WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

Авторефераты по темам  >>  Разные специальности - [часть 1]  [часть 2]

Синтез терпенилперфторацилатов

Автореферат кандидатской диссертации

 

На правах рукописи

 

 

 

Шафеева Мария Владимировна

 

СИНТЕЗ

ТЕРПЕНИЛПЕРФТОРАЦИЛАТОВ

 

Специальность 02.00.03 – органическая химия

 

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

 

 

 

Санкт-Петербург – 2012

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический университет растительных полимеров» (СПбГТУРП)

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

Тришин Юрий Георгиевич

Официальные оппоненты:

Васильев Александр Викторович

доктор химических наук, доцент,

Санкт-Петербургский государственный лесотехнический университет им. С.М.Кирова,

заведующий кафедрой органической химии

Ефремова Ирина Евгеньевна

доктор химических наук, профессор,

Российский государственный педагогический университет

им. А.И.Герцена (С.-Петербург), профессор кафедры органической химии

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Санкт-Петербургская химико-фармацевтическая академия

  

Защита состоится «16» мая 2012 года в 16 часов на заседании диссертационного совета Д 212.231.02 при федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический университет растительных полимеров» по адресу: 198095, Санкт-Петербург, ул. Ивана Черных, д. 4. ФГБОУ ВПО СПбГТУРП,  зал заседаний Ученого совета, ауд. А-233.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного технологического университета растительных полимеров по адресу: 198095, Санкт-Петербург, ул. Ивана Черных, д. 4.

Автореферат разослан «14» апреля 2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

к.х.н., доцент                                                                    Евдокимов А.Н.       

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Терпеноиды сложноэфирного строения широко распространены в природе, особенно в растительном мире. Многие из них производятся в промышленных масштабах путем извлечения из природных источников или методами органического синтеза и находят применение в качестве душистых веществ, пищевых добавок, медицинских препаратов, добавок к маслам и полимерам, промежуточных продуктов органического синтеза и т.д.

Аналогично построенные сложные эфиры перфторкарбоновых кислот практически не изучены. В то же время хорошо известно, что введение атома фтора в органическую молекулу существенно изменяет свойства веществ, в частности, расширяет спектр их физиологической активности.

В этой связи представлялось целесообразным исследовать пути синтеза и некоторые свойства терпенилперфторацилатов, RFC(O)OR, где R – остаток терпенового углеводорода. Из разнообразных методов получения сложных эфиров для решения указанной задачи в данной работе выбраны два: ацилирование терпеновых спиртов и присоединение перфторкарбоновых кислот к связи С=С терпенов. Терпеновые спирты и терпены относятся к числу наиболее доступных изо­преноидов. Их получают путем переработки скипидара, побочного продукта производства целлюлозы и самого многотоннажного источника  изопреноидов. Таким образом, разработка методов синтеза терпенилперфторацилатов направлена на глубокую химическую переработку биомассы древесины.

Целью настоящей работы  являлась разработка методов синтеза терпенилперфторацилатов на основе реакций ацилирования терпеновых спиртов и присоединения перфторкарбоновых кислот к связи С=С терпенов

Научная новизна работы.   

Впервые систематически исследованы реакции ацилирования терпеновых спиртов трифторуксусным ангидридом и полифторбензойными кислотами, а также присоединения перфторкарбоновых кислот к связи С=С терпенов. В результате показано, что трифторуксусный ангидрид является эффективным ацетилирующим средством терпеновых спиртов п-ментанового, борнанового и лупанового рядов, не вызывающим побочных процессов. Пинан-2-ол, относящий к спиртам пинанового ряда, под действием трифторуксусного ангидрида претерпевает изомеризационные превращения, приводящие к образованию смеси терпеновых углеводородов и терпенилтрифторацетатов различного строения. Впервые широкий круг перфторалканкарбоновых и полифторбензойных кислот исследован  в реакциях присоединения к моно- и бициклическим терпенам: лимонену, ?- и ?-терпиненам, ?-пинену и камфену. При этом установлено селективное взаимодействие перфторалканкарбоновых кислот с лимоненом и камфеном, что позволило получить представительный ряд  ?-терпенилперфторацилатов, бисперфторацилатов терпина и изоборнилперфторацилатов. Изучены этерификация п-ментола и изоборнеола перфтор- и 2,3,4,5-тетрафторбензойными кислотами, а также присоединение этих кислот к камфену, в результате чего впервые получены соответствующие терпенилполифторбензоаты. Определена устойчивость ряда синтезированных терпенилперфторацилатов, при этом установлено, что ?-терпенилперфторацилаты и бисперфторацилаты терпина

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на VI Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ» (Санкт-Петербург, 2010), II Международной конференции Российского химического общества им. Д. И. Менделеева «Инновационные химические технологии и биотехнологии материалов и продуктов» (Санкт-Петербург, 2010), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные  проблемы  органической  химии» (Казань, 2010), International Conference “Renewable Wood and Plant Resources: Chemistry, Technology, Pharmacology, Medicine” (Санкт-Петербург, 2011), International congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov’s Theory of Chemical Structure of Organic Compounds (Казань, 2011), Шестой Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием (Санкт-Петербург, 2012).

Публикации.  По материалам диссертационной работы опубликовано 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, тезисы 7 докладов на Международных и Всероссийских конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 143 страницах, содержит 8 таблиц, 20 рисунков, 15 схем, библиографию, включающую 118 ссылок и приложение на 32 страницах. Работа состоит из введения, трех глав и выводов. В первой главе рассмотрены литературные данные, посвященные методам синтеза терпеноидов сложноэфирного строения на основе реакций ацилирования терпеновых спиртов и присоединения карбоновых кислот к С=С связи терпенов. Во второй главе обсуждаются результаты собственного исследования. В третьей главе представлено описание эксперимента.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Из значительного числа известных спосо­бов синтеза сложных эфиров для получения терпенилперфтор­ацилатов в данной работе использованы два подхода:

1) ацилирование терпеновых спиртов перфторированными ангидри­дами или кислотами;

2) присоединение перфторкарбоновых кислот алифатического и арома­тического рядов к двойной углерод-углеродной связи терпенов.

В ряде случаев одни и те же терпенилперфторацилаты мо­гут быть получены с помощью обоих подходов. Практическая целесооб­раз­ность использования каждого из них должна определяться из результатов соответствующих реакций.

2.1. Получение терпенилперфторацилатов ацилированием

терпе­новых спиртов

Для получения терпенилперфтор­ацилатов в качестве терпеновых спиртов выбраны производные п-ментанового ряда: п-ментол, ?-терпениол и терпингидрат, отличающиеся количеством гидроксильных групп и наличием или отсутствием связи С=С в циклогексановом кольце;  изобор­неол, относящийся к соединениям бицикло[2.2.1]гептановой структуры; 2-пинанол, принадлежащий к терпеноидам бицикло[3.1.1]гептановой струк­туры и бетулин - тритерпеноид лупановой группы. Такой подбор терпеновых спиртов позволял определить влияние их структурных особенностей на на­правление и селективность взаимодействия  с  перфторкарбоновыми кисло­тами и ангидридами. Кроме того, все исследуемые спирты относятся к про­изводимым в промышленных масштабах продуктам.

2.1.1. Этерификация терпеновых спиртов

трифторуксусным ангидридом

Получение терпенилтрифторацетатов из соответствующих спиртов це­лесообразно осуществлять с использованием трифторуксусного ангидрида, а не трифторуксусной кислоты, так как ангидрид, как и кислота, является то­варным продуктом, но обладает лучшей ацилирующей способностью по сравнению с кислотой.

