиломикронов, обогащенные апо-Е-белками, эфирами холестерина, утилизируются печенью через апо-Е-рецепторы гепатоцитов (G.Tabas, A.R. Tall, 1985). Апо-Е-белок является, главным образом, белком частиц, содержащих избыток триглицеридов и эфиров холестерина (ЛПОНП, ЛПНП, а также некоторых фракций ЛПВП). Основная функция апо-Е связана с переносом холестерина, эфиров холестерина и триглицеридов, а также с направленным транспортом апо-Е-содержащих ремнантов в печень (Assman G.,et al, 1983;

Eisenberg S., 1984; Перова Н.В. и соавт., 1995). Белок апо-Е принимает участие в обратном транспорте холестерина на уровне сосудистой стенки - обмен холестерином и апо-белками между циркулирующими в крови липопротеидами и разными дифференцированными клетками (Тороховская Т.И., Халилов Э.М., 1988). Авторы предполагают, что апо-Е-белок является основным в системе откачки холестерина из нервных клеток.

В мозге существует автономная система направленного транспорта холестерина в целях поддержания липидного гомеостаза. С полиморфизмом апо-Е связывает возникновение гиперлипопротеидемии.

Апо-Е - содержащие ЛПВП могут снабжать клетки холестерином подобно частицам ЛПНП. Это наиболее выражено в клетках надпочечников, почек, эпителия тонкого кишечника, адипоцитах (Творогова М.Г., Титов В.Н., 1993). Макрофаги - санитары сосудистой стенки.

Моноциты попадают в интиму из кровотока и, вновь возвращаясь в кровоток, обеспечивают дренаж холестерина из интимы артерии (Долгов В.В., 1985; Чиркин А.А., Коневалова Н.Ю., 1987; Маянский Д.Н., 1991). В макрофагах существуют три независимые системы выведения холестерина из клеток: ретроэндоцитоз ЛПВП, экскреция холестерина в мультиламелярных мембранах, синтез апо-Е-богатых липопротеидов (Репин В.С.,1987,1990; Леви Р.П.,1987; Шахов Ю.А., и соавт. 1989).

В отличие от других дифференцированных клеток макрофаги произвольно захватывают липопротеиды, обломки клеток, модифицированные липопротеиды, выполняя при этом функцию клеток - мусорщиков (Душкин М.П, Иванова М.В., 1993; Brown M.S., et al., 1983).

Для эвакуации холестерина из лизосом макрофаги захватывают ЛПВП-3 рецепторным эндоцитозом, доставляют их к лизосомам. А затем с помощью фермента ЛХАТ эти частицы обогащаются эфирами холестерина и уже в виде ЛПВП-2 транспортируются в обратном направлении к плазматическим мембранам и секретируются в кровь экзоцитозом (Панин Л.Е., 1990; Deeb S.S., et al, 1986). И, наконец, третий путь оттока холестерина из макрофагов связан с синтезом апо-Е - содержащих липопротеидов (Miller N.E.,et al, 1984). Жировая ткань яв"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков ляется по отношению к триглицеридам и холестерину мощным буфером. Состоит она из адипоцитов, на мембранах которых содержатся ЛПВП-рецепторы. За счет ЛПВП-частиц осуществляется доставка избытка триглицеридов и холестерина в адипоциты. Богатые апо-Ебелками частицы ЛПВП могут доставлять холестерин к жировым тканям, как ЛПНП. Отсюда, ЛПВП являются главными медиаторами не только оттока, но и накопления холестерина в адипоцитах (Репин В.С., 1987; Кухаренко С.С., Невокшанов О.В., 1991).

Исследованиями последних лет (Бочков В.Н., и соавт.1994 и др.) установлено, что ЛПНП и ЛПВП обладают не только транспортом липидов, но и стимулируют секреторную активность и агрегацию тромбоцитов.

Липиды клеточных мембран Клеточная мембрана является многокомпонентной системой, в которой структурная организация и функция тесно взаимосвязаны, а их изменения служат триггерным механизмом перехода клетки из одного метаболического состояния в другое. Важным структурным компонентом биомембран является холестерин. В клеточных и субклеточных мембранах холестерин распределен неравномерно. Более 90 % холестерина клетки содержится в плазматической мембране, в мембранах митохондрий холестерина нет. Содержание холестерина в наружном монослое клеточной мембраны гораздо выше, чем во внутреннем, т.е. холестерин преимущественно сосредоточен на границе с внешней средой. В клеточной мембране холестерин располагается вместе с фосфолипидами и отвечает за пространственную упаковку молекул фосфолипидов. Холестерин вынуждает остатки жирных кислот располагаться более плотно в пространстве и уменьшает их подвижность, снижает жидкостность и повышает микровязкость клеточных мембран (Бурлакова Е.Б., 1981; Антонов В.Ф., 1982; Соболева М.К., Шарапов В.И., 1993; Бергельсон Л.Д., 1996; Титов В.Н., 2000).

