WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 8 |

Исходя из данных о свойствах и строении молекулы коллагена, на сегодняшний день различают как минимум 19 генетически обособленных типов коллагенов. Каждая ткань характеризуется достаточно строгим набором, строением и соотношением типов коллагена [9]. Результаты исследований подтверждают представление о специфической локализации IV типа коллагена в базальных мембранах кожи, сосудов, клубочков и канальцев почек, альвеол. До 90% коллагена гиалиновых хрящей составляют коллагены II типа; X тип выявляется в основном в местах перехода хряща в костную ткань. В капсуле суставов коллагены представлены главным образом коллагеном I типа, в синовиальной оболочке – I и III типов, в сосудах – IV, V, VI и VII типов. С наличием V типа коллагена на поверхности эндотелия сосудов связывают атромбогенные свойства сосудистой стенки, поскольку в отличие от других типов коллагенов он не вызывает агрегации тромбоцитов. Кожные структуры содержат в основном коллаген I и III типов. Интерстициальный коллаген в большинстве органов представлен коллагеном двух типов – I и III. Наиболее распространены коллагены I – IV типов, а коллагены V – XII типов – минорны. Количество коллагена I типа может достигать 90% от общего коллагена организма, а коллаген V типа составляет не более 10% в конкретной ткани, и он же по своей химической структуре занимает промежуточное положение между интерстициальными коллагенами и коллагенами базальной мембраны и ассоциирован с белками обеих групп. В ряде исследований утверждается, что разные типы коллагенов совместно существуют в тканях, образуя кофибриллы [10]. Синтез и распад коллагеновых белков многоэтапны и сложны. Синтезируются они клетками мезенхимального происхождения: фибробластами (коллагены І, ІІІ, VІ типов), хондробластами (коллаген ІІ типа), остеобластами и хондроцитами (коллагены типов VІІІ, ІX, X), клетками гладкой мускулатуры (коллаген V типа), эпителиальными и эндотелиальными клетками (коллагены ІV и VІІІ типов) и подчиняются общим законам синтеза гликопротеидов [11]. Один и тот же тип клетки в состоянии синтезировать одновременно несколько коллагенов или изменять их спектр под влиянием внешних воздействий [12]. Основным фактором в процессе деградации коллагена и его освобождения из тканей является действие коллагеназы. Продукты деградации коллагена и цитокины активируют синтез фибробластами коллагеназы, а - и - интерфероны и кортикостероиды оказывают противоположное действие. Активаторами самой коллагеназы являются плазмин, калликреин, сериновые протеазы, а ингибиторами – -2-макроглобулин и -1антиколлагеназа [13]. Тест, позволяющий судить об обмене коллагена, основан на определении гидроксипролина в биологических жидкостях, так как 12-14% аминокислотных остатков коллагена представлены гидроксипролином. Однако данная аминокислота содержится и в С-1-субкомпоненте комплемента (5% от общего состава аминокислот), в таком же количестве – в пропептидах проколлагена и в меньших количествах – в эластине и ацетилхолинэстеразе, что в известной степени может искажать получаемые результаты, тем более, что тест дает представление об обмене коллагенов в целом без учета их типоспецифической принадлежности [14].

Изучение структуры и процессинга коллагенов проводится при исследовании биологических жидкостей (моча, сыворотка), тканей (хрящ, кость, кожа) и культуры кожных фибробластов. В моче с помощью метода хроматографии и электрофореза проводится анализ экскретируемых коллагеновых пептидов, а определение зрелых сшивок коллагена (гидроксилизилпиридолин и лизилпиридолин) – с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии. В сыворотке крови проводится определение N-терминального пропептида коллагена ІІІ типа (pN-ІІІ).

В отличие от многих наследственных болезней обмена (фенилкетонурия, муковисцидоз, талассемии и др.), характеризующихся преимущественным накоплени ем одной или нескольких мутаций в структуре заболевания, коллагеновые болезни, по-видимому, не включают распространенных мутаций. Чем больше расшифровывается различных мутаций в генах -цепей коллагенов, тем очевиднее становится отсутствие «горячих точек» или влияния других факторов на частоту и спектр мутаций в коллагеновых генах. На сегодняшний день представляется вероятным, что число различных мутаций в этих генах не принципиально отличается от числа больных коллагеновыми болезнями. К настояшему времени описано более 20 различных типов коллагеновых болезней. Среди них особое место занимают синдром Марфана и синдром Элерса-Данлоса [17].

Распознавание наследственных заболеваний и врожденных дисплазий СТ сердца основывается на комплексе генетических исследований. Анализ фенотипа является первым этапом диагностики.

Наследственные заболевания соединительной ткани Синдром Марфана Синдром Марфана – это наиболее распространенное наследственное заболевание СТ, встречающееся в популяции с частотой 1:50000 - 1:100000. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Причиной СМ являются мутации в гене, ответственном за синтез белка соединительнотканных волокон фибриллина типа с локализацией в хромосоме 15g21.1 [18].