2.1.1.1. Синтез трифторацетатов п-ментанового ряда

Нами найдено, что взаимодействие (1R, 2S, 5R)-(-)-ментола, ?-терпинеола и терпингидрата с избытком трифто­руксусного ангидрида в тетрахлорметане при темпе­ратуре реакционной смеси не выше 10°С позво­ляет получить п-ментилтрифторацетат (2.1), ?-терпинилтриф­торацетат (2.2)  и бистрифторацетат терпина (2.3) с выхо­дами 76, 67 и 51% (на выделенные перегонкой в вакууме продукты) соответственно.

Во всех случаях в реакционной смеси после удаления растворителя, из­бытка трифторуксусного ангидрида и образующейся трифторуксусной ки­слоты по данным ГЖХ анализа,  ЯМР 1Н и 19F спектроскопии содержится от 90 до 97% основного продукта: п-ментилтрифторацетата (2.1), ?-терпинилтриф­торацетата (2.2)  и бистрифторацетата терпина (2.3) соответственно. Строение соединений (2.1-2.3),  представляющих собой бесцветные жидкости, подтверждено данными ИК, ЯМР 1Н, 13C и 19F спектроскопии, а со­став – элементным анализом. В ИК спектрах присутствуют интенсивные по­лосы поглощения групп С=О (1772-1779 см-1) и связей C-F группы CF3 (1221-1223 см-1). В спектре ЯМР 19F сигнал атомов фтора группы CF3 представлен синглетами ?F -76.05 м.д. [соединение (2.1)] и ?F -76.70 м.д. [соединение (2.2)] или двумя синглетами ?F -76.56, -76.60 м.д. [соединение (2.3)], характерными для эфиров трифторуксус­ной кислоты. В спектре ЯМР 1Н п-ментилтрифторацетата (2.1), наиболее характерным является сигнал метинового эндо-протона группы СНО в виде мультиплета ? 4.87 м.д. с ти­пичными значениями КССВ с протонами при атоме С6  3JННэндо 4.4 Гц и 3JННэкзо 11.0 Гц. В спектре ЯМР 1Н ?-терпинилтриф­торацетата (2.2) присутствует сигнал олефинового протона у атома С2 ? 5.35 м.д. эндоциклической связи С=С, не принимающей участия в реакции. Сигналы протонов метильных групп атомов С9 и С10 для эфиров (2.3) и (2.4), а также атома С7 соединения (2.4) имеют значения химических сдвигов, отличающиеся от их положения в исходных спиртах, что свидетельствует о наличии рядом с этими группами сложноэфирной группировки. В спектрах ЯМР 13С, отнесение сигналов в которых уточнены с помощью метода DEPT, для всех трех эфиров (2.1-2.3) сигнал углерода группы С=О представлен квартетом в области ? 156-157 м.д. (2JCF 40.9-41.7 Гц), углерод группы CF3 проявляется одним [соединения (2.1, 2.2)] или двумя [соединение (2.3)] квартетами в области ? 114-115 м.д., 1JCF 286-287 Гц.

Полученные эфиры (2.1-2.3) характеризуются различной устойчивостью в зависимости от их строения. Так, п-ментилтрифторацетат (2.1) является исключительно устойчивым со­единением. При комнатной температуре он сохраняется в течение 5 лет в не­изменном виде, что подтверждают спектральные (ЯМР 1Н и 19F) данные. В то же время ?-терпинилтрифторацетат (2.2) и бис-трифторацетат терпина (2.3) при температуре 5-7°С практически не изменяются в течение 4-6 месяцев, но при комнатной температуре через 6-8 месяцев оба этих соединения (2.2) и (2.3) в значительной мере разлагаются, что подтверждается данными ЯМР 19F и 1Н спектроскопии. В частности в спектре ЯМР 1Н появляются сигналы протонов изменяется положение сигна­лов в области ? 0.8-2.3 м.д., характерной для протонов п-цимола, что свидетельствует об трифторуксусной кислоты и диспропорцио­нировании соединений (2.2) и (2.3).

2.1.1.2. Синтез изоборнилтрифторацетата

Изоборнеол относится к производным бицикло[2.2.1]гептановой структуры с пол­ностью насыщенными углерод-углеродными связями. Среди терпеноидов эта структура является одной из наиболее термодинамически устойчивых. Нами найдено, что ацилирование изоборнеола трифторуксусным ангидридом в условиях, аналогичных приведенным выше, протекает с высокой степенью селективности. По данным ГЖХ анализа, а также ЯМР 1Н и 19F спектра  реакционной смеси не менее 93% от суммы всех продуктов составляет изоборнилтрифторацетат (2.4).

Полученный с выходом 77% путем перегонки при пониженном давле­нии изоборнилтрифторацетат (2.4)  представляет собой бесцветную жид­кость. Его строение установлено на основании данных ИК, ЯМР 1Н, 13С и 19F спектроскопии. ИК спектр содержит интенсивные полосы поглощения группы С=О (1782 см-1) и связей С-F (1222, 1156 см-1). В спектре ЯМР 1Н дублет дублетов метинового протона при углеродном атоме, свя­занном с эфирной группировкой, имеет химический сдвиг ? 4.84 м.д. (3JННэкзо 5.6 Гц, 3JННэндо 5.9 Гц). В спектре ЯМР 19F имеется единствен­ный сигнал с химическим сдвигом ?F -76.50 м.д. В спектре ЯМР 13С, отнесе­ние сигналов в котором уточнено с помощью метода DEPT, атом углерода группы С=О представлен квартетом ? 156.95  м.д., 2JCF 41.7 Гц, группы CF3  – также квартетом ? 114.65 м.д., 1JCF 287.1 Гц.

При исследовании термической устойчивости эфира (2.4) с помощью ГЖХ анализа и ЯМР 1Н спектроскопии установлено, что в течение 90 мин. при 100°C его распад практически не происходит, при 150°C в не­измененном виде сохраняется 86% исходного эфира (2.4), а при 180°C лишь 40%.

2.1.1.3. Изучение возможности получения

2-пинанилтрифторацетата взаимодействием пинан-2-ола

с трифторуксусным ангидридом

?-Пинен и его производные, как известно, в реакциях с различ­ными реагентами, особенно электрофильными, склонны к разнообразным изомеризационным превращениям.

Нами найдено, что взаимодействие пинан-2-ола (смесь цис- и транс-изомеров в соотношении 68:32) с трифторуксусным ангидридом в условиях, аналогичных взаимодействию других терпеновых спиртов, происходит с об­разованием сложной смеси продуктов.

Схема 2.1.

Состав реакционной смеси устанавливали с помощью ГЖХ анализа, а также ЯМР 1Н и 19F спектроскопии. На хроматограмме присутствуют 6 пи­ков, среди которых идентифицированы пики, относящиеся к ?-терпенил­трифторацетату (2.2) и изоборнилтрифторацетату (2.4). Спектр ЯМР 19F свидетельствует о наличии в составе продукта пяти соединений, со­держащих  группу СF3. Они имеют следующие химические сдвиги с относи­тельной интенсивностью, указанной в скобках: ?F -75.74 м.д. (19%, неиден­тифицированное соединение), -75.93 м.д. (21%, фенхилтрифторацетат (2.5)), -76.22 м.д. (12%, борнилтрифторацецат (2.6)), -76.48 м.д. (8%, изоборнил­трифторацетат (2.4)), -76.71 м.д. (40%, ?-терпенилтрифторацетат (2.2)). Отне­сение сигналов осуществлено по литературным и полученным нами данным для индивидуальных веществ. Спектр ЯМР 1Н также подтверждает присутствие этих эфиров в реак­ционной смеси. Такое многообразие полученных соединений может быть объяснено образованием пинанильного катиона вследствие протонирования пинан-2-ола трифторуксусной кислотой, образующейся в реакциях этерификации из трифторуксусного ангидрида, и дальнейшим протеканием реакции по трем направлениям, которые представлены на схеме 2.1. 

