WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 30 | 31 || 33 | 34 |   ...   | 43 |

Поступила 30.06.Известия Тульского государственного университета Естественные науки. 2011. Вып. 2. С. 298–Химия УДК 547.827 + 547.861.Синтез гетероциклических производных [2-арилокси(тио)-пиразин-3-ил] пиперидин-3(4)-карбоновых кислот Ю. М. Атрощенко, Д. С. Зайцева, В. А. Тормозов, Н. В. Хлытин, И. В. Шахкельдян, И. Е. Якунина Аннотация. С целью получения биологически-активных веществ на базе гетероциклических аминов методом параллельного жидкофазного синтеза получены новые амидные производные [2-арилокси-(тио)-пиразин-3-ил]пиперидин-3(4)-карбоновых кислот.

Строение соединений установлено методом ЯМР Н -спектроскопии.

Ключевые слова: производные пиразина, комбинаторный синтез.

Введение Пиразиновый и пиперидиновый фрагменты часто встречаются в биологически-активных веществах, алкалоидах, а также их используют для создания лекарственных препаратов. Пиперидиновый фрагмент входит в состав многих психостимуляторов, например, метилфенидата, тиоридазина, галоперидола, дроперидола, пароксетина и др. [1]. Пиразиновая структура также образует ряд важных природных веществ, например, рибофлавин, фолиевую кислоту и др. [2–3].

Обсуждение результатов Исходные структуры (билдинг-блоки) 3 для комбинаторной стадии были синтезированы последовательным замещением атомов хлора в 2,3-дихлорпиразине 1, при этом изменялись условия протекания реакции и катализаторы, в зависимости от того, какие заместители требовалось ввести в соединение (рис. 1).

В качестве нуклеофильных агентов для первой стадии замещения использовали фенол, тиофенол, п- и м-крезолы и –тиокрезолы. Синтез проводили в двухфазной системе (бензол-5%-ный водный раствор КОН, 1:1), используя в качестве катализатора межфазного переноса терабутиламмоний бромид. Выход соединений 2 составил 80-90%.

Синтез гетероциклических производных карбоновых кислот Ar = Ph, n-MeC6H4, m-MeC6H4; R1,R2 = H, alkylheteryl Рис. 1. Схема синтеза 2,3-дизамещенные пиразины 3 получали нагреванием соединений 2 с этиловым эфиром пиперидин-4-карбоновой кислоты или калиевой солью пиперидин-3-карбоновой кислоты в диоксане в присутствии KF/Al2O3 и 18-краун-6-эфира. Выход целевых продуктов составил 30-60%.

Полноту протекания реакции контролировали методом ТСХ, а чистоту соединений 2, 3 методом ЯМР Н спектроскопии.

Для расширения структурного ряда производных пиразина были синтезированы амиды [2-арилокси(тио)-пиразин-3-ил]пиперидин-3(4)карбоновых кислот 4a-m. Использовали первичные и вторичные амины, содержащие насыщенные и ненасыщенные гетероциклические фрагменты. Выбор аминов для комбинаторной стадии обусловлен тем, что, например, производные фурана в фармацевтической химии представлены противоязвенным препаратом ранитидином, противомикробными препаратами, такими, как фуразолидон и др., производные бензо[d][1, 3]диоксола являются антидепрессантом пароксетином, производные морфолина встречается в синтетическом антибиотике линезолиде, противораковом агенте Gefitinib и др. [4–7].

Кислоты 3 предварительно переводили в карбодиимидазольные производные под действием карбодиимидазолида, а затем добавляли в реакционную систему амины. Строение всех полученных карбоксамидов 4a-m доказано методом ЯМР H спектроскопии (табл.1.).

Таким образом, на базе [2-арилокси(тио)-пиразин-3-ил]пиперидин3(4)-карбоновых кислот была получена библиотека карбоксамидных производных, предназначенных для биологического скрининга, в составе каждого из соединений которой оказались не менее трех гетероциклических фрагментов. Синтезу соединений предшествовало генерирование виртуальной базы химических структур и их дескрипторный анализ по правилу Липински [8], согласно которому кандидат в лекарственные препараты должен соответствовать ряду критериев: молекулярная масса <500, число акцепторов водородной связи Ha<10, число доноров водородной связи Hd < 5, коэффициент распределения вещества в системе 1-октанол/вода log P < 5, число нетерминальных вращающихся связей RotB < 10. Для всех соединений значения молекулярных дескрипторов соответствуют критериям Липинского (табл.1.), а, следовательно, можно 300 Ю. М. Атрощенко, Д. С. Зайцева, В. А. Тормозов и др.