Фенотипические признаки синдрома Марфана (V. Мс Kusik, 1994): рост – высокий, астеническая конституция; голова – долихоцефалия; глаза – вывих хрусталика, миопия, сферофакия, гетерохромия радужной оболочки, отслойка сетчатки;

рот – высокое, "готическое" нёбо; зубы –дополнительные зубы; дыхательная система – пневмоторакс, легочные кисты, эмфизема; сердце – аортальная и митральная регургитация, аневризма и расслоение аорты, пролапс митрального клапана, дилатация восходящей аорты; спина – сколиоз, кифосколиоз, грудной лордоз, спинальные арахноидальные кисты и дивертикулы; грудь – вдавленная грудная клетка; кисть – арахнодактилия; суставы – разболтанность, врожденные контрактуры; кожа – стрии; живот – грыжа пупочная, бедренная.

Степень выраженности клинических симптомов варьирует, особенно при стертых формах заболевания. Высокий рост, непропорционально длинные конечности с длинными тонкими кистями, деформированная спереди грудная клетка, деформация позвоночного столба в виде сколиоза или грудного лордоза – наиболее характерные симптомы СМ. Разболтанность суставов может быть минимальной или выраженной. Часто определяется высокое или "готическое" нёбо. Глазные симптомы включают двусторонний подвывих хрусталика (в 15% случаев), который сочетается с иридодонезом, сферофакией, высокой степенью миопии, отслойкой сетчатки, мегакорнеа, гетерохромией радужной оболочки, голубыми склерами [19].

Сердечно-сосудистые проявления отмечаются у 85 - 97% больных и определяют прогноз жизни при СМ. Характерная патология – пролапс митрального клапана, митральная регургитация, расширение и аневризма аорты, аортальная регургитация, которые приводят к развитию сердечной недостаточности. Мешотчатая аневризма локализуется в восходящем отделе аорты, распространяется на синусы Вальсальвы и разрывается чаще, чем расслаивающая. Недостаточность и пролапс митрального клапана нередко возникают из-за миксоматозной дегенерации створок, их разболтанности, возможного разрыва удлиненных хорд.

Для установления диагноза СМ необходимо ориентироваться на следующие критерии:

1) если у пробанда имеются родственники первой степени родства с СМ, и у него имеет место поражение не менее двух систем или органов и наличие хотя бы одного "большого" признака: вывих хрусталика, расширение и (или) расслоения аорты, эктазия твердой мозговой оболочки;

2) при отсутствии у пробанда родственников первой степени родства с СМ необходимо выявить наличие у него: а) поражения опорно-двигательной системы;

б) вовлечения в патологический процесс не менее двух других систем органов; в) хотя бы одного из "больших" признаков.

Таким образом, соединительнотканные нарушения определяют фенотипические признаки СМ.

Синдром Элерса – Данло Синдром Элерса – Данло (СЭД) – гетерогенная группа наследственных заболеваний соединительной ткани, характеризующаяся гипермобильностью суставов, растяжимостью кожи и легкой ранимостью тканей [21]. Описания СЭД в отечественной литературе немногочисленны, истинная распространенность неизвестна, хотя детальное клиническое описание синдрома сделано в 1891 г. русским дерматологом А. Черногубовым. По данным зарубежных авторов, СЭД встречается с частотой 1:50000, одинаково часто у мужчин и женщин, независимо от расы и этнической принадлежности.

Согласно классификации, принятой в 1997 г., выделяют 6 основных типов заболевания [21]:

1) классический тип;

2) гипермобильный тип;

3) сосудистый тип;

4) тип с кифосколиозом;

5) тип с артрохалазией;

6) тип с дерматоспараксисом.

Классический тип наследуется аутосомно-доминантно.

К основным диагностическим критериям этого типа относятся:

• гиперрастяжимая кожа;

• широкие атрофические рубцы (проявление тканевой ранимости);

• гипермобильность суставов.

Малые диагностические критерии:

• гладкая "вельветовая" кожа;

• моллюсковидные псевдоопухоли;

• подкожные узелки (сфероиды);

• осложнения гипермобильности суставов (растяжение связок, вывихи или подвывихи, плоскостопие);

• мышечная гипотония, задержка моторного развития;

• кровоподтеки при минимальных травмах;

• манифестация тканевой растяжимости и ранимости (грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, пролапс ануса в детстве, цервикальная недостаточность);

• хирургические осложнения (послеоперационные грыжи);

• наличие в семье других случаев заболевания.

При классическом типе СЭД определяется аномалия коллагена типа V (мутации генов цепей про 1(V) или про 2(V). Установлено сцепление с внутриинтронными маркерами генов COL5A1или COL5A2.

Гипермобильный тип наследуется аутосомно-доминантно.

К основным диагностическим критериям относятся:

• поражение кожи (гиперрастяжимость и/или гладкая "вельветовая" кожа);

• генерализованная гипермобильность суставов.