        1. Синтез 3,28-бис-О-трифторацетата бетулина

Бетулин, относящийся к тритерпеноидам лупановой группы и содер­жащий две (первичную у атома С28 и вторичную у атома С3) спиртовые ОН группы, легко получается из коры березы и характеризуется высокой биологической активностью. Путем этерификации бетулина получен представительный ряд моно- и бис-ацилатов, среди которых обнаружены перспективные анти-ВИЧ-агенты.

В данной работе нами синтезирован 3,28-бис-О-трифторацетат бету­лина (2.7) – вещество с потенциальной более высокой и разнообразной био­логической активностью по сравнению с нефторированными аналогами. Со­единение (2.7) получено с выходом 89% взаимодействием бетулина с избыт­ком трифторуксусного ангидрида (1:16) в растворе четыреххлористого угле­рода при температуре 0-10°С.

3,28-Бис-О-трифторацетат (2.7) представляет собой почти бесцветное кристаллическое вещество, хорошо растворимое в хлороформе, хлористом метилене, ацетоне, плохо – в этилацетате, почти  нерастворимое в спирте. Его строение подтверждено с помощью ИК, ЯМР 1Н и 19F спектроскопии, а молекулярная структура установлена методом рентгеноструктур­ного анализа. Так, в ИК спектре присутствуют силльные полосы поглощения С=О сложных эфиров (1792 см-1), связей С=С (1640 см-1) и С-F (1220 см-1). Спектр ЯМР 19F характеризуется двумя сигналами одинаковой интенсивности с химическими сдвигами ?F -76.08 и -76.49 м.д., что подтверждает наличие двух трифтораце­токсильных групп у атомов С3 и С28. В спектре ЯМР 1Н сигналы протонов группы CH2O представлены двумя дублетами с химическими сдвигами ? 4.55 и 4.13 м.д. (2J 11.0 Гц), которые смещены в слабое поле по сравнению с их положением в исходном бетулине на 0.74 и 0.79 м.д. соответственно. Дублет дублетов метинового протона при атоме С3 смещен еще более значительно (на 1.50 м.д.) и расположен при ? 4.67 м.д. (2J 11.0 Гц, 2J 4.4 Гц). В спектре присутствуют сигналы олефиновых протонов изопропенильной группы с мало изменившимся  химическим сдвигом ? 4.70 и 4.62 м.д., что свидетельст­вует об отсутствии возможного присоединения образующейся в ходе реакции трифторуксусной кислоты к связи С=С.

3,28-Бис-О-трифторацетат бетулина (2.7) легко и практически количе­ственно гидролизуется щелочью с образованием бетулина более высокого качества по сравнению с исходным, использовавшимся для получения со­единения (2.7). Таким образом, получение 3,28-бис-О-трифторацетата бету­лина (2.7) и его последующий гидролиз могут быть использованы для очи­стки бетулина.

Молекулярная структура 3,28-бис-О-трифторацетата бетулина (2.7) (рис. 1) установлена с помощью рентгеноструктурного исследования. По его результатам молекулярная геометрия 3,28-бис-О-трифторацетата бе­тулина (2.7) близка к структуре аналогичного 3,28-бис-О-ацетата. Конфор­мация циклопентанового кольца в кристалле соединения (2.7) – уплощенный твист с выходом атомов С19 и С21 соответственно на 1.08(1) и 1.00(1) A из плоскости, образованной остальными атомами данного цикла. Все циклогек­сановые кольца находятся в конформации «кресло», и каждые два соседних цикла связаны между собой по типу «кресло-кресло-кресло», то есть моле­кула имеет вид слегка изогнутой «лестни-

Общий вид молекулы соединения (2.7)

 

Рис 2.1.

Фрагмент кристаллической упаковки соединения (2.7) вдоль кристаллографической оси с

Рис. 2.2.

цы». Замена ацетильных групп на трифторацетильные приводит к тому, что супрамолекулярная организация в кристалле соединения (2.7) (рис. 2) полностью отличается от таковой для 3,28-бис-О-ацетата. Так, молекулы 3,28-бис-О-трифторацета в кристалле удерживаются, главным образом, за счет C-H…F и F…F взаимодействий (минимальное расстояние C…F и F…F составляет 3.16(1) и 2.67(1) A соот­ветственно). Более слабые H…H контакты, преобладающие в кристалле 3,28-бис-О-ацетата и отвечающие за наличие в нем зигзагообразных цепей, в случае трифторацетатного производного лишь дополнительно стабилизи­руют образованный трехмерный каркас.

      • Этерификация терпеновых спиртов фторированными

арома­тическими карбоновыми кислотами

Терпенилполифторбензоаты в литературе практически не описаны, в то же время они представляют особый интерес, благодаря сочетанию в их со­ставе фрагментов терпеновых спиртов и полифторбензойных кислот. Ввиду отсутствия ангидридов фторбензойных кислот в числе коммерческих про­дуктов, для получения терпенилфторбензоатов возможно использование ре­акций терпеновых спиртов с соответствующими ароматическими карбоно­выми кислотами. Нами исследовано взаимодействие ментола и изоборнеола, как наименее склонных к изомеризационным превращениям, с перфторбен­зойной и 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислотами.

2.1.2.1. Синтез ментиловых эфиров перфторбензойной и

2,3,4,5-тетрафторбензойной кислот

Известно, что этерификация спиртов бензойной кислотой проте­кает достаточно легко в условиях, аналогичных для алканкарбоновых кислот. В то же время присутствие одного заместителя в орто-положении значи­тельно затрудняет процесс, а двух, как правило, препятствует этерификации.

Путем варьирования условий, нами установлено, что этерификацию  ментола перфторбензойной и 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислотами удается осуществить только в жестких условиях, а именно: в отсутствие растворителя, при мольных соотношениях п-ментол : полифторбензойная кислота : серная кислота 3:1:1.5, температуре реакционной массы 80°С и времени реакции 20 часов.

Реакция сопровождается дегидратацией п-ментола с образованием 2- и 3-п-ментенов. По данным ЯМР 1Н спектроскопии конверсия п-ментола в конце процесса составляет ~70%, а количество п-ментилового эфира перфторбензойной кислоты (2.8) и суммы 2- и 3-п-ментенов составляет 46% и 54% соответственно в расчете на прореаги­ровавший п-ментол. Интересно, что в спек­тре наблюдается также сигнал метинового протона СНО группы ментил­сульфата – продукта этерификации ментола серной кислотой (? 4.30 м.д.). Интенсивность этого сигнала уменьшается в ходе реакции, что связано с пре­вращением ментилсульфата в целевой эфир (2.8) и (2.9).

п-Ментилперфторбензоат (2.8) и п-ментил-2,3,4,5-тетрафтор­бензоат (2.9), бесцветные кристаллические вещества, выделены с выходом 40% и 68% соответственно. Состав обоих эфиров (2.8, 2.9) подтвержден данными элементного анализа, а строение методами ИК, ЯМР 1Н, 13С и 19F спектроскопии. В ИК спектрах присутствуют интенсив­ные полосы поглощения группы С=О при 1708 см-1 и 1733 см-1 и связей Сар-F при 1246 см-1 и 1244 см-1 для эфиров (2.8, 2.9) соответственно. В спектрах ЯМР 1Н протон метиновой группы, связанной с полифторбензоилоксильной группой, представлен мультиплетом с ? 4.98 и 4.94 м.д. для соединений (2.8, 2.9) соответственно. В спектре ЯМР 19F соединения (2.8) присутствуют три сигнала атомов фтора, нахо­дящихся в орто-, пара- и мета-положениях бензольного кольца соответст­вено (?F -138.96, -149.76 и -160.60 м.д.),  а соединения (2.9) - четыре сигнала с химическими сдвигами ? -134.15, -137.96, -147.83 и -153.42 м.д. неэквивалентных атомов фтора бензольного кольца. Спектры ЯМР 13С содержат сигналы углеродных атомов группы С=О (? 158.6 и 161.6 м.д.), СНО (? 77.7 и 76.7 м.д.), фторированного бензольного кольца и других, относящихся к ментильному радикалу.

