WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

КОРОВИНА Мария Анатольевна

РАЗРАБОТКА МЕТОДОЛОГИИ И ТЕХНОЛОГИИ СОЗДАНИЯ

ЛЕЧЕБНЫХ ТЕКСТИЛЬНЫХ И ГИДРОГЕЛЕВЫХ АППЛИКАЦИЙ

ДЛЯ НАПРАВЛЕННОЙ МЕСТНОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ

ПРИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

(ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА)

Специальность 05.19.02 –Технология и первичная обработка

текстильных материалов и сырья

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора технических наук

Москва

2011

Работа выполнена на кафедре «Химии и химических технологий» ГОУ ВПО «РосЗИТЛП» и  в ООО  «НПО Текстильпрогресс» Инженерной Академии  (г.Москва)

Научный консультант:                                                доктор технических наук,

профессор Олтаржевская Наталия Дмитриевна

Официальные оппоненты:                                        доктор технических наук,

профессор Киселев Александр Михайлович

доктор технических наук,

профессор Кокшаров Сергей Александрович

 

доктор технических наук,

профессор Строганов Борис Борисович

Ведущая организация:               Открытое акционерное общество «Центральный

научно-исследовательский текстильный институт»

(ОАО «ЦНИТИ»)

       

Защита состоится «24» мая  2011 г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 212.201.01 в ГОУ ВПО «Российский заочный институт текстильной и легкой промышленности» по адресу: 123298, г.Москва, ул.Народного Ополчения, д. 38, корп. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «РосЗИТЛП»

Автореферат разослан __________________ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат технических наук, профессор                                        Тихонова Т.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность работы. Текстиль, предназначенный  для технических целей,  занимает  около 40%  ото всех  текстильных материалов, выпускаемых в настоящее время в мире, а  25-30% от выпускаемого объема  технического текстиля  составляет  медицинский текстиль (рынок медтекстиля – 3,5 млрд. долларов США в год).  Медицинский текстиль - широкое понятие, охватывающее круг материалов, которые используются не только в лечебной практике (в том числе для лечения системных заболеваний), но и во многих других сферах жизнедеятельности человека: при работе в экстремальных условиях, занятиях спортом, активном отдыхе, в косметологии, в медицине (медицинское белье, одежда для врачей) и т.д. С давних пор текстильные изделия широко использовались как перевязочные, например, для закрытия ран, порезов, благодаря своим специфическим свойствам – сорбционной способности, воздухопроницаемости, драпируемости и т.д. Однако сегодня текстильные материалы нового поколения  могут использоваться не только для закрытия ран, но и для лечения пораженных участков, на которые накладывается повязка (текстильная аппликация, салфетка), осуществляя лечение с помощью лекарственных препаратов (ЛП), содержащихся в ней. Таким образом, текстильный материал можно рассматривать как матрицу (или как «депо»), из которой должен осуществляться массоперенос (транспортирование) ЛП в организм к очагу поражения. Вопросы транспорта и средств доставки лекарственных препаратов в организм непосредственно к органам, тканям, клеткам все больше занимают ученых. Этот интерес обусловлен многими причинами и, прежде всего, огромной медицинской и экономической выгодой, получаемой от применения систем направленного транспорта лекарств, обусловленной снижением  побочных эффектов от их применения, значительного сокращения терапевтических доз препаратов, что особенно важно при лечении онкологических больных,  когда используются токсичные препараты, негативно влияющие на здоровые органы и ткани, кровеносную систему, угнетающие иммунитет. Отсюда следует очень важная задача – подвести препарат к очагу поражения максимально адресно, в нужной концентрации, минуя, по-возможности, другие органы.  Сегодня созданы различные лечебные, в том числе текстильные материалы (салфетки, аппликации, пластыри) для доставки ЛП при хирургическом лечении заболеваний, в дерматологии, эндокринологии,  при оказании первой медицинской помощи, в том числе для остановки кровотечений, и практически отсутствуют материалы для такой важной области медицины как онкология, хотя в них существует большая потребность.  В Российской Федерации показатели онкологической заболеваемости сохраняются стабильно высокими и ежегодно регистрируется более 460 тыс. впервые выявленных онкологических больных.  В 2007 году в структуре смертности удельный вес онкологических заболеваний составил 13,7%, уступив только сердечно-сосудистой патологии. К концу 2008 г. на учете в онкологических учреждениях России состояло более 2,6 млн. больных. Ежегодно в России более 200 тыс. больных впервые признают инвалидами от онкологического заболевания (13,5% от общего числа инвалидов). Расходы на выплаты по инвалидности и лечению больных в III-IV стадиях заболевания являются одной из наиболее затратных статей бюджета. Для лечения онкологических заболеваний используют хирургию (оперативное лечение) и консервативное (химио– и  лучевую терапию), причем  в лучевом  и химиолучевом лечении нуждаются 70 % больных.  Именно поэтому разработка новых лечебных текстильных материалов и средств для лечения онкологических заболеваний, в том числе с использованием лучевой терапии (облучения), а также методик их применения стали важной социальной и народнохозяйственной  задачей для различных областей науки и  всего практического здравоохранения, а работа, направленная на решение указанных задач является актуальной.

Работа проведена в рамках программы  «Здравоохранение» п.9.1. «Онкология»,  а также по заданию Московского комитета по науке и технологиям на основании Городских Программ развития науки и технологии в интересах г. Москвы (2003 – 2006 г.г.), Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (2003 – 2010 г.г.), Департамента науки и промышленной политики г. Москвы (2008 – 2010 г.г.), Министерства промышленности и торговли Российской Федерации (2010, 2011 г.г.). 

Цель и задачи исследования

Цель диссертационной работы - разработка научно обоснованной технологии производства  полимерных текстильных и гидрогелевых аппликационных материалов направленного лечебного действия для лучевой терапии онкологических заболеваний и создание на ее основе широкого ассортимента лечебных материалов с требуемыми по медицинским показаниям  препаратами (цитостатиками, радиомодификаторами, антиоксидантами, иммуномодуляторами), обеспечивающего повышение эффективности лечения, снижение его токсичности и улучшение качества жизни онкологических больных. Особенностью создаваемого ассортимента лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций является необходимость направленной доставки с их помощью в очаг поражения (например, опухолевые ткани) строго определенной эффективной концентрации лекарств, индивидуальной для каждого из используемых препаратов, при их минимальном накоплении в неповрежденных тканях и органах. Таким образом, необходимо создать  текстильные депо-материалы с заранее заданными свойствами, обеспечивающие в результате массопереноса импрегнированных в них лекарственных препаратов  прогнозируемую, строго определенную по медицинским показаниям концентрацию лекарства непосредственно в опухоли.

Для достижения поставленной цели в работе решены следующие задачи:

1. Проведен анализ существующих  способов получения лечебных материалов на текстильной и гидрогелевой основе для местного, в т.ч. трансдермального действия и принципов адресной  доставки лекарственных препаратов к пораженным тканям; рассмотрены особенности создания лечебных материалов, используемых в лучевой терапии, с учетом  специфики биохимических процессов.

2. Обосновано использование технологий отделки тканей, в т.ч. текстильной печати для создания аппликационных материалов на текстильной основе, позволяющих осуществлять направленную пролонгированную доставку импрегнированных в них лекарственных препаратов к очагу поражения (опухоль и близлежащие ткани).

3. Обоснован выбор на основе медицинских, санитарно-гигиенических и технологических требований текстильных материалов, выполняющих функцию «депо» для лекарственных препаратов, и составов печатных композиций (полимеры-загустители, лекарственные препараты) с целью получения аппликационных лечебных материалов на текстильной и гидрогелевой основе пролонгированного действия.

4. Исследовано влияние состава полимерной композиции, количественного соотношения в ней различных полимеров на регулирование полноты и скорости массопереноса лекарственных препаратов в модельные и биологические среды с целью повышения адресности подведения лекарств, пролонгации действия аппликаций и создания в очаге поражения необходимой концентрации препаратов, обеспечивающей повышение эффективности лечения.

5. Разработаны методы моделирования массопереноса лекарственных препаратов в биологические среды и изучено влияние компонентов лечебной композиции (полимеров) на высвобождение лекарств из аппликационных материалов; исследованы  закономерности процесса массопереноса лекарственных препаратов из лечебного аппликационного материала к очагу поражения с целью прогнозирования их высвобождения  во внешнюю среду,  дальнейшего накопления в опухолевых тканях.

6. Создан на основе разработанной технологии ассортимент лечебных  текстильных материалов местнонаправленного действия с радиомодифицирующими, цитостатическими, иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами для повышения эффективности  лучевой терапии больных со злокачественными новообразованиями кожи, молочной железы, головы и шеи; разработан ассортимент гидрогелевых материалов направленного действия с радиомодифицирующими, иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами для повышения эффективности лучевой терапии при лечении  проктологических, гинекологических опухолей и опухолей орофарингеальной зоны.

7. Разработаны технологические регламенты производства ассортимента лечебных  аппликаций на текстильной и гидрогелевой основе, используемых в лучевой терапии онкологических больных.

8. Проведены технические и медико-биологические испытания лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций,  их клиническая апробация с целью получения разрешений  Минздравсоцразвития Российской Федерации на их промышленный выпуск и широкое клиническое применение.

9. Получены разрешительные документы на производство, продажу и широкое клиническое применение разработанных текстильных и гидрогелевых аппликаций, а также сертификаты соответствия. 

Объектами исследования являются лечебные аппликационные текстильные и гидрогелевые материалы, полученные  с помощью технологии текстильной печати, а также оценка эффективности их использования.

Предметом исследования являются анализ закономерностей массопереноса  лекарственных препаратов из текстильных и гидрогелевых лечебных материалов в зависимости от свойств текстильной основы, полимеров-загустителей, их соотношения в композиции, свойств лекарственных препаратов  и возможность прогнозирования их накопления в опухолевых тканях, а также установление связи между параметрами предлагаемой технологии и эффективностью лечебных свойств текстильных и гидрогелевых аппликаций.

Методы исследования, достоверность и обоснованность результатов

В работе использованы известные, в т.ч. ГОСТированные методы определения количественных показателей физико-механических и санитарно-гигиенических свойств текстильных материалов. Концентрацию лекарственных препаратов в модельных средах и опухолевых тканях определяли методом спектрофотометрии с использованием спектрофотометров Shimadzu UV-2100,  СФ-102, HEWLETT-PACKARD 8452А, CARY 100 по разработанным методикам. Структуру гидрогелевых композиций исследовали методом фотонно-корреляционной спектроскопии на приборе N5  «Becman Counter»; измерение интенсивности хемилюминесценции проводили на установке СНК-7, разработанной и изготовленной в Институте химической физики РАН, спектры поглощения флуоресценции при изучении фотосенсибилизирующих свойств лекарственных препаратов определяли на приборе ОСА WP4. Обработка опытных данных осуществлялась с использованием общепринятых методов математической статистики при 95% доверительной вероятности. Вычислительные процедуры реализовывали с применением ПЭВМ, используя программы Statistica, MathCad 2000, MS Excel.

Научная новизна работы

Новыми являются следующие результаты работы:

1. Разработана методология получения эффективных лечебных  текстильных и гидрогелевых аппликаций, обеспечивающих прогнозируемое высвобождение и направленную доставку в строго определенной по медицинским показаниям концентрации  лекарства непосредственно  к патологическим тканям и органам.

2.  Выявлены закономерности гетерогенного межфазного массопереноса лекарств из лечебных аппликаций во внешнюю среду в зависимости от природы текстильного материала (волокнистый состав, плотность и т.д.), природы биополимерной композиции (соли альгиновой кислоты, производные хитозана), свойств лекарств (растворимость, концентрация и др.), позволившие создать материалы с заданными лечебными свойствами.

3. Впервые найдена и обоснована корреляция между исходной концентрацией лекарственных препаратов в аппликации (текстильной, полимерной на основе полисахаридов) и в поврежденных тканях (очаг поражения), соответствующая медицинским требованиям, основанная на изучении специфики межфазного массопереноса препаратов в различные (в том числе биологические) среды.

4. Научно доказана принципиальная возможность обеспечения в очаге поражения (опухолевых тканях) необходимой по медицинским показаниям концентрации лекарственных препаратов путем использования депо-системы (текстиль, полимеры-загустители), полученной по технологии текстильной печати.

На защиту выносятся:

– разработанная универсальная технология получения аппликационных  текстильных и гидрогелевых материалов, обеспечивающих повышение эффективности лучевой терапии  и использующихся  для  профилактики  лучевых реакций и осложнений  у онкологических больных;

– ассортимент новых лечебных аппликационных текстильных и гидрогелевых материалов для повышения эффективности лучевой терапии с препаратами-модификаторами (5-фторурацилом, метронидазолом и др.);

- ассортимент новых  лечебных текстильных и гидрогелевых материалов для профилактики  лучевых реакций и осложнений  с антиоксидантами и иммуномодуляторами (мексидолом, прополисом и деринатом).

Практическая ценность и реализация результатов работы

  Разработана универсальная технология, на основе которой  создан широкий ассортимент  новых отечественных эффективных аппликационных  материалов направленного лечебного действия с различными лекарственными препаратами для повышения эффективности лучевой терапии онкологических заболеваний, снижения частоты развития лучевых реакций и осложнений, что существенно повышает качество жизни больных, а также позволяет выполнить запланированное лучевое лечение в полном объеме.

  Практическая значимость диссертационной работы подтверждена наличием технологических регламентов на производство созданных изделий, разработанными и утвержденными техническими условиями, регистрационными удостоверениями (разрешениями) на промышленный выпуск и широкое клиническое применение изделий, выданными Минздравсоцразвития  и полученными на эти изделия сертификатами соответствия, разработанными и утвержденными методиками применения материалов направленного лечебного действия, полученными патентами (9 патентов).

