WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 28 |

Рис. 1. БРА: связывание с AT1-рецептором. Рис. 3. БРА: объем распределения.

системные гипертензии | №4 | кардиология Таблица 1. БРА II поколения Молекула Стадия Специальное действие Телмисартан (Микардис) Зарегистрирован, разрешен к применению Частичная активация PPARg-рецепторов [9] Азилсартан Фаза III Увеличение экспрессии гена PPAR-g [10] K-868 Доклиническая Частичный агонизм к PPARg-рецепторам [11] PF-03838135 Доклиническая Частичный агонизм к PPARg-рецепторам [12] ARNI Доклиническая Ингибитор неприлизина [13] LCZ-696 Фаза II/III Ингибитор неприлизина [14, 15] PS433540 Фаза IIb Антагонист эндотелиновых рецепторов [16] WB1106 Доклиническая Донатор NO [17] ские характеристики лозартана значительно уступают Таблица 2. Пациенты с высоким и очень высоким риском его активному метаболиту. В итоге небольшая доля активразвития сердечно-сосудистых осложнений ного метаболита, маленький период полувыведения, конСАД180 мм рт. ст. и/или ДАД110 мм рт. ст. курентное слабое связывание с АТ1-рецептором у лозарСАД>160 мм рт. ст. при низком ДАД (менее 70 мм рт. ст.) тана привели к тому, что для эффективного лечения его СД необходимо назначать 2 раза в сутки, а это неприемлемо Метаболический синдром у больных с артериальной гипертонией. Лозартан – перНе менее 3 факторов риска Поражение органов-мишеней:

вый представитель группы БРА, интересен скорее в исто• гипертрофия ЛЖ по данным ЭКГ или ЭхоКГ;

рическом плане, так же как пропранолол и другие старые • УЗ-признаки утолщения стенки сонной артерии (толщина АГП. В настоящее время назначать оригинальный лозаринтима–медиа более 0,9 мм или атеросклеротическая бляшка);

тан пациентам с артериальной гипертонией нежелатель• увеличение жесткости стенки артерий;

• умеренное повышение сывороточного креатинина;

но вследствие необходимости принимать его 2 раза в сут• уменьшение скорости клубочковой фильтрации или клиренса ки, недостаточной эффективности и часто высокой стоикреатинина;

мости лечения.

• микроальбуминурия или протеинурия.

БРА II поколения отличаются наличием двух механизАссоциированные клинические состояния мов действия (бифункциональность.): блокада РААС и Примечание. САД – систолическое АД, ДАД – диастолическое АД, влияние на рецептор активатора пролиферации перокЛЖ – левый желудочек, ЭКГ – электрокардиограмма, ЭхоКГ – сисом типа (Peroxisome proliferator-activated receptor- – эхокардиограмма, УЗ – ультразвуковой.

PPAR-) или неприлизин, или эндотелиновые рецепторы более полную и более селективную блокаду РААС, чем или синтез оксида азота – NO (табл. 1). Родоначальник ИАПФ. Во-вторых, при лечении БРА не развивается ус- II поколения БРА – телмисартан (Микардис), первый и кользания антигипертензивного эффекта терапии. В от- единственный из сартанов II поколения, разрешенный в личие от ИАПФ БРА не влияют на активность других ней- настоящее время для лечения больных с сердечно-сосурогуморальных систем, с которыми связывают такие ха- дистыми заболеваниями. Другие БРА, имеющие нескольрактерные для ИАПФ побочные эффекты, как сухой ка- ко механизмов действия, находятся на разных этапах дошель и ангионевротический отек. Однако в настоящее клинических и клинических исследований (см. табл. 1), и время к АГП предъявляются повышенные требования, неизвестно, когда они будут одобрены для использования включая способность положительно влиять на дислипи- в клинической практике. Единственный доступный БРА II демию и инсулинорезистентность. Бифункциональные поколения телмисартан имеет высокое сродство (аффинлекарственные препараты, которые блокируют AT1-ре- ность) к АТ1-рецепторам, за счет чего необратимо и длицепторы и оказывают влияние на патогенетические меха- тельно блокирует их. Также телмисартан отличается макнизмы нарушения обмена углеводов и липидов, имеют су- симальным среди сартанов объемом распределения, так щественное клиническое преимущество и открывают как он самый липофильный среди всех БРА и поэтому возможность развития следующего поколения сартанов. лучше проникает в ткани. Телмисартан обладает высокой Шесть из семи БРА, зарегистрированных в Российской биодоступностью и самым продолжительным временем Федерации (лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесар- полувыведения. При этом телмисартан (Микардис) – тан, эпросартан, олмесартан), относятся к I поколению. наиболее изученный препарат класса БРА. Микардис – Сартаны I поколения оказывают влияние только на РААС, единственный БРА, имеющий доказанную эффективблокируя АТ1-рецепторы. Эти препараты характеризуют- ность при лечении пациентов с высоким и очень высося значительной неоднородностью фармакокинетиче- ким риском развития сердечно-сосудистых осложнений ских и фармакодинамических свойств (рис. 1–3) [4–7], и смерти от них (табл. 2) [8].