предположить потенциальную биологическую активность синтезированных веществ.

Также было проведено определение биологической активности и вероятность ее проявления в программе PASS-Online [9]. Результаты расчетов показали, что с высокой степенью вероятности (>70%) ряд соединений может обладать антиишемической-церебральной (4a, h, i, g), антиишемической (4a,h,i,g,l), FMO1-субстратной (4h,i), нейропептидными агонистическими (4i), антагонистическими интергрина (4c,d,e) и нейропротекторными активностями (4c, d, e). Ряд из них может проявлять свойства стимуляторов образования дофамина (4a), ингибиторов проницаемости мембран (4a, h), ингибиторов воздействия на фосфатазу (4k, m), обладать антинеопластическими (противораковыми) свойствами (4l,m), антагонистическими для рецепторов фибриногена (4g). Некоторые соединения могут использоваться при лечении инфаркта миокарда (4c,d,e), быть агонистами по отношению к дофамину Д4 (4b), обладать противонефритным действием (4f, m), являться стимуляторами поляризации (4k), ингибиторами маннотетроза-2-альфа-N-ацетилглюкозаминилтрансферазы (4j).

Экспериментальная часть Спектры ЯМР H зарегистрированы на спектрометре Bruker DRX-(500.13 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт ГМДС. Коэффициенты удерживания (Rf) определены на пластинках Sorbfil UV-254, элюент хлороформ-метанол (15:1), если не указано особо, детектирование УФ светом. Температуры плавления определены на нагревательном столике фирмы Boetus.

Общие методики получения 2-хлор-3-арилокси(тио)пиразинов (2) и 1-(3-арилокси(тио)пиразинов-2-ил)-пиперидин-3(4)-карбоновых кислот (3) описаны нами ранее [10].

1-(3-феноксипиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбоновая кислота. Выход 32%.

Т. пл. 143-145С. Rf 0.05 (CНCl3-МеOH 19:1). Спектр ЯМР Н,, м.д. (J, 3 Гц): 12.21 с (1H, СООН), 7.89 д (1Н, Н6, J = 2.8), 7.51 д (1Н, Н5, J = 2.8), 3 3 7.42 т (2Н, Н3,5, J = 8.6), 7.22 т (1Н, Н4, J = 8.6), 7.16 д (2Н, Н2,6, J = 8.6), 4.12 м (2Н, Н2,6 ), 3.01 м (2Н, Н2,6 ), 2.55 м (1Н, Н4 ), 1.91 м (2Н, e а Н3,5 ), 1.66 м (2Н, Н3,5 ).

e а 1-(3-п-толилтиопиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбоновая кислота. Выход 43%. Т. пл. 172-174С. Rf 0.08 (CНCl3-МеOH 19:1). Спектр ЯМР Н,, м.д.

3 (J, Гц): 12.11 с (1H, СООН), 7.93 д (1Н, Н6, J = 2.6), 7,83 д (1Н, Н5, J 3 = 2.6), 7.35 д (2Н, Н2,6, J = 8.1), 7.23 д (2Н, Н3,5, J = 8.1), 3.36 м (2Н, Н2,6 ), 2.90 м (2Н, Н2,6 ), 2.44 м (1Н, Н4 ), 2.38 с (3H, CH3), 1.99 м (2Н, e а Н3,5 ), 1.66 м (2Н, Н3,5 ).

e а Синтез гетероциклических производных карбоновых кислот 302 Ю. М. Атрощенко, Д. С. Зайцева, В. А. Тормозов и др.

Синтез гетероциклических производных карбоновых кислот 304 Ю. М. Атрощенко, Д. С. Зайцева, В. А. Тормозов и др.

Синтез гетероциклических производных карбоновых кислот 1-[3-м-толилпиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоновых кислота. Выход 58%.