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998); на Всероссийской научно-технической конференции «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности» (Москва, 1998); на пленуме правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей» (Ростов-на-Дону,  1999); на  международном научном форуме «Онкология на рубеже XXI века» (Москва, 1999); на конференции профессорско-преподавательского состава Московского государственного текстильного университета им. А.Н.Косыгина (Москва, 1999);  на III конгрессе химиков-текстильщиков и колористов России (Москва, 2000); на Межвузовской научно-технической конференции РосЗИТЛП «Современные проблемы текстильной и легкой промышленности» (Москва,  2002); на 19 международном конгрессе  химиков-колористов (IFATCC) (Париж, 2002);  на Научной конференции «Современные технологии в клинической медицине»  ЦНИРРИ МЗ РФ, (Санкт-Петербург, 2003); на II Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика – 2005», (Москва);  на  III  Московском научном форуме (Москва,  2006),  на V-й Международной конференции «Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов» (Москва, 2006);  на  Всероссийской научной конференции с международным участием «Нанотехнологии в онкологии 2008» (Москва, 2008); на Научно-практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований» (Обнинск, 2008);  на III Международной научно-технической конференции «Достижения текстильной химии – в производство» (Текстильная химия – 2008)»  (Иваново, 2008); на Научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа»  в рамках VII съезда онкологов  (Москва, 2009); на заседании кафедры  химии и химических технологий  факультета МАХТ ГОУ ВПО «РосЗИТЛП» (Москва, 2010), на Совещании по рассмотрению основных направлений  научно-технической деятельности с целью реализации мероприятий Стратегии развития лесного комплекса и легкой промышленности на период до 2020 года в Департаменте лесной и легкой промышленности Минпромторга России (Москва, 2010); на Научно-практической конференции  отдела лучевой терапии ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России (Москва, 2011); на Заседании проблемной комиссии по клинической радиологии, онкологии и медицинской радиационной физике  ФГУ РНЦРХТ Минздравсоцразвития России (Санкт-Петербург, 2011); на Расширенном научно-техническом семинаре кафедры химической технологии и дизайна СПГУТД (Санкт-Петербург, 2011); на Заседании ученого совета ОАО «НИИТМ» (Москва, 2011).

  Публикации. Положения диссертации отражены в 60 публикациях, в том числе 21  статье в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, 9 патентах РФ на изобретения, 2 статьях в сборниках научных трудов,  24 материалах научно-практических конференций, 1 методических рекомендациях, 3 пособиях для врачей.

  Структура и объем диссертационной работы. Диссертация состоит из введения, трех глав и заключения. Работа  изложена на 355 страницах, содержит 29 таблиц, 79 рисунков, список литературных источников из 280 наименований.  В приложениях представлена разработанная техническая документация, результаты испытаний, полученные регистрационные и сертификационные документы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность диссертационной работы, сформулированы цели  и задачи исследования, отмечены научная новизна и практическая значимость.

В первой главе освещены роль и значение способа получения и волокнистого состава текстильных материалов в создании изделий, используемых в медицинской практике. Проведен анализ технологических принципов получения новых и ассортимента существующих на сегодняшний день лечебных аппликационных материалов, в том числе на текстильной основе, различных вариантов получения многослойных, полифункциональных лечебных изделий, использующих текстильные матрицы, а также  принципы доставки лекарственных препаратов к пораженным тканям и органам  с помощью указанных материалов. Анализ литературных данных показал, что в данное время выпускается значительное количество аппликационных материалов (повязок, трансдермальных терапевтических систем и т.д.) с лекарственными препаратами как для их трансдермального (чрескожного) подведения, так и для лечения поврежденных тканей  в случае раны, заполненной биологической жидкостью),  в основном – для лечения ожогов, пролежней, ссадин и раневых повреждений в хирургии и при оказании первой помощи. Однако на рынке практически нет медицинских изделий для адресной направленной доставки лекарственных препаратов (цитостатиков, радиомодификаторов), используемых при лечении онкологических больных. К сожалению, онкологические заболевания, получающие все большее распространение и относящиеся к наиболее трудноизлечимым, являются бедой для многих людей, особенно если учесть существенное «омоложение» этого заболевания,  и огромной проблемой  для исследователей и врачей, считающих борьбу с этим недугом делом своей жизни. В литературном обзоре акцентировано, что, в основном специфические лекарственные препараты, использующиеся в онкологии, являются «недружественными»  здоровым органам, и поэтому их доставка к пораженным опухолями тканям должна быть максимально направленной, адресной, т.к. в противном случае возможно снижение качества жизни больных людей. Сложность лечения  онкологических заболеваний заключается также в их многовариантности как по стадиям развития, по распространенности,  области повреждении, так и  по биологическим различиям, характерным для злокачественных новообразований. Это делает необходимым  создание широкого спектра средств для лечения онкологических больных, отличающихся  химизмом вводимых препаратов и их различием в воздействии на опухолевые  клетки, механизмами доставки препаратов к очагу поражения, необходимостью использования средств защиты неповрежденных тканей и т.д. Все это приводит  к необходимости  создания медицинских изделий широкого спектра действия ассортимента со специфическими свойствами, которые обеспечат максимально адресную доставку  необходимых лекарств к очагу поражения. Материалы литературного обзора показывают, что существующие онкологические лекарственные средства практически не выпускаются  в виде изделий для местного направленного их подведения, несмотря на очевидную потребность в такой форме, причем подавляющее число препаратов для лечения в онкологии являются импортными и очень дорогими. В литературном обзоре описаны свойства природных и синтетических полимерных материалов, которые используются для создания новых лечебных изделий и обеспечивают транспорт лекарств, а также отмечены текстильные материалы, положительные свойства которых позволяют рассматривать их как основу лечебного изделия. Аналитическим обзором литературы доказана своевременность и актуальность решаемых  в диссертации  задач, а именно создание депо-материалов для направленного массопереноса импрегнированных в них лекарственных средств, обеспечивающих нужное концентрационное распределение лекарств между опухолевыми и здоровыми тканями и необходимую по медицинским показаниям эффективную  концентрацию лекарственных препаратов в пораженной области.  Создание аппликационных депо-материалов на основе текстильных и полимерных носителей, получаемых по технологии текстильной печати, с пролонгированным направленным массопереносом лекарственных препаратов должно обеспечить заранее заданную медицинскими требованиями концентрацию лекарств в опухоли при ее минимальном накоплении в здоровых тканях.

Вторая глава – экспериментальная, посвящена разработке эффективной технологии получения лечебных  материалов и созданию на ее основе ассортимента текстильных и гидрогелевых изделий, используемых в лучевой терапии  онкологических заболеваний. Была предложена методология создания аппликационных материалов для лучевой терапии  по технологии текстильной печати и на ее основе разработаны технологические регламенты получения изделий медицинского назначения.  Основными этапами работы являлись:

  • выбор  текстильного носителя для нанесения на него полимерной композиции по технологии печати (основываясь на литературных источниках, существующих разрешениях на применение материалов в медицине,  изучении технологических и санитарно-гигиенических свойств текстильного материала);
  • выбор полимера-загустителя для нанесения на текстильную основу по технологии печати, исходя из его реологических и лечебных свойств;
  • выбор лекарственного препарата (совместно с клиницистами), его исходной концентрации в аппликации, обеспечивающей  впоследствии достижение  необходимой концентрации в очаге поражения;
  • изучение влияния способа иммобилизации лекарственных препаратов (текстильная печать) и биополимерной композиции (загустка) на лечебные свойства лекарственных препаратов (подлинность);
  • изучение межфазного массопереноса лекарственного препарата во внешнюю среду с целью прогнозирования и возможности регулирования его концентрации в очаге поражения (изучение влияния свойств текстильного материала и  полимеров-загустителей на массоперенос лекарств из депо-материала во внешнюю среду);
  • разработка технологии получения аппликаций (разработка технологических регламентов для каждого вида изделий: состав композиции, условия приготовления и нанесения,  доза -стерилизации и т.д.), разработка технической документации (технические условия);
  • токсикологические испытания полученных материалов;
  • технические приемочные испытания созданных аппликационных материалов;
  • клинические испытания;
  • получение разрешения на широкое клиническое применение и промышленный выпуск разработанных лечебных материалов, сертификация готовой продукции.

Важный вопрос, решаемый в разделах 2.1.1 и 2.1.2 главы 2 – обоснование возможности использования технологии текстильной  печати для создания лечебных аппликационных депо-материалов и выбор текстильной матрицы как «депо» для лекарственных препаратов. Предложено использовать технологию текстильной печати для получения аппликационных (апплицирование - наложение на поверхности (кожу, слизистые и т.д.)) материалов двух видов: на текстильной основе, для наложения на кожу, молочную железу, область голова – шея и т.д., и биополимерной из полимеров-загустителей с импрегнированными в них ЛП (по аналогии с печатной композицией)  для введения в полости (проктологические, гинекологические заболевания и т.д.) (рис.1). 

Рис. 1. Схема получения лечебных материалов

Показано, что текстильный материал нельзя рассматривать как инертную подложку для нанесения полимерной композиции по технологии печати, т.к. он во многом определяет свойства и  качество создаваемого лечебного изделия (салфетки, аппликации), являясь носителем полимерной композиции, содержащей ЛП.  К текстильным материалам, используемым для медицинских целей, предъявляются специфические требования, как эксплуатационные (ровнота поверхности, разрывные нагрузки, в т.ч. в мокром состоянии, влияние процесса -стерилизации и т.д.), так и  санитарно-гигиенические (воздухопроницаемость,  влагоотдача и т.д.).  Массоперенос лекарственных препаратов из текстильного материала во внешнюю среду во многом зависит от свойств и структуры материала.  Например, для того, чтобы произошел межфазный  массоперенос ЛП из лечебного ТМ к очагу поражения, необходимо наличие среды для диффузии, для чего салфетку в ряде ситуаций предварительно смачивают, следовательно важны такие показатели, как гигроскопичность и водопоглощение. Кроме того, текстильный материал обязательно должен иметь разрешение Минздравсоцразвития РФ на применение его в медицинской практике.

Исследования физико-механических и санитарно-гигиенических свойств  и клиническая апробация широкого ассортимента разрешенных для применения в медицине трикотажных, тканых и нетканых полотен различного волоконного состава и развеса позволили сделать вывод, что для лечения онкогинекологических заболеваний (материал накладывается на слизистую и все время поддерживается во влажном состоянии за счет биологического отделяемого, но не испытывает разрывных нагрузок) целесообразно использовать материалы  из трикотажного полифункционального полотна  (ПФ-2)  (хлопковое волокно/полиэфирное волокно - 65/35,  поверхностная плотность 180 г/м2) и материал нетканый холстопрошивной (вискозное волокно/ хлопковое волокно – 60/40 - 160 г/м2),  а при лечении онкозаболеваний кожи с изъязвленной поверхностью и наличии опухолей, приводящих к поражению поверхности (например, молочная железа, кожа) и слизистых оболочек (ротоглотка, язык и т.д.)  - трикотажное полифункциональное полотно  ПФ-2. Выбор нетканых льновискозных полотен (льняное волокно/вискозное волокно 60/40 - 120 г/м2) для создания лечебных аппликаций, применяемых в онкологической практике,  был обусловлен их санитарно-гигиеническими и медико-биологическими свойствами и проведен нами впервые. Предварительные испытания, проведенные клиницистами, позволили рекомендовать их для использования при лечении  онкозаболеваний кожи и молочной железы.

В разделе 2.1.3. главы 2 приведены результаты исследований особенностей массопереноса лекарственных препаратов (ЛП)  из текстильных аппликаций во внешнюю среду,  который изучался в модельных средах (Н2О, липовеноз, бычья сыворотка альбумина (БСА), коллагеновые мембраны и т.д.), затем – в биологических тканях при экспериментах на животных, после чего (при разрешении Минздравсоцразвития) в клинических испытаниях на больных.  В основе получения лечебных материалов лежит использование традиционной для текстильной химии технологии печатания, которая определяет специфику распределения лекарственных препаратов в текстильном материале, что затем влияет на полноту и скорость массопереноса ЛП во внешнюю среду. Из литературных данных, а также из  проведенных экспериментов установлено, что аппликационный материал, созданный по вышеупомянутой  технологии,  имеет три функциональных слоя, сформированных во время технологического процесса его получения. Первый - текстильная основа. Она представляет собой материал со специальной структурой, предотвращающей попадание образующих ее волокон в рану. Этот материал не только обеспечивает салфетке воздухопроницаемость, дренажные свойства, легкость, хорошее прилегание к ране, но и является носителем второго слоя - полимерного. Полимерный (второй) слой состоит из природного полимера - полисахарида (или смеси полимеров) и введенного в него лекарственного препарата. Набухая естественно  (под действием раневого отделяемого) или принудительно (за счет жидкости для смачивания аппликации), полимер превращается в гидрогель, который мягким слоем, располагающимся между текстильной основой и кожей (слизистой), придает материалу атравматичность. Полимерный слой  является «депо» для введенного в него лекарства, т.к., неограниченно набухая, он обеспечивает дозированный и пролонгированный  выход иммобилизованного в нем  лекарственного препарата из аппликации в очаг поражения (опухоль, язву). Третий слой – лекарство, которое располагается на поверхности текстильной аппликации (полимерного слоя после сушки) и способствует  поступлению в опухоль  первой дозы лекарства, т.е. сразу же после наложения салфетки. Соотношение слоев строго определено и научно обосновано. Нами экспериментально подтверждено, что использование технологии печати для получения аппликационных депо-материалов, применяемых в онкологии (лучевой терапии) обеспечивает пролонгированный массоперенос распределенных в текстильном и биополимерном депо лекарственных препаратов (на примере цитостатика 5-фторурацила (5-ФУ)) во внешнюю среду, что является основанием для достижения во внешней среде его высокой дозируемой (по медицинским показаниям) и  прогнозируемой концентрации как при проведении экспериментов с уносом части  объема  внешней жидкой среды (рис. 2), что характерно для биологических объектов, так  и при массопереносе из текстильной аппликации в многослойную коллагеновую мембрану – модель неповрежденной кожи (рис. 3).  Следует учитывать, что в эксперименте (рис.2) скорость уноса была значительно выше, чем в реальности (организм).





Многослойная мембрана из коллагеновых пленок в данном случае использовалась как модельный белковый субстрат (коллаген – основа соединительной ткани), который позволяет имитировать сопротивляемость неповрежденной кожи к проникновению в нее ЛП и получить сравнительные данные по скорости проникновения ЛП в мембрану в зависимости от свойств биополимеров – загустителей, свойств ЛП, условий  проведения эксперимента и т.д.

Рис. 2. Изменение концентрации ЛП 5-фторурацила во внешней среде при десорбции в воду (модель с уносом).  Полимер- загуститель  – альгинат натрия, текстильная основа аппликации – трикотажное полотно ПФ-2,  печать через сетчатый шаблон 20 меш, М=10

Рис. 3 Кинетические кривые массопереноса Рис. 4. Распределение лекарственного 

лекарственного препарата 5-фторурацила  препарата 5-фторурацила по слоям

в коллагеновую мембрану по слоям коллагеновой  мембраны, Т=2 часа.

(1-4, 11 слои).

Полимер- загуститель  – альгинат натрия, текстильная основа аппликации – трикотажное полотно ПФ-2,  печать через сетчатый шаблон 20 меш

Приведенные графики свидетельствуют о том, что во всех модельных средах происходит массоперенос лекарственного препарата из текстильного депо-материала, куда он введен  по технологии печати через сетчатый шаблон, во внешнюю среду и достижение там равновесной концентрации. Графики, показанные на рис. 3 и 4  в качестве примеров, подтверждают накопление ЛП в слоях коллагеновой  мембраны, что позволяет говорить о возможности подведения 5-ФУ в клинических условиях адресно к опухолевым тканям.