что серьезно влияет на их клиническую эффективность. В многочисленных исследованиях продемонстрироваНекоторые препараты (кандесартан) становятся актив- но, что PPAR-рецепторы играют важную роль в регуляными лишь после ряда метаболических превращений в ции метаболизма углеводов и липидов, процессах атеропечени, у других (лозартан и олмесартан) образуются ак- генеза.

Препараты, повышающие активность этих рецептивные метаболиты. По способности связываться с АТ1- торов, могут существенно увеличить чувствительность к рецепторами БРА I поколения делятся на конкурентные и инсулину, уменьшить уровень триглицеридов и снизить неконкурентные антагонисты АТII. Показано, что ирбе- риск развития атеросклероза [18–23]. Помимо того, актисартан, валсартан, кандесартан и активный метаболит ло- вация PPAR-рецепторов оказывает слабый антигиперзартана (ЕХР3174) действуют как неконкурентные анта- тензивный эффект, связанный с небольшой периферичегонисты. Лозартан и эпросартан являются конкурентны- ской вазодилатацией [24–26]. Несколько высокоаффинми блокаторами АТ1-рецепторов. Это значит, что при по- ных агонистов PPAR-рецепторов были одобрены для вышении уровня АТII в организме лозартан и эпросартан лечения СД типа 2 (класс тиазолидиндионов). Однако теряют связь с АТ1-рецепторами и, соответственно, ста- клиническая практика показала их ограниченные споновятся малоэффективными (развивается ускользание собности в снижении АД, а также наличие побочных эфантигипертензивного эффекта терапии). Повышение фектов в виде задержки жидкости и увеличения риска уровня АТII наблюдается при реактивной гиперактива- развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов ции РААС в условиях блокады АТ1-рецепторов в ответ на с СД [9, 28, 29]. Клинически значимые побочные эффекты лечение, уменьшении объема циркулирующей крови и тиазолидиндионов связаны с увеличением почечной редр. К сожалению, только около 14% лозартана при приеме абсорбции натрия и воды вследствие периферической внутрь превращается в его активный метаболит, в то вре- вазодилатации [30]. Телмисартан по структуре молекулы мя как длительность действия и другие фармакологиче- имеет сходство с тиазолидиндионами и является первым системные гипертензии | №4 | кардиология БРА с двумя механизмами действия: блокированием АТ1- пии. Эти проблемы уменьшают приверженность лечерецепторов и частичной активацией PPAR-рецепторов нию и эффективность достижения целевого уровня АД, (на 25–30% от максимального уровня, достигнутого при что в итоге существенно повышает риск развития сердечприеме пиоглитазона или розиглитазона) [9]. В результа- но-сосудистых осложнений и смерти от них. Второй подте телмисартан оказывает выраженное антигипертензив- ход заключается в назначении фиксированных комбинаное действие и улучшает метаболические показатели при ций АГП, которым должно отдаваться предпочтение при отсутствии побочных эффектов, присущих тиазолидин- проведении комбинированной терапии, так как они дионам. С чем связана суммация положительных эффек- значительно повышают эффективность лечения. Согластов и устранение нежелательных свойств тиазолидин- но Российским рекомендациям по диагностике и лечедионов у телмисартана Мощный и длительный антиги- нию артериальной гипертонии, отказаться от назначепертензивный эффект обеспечивается сложением селек- ния фиксированной комбинации АГП можно только при тивной блокады АТ1-рецепторов и периферической ва- абсолютной невозможности ее использования [8]. Фикзодилатации. Нивелирование побочных эффектов про- сированные комбинации БРА/ИАПФ с гидрохлоротиазиисходит вследствие частичной, а не полной активации дом или антагонистами кальция используются уже неPPAR-рецепторов, при этом блокада РААС препятствует сколько десятилетий, а их эффективность и безопасность увеличению реабсорбции натрия и воды почками в ответ не подвергаются сомнению. Недостатки фиксированных на периферическую вазодилатацию [30]. комбинаций в виде ограниченной возможности титроваВ настоящее время большое внимание уделяется спо- ния доз можно нивелировать назначением третьего пресобности АГП снижать риск развития СД типа 2. Это свя- парата в низкой или средней дозе, что всегда будет более зано с тем, что за последние 30 лет отмечен резкий рост эффективно, чем увеличение доз одного или обоих АГП, заболеваемости СД и каждые 10–15 лет количество боль- входящих в комбинацию. Третий вариант – использованых удваивается. В 2003 г., по данным Всемирной органи- ние бифункциональных лекарственных средств, которые зации здравоохранения (ВОЗ), в мире насчитывалось бо- оказывают влияние на разные патогенетические мехалее 175 млн больных СД и предполагается, что к 2025 г. их низмы повышения АД, а в идеальном варианте совмебудет 300 млн (из них 80–90% – пациенты с СД типа 2). В щают свойства разных фармакологических групп. Конечсоответствии с официальными статистическими данны- но, открыть эффективные и безопасные бифункциональми СД в нашей стране болеют более 3 млн человек, при- ные молекулы более сложно, однако преимуществ при чем ежегодно регистрируется до 300 тыс.