В эпителии эндокринных желез (надпочечники, яичники и семенники) и гепатоцитах холестерин необходим еще и для синтеза стероидных гормонов и желчных кислот. Эти клетки активно поглощают холестерин в виде эфиров холестерина.

Молекула холестерина уменьшает содержание воды в клеточной мембране, определяет проницаемость ее, создает микроокружение для встроенных в мембрану ферментов (Репин В.С., 1990; Атаджанов М.А.и соавт., 1995).

"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков Структурная функция холестерина является наиболее ранней.

Вторая функция холестерина связана с краткосрочной клеточной адаптацией, поддержанием постоянства внутренней среды путем изменения структуры и физико-химических свойств клеточных мембран.

Вторым важным структурным компонентом биомембран являются фосфолипиды, активно участвующие в формировании липидного бислоя, структурно-функциональная активность которого зависит от уровня фосфолипидов в нем (Панасенко О.М., Сергиенко В.И., 1993;

Бергельсон Л.Д., 1996).

Состав фосфолипидов цитоплазматических мембран органов и тканей отличается большим разнообразием. В них входят фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, полиглицерофосфатиды, лизофосфатидилхолин (Овчинников Ю.А., 1987).

Из перечисленных моноглицерофосфатидов на фосфатидилхолин приходится 20-22 %, он является компонентом антиоксидантной системы (Мареева Т.Е., и соавт., 1990).

Соотношение остальных моноглицерофосфатидов во всех органах и тканях различно и зависит от функциональных особенностей каждого органа. В ткани легкого фосфатидилхолин образует основу сурфактанта. В ответ на стимуляцию внешних раздражителей гидролизуется фосфатидилхолин при участии фосфолипазы Д и образуется фосфатидная кислота, которая является вторичным мессенжером в регуляции активности протеинкиназ, G-белков, фосфатидилинозитолкиназ, аденилатциклаз и других сигнальных молекул (Spiegel S. et al., 1996 ).

Основная функция фосфатидилхолина и близкого к нему по структуре холинплазмологена связана с активностью фосфолипазы-А2, при гидролизе которых образуется лизоформа фактора активации тромбоцитов (лизо-фат). Лизо-фат является высоко активным клеточным медиатором, регулирующим важные процессы в норме и при патологических состояниях, в которые вовлекаются тромбоциты, нейтрофилы, базофилы, лимфоциты, моноциты, клетки эндотелия, гепатоциты, пневмоциты, нервные клетки (Стукан И.В., Горелюк И.П., 1990; Зубарева Е.В., Сеферова Р.И., 1992; Терещенко И.П., Кашулина А.П., 1993; Музя Г.И. и соавт., 1994; Музя Г.И. и соавт., 1996; Проказова Л.В.и соавт., 1998).

Образующийся при гидролизе фосфолипидов диглицерин (глицерофосфат) является активатором фермента протеинкиназы, участвующей в клеточной проницаемости (Панасенко О.М.., Сергиенко В.И.1993; Кучкина Н.В.и соавт..1994; Куликов В.И., Музя Г.И., 1996).

"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков Гидролиз полиглицерофосфатидов сопровождается высвобождением кардиолипина, участвующего в активации ферментов переноса электронов в дыхательной цепи (Krebs I.I., et al., 1979). По современным представлениям, передача регуляторного сигнала от плазмолеммы на генетический аппарат осуществляется через ряд сигнальных систем: аденилатциклазную, МАР-киназную, фосфатидокислотную, фосфаинозитидную, липоксигеназную, супероксдсинтазную, NO синтазную, а также через рецепторы, обладающие гистидин-киназной активностью (Ладыженская Э.П., Проценко М.А., 2002).

Гидролиз фосфатидилинозита стимулирует проникновение кальция внутрь клеток и тоже активирует Са-зависимую протеинкиназу (Бабич Л.Г. и соавт., 1994).

Моноглицерофосфатиды, входящие в состав мембран клеток и субклеточных органелл, содержат в В-положении жирные полиненасыщенные кислоты, которые под действием физических, химических факторов внешней среды (выхлопные газы, питьевая вода, пестициды, гербициды, лекарственные препараты) подвергаются перекисному окислению (Панасенко О.М. и соавт., 1995).

Перекисное окисление липидов Перекисное окисление липидов, "цепное окисление", или свободнорадикальное окисление, представляет собой цепные реакции, которые слабо выражены у здорового человека. Первые работы в России по цепным реакциям связаны с изучением метаболизма арахидоновой кислоты в биологических системах русским ученым Б.Н.Тарусовым в 60-е годы двадцатого столетия (Курашвили Л.В. и соавт., 2003).