Изучение массопереноса лекарства в модельные среды, имитирующие рану, заполненную экссудатом (жидкая среда) и модель неповрежденной кожи (коллагеновые мембраны) показало, что природа биополимера-загустителя оказывает значительное влияние на кинетику массопереноса лекарственных препаратов. Поэтому в работе проведен выбор биополимерной основы композиции, используемой для направленной  пролонгированной доставки лекарственных препаратов к опухолевым и близлежащим тканям. Первоначально были отобраны два полимера-загустителя – полисахариды альгинат натрия и хитозан, применяющиеся как загустители в текстильной промышленности, а также выпускающиеся в виде медицинских форм и обладающие специфическими лечебными свойствами (например, альгинат натрия обладает ранозаживляющими, кровеостанавливающими свойствами, а хитозан – цитостатическими, антиоксидантными и др.). Для выбора полимеров – основы загущенной композиции, по их оптимальным свойствам и концентрации, которые необходимы для нанесения на текстильный материал по технологии  печати, изучались вязкостные свойства  композиций на основе хитозана и солей альгиновой кислоты (альгинатов) и их смесей. Исследовалось 8 видов хитозанов, разрешенных для применения в медицине и различающихся между собой  молекулярной массой (ММ) и степенью деацетилирования (СД), и альгинат натрия медицинский с вязкостью 5500 сПз (2%), ММ 120 -190 тыс. ед., степень полимеризации 600 – 1000 ед., рекомендуемый для фотофильмпечати. Для каждой из марок хитозанов определили характеристическую вязкость () и динамическую вязкость (max), степень деацетилирования, молекулярную массу, рассчитывали степень структурирования растворов (С.Ст)1. Все марки различались по значениям ММ, СД и  max. Реологические характеристики определяли в широком диапазоне градиента скорости сдвига. Показано, что  все реологические кривые композиций на основе хитозана описываются  уравнением Освальда-Вейля (аномально-вязкие  жидкости). Анализ литературных и полученных нами данных позволяет сделать вывод, что на реологические свойства оказывает влияние и ММ, и СД: низкие значения СД обуславливают высокую гетерогенность растворов и структурированность, но не обеспечивают нужной для фотофильмпечати вязкости, а для образцов хитозанов с высокими значениями ММ, как и у  альгината, относящихся к аномально-вязким структурированным системам, наблюдается снижение вязкости с ростом скорости сдвига т.е. структурно-молекулярная неоднородность, присущая хитозану, влияет на его реологические свойства, приводит к неустойчивости разбавленных и умеренно концентрированных растворов хитозана и снижению их вязкости. Большое влияние на реологические свойства  изучаемых композиций на основе хитозана оказывает присутствие ЛП, который вводится в высокой (по медицинским требованиям) концентрации. Композиция, состоящая из хитозана с ЛП после нанесения на выбранный текстильный материал и сушки (t 20°С) образует на нем неоднородную малорастворимую пленку (растворимость зависит от  концентрации ЛП), которая задерживает десорбцию ЛП к очагу поражения, не позволяет обеспечить создаваемым материалам заранее заданные свойства. Нами была предпринята попытка создать композицию на основе двух полимеров-полисахаридов – альгината натрия и хитозана. Предполагалось, что в случае улучшения реологических характеристик композиции,  создаваемые изделия будут обладать комплексом важных медицинских свойств. Были использованы: альгинат 3,5 – 6,0 масс.%, ранее отобранные образцы хитозана – 1,5 – 4,5 масс.%. Смеси готовили в разных пропорциях, в т.ч. 1:1. Анализ реологического поведения исходных растворов и их смесей с альгинатом показал, что чем выше структурированность исходных растворов хитозана, тем выше структурная вязкость и степень неоднородности смесей этих растворов с раствором альгината в той же концентрации. Хитозан-альгинатные гели, как подтверждают микрофотографии, неоднородны, что обусловлено наличием у системы двух фаз: водно-хитозановой и водно-альгинатной, и образованием на межфазных границах интерполимерных комплексов. Проведение указанных экспериментов предполагало, что выбор из имеющегося ассортимента биополимеров оптимальных образцов с целью регулирования степени дисперсности двухфазных смесей и варьирование условий перемешивания, позволят подобрать композицию с необходимыми свойствами для массопереноса импрегнированного в композицию ЛП.  К сожалению, в имеющихся технологических условиях не удалось получить однородные смеси, пригодные для создания лечебных текстильных материалов с ЛП  методом текстильной печати через сетчатый шаблон и, главное, позволяющие прогнозировать массоперенос ЛП во внешнюю среду. Поэтому нерастворимый в воде  хитозан было решено заменить его водорастворимым производным - натриевой солью сукцината хитозана (в дальнейшем по тексту сукцинат хитозана)  со степенью замещения по янтарнокислым группам 75%, способным к образованию гидрогелей в водной среде. При этом данное производное сохраняет уникальные свойства исходного полимера - хитозана (антиоксидантные, пленкообразующие, не обладает токсичностью и аллергенностью, прекрасно совместим с другими ингредиентами, биодеградируем и др.), что и повлияло на наш выбор. Дальнейшая работа проводилась именно с сукцинатом хитозана и исследовалась возможность его использования в качестве загустителя как самостоятельно, так и в смеси с альгинатом натрия.

Как уже говорилось ранее, получение текстильных материалов, обладающих лечебными свойствами по технологии печатания, требует изучения и оптимизации ряда технологических параметров печати. В связи с тем, что в литературе практически отсутствуют данные по исследованию свойств сукцината хитозана при печати тканей и его применению для создания изделий медицинского назначения, нам для дальнейшей работы  было необходимо:

  • подобрать оптимальную по реологическим и печатно-техническим свойствам концентрацию полимера  в композиции, которая обеспечивала бы ей необходимую вязкость, тиксотропность (не менее 65 %)  и т.д.;
  •   изучить влияние лекарственных препаратов на реологические свойства полимерных композиций. Следует отметить, что параметры вязкости и тиксотропности экспериментально были определены в нашей работе как удовлетворяющие  требованиям и в технологии печати, и при применении аппликации (в частности, пролонгации выхода лекарственного препарата);
  • изучить возможность натриевой соли сукцината хитозана  и его смеси с альгинатом натрия пролонгировать массоперенос различных лекарственных препаратов из аппликации;  оценить влияние состава композиции на скорость и полноту массопереноса;
  • изучить влияние -стерилизации на изменение реологических свойств полимеров, выбрать необходимые (с точки зрения соблюдения стерильности) условия проведения стерилизации;
  • изучить медико-биологические и санитарно-гигиенические свойства получаемых медицинских изделий (текстильных салфеток, гидрогелей).

Исходя из этого, для нахождения оптимальной концентрации сукцината хитозана,  обеспечивающей необходимые печатно-технические свойства, было изучено реологическое поведение композиций с различным содержанием полимера (по сухому веществу). Измерения проведены на ротационном вискозиметре «Реотест – 2» в диапазоне скоростей 1,5 – 1312 с– 1. Композиция (или один из выбранных полимеров), как отмечалось ранее, должна обладать необходимой вязкостью и тиксотропностью, а также быть устойчивой при хранении.  Результаты экспериментов показали, что все рассмотренные  композиции на основе сукцината хитозана являются аномально-вязкими и ведут себя как псевдопластические жидкости, т.е. с ростом скорости сдвига  наблюдается снижение эффективной вязкости системы. Значимая характеристика системы – ее тиксотропность. Она важна в условиях нанесения композиции через сетчатый шаблон и характеризует восстановление системы при снятии нагрузки, но еще важнее при самостоятельном применении гидрогелевой вязкой композиции для введения в полости организма пациента. Если в первом случае для удерживания ровноты и четкости контура после печати этот показатель (из опытных и литературных данных) должен  быть не ниже 60 – 65%, то при введении композиции в полости этот показатель должен быть выше  и определяться строго по показаниям врачей: если после введения  через шприц Жане (под нагрузкой) тиксотропность низкая, композиция будет вытекать из полости, высокая – вызывать у пациентов болевые ощущения. Поэтому указанный показатель определялся нами экспериментально, для чего был сконструирован прибор, на котором контролировали достижение нужной медикам для введения вязкости, исходя из требуемых по медицинским  показаниям времени и объема вводимой композиции. При изучении реологических характеристик композиций с различной концентраций сукцината хитозана (от 4 до 10%) наблюдалась практически 100%-ная тиксотропность, т.е. фактически полное восстановление их внутренней структуры после снятия нагрузки.

Наш эксперимент показал, что при хранении растворов сукцината хитозана во всем интервале изученных концентраций в течение 3-х суток при t0= 200С их вязкость практически не снижается, что важно учитывать при разработке технологического регламента получения гидрогелевых композиций.

В результате исследований выявлено, что композиции с содержанием натриевой соли сукцината хитозана 4 и 6% не обеспечивают необходимую для печати вязкость, т.е. не поддерживают ровноту и четкость контура, что может привести к потере большого количества ЛП, содержащегося в композиции. Полимерная композиция с 10 % содержанием полимера обладает высокой вязкостью, что может приводить к образованию непропечатанных участков за счет забивания сетки шаблона. Поэтому в дальнейшем работа проводилась с использованием 8%-го раствора натриевой соли сукцината хитозана.  Несмотря на то, что наши исследования показали принципиальную возможность использования полимерных композиций на основе сукцината хитозана с содержанием по сухому веществу 8%, для изготовления аппликационных текстильных и гидрогелевых лечебных материалов применение  только этого полимера существенно повышало стоимость изделия. Еще раз подчеркнем, что, предположительно, бикомпонентные системы  на основе альгината натрия и сукцината хитозана будут оказывать совместный эффект при сочетании  свойств, присущих альгинату натрия (гемостатические, регенерирующие и др.) и сукцинату хитозана (антиоксидантные, антибактериальные, цитостатические, пленкообразующие и т.д.). Поэтому  реологические и печатно-технические свойства биополимерных систем на основе сукцината хитозана и альгината натрия были изучены в различных процентных соотношениях. На рис. 5 показана зависимость тиксотропности и прочности структуры изучаемых бикомпонентных систем на основе альгината натрия и сукцината хитозана от их соотношения в композиции.  Из представленных графиков видно, что с уменьшением тиксотропности  изучаемых систем прочность структуры увеличивается и достигает своего максимального значения при соотношении компонентов в смеси 50:50. В ходе проведенных экспериментов также установлено, что полимерные композиции на основе сукцината хитозана (100%) обладают почти  полной тиксотропностью, монокомпонентная система на основе альгината натрия (100%)  в меньшей степени способна к восстановлению своей внутренней структуры в условиях установившегося течения при высоких значениях градиентов скоростей, хотя ее абсолютное значение (85,3 %) остается весьма высоким.

Рис. 5. Зависимость прочности структуры (кривая 1) и тиксотропности  (кривая 2) бикомпонентных смесей на основе альгината натрия и сукцината хитозана от  соотношения компонентов в смеси

Таким образом, рациональное соотношение компонентов в смеси, позволяющее получить композиции с оптимальными реологическими и печатно-техническими свойствами, находится в промежутке между  соотношениями компонентов в смеси  30/70 и 70/30 (область между кривыми  на рис. 5). Использование данных полимеров  позволяет получить оптимальные реологические характеристики (вязкость, прочность структуры и тиксотропность), совокупность медицинских свойств, а также  экономически целесообразно.

Раздел 2.2. главы 2 посвящен разработке аппликационных текстильных и полимерных материалов с радиомодификатором и цитостатиком 5-фторурацилом. Технологическая схема, предложенная нами для создания данных изделий, представлена на рис.1.

Лекарственный препарат 5 – фторурацил  (5-ФУ) можно применять в «чистой» химиотерапии или в сочетании с лучевой терапией, поскольку 5-ФУ дополнительно к основному цитостатическому действию добавляет свойства радиомодификатора, синхронизатора клеточного цикла, что приводит к нахождению опухолевых клеток при их делении в наиболее подверженной лучевому воздействию фазе и повышает эффективность лучевой терапии. 5-ФУ относится к антиметаболитам пиримидинов - азотистых оснований, входящих в состав нуклеиновых кислот.  Его противоопухолевые свойства проявляются в основном после ряда его метаболических превращений.  Конечным этапом метаболизма, который происходит как в опухолевых, так и в нормальных клетках, является конвертация 5-ФУ в активный метаболит под действием  ферментов печени (цитохром  р-450) или  фермента  тимидинфосфорилазы, концентрация которого в опухолевых клетках в 3 – 10 раз выше, чем в нормальных.

Для использования в лучевой терапии онкологических заболеваний нами по рекомендации медиков были разработаны технологии получения двух видов аппликационных материалов – на текстильной основе (салфетки «Колетекс») и гидрогелевой (гели «Колегель»). В основе создания этих материалов – технология текстильной печати, но если при получении текстильных аппликаций «Колетекс» лечебная композиция, содержащая лекарственный препарат и полимер-загуститель, наносится  на текстильную основу (рис. 1) и полученные по такой схеме  изделия используются  для местного наложения на поверхность (кожа, молочная железа, шея, язык и т.д.), то гидрогелевые аппликации «Колегель» - это непосредственно композиция из ЛП и полимеров-загустителей, которая удобна  для апплицирования в полости организма (гинекология, урология, проктология). Таким образом, разработанная  гидрогелевая композиция используется по двойному назначению – для нанесения импрегнированного в ней лекарства  на текстильную основу и самостоятельно.  Согласно вышеуказанной методологии создания аппликационных материалов, на первом этапе было изучено влияние текстильного материала (ТМ)  на массоперенос ЛП-5-ФУ во внешнюю среду – дистиллированную воду. Эксперимент проводился с использованием двух ранее выбранных ТМ – ПФ-2 и нетканого материала из хлопковискозных волокон. Данные представлены на рис. 6.

Рис. 6. Влияние текстильного материала на десорбцию  ЛП

5-ФУ в дистиллированную воду, Снач.ЛП=const (М=250)

Как видно из графика,  при использовании  полотна трикотажного ПФ-2 скорость и количество ЛП, десорбирующего во внешнюю среду, больше, чем при использовании нетканого полотна из хлопковискозных  волокон.  Это связано со структурой текстильного материала: на трикотажном полотне композиция распределяется более поверхностно, чем в объеме нетканого хлопковискозного полотна, характеризующегося большей гидрофильностью.  Указанная закономерность сохраняется для всех изученных аппликационных материалов с различными лекарственными препаратами.