2.1.2.3. Синтез изоборнилового эфира

2,3,4,5-тетрафторбензойной кислоты

Этерификация изоборнеола 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислотой происходит в несколько более мягких условиях (соотношение изоборнеол : 2,3,4,5-тетрафторбензойная кислота : серная кислота 1:1:0.3, растворитель хлороформ,  60°С) и в меньшей мере подвержена побочным процессам.

В спектре ЯМР 1Н реакционной смеси по истечении 1 часа отсутствует сигнал метинового протона при атоме С2 изоборнеола (? 3.59 м.д.), что свидетельствует о его 100%-ной конверсии. Изоборниловый эфир 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислоты (2.10) выделен перегонкой в вакууме с выходом 69% в виде слегка желтоватой подвижной жидкости. Его строение подтверждено с помощью методов ИК, ЯМР 1Н, 13С и 19F спектроскопии, а состав – элементным анализом. В ИК спектре присутствуют интенсивные полосы поглощения группы С=О (1716 см-1) и связей Сар-F (1240 см-1). В спектре ЯМР 1Н протон метиновой группы, связанной с эфирной группировкой, представлен дублетом триплетов с ? 4.90 м.д. В спектре ЯМР 19F присутствуют сигналы с химическими сдвигами ?F -133.94, -137.92, -147.76 и -153.39 м.д. четырех неэквивалентных атомов фтора бензольного кольца. Спектр ЯМР 13С содержит сигналы углеродных атомов группы С=О (? 161.58 м.д.), четырех фторированных (? 145.45, 145.32, 142.74, 140.18 м.д.), одного нефторированного (? 113.01 м.д.)  и ипсо (? 115.45 м.д.) углеродных атомов бензольного кольца, группы СНО (? 83.42 м.д.) и дру­гих, относящихся к изоборнильному радикалу.

Таким образом, этерификация терпеновых спиртов полифторбензой­ны­ми кислотами в присутствии серной кислоты, хотя и сопровождается процес­сами дегидратации, позволяет получать соответствующие сложные эфиры с приемлемыми выходами.

2.2. Присоединение перфторкарбоновых кислот к терпенам

как путь синтеза терпенилперфторацилатов

Присоединение перфторкарбоно­вых кислот к алкенам является одним из важных методов получения перфто­рацилатов. Особенно актуален этот метод для синтеза терпенилфторацилатов, так как он предполагает использование в качестве исходных алкенов терпеновых углеводородов, производимых в промышленных масштабах.

 

2.2.1. Взаимодействие терпенов с перфторкарбоновыми кислотами

алифатического ряда

В данной работе исследована возможность получения сложных эфиров в результате взаимодействия перфторалканкарбоновых и полифторбензойных ки­слот с лимоненом, ?- и ?-терпиненами, ?-пиненом и кам­феном. Для определения оптимальных условий присоединения перфторкар­боновых кислот к эндоциклической связи С=С в аналогичных реакциях ис­следован циклогексен как модельный фрагмент многих монотерпенов.

2.2.1.1. Присоединение перфторалканкарбоновых кислот к

экзоцик­лической связи (+)-(R)-лимонена

Нами исследовано взаимодействие (+)-(R)-лимонена с перфторалкан­карбоновыми кислотами, содержащими фторалкильные радикалы различной длины (трифторуксусной, перфторпропионовой, гептафторбутановой, пер­фторпеларгоновой), в условиях, способствующих участию в реакции одной или обеих связей С=С.

Установлено, что в мягких условиях (соотношение ки­слоты и (+)-(R)-лимонена 1.2 : 1, растворитель – толуол, температура 20°С) взаимодействие (+)-(R)-лимонена с перфторалкан­карбоновыми кислотами происходит в высокой степени хемо- и региоселективно с образованием практически ис­ключительно продуктов присоединения к экзоциклической связи С=С по пра­вилу Марковникова - ?-терпенилперфторацилатов (2.2, 2.11-2.13)

RF = CF3 (2.2), СF3СF2 (2.11), CF3CF2CF2 (2.12), CF3(CF2)7 (2.13)

Действительно, в спектрах ЯМР 19F реакционных смесей после нейтрали­зации избытка кислоты присутствуют единственные сигналы с химическими сдвигами, характерными для эфиров (2.2, 2.11-2.13). В спектре ЯМР 1Н практически отсутствует сигнал ? 4.69 м.д. этиленовых протонов при атоме С10 (+)-(R)-лимонена, вместо него имеется сигнал метильных протонов при С10 с ? 1.54 м.д. В то же время олефиновый протон у атома С2 со­храняет значение химического сдвига (? 5.39 м.д.) и интенсивность, равную одному протону.

Вероятно, взаимодействие (+)-(R)-лимонена с перфторалкан­карбоновыми кислотами в мягких условиях протекает через промежуточное образование карбка­тиона с С8-карбениевым атомом, который быстро присоединяет трифтораце­тат-ион, не претерпевая изомеризационных превращений.

?-Терпинилтрифторацетат (2.2) выделен с выходом 57%. Его идентичность такому же соединению, полу­ченному нами из ?-терпинеола и трифторуксусного ангидрида (п. 2.1.1.2), установлена по совпадению спектральных (ИК, ЯМР 1Н, 19F, 13С) характери­стик.  ?-Тер­пинилперфторпропионат (2.11) и ?-терпинилперфторбутаноат (2.12) выделены перегонкой в вакууме, а ?-терпинилперфторнонаноат (2.13) – путем тщательной промывки и отгонки легколетучих компонентов реакционной смеси при пониженном давлении с выходами 63%, 68%, 76%. Состав эфиров (2.11-2.13) подтвержден элементным анализом, а строение данными ИК, ЯМР 1Н, 13С и 19F спектроскопии. В ИК спектрах присутствуют интенсивные полосы поглощения групп С=О (1769?1772  см-1) и связей С-F (1207?1244 см-1 для группы СF3 и 1125-1157 см-1 для групп CF2). В ЯМР 19F спектрах имеются группы сигналов с химическими сдвигами, ха­рактерными для СF3 (-75.5?-82.6 м.д.) и CF2 (-116.8?-123.9 м.д.) групп. В спектрах ЯМР 1Н сигнал олефинового протона эндоциклической связи С=С находится в об­ласти ? 5.37 м.д., протоны метильных групп С7Н3, С9Н3 и С10Н3 представ­лены сигналами в области ? 1.64, 1.55 и 1.53 м.д. соответственно. В спектрах ЯМР  13С сигналы атома углерода карбонильной группы находятся в об­ласти ? 156.9-157.8 м.д., атомов углерода этиленовой группировки С1 и С2 – в области ? 133.9 м.д. и 119.6 м.д. соответственно. Группе СF3 соответствует сигнал ? 117.0-117.8 м.д., а группам CF2 – в области ? 102.80-114.52 м.д. Химические сдвиги других углеродных атомов имеют стандартные значения. Отнесение сигналов в спектрах ЯМР 13С уточ­нено с помощью спектров, снятых в режиме DEPT.

Попытка вовлечения обеих связей С=С в реакциях лимонена с перфто­ралканкарбоновыми кислотами увеличением количества кислоты и повыше­нием температуры до 110°С на примере трифторуксусной кислоты не при­вела к успеху, так как доминирующим процессом при этом является диспропорцио­нирование лимонена в п-ментан и п-цимол..