Т. пл. 174-175С. Rf 0.09 (CНCl3-МеOH 19:1). Спектр ЯМР Н,, м.д. (J, 3 Гц): 12.20 с (1H, СООН); 7.96 д (1Н, Н6, J = 2.7), 7.86 д (1Н, Н5, J =2.7);

7.29 т (2Н, Н5,6, J = 3.55), 7.26 с (1Н, Н2 ), 7.23 м (1Н, Н4 ), 2.35 с (3H, 3 CH3), 3.82 д (1H, He2, J = 12,8); 3.62 д (1H, He6, J = 12,8); 2.96 т (1Н, 3 Ha2, J =11.5); 2.85 т (1H, Ha6, J = 10.75), 2.08 м (1H, He4 ), 1.70 м (1Н, Ha4 ), 1.85 м (1H, He5 ), 1.60 м (1H, Ha5 ), метиновый протон при атоме С-наблюдается в виде мультиплета при 2.60 м.д.

Общая методика синтеза карбоксамидных производных на базе 1-[3-(арилокси(тио))-пиразин-2-ил]пиперидин-3(4)-карбоновых кислот (4a-m). К раствору 1 моль кислоты 3 в абсолютном ДМФА добавляли 1.1 моль КДИ (1,1 -N,N -карбонилдиимидазола). Реакционную смесь перемешивали на магнитной мешалке при температуре 40–50С в течение 1.часов. По окончании первой стадии реакции (после прекращения выделения углекислого газа) к образовавшемуся имидазолиду добавляли 0.7 моль амина при температуре 50–60С. Через 8–10 часов выделяли целевые продукты высаждением 10%-ным раствором Na2CO3. Образовавшиеся осадки отфильтровывали и очищали перекристаллизацией из пропанола-2.

Данные для репрезентативных соединений см. в табл. 1.

Выводы На основе 1-[3-(арилокси(тио))-пиразин-2-ил]пиперидин-3(4)-карбоновых кислот и гетероциклических аминов была получена библиотека соединений, содержащая более 50 амидов, перспективных для доклинических исследований. Проведена оценка биологической активности веществ методами виртуального скрининга.

Список литературы 1. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис, 2009. 1760 с.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1,2. Харьков. 1997. 787 с.

3. Тюкавкина Н.А., Бауков Ю.И. Биоорганическая химия. М: Дрофа, 2005. 542 с.

4. Comparison of Once Daily Bedtime Administration of Famotidine and Ranitidine in the Short-term Treatment of Duodenal Ulcer / G. Dobrilla [et al.] // Scand J.

Gastroenterol. 1987. V.22. P.21–28.

5. Hammad T.A., Laughren T., Racoosin J. Suicidality in pediatric patients treated with antidepressant drugs // Arch. Gen. Psychiatry. 2006. V.63, №3. P.332–339.

6. Grau S., Rubio-Terrs C. Pharmacoeconomics of linezolid // Expert Opinion on Pharmacotherapy. April. 2008. V.9(6). P.987–1000.

7. Rossi S. Australian Medicines Handbook. Adelaide: Australian Medicines Handbook. 2004.

306 Ю. М. Атрощенко, Д. С. Зайцева, В. А. Тормозов и др.

8. Experimental and Computational Approaches to Estimate Solubility and Permeability in Drug Discovery and Development Settings / C.A. Lipinski [et al.] // Adv.

Drug. Deliv. Rev. 1997. V.23. P.3–25.

9. http://www.pharmaexpert.ru/passonline/ 10. Синтез карбоксамидных производных 1-[3-(арилокси(тио)-пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоновых кислот / Е.Н. Афанасьев [и др.] // Изв. ТулГУ.

Естрественные науки. 2008. Вып.2. С.177–185.

Атрощенко Юрий Михайлович (reaktiv@tspu.tula.ru), д.х.н., профессор, кафедра органической и биологической химии, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого.

Зайцева Дарья Сергеевна (darja-zajceva@rambler.ru), магистрант, кафедра органической и биологической химии, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого.

Тормозов Вадим Алексеевич (mourn1986@gmail.com), аспирант, кафедра органической и биологической химии, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого.

Хлытин Николай Викторович (putnik1722@yandex.com), аспирант, кафедра органической и биологической химии, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого.

Шахкельдян Ирина Владимировна, д.х.н., профессор, кафедра органической и биологической химии, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого.