Для экспериментальной оценки скорости диффузии ЛП в неповрежденную кожу была применена методика коллагеновых мембран.  Ткани опухоли моделировались набором слоев коллагеновых пленок, затем  спектрофотометрически  определялось содержание ЛП в каждом слое коллагеновой пленки. В наносимой на текстильный материал композиции загуститель, как уже говорилось,  играет роль «депо» для диспергированного лекарственного препарата, а текстильный материал, в объеме и на поверхности которого распределяется композиция — это «двойное депо» для лекарства. Именно этот эффект «двойного депо», создаваемого при выбранной технологии нанесения, обусловливает пролонгацию массопереноса лекарственного препарата из лечебного текстильного материала (аппликации, салфетки) во внешнюю среду (очаг поражения). После нанесения композиции с ЛП на ТМ и сушки лекарство распределяется как в объеме текстильного материала, так и в полимерном слое. Характер распределения, свойства текстильной матрицы, свойства полимерной основы, скорость набухания полимеров будут влиять на массоперенос ЛП.

В эксперименте, результаты которого представлены на рис. 7 для оценки влияния текстильной подложки на массоперенос ЛП и для их сравнительного анализа рассматривали межфазный массоперенос ЛП 5-фторурацила (1%) в коллагеновые мембраны из ранее выбранных полимеров-загустителей и композиций на их основе. Кроме того, как уже указывалось выше, при расположении опухоли в полости  (например, в прямой кишке) целесообразно использовать только гидрогелевые композиции, в тоже время для кожи предпочтительнее салфетка на текстильном материале.

Рис. 7. Глубина проникновения ЛП 5-фторурацила  в слои  коллагеновой мембраны в зависимости от природы носителя и  времени эксперимента

Время эксперимента определялось тем, что, по данным врачей, экспозиция композиции с ЛП после введения пациенту (ректально) составляет ~ 300 – 360  минут. Полученные результаты показывают, что ТМ ПФ-2  не оказывает  большого затормаживающего влияния на десорбцию, и скорость десорбции определяется только скоростью набухания и растворения полимера и растворимостью ЛП. Глубина проникновения 5-ФУ в коллагеновую мембрану из ТМ или из гидрогелевой композиции зависит от времени: если за 30 минут препарат достигает 4 слоя, то за 180 минут – 7 слоя, а за 360 минут – 11 слоя. Используемая мембрана  - многослойная - до 40 слоев (т.е. ее можно считать бесконечной). За выше указанное время экспозиции ЛП проникает на рассчитываемую глубину и, что важно, остается там в высокой концентрации. За указанное время концентрация не снижается, т.е. ТМ и полимерная композиция успешно выполняют свою функцию «депо ЛП». Показано, что при одинаковом нанесении ЛП 5-фторурацил из гидрогелевой композиции на основе альгината натрия и сукцината хитозана в соотношении 70:30 проникает быстрее в коллагеновую мембрану, чем из геля альгината натрия. Соотношение слоев, соответственно, за 30 мин. 5-4, за 60 мин. 7-5, за 360 мин. 15-13. Таким образом, оценив глубину проникновения ЛП в модель тканей  и сравнив влияние на этот процесс биополимеров – альгината натрия и сукцината хитозана, можно сделать вывод, что из полимерной композиции, содержащей смесь альгината натрия и натриевую соль сукцината хитозана, препарат десорбирует в большем количестве и с большей скоростью, т.е. меняя биополимер или соотношение биополимеров в композиции можно влиять на скорость и полноту десорбции препарата. Если через 15 – 20 мин. после начала десорбции скорость набухания альгината и его влияние на массоперенос  выше, чем у хитозана. то через 25 – 30 мин эти значения выравниваются, а затем увеличение доли хитозана в композиции приводит к росту скорости и полноты массопереноса ЛП. Изменение  соотношения полимеров в композиции позволяет варьировать значения коэффициента Км, характеризующего скорость десорбции ЛП из аппликации (за t равновесн.). 

В некоторых случаях при длительном использовании текстильных салфеток (до 24 часов), в связи с тем, что массоперенос лекарственных препаратов происходит лишь во влажном состоянии, возникает задача их дополнительного увлажнения. Для определения условий эксплуатации салфеток  нами были проведены эксперименты по исследованию зависимости скорости массопереноса 5-фторурацила, десорбирующего  из лечебной аппликации  в коллагеновую мембрану – из текстильного материала, который дополнительно увлажняли, в некоторых  - закрывали пленкой для предотвращения высыхания. Затем определяли константу массопереноса 5-фторурацила в модель кожи (табл.1). Полученные результаты влияют на методику использования салфетки, т.е. при наложении текстильной аппликации, если она высохла,  требуется дополнительно ее увлажнение.

Таблица 1.

Влияние  дополнительного смачивания  аппликаций  на массоперенос

5-фторурацила из текстильного материала в многослойную

коллагеновую мембрану, Т=30 мин

Условия эксперимента (начальная концентрация 5-фторурацила на текстильном материале = const)

Км  10 -7 см2/с

Текстильный материал накладывают на коллагеновую мембрану

0,65

Текстильный материал накладывают на мембрану и закрывают полиэтиленовой пленкой

0,80

Текстильный материал накладывают на мембрану  и через 15 мин дополнительно увлажняют

1,30

Как уже говорилось, массоперенос ЛП из салфетки во внешнюю среду изучали вначале при моделировании внешней среды водой и другими жидкостями (например, физиологический раствор, раствор липовенозы), коллагеновыми мембранами, затем -  биологическими тканями (опытные животные) и далее – проводили клинические испытания на пациентах (по разрешению Минздравсоцразвития). Изучение массопереноса ЛП 5-ФУ из текстильных аппликаций в опухоли различного гистогенеза, перевитые опытным животным (мышам, крысам), подтвердили возможность направленной доставки ЛП из текстильной аппликации в опухоли, о чем можно судить по эффективности действия цитостатика (наблюдалась регрессия опухоли).  Следовательно, препарат диффундирует направленно к клеткам опухоли и под действием фермента тимидинфосфорилазы, содержащегося в них, за счет превращений образуется метаболит 5-ФУ с цитостатическими свойствами.  Исследуемые салфетки не вызывали у животных- опухоленосителей сколько-нибудь серьезных проявлений местного или общего токсического эффекта.  Эти данные показали правильность и целесообразность создания текстильных аппликаций с импрегнированным ЛП 5-фторурацилом для местной направленной доставки ЛП к опухолевой ткани, что затем было подтверждено результатами клинических испытаний, проведенными в  ФГУ МНИОИ им. П.А.Герцена, РОНЦ им. Н.Н.Блохина, МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и других онкологических клиниках. Длительные исследования показали их эффективность при лечении опухолей на различных стадиях, удобство применения. Технология создания салфеток «Колетекс», позволяющая вводить высокие дозы препарата – цитостатика и  обеспечивающая достижение эффекта пролонгации массопереноса лекарства во внешнюю среду (поврежденные ткани, опухоль) позволила получить эффект регрессии опухоли при сохранении качества жизни пациентов, возможность использования подобного лечения в амбулаторных условиях, в перерывах между сеансами лучевой терапии. 

  После проведения лабораторных экспериментов, позволивших выбрать текстильную основу для салфетки с 5-ФУ, концентрации препарата и полимера,  был разработан окончательный технологический регламент получения текстильных салфеток с 5-ФУ и разработаны и утверждены технические условия на изделие медицинского назначения – салфетки «Колетекс» с 5-фторурацилом  (торговое название «Колетекс – 5-Фтур» ТУ 9393-007-58223785-2005, согласованные далее в ФГУ «ВНИИИМТ» Росздравнадзора и  получено разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на производство,  продажу и применение на территории Российской Федерации салфеток «Колетекс-5-фтур» с 5-фторурацилом (РУ № ФСР 2009/06167), а затем сертификат соответствия (РОСС RU.ИМ08.В09594). На основании проведенных клинических испытаний разработаны и утверждены Министерством Здравоохранения Московской Области рекомендации для врачей (пособия) «Аппликационное применение 5 – фторурацила при лучевой терапии местнораспространенных форм злокачественных новообразований» и «Лучевое лечение злокачественных опухолей кожи».

Для лечения внутриполостных новообразований, когда  аппликационное подведение препаратов с помощью текстильных салфеток  не пригодно (например, в гортани, в прямой и толстой кишке, в гинекологии и т.д.), по рекомендации медиков в качестве самостоятельного лечебного средства  было решено использовать печатную гидрогелевую композицию, которая раньше применялась для нанесения на текстильный материал.  При таком использовании гидрогелевой печатной композиции с 5-фторурацилом к ней предъявляются  специфические технологические и медицинские требования. Исходя из приведенных нами совместно с врачами  экспериментов,  предложено готовить полимерную основу с тиксотропностью 75-98% (информация о значении данной реологической характеристики представлена выше) и вязкостью 2,4 – 12,0 Па·с (в зависимости от области введения – проктология, урология, гинекология и др.). Выбранные реологические характеристики композиции при адресной доставке ЛП позволяют существенно снизить вводимую больным концентрацию лекарств по сравнению со стандартными (перорально, инъекционно) методами подведения, т.к. в этом случае композиция вводится направленно и располагается локально по отношению к очагу поражения (опухоль, прилежащие ткани).  Эксперименты, проведенные  совместно с врачами ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина, а затем анализ большого количества композиций с одинаковой концентрацией лекарственного препарата, но с различной вязкостью (за счет различного процентного содержания полимера – загустителя) позволили подобрать требуемую по технологическим и медицинским показаниям вязкость, которая достигается при введении необходимой концентрации полимера альгината натрия. В дальнейшем, при использовании вновь поступающих на производство партий природного продукта альгината, вязкость композиции подбиралась экспериментально под ранее одобренный врачами вариант, а именно 2,6 Пас, и контролировалась на специально созданном нами приборе, имитирующем нагрузку при введении композиции в полости через шприц Жане. Созданный гидрогелевый материал с 5-фторурацилом (торговое название «Колегель» с 5-фторурацилом) прошел токсикологические и технические  испытания. Их положительные результаты позволили провести исследования по применению гидрогелевой композиции у больных, имеющих злокачественные опухоли, расположенные в полости, в частности, в прямой кишке.  Эффективность разработанного гидрогелевого материала с 5-фторурацилом оценивалась по возможности его накопления  в опухолевых тканях в заранее известной по медицинским показаниям эффективной для лечения концентрации, которой нам следовало добиться при использовании гидрогелевой композиции при лечении больных раком прямой кишки в отделении проктологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.  Параллельно спектрофотометрически для сравнения соответствия концентрации ЛП в опухоли при различных способах введения по специально разработанной совместно с НИИ Канцерогенеза  РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН методике, учитывающей содержание урацила в здоровых тканях, нами оценивалась концентрация 5-фторурацила в опухолевых тканях пациентов, получавших препарат стандартными способами -  перорально (таблетки «Кселода») или инъекционно. В качестве примера в табл. 2 приведены значения концентраций препарата, извлеченного из биопробы для 6-ти  онкологических больных в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.

Таблица  2.

Концентрация 5-фторурацила в опухолевых тканях, мкг/мл

Зоны проб  в опухоли

Введение гидрогелевой композиции с 5-ФУ

Пероральное введение 5-ФУ

Инфузное введение 5-ФУ

Номер пациента

1

2

3

4

5

6

Периферия опухоли

109,0

234,0

53,6

157,0

115,0

104,0

56,5

214,0

172,0

59,0

256,0

174,0

93,0

214,0

124,3

134,0

-

221,0

72,9

-

-

149,0

101,5

-

Центр опухоли

22,3

155,5

76,7

18,0

198,0

228,0

0

145,6

-

60,8

168,8

260,0

0

-

-

0

232,0

205,0

Поверхность опухоли

16,0

165,0

130,0

192,0

230,0

207,7

58,0

150,8

78,5

86,0

221,0

246,3

58,0

101,7

217,0

43,0

274,5

350,3

Исследовались образцы опухолевых тканей, удаленные во время операции. Из данных таблицы 2,  следует, что происходит массоперенос ЛП из гидрогелевой композиции в биологические ткани, и концентрация 5-фторурацила в опухолевых тканях при введении препарата с помощью гидрогелевой композиции сопоставима с концентрацией лекарства, вводимого стандартными способами (перорально в  виде Кселоды  и инфузно), вызывающими снижение качества жизни пациентов за счет нарастания токсичности (изменение показателей крови, тошнота, рвота и т.д.). Различия в значениях  связаны со структурой и расположением опухоли, возрастом и состоянием пациента и т.д. Данное исследование доказало, что в опухолевых тканях происходит накопление ЛП и это открывает возможности применения гелевой композиции с 5-фторурацилом и как с цитостатиком, и как с радиомодификатором для эффективного менее токсичного лечения онкологических больных методом лучевой терапии.

Результаты клинических испытаний подтвердили, что предложенный способ введения 5-фторурацила эффективен: в опухоли достигается необходимая по медицинским показаниям концентрация 5-фторурацила и, в отличии от стандартных способов введения ЛП,  не страдают от токсического действия цитостатика  внутренние органы человека (желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), почки, и т.д.). После проведения экспериментов,  был разработан  технологический регламент получения гидрогелевых аппликаций с 5-ФУ и разработаны и утверждены технические условия,  получено разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на производство,  продажу и применение на территории Российской Федерации гидрогелевых  салфеток «Колетекс-5-фтур» с 5-фторурацилом, а затем сертификат соответствия.

Раздел 2.3 главы 2 посвящен разработке аппликационных текстильных и полимерных материалов с радиосенсибилизирующими свойствами с электронно-акцепторным соединением (ЭАС) метронидазолом (МЗ) ((1-(β-Оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол). Имитируя действие кислорода, но при этом медленно метаболизируясь, ЭАС диффундирует во все участки опухоли, в т.ч. лишенные кровеносных сосудов (это специфика опухолевых тканей),  проникает в более отдаленные гипоксические (обедненные кислородом) зоны, что приводит при облучении к образованию свободных радикалов и синглетного кислорода, которые разрушают опухолевые клетки.