2.2.1.2. Реакции циклогексена с трифторуксусной и

перфторпелар­гоновой  кислотами

Для определения условий присоединения перфторалканкарбоновых ки­слот к эндоциклической связи С=С нами исследованы реакции циклогексена с трифторуксусной и перфторпеларгоновой кислотами.

Скорость присоединения этих кислот к циклогексену в отсутствие ката­лизатора и в присутствии серной кислоты, типичного и наиболее простого катализатора таких реакций, определена на примере трифторуксусной ки­слоты.

Установлено, что в отсутствие катализатора при температуре 20°С реак­ция циклогексена с трифторуксусной кислотой характеризуется крайне низкой скоростью. Период полупревращения циклогексена составляет 210 часов, а полное исчерпание циклогексена, что указывает на необратимость присоединения, достигается примерно за 200 су­ток. Реакция является в высокой степени селективной, образования каких-либо побочных продуктов (на основании данных ЯМР 1Н, 19F спектроско­пии), кроме циклогексилтрифторацетата (2.14), не происходит. Эфир (2.14) в виде бесцветной жидкости выделен с выходом 82%. Его физико-химические характеристики совпадают с литературными, а строение под­тверждено данными  ИК, ЯМР 1Н, 13С и 19F спектроскопии. Например, в спектре ЯМР 19F трифторметильной группе соот­ветствует сигнал в области ?F -76.0 м.д.

Существенно возрастает скорость присоединения трифторуксус­ной кислоты к циклогексену в присутствии каталитических количеств серной кислоты. Так, период полупревращения циклогексена при 20°С составляет 20 часов, а его 100%-ная конверсия достигается за 11 суток. При этом селективность реакции остается такой же высокой, как и в отсутст­вие серной кислоты. Циклогексилтрифторацетат (2.14) в этих условиях полу­чен с выходом 80%.

Длинноцепочечная перфторпеларгоновая кислота присоединяется к циклогексену аналогично трифторуксусной кислоте, однако скорость реак­ции в данном случае несколько ниже, что, вероятно, связано с гетерогенно­стью реакционной смеси в начальный период взаимодействия ввиду низкой растворимости перфторпеларгоновой кислоты в циклогексене. Продукт присоединения, циклогексилперфтор­пеларгонат (2.15),  получен в виде подвижной жидкости темно-желтого цвета с выходом 72%. Его состав подтвержден элементным анализом, а строение – данными ЯМР 1Н, 13С, 19F спектроскопии.

Циклогексилтрифторацетат (2.14) термически устойчив при 100°С в течение 90 минут, что установлено по идентич­ности ЯМР 1Н и 19F спектров подвергнутого нагреванию образца спектрам исходного эфира. 

2.2.1.3. Присоединение трифторуксусной и гептафторбутановой

ки­слот к обеим связям С=С лимонена

Установленный на примере циклогексена катализ при­соединения трифторуксусной кислоты к эндоциклической С=С связи под действием серной кислоты позволил впервые осуществить присоединение двух молекул трифторуксусной и гептафторбутановой кислот по обеим свя­зям С=С лимонена в соответствии с правилом Марковникова.

Так, в результате взаимодействия 2.5 молей трифторуксусной или гептафторбутановой кислот и 1 моля лимонена в толуоле при 0°С в присутствии каталитических количеств серной кислоты получены бистрифторацетат терпина (2.3) и бисгептафторбутаноат (2.17) соответственно. Реакция в данных условиях высокоселективна: по данным ЯМР 19F  и  1Н спектроскопии реакционная смесь содержит практически только эфиры (2.3, 2.17).

RF = CF3 (2.3), CF3CF2CF2 (2.17)

Соединение (2.3) путем перегонки в вакууме выделено с выходом 53%. Оно идентифицировано сравнением физико-химических и спектральных (ИК, ЯМР 1Н, 19F и 13С) характеристик с характеристиками этого же соединения, полученного нами путем этерификации терпингидрата трифторуксусным ангидридом (п. 2.1.1.3.). Бисгептафторбутаноат (2.17) в виде бесцветной жидкости со слабым харак­терным запахом полу­чен с выходом 68%. Его строение доказано с помощью ИК, ЯМР 1H, 19F, 13C спектроскопии. В ИК спектре присутствуют сильные полосы поглощения группы С=О (1771 см-1) и связей С-F групп СF3 (1224, 1236 см-1) и CF2 (1125 см-1). В спектре ЯМР 1Н метиленовые протоны у атомов С2,  С3,  С5, С6 представлены мультиплетами с химическим сдвигом в области ? 1.65-1.80 м.д., протоны метильной группы с атомом С7 – синглетом с химическим сдвигом ? 1.60 м.д., а метильные протоны в изопропильном радикале – синг­летом с ? 1.56 м.д. В спектре ЯМР 19F присутствуют три пары сиг­налов одинаковой интенсивности: одна для двух  групп CF3 с ?F -81.82 м.д. и -81.90 м.д. и две для четырех групп CF2 с ?F -119.89 и -120.27, -127.61 и -127.94 м.д. Спектр ЯМР 13С, отнесение сигналов в котором уточнено с помощью ме­тода DEPT, содержит сигналы атомов углерода двух групп С=О, представ­ленных двумя квартетами ? 156.7 м.д., 2JCF 28.9 Гц и 156.8 м.д. и 2JCF 28.6 Гц соответственно. Имеются также сигналы углерода фторированных групп и п-ментанового скелета с типичными значениями химических сдвигов и КССВ.

Бистрифторацетат терпина (2.3) легко и практически количественно гидролизуется водно-спиртовым раствором гидроксида натрия, что позво­лило с выходом 73% получить терпингидрат (2.16). Таким образом, присоединение двух молекул трифторуксусной ки­слоты к лимонену и последующий гидролиз бис-трифорацетата терпина (2.3) может представлять собой препаративный и, возможно, промышленный ме­тод синтеза терпингидрата из лимонена

.

2.2.1.4. Присоединение трифторуксусной кислоты к лимонену в

при­сутствии Mo2(OOCCF3)4

В литературе сообщалось, что в присутствии димера трифторацетата молибдена, Mo2(OOCCF3)4, присоединение трифторуксусной кислоты к пропилену протекает против правила Марковникова с селективностью 90-100%. Нами исследована возможность использования указанного эффекта Mo2(OOCCF3)4 для присоединения трифторуксусной кислоты к лимонену против правила Марковникова с целью получения соответствующего эфира, гидролиз которого привел бы к труднодоступному терпеновому спирту -  9-гидрокси-1-ментену.

В противоположность ожидаемому, нами найдено, что в результате взаимодействия трифторуксусной кислоты с лимоненом в толуоле при комнатной температуре в присутствии трифторацетата молибдена (0.1 моль на 1 моль лимонена) в качестве практически единственного продукта образу­ется бистрифторацетат терпина (2.3).

Физико-химические и спектральные характеристики получен­ного с выходом 60% бистрифторацетата терпина (2.3) совпадают с характеристиками эфира, син­тезированного из лимонена и трифторуксусной кислоты с использованием серной кислоты в качестве катализатора. Таким образом, трифторацетат молибдена (II) является эффективным катализатором присоединения трифторуксусной кислоты к обеим свя­зям С=С лимонена, однако правило Марковникова при этом не нарушается.

2.2.1.5. Взаимодействие ?-терпинена с трифторуксусной кислотой

В отличие от лимонена ?-терпинен содержит две эндоциклические со­пряженные связи. В некоторых известных реакциях с электрофильными реа­гентами ?-терпинен взаимодействует по типу 1,2; 3,4 и 1,4-присоединения, харак­терного для сопряженных диеновых углеводородов. Во многих случаях реакции сопровождаются процессами изомеризации и дис­пропорционирования.