Якунина Инна Е. (i-1402@mail.ru), к.х.н., доцент, кафедра органической и биологической химии, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого.

The synthesis of heterocyclic derivatives [2-aryloxy (thio)-pyrazine-3-yl]piperidine-3(4)-carboxylic acids Yu. M. Atroshchenko, D. S. Zaitzeva, V. A. Tormozov, N. V. Hlitin, I. V. Shahkel’dyan, I. E. Yakunina Abstract. To obtain biologically active substances on the basis of heterocyclic amines by liquid-phase parallel synthesis, synthesized new amides, derivatives [2aryloxy(thio)-pyrazine-3-yl]piperidin-3(4)-carboxylic acids. The structure of the compounds identified by H NMR spectroscopy.

Keywords: derivatives of pyrazine, combinatorial synthesis.

Синтез гетероциклических производных карбоновых кислот Atroshchenko Yury (reaktiv@tspu.tula.ru), doctor of chemical sciences, professor, department of organic and biological chemistry, Tolstoy Tula State Pedagogical University.

Zaitzeva Darya (darja-zajceva@rambler.ru), student, department of organic and biological chemistry, Tolstoy Tula State Pedagogical University.

Tormozov Vadim (mourn1986@gmail.com), postgraduate student, department of organic and biological chemistry, Tolstoy Tula State Pedagogical University.

Hlitin Nicolai (putnik1722@yandex.com), postgraduate student, department of organic and biological chemistry, Tolstoy Tula State Pedagogical University.

Shahkel’dyan Irina, doctor of chemical sciences, professor, department of organic and biological chemistry, Tolstoy Tula State Pedagogical University.

Yakunina Inna (i-1402@mail.ru), candidate of chemical sciences, associate professor, department of organic and biological chemistry, Tolstoy Tula State Pedagogical University.

Поступила 07.06.Известия Тульского государственного университета Естественные науки. 2011. Вып. 2. С. 308–Химия УДК 547.565.Молекулярный комплекс на базе каликс[4]резорцина, несущего п-толильный радикал по нижнему ободу молекулы, и фосеназида Е. Л. Гаврилова, А. Т. Губайдуллин, М. Н. Сайфутдинова, Н. И. Шаталова Аннотация. Рассматривается взаимодействие каликс[4]резорцина, несущего п-толильный радикал по нижнему ободу молекулы, с лекарственным препаратом фосеназид, относящимся к классу гидразидов фосфорилуксусных кислот.

Ключевые слова: каликс[4]резорцин, фосеназид, комплексообразование по типу гость-хозяин, порошковая дифрактография, УФ спектрометрия.

Введение Улучшение адресной доставки лекарственных веществ молекуламмишеням с целью повышения эффективности и избирательности действия лекарства и снижения его токсичности для организма является одним из перспективных направлений, стоящих перед современной наукой. Одним из решений этой проблемы является использование нанокапсул, способных к самовключению лекарственных препаратов. Строительными блоками для построения нанокапсул могут быть различные супрамолекулярные системы, в частности каликс[4]резорцины. Каликс[4]резорцины макроциклические тетрамеры, отличающиеся простотой получения и возможностью дальнейшей функционализации. Использование для построения нанокапсул функционализированных каликс[4]резорцинов с их уникальными способностями образования комплексов включения гость-хозяин может дать принципиально новый толчок в развитии направленного транспорта лекарственных средств клетке-мишени [1].

* Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых МК-64832.2010.3.

Молекулярный комплекс на базе каликс4резорцина 1. Основной результат В статье представлены результаты взаимодействия по типу гостьхозяин каликс[4]резорцина (1) с фосеназидом (2) ([2-(дифенилфосфорил)ацетогидразид]) [2] (рис. 1, 2), разрешенным к применению в практической медицине как дневной транквилизатор и средство для лечения алкоголизма.

Рис. 1. Каликс[4]резорцин 1 конформация конус Рис. 2. Фосеназид Найдено, что каликс[4]резорцин (1) взаимодействует с фосеназидом (2) по типу гость-хозяин, приводя к образованию молекулярного комплекса.

Pages:     | 1 |   ...   | 30 | 31 || 33 | 34 |   ...   | 43 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.