Из литературных данных и совместной работы с клиницистами было известно, что для получения необходимого эффекта концентрация метронидазола в опухолевых тканях должна составлять не менее 150-200 мкг/г. Эти значения могут быть превышены (в опухоли), однако они не должны быть превышены в крови (и моче), иначе пациент окажется под токсическим воздействием данного препарата. Важно, в течение какого времени будет сохраняться требуемая концентрация; это время связано с возможностью проведения лучевой терапии и во многом определяет методики проведения облучения.  Требуемая концентрация лекарства может быть достигнута при пероральном приеме больным до 40-60 таблеток препарата, что очень тяжело переносится за счет возникающей токсичности,  вызывает необходимость использовать противорвотные средства, снижает качество жизни пациента, приводит к высокой концентрации препарата в крови (до 50%).  При создании аппликационных лечебных материалов  с препаратом радиосенсибилизатором МЗ и разработки технологии изготовления композиции с этим препаратом  было необходимо определить концентрацию компонентов в композиции, наносимой на текстильный материал и, в частности, метронидазола, обеспечивающую в дальнейшем необходимую для эффективного лечения концентрацию лекарственного препарата в очаге поражения.  Выбор концентрации препарата (препаратов)  обусловлен следующими параметрами: разрешенной для использования дозой, рекомендованной по медицинским показаниям, токсикологическими испытаниями, медико-биологическими испытаниями, экспериментальными данными, полученными в клинике при проведении испытаний. В  работе решалась задача: определить  (подобрать) такую концентрацию лекарственного препарата в текстильном материале, чтобы при определенном времени наложения  салфетки (так называемое время экспозиции) в опухолевых тканях была достигнута требуемая концентрация (не менее 150 - 200 мкг/г) и чтобы она сохранялась в течение нужного времени, т.е. чтобы  опухоль была «подготовлена» к облучению и раковые клетки находились в наиболее подверженном гибели состоянии.  В процессе работы были оценены эти параметры. Для определения эффективности использования текстильных салфеток с МЗ в качестве радиосенсибилизатора проводилась оценка скорости массопереноса  лекарства из салфетки во внешнюю среду, т.е. скорость  десорбции препарата в очаг поражения и факторов, влияющих на этот показатель (свойства текстильного материала, выбор полимеров и т.д.).

При изучении массопереноса МЗ из текстильной аппликации в кожу и в более глубокие области опухоли для экспериментальной оценки скорости диффузии ЛП  была использована методика коллагеновых мембран. Так как метронидазол малорастворимый препарат, в лечебную композицию с МЗ, наносимую на текстильный материал для создания салфетки, дополнительно был введен диметилсульфоксид (ДМСО), способствующий проникновению некоторых веществ (лекарственных препаратов, БАВ) в кожу. При оценке скорости диффузии ЛП за различные промежутки времени, составляющие мембрану пленки разделялись на отдельные слои. Эксперименты подтвердили, что при введении ДМСО в полимерную композицию с МЗ (в концентрации 2 масс.%), массоперенос МЗ в опухолевые ткани увеличивался на  15 – 20%  (рис. 8).

Рис. 8. Массоперенос метронидазола в модельную среду (коллагеновая мембрана) из текстильной салфетки в присутствии  ДМСО и без  него. Текстильный материал – трикотажное полотно ПФ-2, полимер-загуститель – альгинат натрия, печать через сетчатый шаблон 20 меш.

Из диаграммы, представленной  на рис. 9 следует,  что за 24 часа метронидазол (концентрация ЛП на салфетке составляла 10 мг/см2 ) доходит до 20 слоя мембраны (~ 1,4 см), а через 36 часов – до 25 слоя мембраны (~ 1,75 см). Это свидетельствует о том, что он принципиально способен  проникать даже в  неповрежденную  кожу и накапливаться в опухоли, что в дальнейшем подтвердилось при проведении медико-биологических испытаний (рис.10), когда у больных после аппликации текстильной салфетки с МЗ врачами удалялись опухолевые ткани, в которых нами определялась концентрация ЛП.

Рис. 9. Массоперенос  метронидазола в модельную среду (коллагеновая мембрана). Текстильный материал – трикотажное полотно ПФ-2, полимер-загуститель – альгинат натрия, печать через сетчатый шаблон 20 меш.

Из данных, приведенных на рис.10, видно, что при подведении МЗ  в аппликационной форме (с помощью разработанных нами текстильных аппликаций), он накапливается в опухолевых тканях  до концентрации, достаточной для проявления сенсибилизирующего эффекта (688 мкг/г), а в сыворотке крови наблюдаются небольшое содержание препарата, что не способствует разносу токсичного лекарства по организму. 

Рис. 10 .  Концентрация метронидазола в опухоли (плоскоклеточный рак языка

III – IV ст.) и сыворотке крови в зависимости от способа введения

1- per os (таблетки); 2 – внутриопухолевый (инъекционный); 3 – аппликационный с помощью салфеток «Колетекс» с метронидазолом

  При использовании МЗ в виде таблеток (традиционная методика) ЛП  определяется в сыворотке крови даже в большей степени, чем в опухолевых клетках. При инъекционном введении препарата непосредственно в очаг поражения в начальный момент времени концентрации МЗ сопоставимы с концентрациями при аппликационном введении, но уже через 30 – 60 мин. препарат из опухоли  выходит и переходит в кровоток, что не позволяет добиться пролонгации в содержании МЗ и в течении длительного времени проводить сеанс лучевой терапии. Важно, что концентрация ЛП поступает из текстильного материала и  удерживается в опухолевых тканях пролонгированно до 3-х дней после наложения аппликации (через  3 суток концентрация МЗ 274 мкг/г), что позволяет упростить методику облучения больного. При инъекционном и пероральном введении этот эффект не достижим.

После разработки технологического регламента получения текстильных салфеток «Колетекс» с метронидазолом и проведения всех испытаний были разработаны и утверждены технические условия на изделие медицинского назначения – салфетки «Колетекс» с метронидазолом (торговое название «Колетекс-М» ТУ 9393-009-58223785-2005), согласованные далее в ФГУ «ВНИИИМТ» Росздравнадзора и  получено разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на производство,  продажу и применение на территории Российской Федерации салфеток «Колетекс-М» с  метронидазолом (РУ № ФСР 2008/03047), а затем сертификат соответствия (РОСС RU. ИМ08.В09486).

Как и в случае с лекарственным препаратом  5-фторурацилом, для введения метронидазола в полости было  предложено использовать печатную композицию, которая раньше применялась для нанесения на текстильный материал по технологии печати.  В основе композиции – гидрофильный гель на основе биополимера-полисахарида альгината натрия и лекарственный препарат – сенсибилизатор метронидазол.  При нанесении на кожу или слизистую салфетки или геля с изучаемым препаратом (концентрация одинакова) массоперенос лекарства из геля происходит быстрее и в большей степени, т.к. отсутствует затормаживающее действие текстильного материала по отношению к препарату, находящемуся в его структуре (его макропорах), и скорость массопереноса ЛП зависит от скорости набухания и биодеградации полимера. Это подтверждают и  данные, представленные на рис. 11. При наложении салфетки препарат проникает за 300 мин через 11 слоев, при нанесении геля – через 14 слоев. Эти же закономерности подтверждают медико-биологические  исследования, проведенные совместно с отделением проктологии ГУ Российского Онкологического Научного центра им. Н.Н.Блохина  (руководитель – д.м.н., проф. Ю.А.Барсуков).

Рис. 11. Кинетика массопереноса ЛП метронидазола в слои коллагеновой мембраны (в качестве салфетки использована салфетка «Колетекс-М» с альгинатом натрия и МЗ; в качестве геля – полимерная композиция (альгинат натрия и МЗ); СМЗ=const)

Наша задача заключалась в создании полимерной гидрогелевой композиции с МЗ с заранее заданными свойствами, т.е. при применении которой в опухолевых тканях обеспечивалась бы нужная по медицинским показаниям концентрация лекарственного препарата, а именно не менее 150 – 200 мкг/г.

Для решения указанной задачи нами были приготовлены композиции из альгината натрия (4 – 6 масс%) с введенным в него  ДМСО (2%) и метронидазолом в концентрациях 4, 7 и 9 масс%, которые затем вводили ректально больным с помощью шприца Жане. Вязкость композиций была подобрана нами и составляла  2,6 Пас. Композиция  после введения удерживалась пациентами в полости (прямой кишке) 3,4,5,6 часов, после чего следовала проводимая хирургами-онкологами  операция по удалению опухоли и затем нами спектрофотометрически определялась концентрация препарата в опухолевой ткани. Полученные данные представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Содержание метронидазола в тканях опухолей прямой кишки (мкг МЗ/ г опухоли) в зависимости от концентрации метронидазола в композиции (альгинат натрия, метронидазол, ДМСО)

Экспозиция, час

Концентрация метронидазола в композиции, масс. %

4

7

9

3

219,0

226,4

225,3

4

82,9

136,5

178,0

5

80,5

127,0

191,6

6

-

101,5

229,1

Из представленных данных следует, что для достижения радиосенсибилизирующей дозы МЗ в опухоли его концентрация в гидрогелевой композиции при внутриректальной экспозиции 5 часов должна быть 9 масс%. Созданный гидрогелевый материал (торговое название «Колегель» с метронидазолом) прошел успешные медико-биологические, токсикологические и технические испытания.  Исходя из полученных данных, в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН была создана программа лечения больных раком прямой кишки с включением в схему предоперационного облуче­ния разработанного нами полимерного материала с метронидазолом, вводимо­го ректально.  Использование гидрогелевого материала с метронидазолом в программе полирадиомодификации доказало свою эффективность. Так, при применении в комбинированном лечении  гидрогеля с МЗ в качестве радиомодификатора при лучевой терапии достоверно удалось повысить показатель пятилетней  безрецидивной выживаемости  до 92,2% по сравнению с группой больных, получающих только термолучевую терапию – 67,4%.

С целью усиления противоопухолевого эффекта и повышения эффективности лучевой терапии в работе сделана попытка подвести оба радиомодификатора МЗ и 5-ФУ вместе, направленно, непосредственно к очагу поражения с помощью текстильной салфетки или непосредственно гидрогелевой композиции (загустки), наносимой на ТМ по технологии печати. После доставки препарата к опухолям, находящимся в полостях (гинекология, прямая кишка и т.д.) с помощью гидрогелевой композиции и экспликации в течении 3-5 часов (время связано с медицинскими показаниями) следует облучение больного в соответствии с программой лучевой терапии. Предполагалось повысить эффективность применения этих препаратов за счет разнонаправленности их действия как модификаторов: 5-ФУ действует на изменение клеточного цикла, а МЗ – как ЭАС.

Спектрофотометрически нами была изучена возможность  взаимодействия этих  препаратов в смеси и подтверждено отсутствие взаимодействия, т.е. свойства (подлинность) лекарств при таком применении остаются без изменений.

Исходя из результатов, полученных при проведении  исследований совместно  с медиками РОНЦ им. Блохина РАМН,  была разработана программа трехкомпонентной полирадиомодификации (патент РФ № 2008120585 от 26.05.2008 г. «Способ лечения рака прямой кишки»; Заявка на получение патента на изобретение «Способ лечения рака прямой кишки» № 2010105640 от 18.02.2010 г.) с внутриректальным направленным подведением к опухоли «Колегеля» с 5-фторурацилом и «Колегеля» с метронидазолом.

Раздел 2.5. главы 2  посвящен разработке технологии и на ее основе ассортимента лечебных аппликационных текстильных материалов с ЛП – фотосенсибилизаторами для фотодинамической терапии (ФДТ) – одного из направлений лучевой терапии. По согласованию с медицинскими соисполнителями в качестве фотосенсибилизаторов (ФС) рассматривали отечественные препараты метиленовый синий (краситель), фотосенс и аласенс. Принцип действия этих препаратов заключается в образовании под действием лазерного излучения (600 – 800 нм) синглетного кислорода и радикалов, которые (при нахождении этих ЛП в опухолевой ткани) разрушающе действуют на  опухоль. Из указанных препаратов наиболее интересным, современным, является аласенс (5-аминолевулиновая кислота), который приобретает свою активность непосредственно в очаге поражения (опухоли), т.к. за счет ферментов претерпевает  ряд превращений, приводящих к образованию его активного метаболита Протопорфирина IX, выделяющего при облучении синглетный  кислород и активные радикалы.  В отличии от красителя метиленового синего и фотосенса  для аласенса (за счет его неактивной формы) не характерна фототоксичность, связанная с накоплением препаратов в кожных покровах и последующей фотосенсибилизацией под действием дневного света, снижающей качество жизни больных.

Методология создания лечебных аппликаций для ФДТ соответствовала описанной ранее. В качестве  основной технологической операции для нанесения ЛП на ТМ была выбрана текстильная печать. Из текстильных материалов рассматривались нетканые льновискозное и хлопковискозное полотна и трикотажное ПФ-2.

На первом этапе необходимо было установить, не снижает ли использование  технологии печати и иммобилизации ЛП на ТМ с помощью альгината натрия фотоактивности ЛП. Для этого ЛП  метиленовый синий, нанесенный вместе с полимером альгинатом натрия на текстильный материал по технологии печати, экстрагировали из водной среды с ТМ и помещали в лунки плоскодонного микропланшета с культурой раковых клеток Нер2 (клетки эпидермоидной карциномы гортаноглотки человека Нер2). Параллельно в сравнительных опытах использовалась субстанция (в форме порошка) метиленового синего. Из данных, представленных в табл. 4, видно, что при концентрациях ЛП метиленового синего 5 мкг/мл и выше количество погибших раковых клеток при ФДТ (облучении лазером, =664 нм) увеличилось на 30-35%, по сравнению с необлученными. Количество погибших клеток, т.е. эффективность препарата, существенно зависит от концентрации ЛП. Полученные результаты, позволяют заключить, что метиленовый синий, экстрагированный с текстильного  материала,  и  субстанция метиленового синего обладают сравнимой цитостатической и фотоиндуцированной специфической активностью относительно клеток в культуре, то есть иммобилизация метиленового синего на текстильном материале с помощью полимеров-загустителей в использованных условиях не изменяет (не снижает) его действия

Таблица 4.

Влияние субстанции ЛП - красителя метиленового синего и его иммобилизованной на ТМ формы на рост культуры клеток Нер2 после облучения светом и без светового воздействия

Концентрация метиленового синего, мкг/мл

Гибель клеток, %

Субстанция метиленового синего (порошок)

МС,

экстрагированный из ТМ

При облучении светом

=664 нм

Без облучения

При облучении светом

=664 нм

Без облучения

10,0

99

65

100

67

5,0

82

62

79

65

2,5

62

61

64

59

1,2

55

57

47

51

0,6

33

20

37

20

Влияние текстильного материала на массоперенос ЛП фотосенс изучали в модель неповрежденной кожи – многослойную коллагеновую мембрану.  Из рис. 12 следует, что если в начальные моменты времени скорость и глубина массопереноса фотосенса в коллагеновую мембрану из всех полимерных  матриц (текстильных, гидрогелевой) примерно одинаковы, то после 45 мин. эксперимента наблюдается более глубокое проникновение ЛП в слои мембраны из гидрогелевой композиции.  Это соответствует закономерностям, полученным нами в данной работе при исследовании других ЛП.