Нами найдено, что взаимодействие ?-терпинена с трифторуксусной ки­слотой при мольных соотношениях 1:1.2 в толуоле при 20°С протекает с  не­значительным экзотермическим эффектом при полной конверсии исходного ?-терпинена и с образованием в качестве основ­ных продуктов п-цимола (2.19.к) и п-ментана (2.19.ж) путем процессов внутри- и межмолекулярного переноса протонов в промежуточно возникающих катионах (2.19.а - 2.19.е) в соответствии со схемой 2.4.

Схема 2.4.

Кроме того, часть ?-терпинена и непредельных продуктов его промежуточного диспропорционирования превращается в олиго- и полимеры, так как остаток реакци­онной смеси после удаления при пониженном давлении п-цимола и п-мен­тана представляет собой вязкую массу, спектр ЯМР 1Н которой содержит уширенные сигналы.   

2.2.1.6. Взаимодействие ?-терпинена с трифторуксусной кислотой

В отличие от ?-терпинена ?-терпинен, обладающий двумя изолирован­ными эндоциклическими связями, значительно менее реакционноспособен при взаимодействии с трифторуксусной ки­слотой. Так, при 30°С конверсия исходного терпена за 7 часов составляет всего 30%, а при 110°С весь ?-терпинен исчерпывается за 1 час, однако основными продуктами реакции являются продукты диспропорцио­нирования: п-цимол и п-ментан. Присутствует также незначительное количество (не более 20%) трифторацетатов терпеновых спиртов неустановленного строения, о чем свидетельствуют несколько сигналов ?F  -75.75; -76.02; -76.23; -76.31 м.д. в спектре ЯМР 19F.

Добавление серной кислоты в качестве катализатора к реакционной смеси, состоящей из ?-терпинена и трифторуксусной кислоты, и проведение взаимодействия при температуре 0°С также не приводит к получению триф­торацетатов терпеновых спиртов. При этом наряду с диспропорционирова­нием ?-терпинена в п-цимол и п-ментан образуются главным образом олиго­мерные и полимерные продукты, о чем свидетельствует высокая вязкость реакционной смеси и уширенные сигналы в спектре ЯМР 1Н.

2.2.1.7. Присоединение перфторалканкарбоновых кислот к камфену

Для взаимодействия соединений би­цикло[2.2.1]гептановой структуры, к которым относится камфен, с электрофильными реагентами характерна перегруппировка Вагнера-Меервейна. Первоначально образующий карбе­ниевый ион приводит к перестройке молекулярного скелета, в результате чего возникают другие карбениевые ионы, приводящие к конечным продуктам различного строения. Однако реакции с участием некоторых электрофильных реа­гентов в определенных условиях протекают достаточно селективно.

Нами установлено, что трифторуксусная, перфторпропионовая и пер­фторпеларгоновая кислоты в отсутствие растворителя и катализатора селек­тивно взаимодействуют скамфеном с образованием изоборнилперфторалка­нацилатов (2.4, 2.20, 2.21), выделенных с выходами от 83 до 92%.

RF = CF3 (2.4), CF3CF2 (2.20), н-C8F17 (2.21)

Оптимальные результаты получены при эквимолярных или близких к ним соотношениях реагентов. Реакционная способность перфторалканкарбоновых кислот немного уменьшается с увеличением длины перфторалкильного радикала, но во всех случаях с помощью ГЖХ анализа и ЯМР 1Н спектроскопии установлена практически полная конверсия камфена и при­сутствие 92-95% основного продукта – соответствующего эфира (2.4, 2.20, 2.21).

Изоборнилтрифторацетат (2.4) идентифицирован по совпадению физико-химических и спектральных (ИК, ЯМР 1Н, и 19F) характеристик с характеристиками заведомого образца, полученного из изоборнеола (п. 2.1.1.2.). Строение эфиров (2.20, 2.21), жидких, как и соединение (2.4), веществ, подтверждено данными ИК, ЯМР 1Н, 13С и 19F спектроскопии, а состав – элементным анализом. В их ИК спек­трах присутствуют интенсивные полосы погло­щения групп С=О (1777-1782 см-1) и связей C-F (1214-1244 см-1 для группы CF3 и 1151-1156 см-1 для групп CF2). В спектрах ЯМР 19F сигнал атомов фтора групп CF3 и CF2 изоборнилперфторпропионата (2.20) представлен триплетом ?F -83.5 м.д. и квартетом ?F -122.4 м.д. соответственно. Атомы фтора в спектре ЯМР 19F изоборнилперфтор­пеларгоната (2.21) проявляются сигналами с хими­ческими сдвигами ?F -77.6 м.д. (CF3) и ?F  -115.1, -118.4, -118.6; -118.7, -119.2, -119.5, -122.9 м.д. (семь групп CF2). В спектрах ЯМР 1Н наиболее характер­ными являются сигналы протонов группы СНО в виде дублета дублетов ? 4.88 и 4.90 м.д. для соединений (2.20) и (2.21) соответственно с типичными (4-6 Гц) значениями КССВ 3JННэндо и 3JННэкзо метинового эндо-протона группы СНО с протонами при атоме С3. Спектры ЯМР 13С содержат сигналы ядер углерода групп С=О (?С 156.95-157.77 м.д.), CF3 (?С 114.65-117.60 м.д.), CF2 (?С 98.91-113.90 м.д.), СНО (?С 85.45-86.19 м.д.) и других, относящихся к изоборнильному ради­калу.

Соединения (2.4, 2.20, 2.21) очень устойчивы, не изменяются при длительном хранении (более года) при комнатной температуре.

Таким образом, присоединение перфторалканкарбоновых кислот к камфену является новым примером селективных реакций этого терпена с электрофильными реагентами и представляет собой препаративный метод синтеза изоборнилперфторалканацилатов.

2.2.1.8. Взаимодействие трифторуксусной кислоты с ?-пиненом

Известно, что ?-пинен в реакциях с электрофильными реагентами, в частности с галогенкарбоновыми кислотами, претерпевает молекулярные перегруппировки Вагнера-Меервейна с образованием бицик­лических соединений ряда камфана, изокамфана и фенхана, а также раскрытие четырехчленного кольца с образованием соединений ряда п-ментана.

Нами исследовано взаимодействие ?-пинена с трифторук­сусной кислотой при мольном соотношении 1:1 и 5:1 в отсутствие растворителя при охлаждении в начале реакции таким образом, чтобы температура не превышала 3°C с последующим выдерживанием реакционной смеси при 20°C в течение 12 часов.

При соотношении ?-пинена и трифторуксусной кислоты 1:1 реакцион­ная смесь по данным ГЖХ анализа, ЯМР 1Н и 19F спектроскопии содержит сложную смесь веществ, в которой практически отсутствует исходный ?-пинен. На основании совокупности полученных данных продуктами являются углеводороды (7%) и сложные эфиры (93%). Углеводороды представлены главным образом камфеном (0.5%) и дипентеном (6.5%), а эфиры ?-терпи­нилтрифторацетатом (2.2) (33.7%), изоборнилтрифторацетатом (2.4) (7.5%), борнилтрифтор­ацетатом (2.6) (10.5%), фенхилтрифторацетатом (2.5) (4.5%), неидентифицированным эфиром (29.5%). Кроме того, содержится 14.3% не вошедшей в реакцию триф­торуксусной кислоты,

При соотношении ?-пинена и трифторуксусной кислоты 5:1 реакцион­ная смесь по данным ГЖХ анализа содержит 79% углеводородов и 21% эфиров. Углеводороды представлены не вступившим в реакцию ?-пиненом (76% от общей массы), дипентеном (2.3%) и камфеном (0.3%). Спектр ЯМР 19F (рис. 2.22) представлен тремя основными сиг­налами с химическими сдвигами ?F -74.50, -74.67 и -75.21 м.д., которые принадлежа­т фенхилтрифторацетату (2.5) (10%), борнилтрифторацетату (2.6) (25%) и ?-терпинилтрифтор­ацетату (2.2) (65%) соответственно.