новых случаев лечении пациентов будет неизмеримо больше. При этом этого заболевания (из них 88% СД типа 2) [31]. Однако ис- бифункциональные лекарственные препараты можно тинная заболеваемость СД, как и артериальной гиперто- сочетать с другими препаратами в виде рациональных нией, намного больше. Социальная значимость СД об- нефиксированных и фиксированных комбинаций, что условлена ранней инвалидизацией и высокой смерт- позволит получить таблетку, имеющую три или даже ченостью больных из-за сердечно-сосудистых осложне- тыре механизма действия, и значимо повысить эффекний. У больных СД наиболее велик риск развития сердеч- тивность лечения.

но-сосудистых заболеваний. При этом сердечно-сосуди- Первым и единственным доступным для клинической стая смертность увеличивается в 2–3 раза, риск развития практики БРА с двумя механизмами действия является ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда – бо- телмисартан (Микардис). Он не только высокоэффективлее чем в 2 раза, артериальной гипертонии – более чем в ный АГП, но еще и способен снизить риск развития как 3 раза. На основании нескольких исследований было вы- сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них, так и сказано предположение о том, что ИАПФ и БРА могут СД типа 2. Предотвращение развития новых случаев СД уменьшить риск развития новых случаев СД типа 2, одна- типа 2 при лечении телмисартаном реализуется в основко в единственном большом рандомизированном иссле- ном за счет наличия второго механизма действия – актидовании, в котором СД был первичным результатом, это вации PPAR-рецепторов, такого же, как и у тиазолидинне подтвердилось. дионов (пероральных сахароснижающих средств) [9, 28].

Не вызывает сомнений способность всех зарегистри- Кроме того, поскольку телмисартан активирует PPARg-рерованных БРА снижать АД и улучшать состояние органов- цепторы только частично, его использование не сопромишеней. Однако к современным АГП с каждым годом вождается возникновением типичных побочных эффекпредъявляются все более жесткие требования. Поскольку тов, присущих этому классу препаратов. Метаанализ двух наличие артериальной гипертонии всегда связано с уве- больших двойных слепых рандомизированных клиничеличением риска развития СД типа 2 и часто сопровожда- ских исследований доказал наличие у телмисартана исется нарушениями углеводного и липидного обмена [21, тинных антидиабетических свойств. В исследованиях 22], чрезвычайно важно предупредить возникновение СД, TRANSCEND [32] и PRoFESS [33] одной из вторичных коэпидемия которого идет рука об руку с пандемией сер- нечных точек было развитие новых случаев СД. В резульдечно-сосудистых заболеваний. Именно поэтому только тате была показана способность телмисартана снизить бифункциональные БРА, которые более эффективно риск СД типа 2 на 16% (р<0,05) (см. рис. 1) у пациентов с контролируют АД и защищают пациента от новых случа- высоким и очень высоким риском развития сердечно-соев СД типа 2, могут иметь значительные клинические и судистых осложнений и смерти от них [34].

фармакоэкономические преимущества при лечении пациента с артериальной гипертонией. Заключение Комбинированная терапия артериальной гипертонии За последние годы стратегия лечения высокого АД препредполагает назначение двух и более АГП с разным ме- терпела принципиальные изменения. Современные АГП ханизмом действия. Такая тактика позволяет, с одной сто- должны в первую очередь нивелировать риск сердечнороны, быстрее добиться достижения целевого АД, а с дру- сосудистых осложнений и смерти от них, эффективно гой – минимизировать количество побочных эффектов. снижать АД и улучшать состояние органов-мишеней. БуПервый вариант комбинированной антигипертензивной дущее класса БРА (сартанов) неразрывно связано с развитерапии предполагает назначение пациенту свободной тием бифункциональных лекарственных средств, имеюрациональной комбинации АГП. Он обеспечивает макси- щих два механизма действия и влияющих на несколько мальную гибкость выбора как препаратов, так и их дози- терапевтических мишеней, что повышает эффективровок, но страдает от: a) потенциально большего количе- ность их назначения пациентам с сердечно-сосудистыми ства таблеток, б) большей возможности самостоятельно- заболеваниями. Микардис (телмисартан) с его уникальго изменения режима и доз АГП, в) возможности исполь- ным фармакологическим профилем – первый предстазования нерациональных комбинаций и г) увеличения витель II поколения БРА, снижающий риск развития серриска развития побочных эффектов лекарственной тера- дечно-сосудистых осложнений и смерти от них.

системные гипертензии | №4 | кардиология Литература 18. Yusuf S, Teo K, Pogue J et al. Telmisartan, ramipril, or both in pa1. Duncia J, Chiu A, Carini D et al. The discovery of potent nonpeptide an- tients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358:

giotensin II receptor antagonists: a new class of potent antihypertensives. 1547–59.

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 28 |



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.