Рис. 12. Массоперенос ЛП Фотосенс  из различных текстильных и гидрогелевой аппликации в многослойную коллагеновую мембрану в зависимости от времени экспозиции, СЛП=const

Такая же закономерность получена при изучении массопереноса ЛП аласенса, однако в этом случае  изучался массоперенос препарата  из текстильного и гидрогелевого  (альгинатного) материалов  непосредственно в кожу добровольца методом флуоресценции (рис.13). Использование этого метода для  оценки массопереноса аласенса через кожу пациента-добровольца связано с тем, что, как указано выше, препарат проявляет фотоактивность только под воздействием ферментов организма, переходя в соответствующее количество Протопорфирина IX (PP IX), способного образовывать при облучении синглетный кислород и радикалы. Поэтому традиционными спектрофотометрическими методами изучить кинетику накопления аласенса невозможно.

Рис. 13. Массоперенос ЛП аласенса из гидрогелевого и текстильного материала

в кожу пациентов-добровольцев

Массоперенос аласенса  из текстильной аппликации  изучали методом флуоресценции в модели биоткани, в качестве  которой использовали 10%-ный раствор липовеноза (жировая эмульсия на основе соевого масла, хорошо моделирующая биологическую ткань), соответствующий оптическим свойствам кожи,  и кожу предплечья пациента-добровольца (in vivo), на которую накладывали аппликацию с ЛП. 

Рис. 14. Влияние состава композиции, наносимой на текстильный материал,

на кинетику накопления Протопорфирина IX в биоткани (неповрежденная кожа внутренней стороны предплечья добровольца), облучение при = 532 нм

Оценка  спектров флюоресценции неинвазивным спектрофотометрическим методом в течение различного  времени экспликации доказала факт направленной десорбции препарата из салфетки и накопления в коже и позволила по значениям интенсивности флюоресценции, соответствующей кинетике накопления  PP IX (по калибровочной кривой), оценить влияние загустителя и ТМ на полноту и скорость накопления аласенса.  Из рис. 14 следует, что через  4-6 часов после наложения салфетки на кожу достигается концентрация ЛП, необходимая для проведения ФДТ (по данным врачей), через 8 часов кривая накопления PP IX выходит на равновесие. Равновесные значения сохраняются еще в течение 3 часов. Эти результаты важны для разработки методики лечения и определения времени, в течение которого больной (важно, что его даже можно переводить со стационарного на диспансерное лечение) может получать ФДТ.  Представляют интерес данные  по влиянию полимера-загустителя  на массоперенос ЛП в кожу добровольца.  На примере ЛП аласенса показано, что интенсивность флуоресценции, а значит, и концентрация препарата в коже,  при использовании смеси полимеров – загустителей в соотношении альгинат натрия: сукцинат хитозана – 70:30 выше, чем при использовании  только альгината (рис.14). Это  соответствует выводам из ранее проведенных с другими ЛП экспериментов.

Клинические испытания позволили сделать вывод, что ни у одного из пациентов, подвергнувшихся ФДТ с подведенными с помощью салфеток аласенсом  и фотосенсом, не проявлялась фототоксичность, не выявлялись ни системные, ни тяжелые локальные побочные эффекты, что подтвердило целесообразность и эффективность применения лечебных текстильных салфеток с лекарственными препаратами – сенсибилизаторами в фотодинамической терапии.

В разделе 2.6. главы 2 представлены результаты работы, направленной на создание лечебных материалов на текстильной и биополимерной основе для профилактики и лечения лучевых поражений. Лучевые поражения здоровых тканей, попадающих в зону облучения при лучевой терапии онкологических больных, являются частым сопутствующим заболеванием. Оно не только снижает качество жизни больных и требует  специального медикаментозного лечения, но в ряде случаев  при наличии  симптомов этого заболевания приходится полностью прекращать лучевую терапию, несмотря на то, что пациент не получил нужную для лечения дозу. Это отрицательно сказывается на результатах лечения и прогнозе к выздоровлению. Поэтому разработка лечебных материалов для предотвращения и лечения лучевых (и постлучевых, возникающих в течение 6 месяцев после облучения) поражений  и способов доставки, содержащихся в них лекарств непосредственно к очагам поражения, очень актуальны, причем важна направленная (например, в полости) местная (при лечении опухолей, например, молочной железы) доставка лекарств, учитывая локальность лучевого повреждения, высокую медикаментозную насыщенность и ослабленность иммунитета этого контингента больных.  Согласно литературным данным и клиническому опыту, лучевые поражения (в т.ч. ожоги) возникают в результате свободнорадикальных процессов в организме, поэтому для их лечения рекомендовано применение препаратов с антиоксидантными свойствами. Кроме того, необходима регенерация тканей и, в ряде случаев, использование анальгетиков для снижения болей. На основании совместной работы с медицинскими консультантами для разработки материала с радиопротекторными свойствами выбор пал на три отечественных препарата, обладающих антиоксидантной активностью (деринат – дезоксирибонуклеат натрия, продукт, получаемый из молок осетровых рыб;  мексидол – 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат;  прополис – природный антиоксидант) и лидокаин, обладающий анальгезирующим действием. Используя для создания лечебных материалов технологию печати, мы предполагали, что для регенерации тканей будет использован загуститель печатной композиции альгинат натрия (о его лечебных свойствах нами говорилось выше). Разработанные материалы должны обладать радиопротекторными свойствами (за счет антиоксидантов) и регенерирующими (за счет лечебных свойств альгината). Текстильная матрица (стерильная) должна закрывать поврежденную поверхность, не прилипать к ней (за счет антиадгезионных свойств  биополимера альгината натрия), к тому же альгинат, используемый в виде гидрогеля, закрывая повреждения в полостях, будет проникать в ткани, выравнивая  их сложную структуру. Для того чтобы оценить антиоксидантную активность выбранных препаратов во внешней среде и скорость их массопереноса из текстильной и полимерной матрицы, необходимо было охарактеризовать  свойства  внешней среды с точки зрения наличия в ней свободных радикалов (другие свойства в данном эксперименте не анализировались).

Анализ литературных данных, а также результатов экспериментов в лаборатории окисления органических соединений ИХФ РАН2

по хемилюминесцентным измерениям количественного изменения эндогенных антиоксидантов в плазме крови пациентов (25 чел.), рассматриваемых как отклик на различную дозу медикаментозного воздействия, позволил нам оценить сумму свободных радикалов  (Σ(RO2)) во внешней среде - «ране». Так, в норме среднестатистическое содержание эндогенных антиоксидантов составляет Σ(RO2)N  =18,6х10-6  моль/мл плазмы крови. При патологии это значение уменьшается на два-три порядка. Если принять, что при патологии  эндогенные антиоксиданты полностью расходуются на подавление спонтанного выброса радикалов в раневой экссудат, то при этом возникает квазистационарная концентрация патогенных радикалов в ране порядка (10-6  ÷ 10-9 моль/л). По  порядку  эта величина как оценочное значение соответствует литературным данным.

В качестве модельной реакции, имитирующей «рану»  с точки зрения радикального процесса,  была выбрана хемилюминесцентная модель (ХЛ-модель) низкотемпературного инициированного окисления кумола при  Т=37С. В этом случае стационарная концентрация перекисных радикалов обеспечивается стандартным инициатором α-α - азо-бис-изобутиронитрилом  (АИБН).  При этом генерация радикалов в реакции соответствует генерации патогенных радикалов в «ране» как ответ на повреждение. В качестве растворителя использовали ацетонитрил и хлорбензол в соотношении 1:1. Ацетонитрил как бы выполнял роль раневого экссудата и способствовал набуханию биополимера на  образце  текстильного материала и массопереносу ЛП в объем ХЛ-модели из текстильной аппликации. Массоперенос ЛП из ТМ регулировался скоростью набухания материала и биополимера-альгината натрия, как и во всех описанных ранее ситуациях, градиентом концентрации ЛП - внешняя среда, растворимостью ЛП и скоростью его «уноса» во внешнюю среду (кровь, лимфу), что способствовало сдвигу концентрационного равновесия ЛП между внешней средой (раной) и салфеткой и десорбции ЛП во внешнюю среду. 

Взаимодействие кумолперекисных радикалов с мексидолом и их расходование приводит к дополнительной десорбции ЛП из салфетки  в объем модельной реакции помимо описанного действия ЛП в «ране». Это обстоятельство качественно отличает ХЛ-модель от других, где не принималась во внимание кинетика расходования ЛП в «ране»  по радикальному механизму, а учитывались только в возможной степени свойства среды и унос ЛП и альгината из раны лимфой и кровью.  В данном эксперименте мы осознанно пренебрегли влиянием на процесс массопереноса таких свойств, как реальный состав внешней среды, в том числе белковый, его вязкость и др. Еще раз  следует подчеркнуть, что объектом нашего изучения являлось только изменение антиоксидантных свойств системы при введении в рану текстильной салфетки, содержащей мексидол.

Приготовленные образцы текстильных салфеток с нанесенным по технологии печати ЛП  мексидолом  размера (0,5х0,5) см2  помещались в термостатируемую ячейку барботажного типа с реакционной  смесью (кумол 50%, растворитель ацетонитрил  (ACN) 25% и  хлорбензол (ХБ) 25%, АИБН - инициатор, обеспечивающий скорость инициирования (Wi)  при 37 С, Wi = 1x10-1 Мс-1). Таким образом, была составлена модельная ХЛ - реакция, имитирующая «рану» с точки зрения радикального процесса. Затем по мере непрерывного выдерживания текстильных образцов при строго фиксированной температуре  Т=37, С = const проводилось количественное измерение остаточного содержания мексидола в образцах с интервалом выдержки 0,5 ч. Одновременно по одной и той же кинетической кривой рассчитывалась эффективная константа  скорости взаимодействия мексидола с кумолперекисными радикалами (К7), характеризующая  антирадикальную активность препарата. Значения константы К7 для всех рассматриваемых препаратов были измерены предварительно для определения устойчивости лечебного действия мексидола в процессе всего эксперимента (табл. 5). Различия в значениях К7 прополиса связаны с отличиями в партиях этого природного вещества.

Таблица 5.

Значения антирадикальной (антиоксидантной) активности лекарственных  препаратов методом хемилюминисценции на модельной реакции инициированного окисления кумола (50%) , инициатор – АИБН

№ п/п

Лекарственный препарат

К7·10-4, (Мс)-1

1.

Мексидол

2,8

2.

Дезоксирибонуклеат натрия

1,3 – 1,5

3.

Прополис

0,9 – 1,4

Анализ значений кинетики массопереноса мексидола из салфетки во внешнюю среду модельной ХЛ-реакции при Т=37С позволяет сделать вывод, что содержание антиоксиданта на текстильной аппликации уменьшается за 11 часов с 8,2·10-3  до 0,19 ·10-3  М/см2 .

Возможность измерения константы К7 для субстанции ЛП мексидола одновременно с измерением в одном и том же опыте содержания антиоксиданта-мексидола в образце текстильной салфетки показало, что во всем диапазоне измерений в течение 700 минут (более 11 ч.) выдержки образцов в ХЛ-модели «раны» с антирадикальной активностью мексидола, характеризуемая К7,  практически не менялась и оставалась в пределах (1,3 - 2,3 ) 10-4 (Мс )-1 , что говорит о  сохранении антиоксидантной активности  мексидола.  Антиоксидантная активность мексидола, импрегнированного в полимерную матрицу, осталась на уровне клинической эффективности. Далее удерживать салфетку на патологическом участке не целесообразно,  что необходимо учитывать при разработке методов применения разработанных нами материалов. Установление экспоненциальной зависимости выхода антиоксиданта во внешнюю среду в зависимости от времени выдержки салфетки с лекарственным препаратом позволяет проводить количественное прогнозирование  срока лечебного действия при изменении концентрации мексидола в текстильной салфетке. Присутствие альгината в системе практически не влияет на значения К7 (2,50· 10-4 и 2, 48·10-4 соответственно). 

Для разработки технологии получения  текстильных материалов  с антиоксидантами необходимо было изучить не только стабильность антиоксидантной активности мексидола и влияние полимера-загустителя, но и влияние на нее технологических операций. Поэтому мы провели работы по измерению антиоксидантной активности мексидола, входящего в лечебные салфетки различного срока  хранения, сравнивая константы  К7  (1 месяц - К7=1,79, 6 месяцев - К7=1,72, 14 месяцев К7=1,76). Значения К7  характеризуют высокую устойчивость в течение 14 месяцев как препарата мексидола, так и его в образцах текстильных салфеток, т.е. сохранность их лечебных свойств в течение 14 месяцев. Измерение значений К7 при различных дозах -стерилизации показало, что при облучении в пределах 6 – 25  кГр существенных изменений К7 не наблюдается.

Для создания аппликационных материалов для профилактики и лечения постлучевых поражений при проведении лучевой терапии кроме мексидола были использованы (см. табл. 5) антиоксидант дезоксирибонуклеат натрия и природный антиоксидант прополис.  Они, как и другие лечебные материалы, были созданы с использованием технологии текстильной печати. Все эти материалы прошли токсикологические, предварительные технические и клинические испытания. Клиническое использование текстильных и гидрогелевых материалов с ЛП - антиоксидантами показало их хорошую переносимость и высокую эффективность в профилактике лучевых реакций, выраженность которых снизилась  на 17-35%, а их наступление отодвинулось на 10-18 дней, что обеспечило возможность проведения лечения без перерыва, изменилась структура местных лучевых реакций кожи и слизистых оболочек в сторону снижения степени их выраженности.

После успешного проведения всех испытаний были получены разрешительные документы Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на промышленный выпуск и широкое клиническое применение, для салфеток «Колетекс»  с мексидолом «Колетекс-Мекс» (РУ № ФСР 2010/08237 от 21.07.2010 г.); для салфеток «Колетекс» с дезоксирибонуклеатом натрия «Колетекс-АДН» (РУ № ФСР 2007/01003 от 26.11.2007 г.); для салфеток «Колетекс» с прополисом «Колетекс-СП-1» (РУ № ФСР 2010/08188 от 07.07.2010 г.) и для материалов гидрогелевых «Колегель» с деринатом  «Колетекс-гель-ДНК» и с деринатом и лидокаином  «Колетекс-гель-ДНК-Л» (РУ № ФСР 2007/00894 от 15.10.2007 г.). На все  изделия получены сертификаты соответствия.

В третьей главе приведены методики, использованные  в исследованиях, в т.ч. разработанные с участием автора, а также описаны объекты исследования.

Основные результаты и выводы по работе

1. На основании анализа литературных данных, теоретических и экспериментальных исследований разработана научно обоснованная универсальная технология создания текстильных и гидрогелевых материалов с местным направленным лечебным действием введенных в них ЛП для  проведения эффективной лучевой терапии онкологических больных.

2. В соответствии с технологическими и медицинскими требованиями  для создания текстильных аппликаций по технологии текстильной печати обоснован выбор  нетканых полотен из целлюлозных  (хлопковых, льняных, вискозных) волокон и трикотажных полотен из смеси волокон (хлопковых и полиэфирных), обеспечивающих комплекс необходимых свойств и дополнительные возможности для создания  депо лекарств.  Показано, что выбор текстильного материала как основы для аппликации зависит от вида заболевания,  области  наложения аппликации и необходимой концентрации вводимого лекарственного препарата.