Активация перекисного окисления липидов является физиологической реакцией, принимающей участие в механизмах неспецифической адаптации организма, и представляет собой неферментативные реакции прямого связывания кислорода с субстратом фосфолипидов, в первую очередь с полиеновыми кислотами, входящими в состав клеточных мембран.

Перекисное окисление липидов играет важную роль при развитии воспалительного процесса (Барабай В.А., 1989; Захарова Н.Б., Титова Г.П., 1992; Ершова Л.П., Кубаренко Г.Н., 1992; Долгушин И.И. и соавт. 2000).

Окислительный стресс является одним из универсальных механизмов повреждения клеточных мембран, сопровождающий многие заболевания и проявляющийся накоплением активных кислородсо"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков держащих радикалов (О-2, НО2, RO2, НО и RO) или активных форм кислорода (АФК) (Пескин А.В., 1998; Кондрашова М.Н., 1999).

Патофизиологический аспект действия активных форм кислорода связан с активацией реакций свободнорадикального окисления, ведущих к повреждению клетки. Перекисное окисление липидов рассматривают как универсальный механизм повреждения клетки при воспалении, ишемии, аутоиммунных болезнях, токсическом действии кислорода, экологических факторов и «канцерогенов» (Логинов А.С., Матюшин Б.Н., 1991; Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., 1993; Скулачев В.П., 1998).

АФК опасны для клетки. Например, радикал гидроксила (ОН) способен быстро и необратимо окислять практически любое из веществ биологического происхождения, выводя тем самым это вещество из строя.

Клетка обладает мощной системой защиты от АФК, которая способна предотвращать образование АФК или обезвреживать их при избыточном накоплении в клетке. Повышаться уровень АФК может при различных патологических состояниях. В раскрытии интегральных механизмов ПОЛ и повреждении мембранных систем сыграли роль отечественные ученые Е.Б.Бурлакова (1981), Д.М.Антонов (1982), В.П.Скулачев (1998).

Механизм свободнорадикального окисления подчиняется общим законам цепного окисления. Начинается процесс чаще всего с высво.

бождения О Н - радикала, способного отнимать атом Н+ у органических соединений с образованием перекиси водорода и свободного ор.

ганического радикала (R ), т.е. радикала полиеновых жирных кислот, который взаимодействует с кислородом, образуя перекисные радикалы. Чередование двух последних реакций приводит к цепному перекисному окислению липидов.

Изменение состава жирных кислот в липидном бислое клеточных мембран может изменить агрегацию, диффузное перемещение сквозь клеточную мембрану, активность мембраносвязанных ферментов, экспрессию рецепторов, мембранную проницаемость и транспортные свойства (Serhan C.N., Haeg-gstrom J.Z., Leslie C.C., 1996;

Fritsche K., Cassity N., 1996).

Первичный биохимический цикл окисления арахидоновой кислоты Арахидоновая кислота, входящая в состав фосфолипидов клеточных мембран, является исходным субстратом в биосинтезе проста"Липидный обмен при неотложных состояниях" Л.В.Курашвили, В.Г.Васильков ноидов - физиологически активных веществ, принимающих активное участие в регуляции многих функций организма (Когтева Г.С., Безуглов В.В., 1998).

Концентрация свободной арахидоновой кислоты в клетках находится под строгим контролем. Арахидоновая кислота содержится главным образом в эндогенных депо мембранных фосфолипидов. Источником арахидоновой кислоты могут быть плазменные ЛПНП (Salbach,P.B., et al., 1992).

Уровень свободной арахидоновой кислоты невелик и является одним из наиболее важных факторов регуляции физиологических и патологических процессов, а также обеспечения функционирования системы гемостаза.

Метаболизм арахидоновой кислоты обеспечивает биоэффекторные функции на уровне клеток и во всем организме в целом (Проказова Н.В., и соавт., 1998; Когтева Г.С., Безуглов В.В., 1998; Serhan, C.N., et al., 1996).

Ферментативное окисление арахидоновой кислоты в простаноиды осуществляется под действием двух последовательно работающих ферментов и проходит через образование промежуточного простагландина PgH2. При участии фермента циклооксигеназы образуются простаноиды, куда входят простагландины, простациклины и тромбоксаны.

К первичным продуктам перекисного окисления липидов относятся циклические эндоперекиси и алифатические моно- и гидроперекиси. К вторичным - ненасыщенные альдегиды (малоновый диальдегид).

Первый биохимический цикл окисления арахидоновой кислоты тромбоцитов и эндотелия сосудистой стенки направлен на образование тромбоксанов и простациклинов через циклические эндоперекиси.

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 30 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.