Малые диагностические критерии:

• повторяющиеся вывихи суставов;

• хронические боли в суставах или конечностях;

• наличие в семье других случаев заболевания.

Симптомы гипермобильности суставов при данном типе СЭД часто выступают на первый план в клинической картине, изменения кожи могут быть менее демонстративными, чем при классическом типе. Избыточная подвижность отмечается как в крупных, так и в мелких суставах, часто сочетается с болями и в них, и в околосуставных тканях. Суставной синдром при гипермобильном типе СЭД способствует развитию раннего остеоартрита.

Классический и гипермобильный типы составляют 80% случаев СЭД. Тяжесть клинических проявлений варьирует от гиперрастяжимости связок до значительных смещений суставов [18].

При сосудистом типе СЭД выявляются структурно аномальный коллаген типа III или мутации гена COL3A1. Наследуется тип аутосомно-доминантно, в 50% случаев речь идет о новых мутациях [18].

Основные диагностические критерии:

• тонкая, прозрачная кожа;

• повышенная ранимость и разрывы артерий кишечника и матки;

• частое образование кровоподтеков;

• характерные черты лица.

Малые диагностические критерии:

• акрогерия;

• гипермобильность мелких суставов;

• разрывы мышц и сухожилий;

• стопа-качалка (эквиноварусная деформация стоп);

• раннее появление варикоза вен;

• артерио-венозные, каротидно-кавернозные фистулы, аневризмы;

• пневмоторакс, пневмогемоторакс;

• рецессия десен;

• наличие в семье других случаев заболевания, внезапной смерти кровного родственника.

Представленные критерии высокоспецифичны для клинической диагностики сосудистого типа СЭД. Сосудистые манифестации характеризуются спонтанным разрывом аневризм, сосудов большого и среднего калибра. В этой группе пациентов отмечают высокую (59%) летальность в результате диагностических, лечебных манипуляций и самопроизвольных разрывов сосудов [18].

Кифосколиотический тип наследуется аутосомно-ре-цессивно. Определяется дефицит лизилгидроксилазы (фермента, участвующего в синтезе коллагена и мутациях гена PLOD) [20].

К основным диагностическим критериям этого типа относятся следующие признаки:

• генерализованная разболтанность суставов;

• выраженная мышечная гипотония при рождении;

• врожденный прогрессирующий сколиоз;

• ранимость склер и разрывы глазного яблока.

Малые диагностические критерии:

• ранимость тканей, образование атрофических рубцов;

• кровоподтеки при минимальных травмах;

• разрывы артерий;

• марфаноидный фенотип;

• микрокорнеа;

• выявляемая рентгенологически остеопения;

• семейный анамнез, т.е. наличие пораженных сибсов.

Для кифосколиотического типа характерно развитие деформации позвоночника с детского возраста в результате гиперсмещаемости и гипотонии мышц. Хрупкость тканей глаза проявляется при незначительных травмах в виде разрывов склеры, роговицы, отслойки сетчатки [20].

Тип с артрохалазией наследуется аутосомно-доминантно. Причиной его является дефицит про 1(1) (тип А) или про 2(1) (тип В) цепей проколлагена типа I, возможно частичное вырезание экзона 6 из кДНК генов COL1A1 или COL1A[21].

Основные диагностические критерии:

• тяжелая генерализованная гипермобильность суставов с повторяющимися подвывихами;

• врожденный двусторонний вывих тазобедренных суставов.

Малые диагностические критерии:

• гиперрастяжимость кожи;

• ранимость тканей, атрофические рубцы;

• кровоподтеки при минимальных травмах;

• мышечная гипотония;

• кифосколиоз;

• "мягкая" остеопения, выявляемая рентгенологически.

Тип с дерматоспараксисом наследуется аутосомно-ре-цессивно. Выявлено повышенное содержание про 1 (1) или про 2 (1) цепей проколлагена типа I, снижение активности проколлаген I-N-концевой пептидазы [21].

Основные диагностические критерии:

• выраженная ранимость кожи;

• обвислая, "лишняя" кожа.

Малые диагностические критерии:

• мягкая, тестоватая структура кожи;

• кровоподтеки при минимальных травмах;

• преждевременные разрывы плодных мембран;

• крупные грыжи (пупочная, паховая).

Выделяют другие формы, к которым относятся четыре типа СЭД [21]:

Х-сцепленный, диагностическими критериями которого являются:

• выраженная растяжимость кожи;

• умеренная ранимость тканей, слабо выраженная склонность к образованию рубцов и кровоподтеков;

• наличие сфероидов и моллюсковидных опухолей;

• мягкая, тестоватая кожа;

• гипермобильность преимущественно мелких суставов (часты осложнения в виде выпота, растяжения связок, артрита);

• волосы рыжие;

• наличие в семьях пораженных мальчиков по материнской линии.

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 8 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.