3.  Установлено влияние компонентов лечебной композиции на высвобождение лекарственных препаратов из текстильного и гидрогелевого  материалов и выявлены  закономерности  процесса межфазного массопереноса лекарственных препаратов из лечебных аппликационных материалов  к очагу поражения, что позволяет прогнозировать их накопление в опухолевых тканях.

4.  В результате проведения комплексных исследований реологических свойств гидрогелевых композиций на основе биополимеров-полисахаридов альгината натрия, хитозана, натриевой соли сукцината хитозана и их смесей выбраны наиболее эффективные  для использования в качестве основы  лечебных композиций полимеры и их оптимальные концентрации.

5. На основе научно-обоснованной технологии  получения лечебных материалов созданы лечебные изделия с прогнозируемыми свойствами для направленной доставки лекарств при лучевой терапии онкологических больных. Проведены в модельных и биологических средах исследования по изучению  влияния на высвобождение препарата из лечебного текстильного и гидрогелевого аппликационных  материалов во  внешнюю  среду (организм) следующих факторов:  свойств текстильных материалов (волокнистого состава, структуры материала и т.д.),  природы и концентрации биополимеров-загустителей и лекарственных препаратов,  возможности взаимодействия компонентов в композиции. Проведенные исследования привели к созданию материалов с заданными свойствами.

6.  Предложено использовать в качестве биополимера-загустителя  альгинат натрия (в случае использования 5-фторурацила в качестве радиомодификатора) и смесь полимеров альгината натрия  и сукцината хитозана (масс.%) 70:30 в случае использования 5-фторурацила в качестве цитостатика, а текстильные основы аппликаций  выбирать в зависимости от области наложения аппликации (молочная железа, кожа, вагина и т.д.), учитывая установленные зависимости межфазного массопереноса 5-фторурацила  во внешние модельные среды от состава  и свойств текстильной  матрицы и биополимеров-загустителей.

7. Экспериментально доказано,  что межфазный массоперенос 5-фторурацила  и метронидазола из гидрогелевой аппликации обеспечивает накопление  в опухоли указанных препаратов, соответствующее требованиям при их стандартном инъекционном и пероральном введении, что достоверно  подтверждает  возможность направленного введения лекарств с помощью разработанных материалов.

8. Экспериментально установлено соответствие между концентрацией  радиосенсибилизатора метронидазола в  биополимерной композиции и его концентрацией в опухолевых тканях при ректальном введении, позволившее научно обосновать состав и время экспликации гидрогелевой аппликации  при лечении опухолей прямой кишки и достичь в опухолевых тканях необходимой  по медицинским показаниям концентрации лекарства.

9. Разработана  и научно-обоснована оригинальная методика спектрофотометрического определения цитостатика 5-фторурацила  в опухолевых тканях, позволившая определить концентрацию ЛП в композиции, обеспечивающую после введения пациенту требуемую для лечения концентрацию в органе поражения.

10. Доказано  отсутствие химического взаимодействия между препаратами-радиомодификаторами 5-фторурацилом и метронидазолом методом спектрофотометрии, а также установлен факт ускорения их массопереноса и увеличение концентрации в модельных средах каждого их них при совместном введении, что позволило с целью повышения эффективности лечения и  снижения токсичности  совместить при использовании эти два препарата различного модифицирующего действия.

11. Разработаны аппликационные текстильные материалы с  антиоксидантами деринатом, прополисом и мексидолом с целью защиты неповрежденных тканей от лучевого воздействия и лечения лучевых реакций. Впервые проведено моделирование внешней среды с точки зрения ее радикального состава, позволившее определить антиоксидантную активность указанных препаратов. С помощью метода хемолюминисценции (на примере мексидола) доказано,  что текстильный материал (основа аппликации), и биополимер-загуститель не снижают антиоксидантной активности ЛП. Установлена зависимость  изменения антиоксидантной активности ЛП от времени, позволившая разработать методику применения текстильных аппликаций.

12. Доказано отсутствие влияния текстильной печати как  способа иммобилизации на текстильном материале лекарственного препарата – фотосенсибилизатора (на примере красителя метиленового синего) на его фотодинамическую и цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам в сравнении с  субстанцией лекарства. Установлено, что иммобилизация лекарства на текстильном материале по технологии печати не изменяет его цито- и  фотоактивности, что позволяет рекомендовать для создания аппликаций с фотосенсибилизатором эту технологию.

13. На основании изучения кинетики высвобождения препаратов-фотосенсибилизаторов из текстильной и гидрогелевой аппликации методом лазерной спектроскопии обоснованы состав лечебной композиции и время наложения аппликаций пациенту при фотодинамической терапии. По значениям интенсивности флуоресценции оценено  (на примере препаратов аласенса и фотосенса)  накопление ЛП в коже пациента – добровольца, влияние свойств текстильной  основы и  биополимеров-загустителей на массоперенос в организм фотосенсибилизаторов из текстильных и гидрогелевых аппликаций.

14. На основании разработанной технологии создан ассортимент  лечебных текстильных материалов (торговое название «Колетекс»®) с лекарственными препаратами – модификаторами 5-фторурацилом и метронидазолом, усиливающими лечебный эффект при проведении лучевой терапии, и антиоксидантами и иммуномодуляторами мексидолом, деринатом, прополисом для профилактики и лечения постлучевых реакций у онкологических больных. 

15. Создан ассортимент лечебных гидрогелевых материалов (гидрогелевых аппликаций, торговое название «Колегель»®)  с лекарственными препаратами – модификаторами (радиосенсибилизаторами) 5-фторурацилом и метронидазолом, антиоксидантом деринатом и биологически активным веществом прополисом. Разработаны составы полимерных композиций, использующихся самостоятельно в лечебных целях и служащих  «депо» ЛП при массопереносе его во внешнюю среду (в организм).

16. Разработаны, прошли токсикологическую экспертизу, клиническую апробацию и разрешены Минздравсоцразвития  РФ для промышленного выпуска и широкого клинического применения  лечебные текстильные  и гидрогелевые аппликации с использованием цитостатика и радиомодификатора 5-фторурацила, радиосенсибилизатора метронидазола,  антиоксидантов мексидола, дезоксирибонуклеата натрия (дерината) и прополиса  при проведении лучевой терапии.

17. Получены сертификаты соответствия на созданные изделия – салфетки «Колетекс»® и гидрогели «Колегель»®.

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

Статьи в журналах, включенных в список ВАК

1. Коровина М.А. Опыт применения 5-фторурацила при аппликационном подведении к коже и слизистым при лечении постлучевых осложнений у больных злокачественными новообразованиями женской половой сферы / А. М. Сдвижков, А. Е. Иванов, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина // Паллиативная медицина и реабилитация. – 1999. – № 2. – С. 49.

2. Коровина М. А. Новые лечебные материалы для онкологии / М. А. Коровина, Н. В. Левшова, Е. К. Кротова, Н. Д. Олтаржевская // Паллиативная медицина и реабилитация. – 1999. – № 2. – С. 51.

3. Коровина М. А. Противоопухолевая активность 5-фторурацила при его трансдермальном введении с помощью салфеток «Колетекс» / Л. П. Вартанян, Н. Д. Олтаржевская, С. Ф. Вершинина, Г. Ф. Гарнаева, Ю. И. Пустовалов, М. А. Коровина // Вопр. онкологии. – 2001. – Т. 47, № 4. – С. 472 – 474.

4. Коровина М. А. Текстильные материалы для лечения трофических язв / М. А. Коровина, Н. В. Левшова, Н. Д. Олтаржевская //Текстил. химия. – 2002. – Спец. вып. – С. 67 – 73.

5. Коровина М. А. Повышение эффективности протонной лучевой терапии онкологических заболеваний при использовании лечебных аппликационных материалов «Колетекс» /Г. Д. Монзуль, М. А. Коровина, Н. Д. Олтаржевская // Паллиативная медицина и реабилитация . – 2002. – №2 / 3. – С. 84 – 85.

6. Коровина М. А. Текстиль и медицина. Перевязочные материалы с пролонгированным лечебным действием / Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина, Л. Б. Савилова // Рос. хим. журн. – 2002. – Т.XLVI, ч.1. – С. 133 – 141.

7. Коровина М. А. «Колетекс» -  новый отечественный перевязочный материал пролонгированного лечебного действия / Н.Д.Олтаржевская М.А. Коровина, В.В.Кузнецов// Вестн. последипломного медицинского образования. – 2002. - № 1. – С. 40 – 41.

8. Коровина М. А. Использование салфеток «Колетекс» с 5-фторурацилом в лечении базальноклеточного рака кожи лица / В. В. Кузнецов, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина // Паллиативная медицина и реабилитация. – 2003. – № 2. – С. 83– 84.

9. Коровина М. А. Применение лечебных материалов «Колетекс» в онкологии и лучевой терапии / Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина, Г. Е. Кричевский, П. Ю. Поляков // Мед. физика. – 2003. – № 4 (20). – С. 22-32.

10. Коровина М. А. Локальная местная монохимиотерапия в многокомпонентном лечении местнораспространенных злокачественных опухолей / Ю. М. Крейнина, В. А. Титова, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина, А. Н. Шипилова, И. Н. Курганова // Паллиативная медицина и реабилитация. – 2004. – №2. – С. 58.

11. Коровина М. А. Использование гидрогеля с метронидазолом в качестве радиосенсибилизатора опухолевых клеток в процессе проведения предоперационной лучевой терапии больных раком прямой кишки / Ю. А. Барсуков, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина, А. В. Николаев, Д. А. Оскиренко // Паллиативная медицина и реабилитация. – 2005. – №2. – С. 55.

12. Коровина М. А. Использование текстильных лечебных материалов в фотодинамической терапии онкологических заболеваний / М. А. Данилова, М. Г. Ефименкова, Н. Д. Олтаржевская, Г. Е. Кричевский, О. В. Савченкова, М. А. Коровина, С. Г. Кузьмин, А. В. Бутенин // Текстил. химия. – 2006. – № 1 (29). – С. 76 – 88.

13. Коровина М. А. Текстильная печать в производстве материалов для фотодинамической терапии онкологических заболеваний / М. А. Данилова, М. А. Ефименкова, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина // Текстил. пром-сть. – 2007. – № 8. – С. 25-29.

14. Коровина М. А. Опыт аппликационного подведения радиомодификаторов при лучевом лечении онкологических больных / П. Ю. Поляков, О. А. Быченков, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина, В. Ю. Петровский, А. В. Клевчук // Мед. физика. – 2007. – № 1 (33). – С. 23–27.

15. Коровина М. А. Использование текстильных технологий для направленного транспорта лекарственных препаратов онкологическим больным / М. А. Коровина, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Данилова, М. А. Ефименкова // Текстил. пром-сть. – 2008. – № 4. – С. 45-49.

16. Коровина М. А. Комбинированное лечение рака прямой кишки с использованием полирадиомодификации / Ю. А. Барсуков, С. И. Ткачев, В. И. Кныш, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина, С. П. Ярмоненко, А. В. Вайнсон, А. В. Николаев, А. Т. Градюшко, Т. О. Кутателадзе, О. А. Власов, А. Г. Малихов, Р. И. Тамразов, Д. В. Кузьмичев, В. А. Алиев, З. З. Мамедли // Вопр. онкологии. – 2008. – Т. 54, № 3. – С. 350-353.

17. Коровина М. А. Лечение рака прямой кишки с использованием нескольких радиомодификаторов при предоперационной лучевой терапии / Ю. А. Барсуков, С. И. Ткачев, В. И. Кныш, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина, С. П. Ярмоненко, А. В. Вайнсон, А. В. Николаев, А. Т. Традюшко, О. А. Власов, А. Г. Перевощиков, А. Г. Малихов, Д. В. Kyзьмичев, В. М. Кулушев, Д. А. Оскирко, В. А. Алиев // Мед. радиология и радиацион. безопасность. – 2008. – Т. 53, № 2. – С. 25 – 30.

18. Коровина М. А. Полирадиомодификация в комбинированном лечении рака прямой кишки: обоснование и результаты лечения / Ю. А. Барсуков, С. И. Ткачев, Н. Д. Олтаржевская, А. Г. Перевощиков, М. А. Коровина, А. В. Николаев, В. В. Глебовская, Д. В. Кузьмичев, В. А. Алиев, З. З. Мамедли, А. М. Павлова // Вопр. онкологии. – 2010. – Т. 56, № 1. – С. 66 – 69.

19. Коровина М. А. Применение гидрогелевых материалов «Колегель» для улучшения качества жизни онкологических больных с поражением орофаренгиальной зоны / Л. И. Корытова, В. П. Сокуренко, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина // Паллиативная медицина и реабилитация. – 2010. – №2. – С. 51– 55.

20. Коровина М. А. Доставка лекарственных препаратов с помощью текстильных технологий / М. А. Коровина // Текстил. пром-сть. – 2010. – № 3. – С. 35 – 41.

21. Коровина М. А. Текстиль для медицины / Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина // Текстил. пром-сть. – 2010. – №5. – С. 58 – 62.

Патенты

22. Пат. 2176922 Российская Федерация, МПК A61N5/00, A61N5/10, F61K31/573.  Способ лечения местнораспространенного рака молочной железы с опухолевыми изъязвлениями кожи /  Корытова Л.И., Коровина М.А., Олтаржевская Н.Д., Хазова Т.В., Иванов А.Е., Сдвижков А.М.; заявитель и патентообладатель Центр. науч.-исслед. рентгено-радиол. ин-т МЗ РФ. – № 2001104520/14; заявл. 20.02.2001; опубл. 20.12.2001, Бюл. № 35.

23. Пат. 2268763 Российская Федерация, МПК A61N5/10, A61F13/45, A61K31/513, A61P35/00, A61B17/00. Способ лечения рака шейки матки с экзофитной формой опухоли / Титова В.А., Крейнина Ю.М., Харченко Н.В., Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А; заявитель и патентообладатель ГУ Рос. науч. центр рентгенорадиологии МЗ РФ /РНЦРР. – № 2004119156/14; заявл. 25.06.2004; опубл. 27.01.2006, Бюл. № 3.

24. Пат. 2268724 Российская Федерация, МПК A61K31/533, A61K31/10, A61N5/10, A61P35/00. Способ лечения онкологических больных с опухолевым поражением влагалища / Титова В.А., Крейнина Ю.М., Харченко Н.В., Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А.; заявитель и патентообладатель ГУ Рос. науч. центр рентгенорадиологии МЗ РФ /РНЦРР. – № 2004119157/14; заявл. 25.06.2004; опубл. 27.01.2006, Бюл. № 3.