На основании изложенного химические превращения ?-пи­нена под действием трифторуксусной кислоты можно представить в виде схемы 2.3.

Схема 2.3.

Таким образом, при избытке ?-пи­нена его реакция с трифторуксусной кислотой протекает с образованием 3-4 эфиров с существенным преобладанием ?-терпинилтрифторацетата (2.2) (65%). Дальнейшая оптимизация ус­ловий взаимодействия, возможно, позволит использовать эту реакцию в препаративных целях.

2.2.2. Взаимодействие терпенов с фторкарбоновыми кислотами

аро­матического ряда

2.2.2.1. Присоединение фторбензойных кислот к циклогексену

Бензойные кислоты с высокой степенью фторирования бензольного кольца значительно уступают по кислотности перфторалканкарбоновым кислотам, и следовательно, по способности присоединяться к связям С=С.

Учитывая, что присоединение трифторуксусной кислоты к циклогексену происходит с заметной скоростью только в присутствии серной кислоты (п. 2.2.1.2.), взаимодействие перфторбензойной и 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислот с ним проводили с использованием эквимолярных количеств серной кислоты. При этом установлено, что в реакционной смеси, состоящей из циклогексена, перфторбензойной (или 2,3,4,5-тетрафторбензойной) кислоты и серной кислоты в молярных соотношениях 1.5:1:1 после нагревания при 80°С в течение 3 часов по данным ЯМР 1Н спектроскопии присутствует взятый в избытке циклогексен, а единственным продуктом является циклогексилперфторбензоат (2.22) или циклогексил-2,3,4,5-тетрафторбензоат (2.23) соответственно.

В чистом виде эфир (2.22) выделен методом колоночной хроматографии с выходом 58% в виде темно-желтой жидкости, а эфир (2.23) - путем перегонки в вакууме с выходом 63%  в виде бесцветной подвижной жидкости.

Состав соединений (2.22, 2.23) подтвержден элементным анализом, а строение – с помощью ЯМР 1Н, 13С, 19F и ИК спектроскопии. В спектрах ЯМР 1Н циклогексилперфторбензоата (2.22) и циклогексил-2,3,4,5-тетрафторбензоата (2.23) присутствуют мультиплетные сигналы метинового протона циклогексанового кольца при ? 5.10 и 5.03 м.д. соответственно. Спектр ЯМР 19F соединения (2.22) содержит три мультиплетных сигнала при  ?F -139.0, -149.8, -160.9 м.д. с интенсивностью 2:1:2, относящихся к орто-, пара- и мета-атомам фтора бензольного кольца соответственно. В спектре ЯМР 19F соединения (2.23) присутствуют четыре сигнала равной интенсивности при ?F -134.3, -138.2, -148.1, -153.7 м.д., относящиеся к четырем неэквивалентным атомам фтора бензольного кольца. Спектры ЯМР 13С соединений (2.22, 2.23) содержат мультиплетные сигналы углеродных атомов группы С=О [? 158.28 м.д. для соединения (2.22) и 161.35 для соединения (2.23)], синглетные сигналы циклогексановых углеродов, связанных с группой ОС(O)CF3 [? 75.67 м.д. для соединения (2.22) и 74.71 для соединения (2.23)], а также сигналы углеродных атомов циклогексановых и ароматических колец. В ИК спектрах эфиров (2.22, 2.23) имеется интенсивное поглощение, соответствующее карбонильной группе [1738 см-1для соединения (2.22) и 1722 см-1 для соединения (2.23)], а также колебаниям связей Сар-F [1233 см-1для соединения (2.22) и 1234 см-1 для соединения (2.23)].

Таким образом, реакционная способность исследованных фторированных бензойных кислот при взаимодействии с циклогексеном незначительно отличается от перфторалканкарбоновых кислот.

2.2.2.2. Присоединение фторбензойных кислот к камфену

Если присоединение перфторалканкарбоновых кислот к камфену происходит с селективным образованием изоборниловых эфиров в отсутствие катализатора при температуре 20-60°С (п. 2.2.1.7), то взаимодействие камфена с полифторбензойными кислотами требует значительно более жестких условий. В результате варьирования условий нами найдено, что близкими к оптимальным условиями взаимодействия камфена с перфторбензойной и 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислотами являются следующие: соотношение реагентов 1:1, присутствие 0.3 молей серной кислоты, темпе­ратура 60°С, время реакции 1 час. При этом в спектре ЯМР 1Н реакционных смесей отсут­ствуют сигналы этиленовых протонов камфена (?  4.70, 4.48 м.д.), но имеются характерные для изоборнилперфторбензоата (2.24) и изоборнил-2,3,4,5-тетрафторбензоата (2.10), сигналы протонов метиновой группы СНО (дублет триплетов ? 4.97 м.д.). Перегонкой в вакууме изоборнилперфторбензоат (2.24) и изоборнил-2,3,4,5-тетрафторбензоат (2.10), получены с выходами 85% и 75% соответственно. Идентичность  изоборнил-2,3,4,5-тетрафторбензоата (2.10) такому же соединению, полученному из изоборнеола и 2,3,4,5-тетрафторбензойной кислоты (п. 2.1.2.3.) подтверждена совпадением ИК, ЯМР 1Н, 13С и 19F спектров. Состав и строение изоборнилперфторбензоата (2.24) подтверждены данными элементного ана­лиза и с помощью спектральных методов. В ИК спектре присутствует интенсивное поглощение группы С=О при 1737 см-1 и связи Сар-F при 1233 см-1. В спектре ЯМР 1Н протон метиновой группы, связанной с эфирной группировкой, представлен дублетом триплетов ? 4.97 м.д. В спектре ЯМР 19F присутствуют три сигнала с химическими сдви­гами ?F -138.34, -149.17 и -160.40 м.д. атомов фтора, находящихся в  орто-, пара- и мета-положениях бензольного кольца. Спектр ЯМР 13С со­держит сигналы углеродных атомов группы С=О (? 158.54 м.д.), фториро­ванного бензольного кольца (? 145.55, 144.11, 141.68, 138.93, 136.39 м.д.), СНО (? 84.18 м.д.) и других, относящихся к изоборнильному радикалу.

Таким образом, присоединение полифторбензойных кислот к камфену происходит в более жестких условиях, чем трифторуксусной кислоты, но приводит к конечным продуктам аналогичного строения с высокими выходами, что позволяет квалифицировать эти реакции как препаративно значимые.

2.3. Оценка потенциальной биологической активности полученных соединений

Исходя из строения синтезированных эфиров перфторкарбоновых ки­слот, можно было ожидать проявления ими физиологической активности.

Нами по­тенциальная биологическая активность синтезированных терпенилполифторацилатов рассчитана с использованием программного пакета PASS C&T (Prediction of Activity Spectra for Substances: Complex & Training). Результаты прогноза представляются в виде оценки вероятностей наличия (Ра) и отсутствия каждой активности (Рi), имеющие значения от 0 до 1. Анализ компьютерных прогнозов биологической активности по про­грамме PASS показал, что синтезированные эфиры обладают широким спектром фи­зиологической активности с вероятностью более 60%. Сравнение рассчитанной активности полученных эфиров с активностью их анало­гов, не содержащих атомов фтора в ацильном радикале, указывает как на совпадение ряда показателей, так и на их отличие.