  25. Пат. 2352359 Российская Федерация, МПК A61/K47/36. Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях / Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А., Барсуков Ю.А., Малихов А.Г., Алиев В.А., Кузьмичев Д.В., Данилова М.А., Ефименкова М.Г; заявитель и патентообладатель ООО «НПО Текстильпрогресс ИА». – № 2007139304/15; заявл. 24.10.2007; опубл. 20.04.2009, Бюл. № 11.

26. Пат. 2347591 Российская Федерация, МПК A61N5/00, A61K31/513, A61K31/282, A61K31/711, A61K31/167, A61P35/00. Способ лечения местно-распространенного орофарингеального рака / Сокуренко В.П., Корытова Л.И., Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А.; заявитель и патентообладатель ФГУ Рос. науч. центр радиологии и хирург. технологий федер. агентства по высокотехн. мед. помощи, ООО «НПО Текстильпрогресс ИА». – № 2007140540/14; заявл. 02.11.2007; опубл. 27.02.2009, Бюлл. № 6.

27.  Пат. 2367489 Российская Федерация, МПК A61N5/10, A61K31/513, A61K31/4164, A61K31/734, A61K31/10, A61P1/00, A61P35/00, A61N7/02. Способ лечения рака прямой кишки / Барсуков Ю.А., Олтаржевская Н.Д., Ткачев С. И., Николаев А.В., Тамразов Р.И., Коровина М.А. и др.; заявитель и патентообладатель ГУ Рос. онколог. науч. центр им. Н. Н. Блохина РАМН, ООО «НПО Текстильпрогресс ИА». – № 2008120585/14; заявл. 26.05.2008; опубл. 20.09.2009, Бюл. № 26.

28. Пат. 2393897 Российская Федерация, МПК A61N5/10, A61K31/513, A61K31/713, A61P35/00. Способ лечения больных с местно-распространенными формами рака шейки матки / Чиссов В.И. Бойко А.В., Демидова Л.В., Дунаева Е.А., Дубовецкая О.Б., Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А.; заявитель и патентообладатель ФГУ «Московский научно-исследовательский институт им. П. В. Герцена Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», ООО «НПО Текстильпрогресс инженерной академии», ООО «Колетекс». – № 2009117750/14; заявл. 13.05.2009; опубл. 10.07.2010, Бюл. № 19.

29. Пат. 2398608 Российская Федерация, МПК A61N5/10, A61K31/513, A61K31/734, A61P35/00. Способ лечения рака прямой кишки / Чиссов В.И. Бойко А.В., Демидова Л.В., Дунаева Е.А., Дубовецкая О.Б., Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А.; заявитель и патентообладатель ФГУ «Московский научно-исследовательский институт им. П. В. Герцена Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», ООО «НПО Текстильпрогресс ИА», ООО «Колетекс». – № 2009117751/14; заявл. 13.05.2009; опубл.10.09.2010, Бюл. № 25.

30. Пат. 2400250 Российская Федерация, МПК A61K47/36, A61K47/38, A61K9/70, A61L15/28, A61L15/44. Способ получения лечебной композиции для нанесения ее на текстильный материал / Олтаржевская Н.Д., Савилова Л.Б., Коровина М.А., Кричевский Г.Е.; заявитель и патентообладатель ООО «НПО Текстильпрогресс ИА», ООО «Колетекс». – № 2009100947/15; заявл. 14.01.2009; опубл. 27.09.2010, Бюл. № 27.

Статьи в научных сборниках

31. Коровина М. А. Текстильные технологии в лучевой терапии заболеваний / Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина, П. Ю. Поляков, М. А. Данилова, М. Г. Ефименкова // Текстил. химия. – 2008. – № 1 (30). – С. 39-44.

32. Коровина М. А. Аппликационное применение прополиса с помощью салфеток «Колетекс» для профилактики и лечения местных лучевых реакций / П. Ю. Поляков, О. А. Быченков, Н. Д. Олтаржевская, М. А.  Коровина // Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология. – 2010. – №2. – С. 62 – 66.

  Материалы конференций (избранные)

33. Коровина М. А. Новые лечебные текстильные материалы для онкорадиологии / М. А. Коровина, Н. В. Левшова, Е. К. Кротова, Н. Д. Олтаржевская, Г. Е. Кричевский // Современные технологии и оборудование текстильной промышленности (Текстиль-98) : Всерос. науч.-техн. конф. : сб. тез. докл.. – М., 1998. – С. 183 – 184.

34. Коровина М. А. Опыт применения трансдермальных терапевтических систем с 5-фторурацилом для предупреждения и лечения постлучевых осложнений у больных злокачественными новообразованиями женской половой сферы / А. М. Сдвижков, А. Е. Иванов, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина // Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей : тез. докл. пленума правления Всерос. науч. мед. об-ва онкологов. – Ростов н/Дону, 1999. – С. 240 – 241.

35. Коровина М. А. Применение аппликаций с 5-фторурацилом при лечении постлучевых осложнений женской половой сферы / А. М. Сдвижков, В. И. Борисов, А. Е. Иванов, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина // Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы : сб. тез. докл. Междунар. науч. форума. – М.; 1999. – С. 328.

36. Коровина М. А. Разработка аппликационных текстильных материалов пролонгированного лечебного действия с антиоксидантными свойствами / М. А. Коровина, Н. Д. Олтаржевская, Г. Е. Кричевский // 3-й конгресс химиков-текстильщиков и колористов : сб. тез. пленар. и стендовых докл. – М., 2000. – С. 70 – 71.

37. Коровина М. А. Новые аппликации «Колетекс» с цитостатиками для химиотерапии в онкологии / Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина, Л. И. Корытова // Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов : материалы IV междунар. конф. – М., 2001. – С. 67 – 69.

38. Коровина М. А. Новые текстильные лечебные материалы для онкологии / Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина // Современные проблемы текстильной и легкой промышленности : материалы межвуз. науч.-техн. конф. – М.: РОСЗИТЛП, 2002. – С. 91.

39. Коровина М. А. Применение текстильных материалов с введенными в них противоопухолевыми препаратами при экспериментальной терапии новообразований / Л. П. Вартанян, Н. Д. Олтаржевская, Г. Ф. Гарнаева, С. Ф. Вершинина, Ю. И. Пустовалов, М. А. Коровина // Современные технологии в клинической медицине : материалы науч. конф. – СПб.: ЦНИРРИ МЗ РФ, 2003. – С. 251 – 252.

40. Коровина М. А. Полирадиомодификация – новый подход в комбинированном лечении рака прямой кишки / Ю. А. Барсуков, С. И. Ткачев, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина, С. П. Ярмоненко, А. А. Вайнсон, А. В. Николаев, Д. А. Оскирко // Актуальные вопросы абдоминальной онкологии : тез. конф. памяти проф. Р. А. Мельникова, нояб., 2005г., Санкт-Петербург. – СПб., 2005. – С. 45 – 46.

41. Коровина М. А. Комбинированная лучевая и трансдермальная химиотерапия местнораспространенного рака молочной железы // Л. И. Корытова, Н. Д. Олтаржевская, Т. В. Хазова, М. А. Коровина // «Медицинская физика – 2005» : материалы II Евразийск. конгресса по мед. физике и инженерии. – М., 2005. – С. 46.

42. Коровина М. А. Полирадиомодификация – новое в комбинированном лечении рака прямой кишки / Ю. А. Барсуков, С. И. Ткачев, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина, С. П. Ярмоненко, А. А. Вайнсон, А. В. Николаев, Д. А. Оскирко // Новые технологии в онкологической практике : материалы Рос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. – Барнаул, 2005. – С. 114 – 115.

43. Коровина М. А. Разработка аппликационных материалов для местного подведения препаратов при лечении онкологических заболеваний / М. А. Коровина, Н. Д. Олтаржевская // Материалы Третьего московского научного форума : 29 июня - 30 нояб., 2006 г., Москва. – М., 2006. – С. 206 – 210.

44. M. A. Korovina Neoadjuvant radiotherapy with local microwawe hyperthermia and rectal insertion of metronidazole for treatment of rectal cancer / Y. A. Barsukov, N. D. Oltarzhevskaya, S. I. Tkachev, A. V. Nikolaev, R. I. Tamrazov, M. A. Korovina, A. G. Malikhov, A. V. Arkhipov, D. V. Kuzmichev // 11th central European congress of coloproctology. – Graz, 2006. – P.109.

45. Коровина М. А. Местное подведение 5-фторурацила с помощью салфеток «Колетекс» к коже и слизистым / А. М. Сдвижков, А. Е. Иванов, М. А. Коровина, Г. Е. Кричевский, Л. И. Корытова, А. В. Клевчук // Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов : материалы 5-й Междунар. конф. – М., 2006. – С. 46 – 47.

46. Коровина М. А. Современное хирургическое и комбинированное лечение рака прямой кишки / Ю. А. Барсуков, С. И. Ткачев, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина, С. П. Ярмоненко // Дни Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина в Самарской области : материалы 2-ой конф. – Самара, 2006. – С. 8 –13.

47. Коровина М. А. Современные тенденции в комбинированном лечении рака прямой кишки / Ю. А. Барсуков, С. И. Ткачев, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина, С. П. Ярмоненко, А. В. Вайнсон, А. В. Николаев // Современные методы лечения онкологических больных: достижения и неудачи : материалы Рос. науч.-практ.конф. с междунар. участием. – Барнаул, 2006. – С. 107.

48. Коровина М. А. Клинические аспекты применения двух радиомодификаторов (локальной СВЧ-гипертермии и электронно-акцепторного соединения – метронидазола) в программе комбинированного лечения рака прямой кишки / Ю. А. Барсуков, С. И. Ткачев, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина, С. П. Ярмоненко, А. В. Вайнсон, А. В. Николаев // Онкология сегодня. Успехи и перспективы : материалы Всерос. науч.-практ. конф. – Казань, 2006. – С. 59-60.

49. Коровина М. А. Радиомодификаторы в программе комбинированного лечения рака прямой кишки / Ю. А. Барсуков, С. И. Ткачев, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина, С. П. Ярмоненко, А. В. Вайнсон, А. В. Николаев // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ : 28 сент. – 1 окт., 2006., Азербайджан, Баку. – Баку, 2006. – С. 315.

50. Коровина М. А.Комбинированное лечение рака прямой кишки с использованием в схемах предоперационного облучения двух разнонаправленных радиомодификаторов (СВЧ гипертермии и электронно-акцепторного соединения метронидазол) / Ю. А. Барсуков, С. И. Ткачев, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина, С. П. Ярмоненко, А. В. Вайнсон, А. В. Николаев // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях : материалы Рос. науч.-практ. конф.с междунар. участием. – Барнаул, 2007. – С. 138-139.

51. Korovina M. Polyradiosensitization in the combined treatment of rectal cancer / Y. Barsukov, A. Malikhov, S. Tkachev, N. Oltarzhevskaya, M. Korovina, A. Nikolaev // Annals of oncology. – 2007. – V.18, Supp. 7 – P. vii66

52. Коровина М. А. Новые технологии профилактики и лечения лучевых реакций с использованием полимерного наноматериала с деринатом / В. И. Чиссов, А. В. Бойко, Н. Д. Олтаржевская, Л. В. Демидова, И. В. Дрошнева, Е. А. Дунаева, М. А. Коровина // Нанотехнологии в онкологии 2008 : Всерос. науч. конф. с междунар. участием, 5 – 6 дек. 2008, Москва: тез. докл. – М., 2008. – С. 101.

53. Коровина М. А. Первый опыт использования гидрогелевых материалов «Колегель» с препаратом деринат при лучевой терапии / А. В. Бойко, Л. В. Демидова, И. В. Дрошнева, О. Б. Дубовецкая, Е. А. Дунаева, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина // Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований : материалы науч.-практ. конф. – Обнинск, 2008. – С. 21 – 22.

54. Коровина М. А. Разработка технологии получения лечебных текстильных и гидрогелевых материалов для лечения онкологических заболеваний / М. А. Коровина // Достижения текстильной химии – в производство («Текстильная химия – 2008») : 3-я  Междунар. науч.-техн. конф. : сб. тез. докл. – Иваново, 2008. – С. 149 – 150.

55. Коровина М. А. Эффективность применения наногелевых материалов «Колетекс-гель-ДНК», «Колетекс-ДНК-Л»/Л. И. Корытова, Н. Д. Олтаржевская, В. П. Сокуренко, М. А. Коровина//Рос. биотерапевт. журн. – 2009. – Т. 8, № 1: Материалы научной конференции с международным участием «Нанотехнология». – С. 20.

56. Коровина М. А. Новые технологии локального применения противоопухолевых препаратов с помощью лечебных текстильных материалов – салфеток «Колетекс» / Л. П. Вартанян, Н. Д. Олтаржевская, С. Ф. Вершинина, Г. Ф. Горнаева, Ю. И. Пустовалов, М. А. Коровина // Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа. VII съезд онкологов России: сб. материалов науч.-практ. конф. с междунар. участием. – М, 2009. – Т. 1. – С.60.

  Методические рекомендации и практические пособия

57. Коровина М. А. Аппликационное применение 5-фторурацила при лучевой терапии местнораспространенных форм злокачественных новообразований / П. Ю. Поляков, О. А. Быченков, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина // Пособие для врачей / Моск. обл. науч.-исслед. ин-т им. М. Ф. Владимирского. – М.: МОНИКИ, 2007. – 8 с.

58. Коровина М. А. Аппликационное применение прополиса для профилактики и лечения местных лучевых реакций / П. Ю. Поляков, О. А. Быченков, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина // Пособие для врачей / Моск. обл. науч.-исслед. ин-т им. М. Ф. Владимирского. – М.: МОНИКИ, 2007. – 9 с.

59. Коровина М. А. Лучевое лечение злокачественных опухолей кожи / П. Ю. Поляков, О. А. Быченков, Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина // Пособие для врачей / Моск. обл. науч.-исслед. ин-т им. М. Ф. Владимирского. – М.: МОНИКИ, 2008. – 12 с.

60. Коровина М. А. Полирадиомодификация в комбинированном лечении рака прямой кишки / П. Ю. Барсуков, С. И. Ткачев, Н. Д. Олтаржевская, А. Г. Перевощиков, А. Т. Градюшко, А. Т. Николаев, В. А. Алиев, М. А. Коровина, Д. В. Кузьмичев // Рекомендации к лечению РАМН РОНЦ им. Н.Н. Блохина. – М., 2009. – 46 с.


1 Выражаем благодарность д.х.н.,  ведущему научному сотруднику  ИХР РАН И.М.Липатовой за помощь в проведении экспериментов

2 Благодарим старшего научного сотрудника лаборатории окисления органических соединений И.Ф.Русину, оказавшую  большую помощь в проведении  и осмыслении  этой части работы.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.