Особенно обращает на себя внимание вероятная способность терпенилполифторацилатов проявлять ан­тиканцерогенную активность (в основном против рака мозга и, реже, против рака толстой кишки), что не характерно (или характерно только в некоторых случаях) для аналогичных нефтори­рованных соединений. Наиболее высокие индексы Ра имеют циклогексиловые эфиры 2,3,4,5-тетрафторбензойной  (Ра 0.82 – рак мозга), перфторбензойной (Ра 0.80 – рак мозга, 0.75 рак толстой кишки) и трифторуксусной (Ра 0.73) кислот. Высокая вероятность противоопухолевой активности прогнозируется для ?–терпенилперфторпропионата (Ра 0.68), изоборнил-2,3,4,5-тетрафторбензоата (Ра 0.67 – рак мозга), изоборнилперфторбензоата (Ра 0.60 – рак мозга), п-ментил-2,3,4,5-тетрафторбензоата (Ра 0.64 – рак мозга), бистрифторацетата терпина (Ра 0.60). Интересно отметить, что 3,28-бис-О-трифторацет бетулина (2.7), хотя и не очень превосходит по вероятной противоопухолевой активности нефторированный аналог (Ра 0.68 против 0.59), но предположительно обладает в два раза меньшей токсичностью (Ра 0.35 против 0.64).

Кроме того, для ряда синтезированных соединений предсказывается высокая активность против острого респираторного дистресса-синдрома. Это относится к циклогексиловому (Ра 0.84) и изоборниловому (Ра 0.72) эфирам перфторпеларгоновой кислоты, а также к бисперфторбутаноату терпина (Ра 0.63).

 

ВЫВОДЫ

  1. В результате систематического исследования реакций ацилирования терпеновых спиртов трифторуксусным ангидридом и полифторбензойными кислотами, а также присоединения перфторкарбоновых кислот к связи С=С терпенов разработаны препаративные методы синтеза ряда терпенилперфторацилатов.
  2. Показано, что трифторуксусный ангидрид является эффективным ацетилирующим средством терпеновых спиртов п-ментанового, борнанового и лупанового рядов. В результате реакций трифторуксусного ангидрида с п-ментолом, ?-терпинеолом, терпингидратом, изоборненолом, бетулином получен ряд новых моно- и бистрифторацетатов. 
  3. Впервые осуществлена этерификация п-ментола и изоборнеола перфтор- и 2,3,4,5-тетрафторбензойными кислотами. Установлено, что реакции протекают в присутствии серной кислоты и сопровождаются процессами дегидратации и изомеризации, однако позволяют получать соответствующие полифторбензоаты с удовлетворительными выходами (40-68%).
  4. Установлено, что перфторалканкарбоновые кислоты в мягких условиях присоединяются к экзоциклическим связям С=С лимонена и камфена по правилу Марковникова с селективным образованием ?-терпинил- и изоборнилперфторацилатов соответственно. ?-Пинен, ?- и ?-терпинены в аналогичных условиях взаимодействуют с трифторуксусной кислотой с образованием сложных смесей углеводородов и эфиров, являющихся продуктами изомеризации и диспропоционирования первоначально возникающих карбениевых ионов.
  5. Присоединение перфторалканкарбоновых кислот к эндоциклической связи С=С лимонена и циклогексена (модельного соединения циклогексаноидных терпенов) происходит в более жестких условиях (в присутствии серной кислоты), в которых взаимодействием лимонена с двумя молями перфторалканкарбоновых кислот впервые получены бисперфторацилаты терпина.
  6. Найдено, что димер трифторацетата молибдена (II) является эффективным катализатором присоединения трифторуксусной кислоты к обеим связям С=С лимонена.
  7. Для присоединения перфтор- и 2,3,4,5-тетрафторбензойных кислот к камфену требуются более жесткие условия по сравнению с перфторалканкарбоновыми кислотами. В присутствии серной кислоты при нагревании (60-80оС) с выходами 75-85% получены изоборнилперфтор- и 2,3,4,5-тетрафторбензоаты.
  8. По данным компьютерного прогноза синтезированные терпенилперфторацилаты представляют собой потенциальные физиологически активные вещества с различными, в том числе антиканцерогенными, свойствами.

 

Публикации в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных для размещения материалов диссертации:

  1. Тришин Ю.Г. 3,28-Бис-О-трифторацетат бетулина: синтез и молекулярная структура / Ю.Г. Тришин, Г.Г. Чернявский, М.В. Шафеева, Ю.В. Нелюбина // Журн. орган. химии. –  2010. – Т. 46, вып. 10. – С. 1485-1487.
  2. Шафеева М.В. Синтез изоборнилперфторацилатов присоединением перфторалканкарбоновых кислот к камфену / М.В.Шафеева, М.А.Язвенко, А.И.Медведева, Ю.Г.Тришин // Бутлеровские сообщения. – 2011. – Т. 26, №12. – С. 72-76.
  3. Шафеева М.В. Присоединение перфторкарбоновых кислот к циклогексену / М.В.Шафеева, Г.В.Вотинцева, Л.А.Тамм, Ю.Г.Тришин // Известия СПбТИ(ТУ). – 2012.– Т. 14(40). – С. 54-57.

Материалы конференций:

    • Тришин, Ю.Г. Терпенилтрифторацетаты: синтез и некоторые свойства / Ю.Г.Тришин, М.В.Шафеева, Л.А.Тамм, М.А.Язвенко, Е.А.Артеменко, Л.В.Матевосян, Г.Г.Чернявский // VI Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ». Тез. докл. – Санкт-Петербург, 2010. – С. 291-292.
    • Тришин, Ю.Г. Синтез терпенилтрифторацетатов / Ю.Г.Тришин, М.В.Шафеева, Л.А.Тамм, М.А.Язвенко, Е.А.Артеменко, Л.В.Матевосян, М.Н.Михальченко, Г.Г.Чернявский, Ю.В.Нелюбина // II Международная конференция Российского химического общества им. Д.И.Менделеева. «Инновационные химические технологии и биотехнологии материалов и продуктов». Тез. докл. – Санкт-Петербург, 2010. – С. 355-357.
    • Шафеева, М.В. Aцилирование терпеновых спиртов трифторуксусным ангидридом / М.В.Шафеева, М.Н.Михальченко,  Л.В.Матевосян, Г.Г.Чернявский, Ю.В.Нелюбина, Л.А.Тамм, Ю.Г.Тришин // Всероссийская конференция с элементами научной школы для молодежи «Актуальные  проблемы  органической  химии». Тез. докл. – Казань, 2010. – С. 161.
    • Шафеева, М.В. Присоединение трифторуксусной кислоты к монотерпенам / М.В.Шафеева, М.А.Язвенко, Е.А.Артеменко, Л.А.Тамм, Ю.Г.Тришин // Всероссийская конференция с элементами научной школы для молодежи «Актуальные  проблемы  органической  химии». Тез. докл. – Казань, 2010. – С. 162.
    • Shafeeva, M.V. Addition of perfluorocarboxylic acids to monoterpens as way of the synthesis terpenilperfluoroacylates / M.V.Shafeeva, Yu.G.Trishin, L.A.Tamm, M.A.Yazvenko, E.A.Artemenko, G.V.Votinseva // International Conference “Renewable Wood and Plant Resources: Chemistry, Technology, Pharmacology, Medicine”. Abstracts. – Saint-Petersburg, 2011. – P. 188-189.
    • Trishin, Yu.G Reactions of perfluorocarboxylic acids with monoterpens / Yu.G.Trishin, M.V.Shafeeva, L.A.Tamm, M.A.Yazvenko, E.A.Artemenko, G.V.Votinseva, A.I.Medvedeva // International congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov’s Theory of Chemical Structure of Organic Compounds. Abstracts. – Kazan, 2011. – Р. 193.
    • Медведева, А.И. Синтез изоборнилполифторбензоатов взаимодействием полифторбензойных кислот с камфеном / А.И.Медведева, М.В.Шафеева // Шестая Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием. Тез. докл. – Санкт-Петербург, 2012. – С. 337.
     
    Авторефераты по темам  >>  Разные специальности - [часть 1]  [часть 2]



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.