WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

ТОНКИХ Роман Валентинович

МОДЕЛИРОВАНИЕ И АЛГОРИТМИЗАЦИЯ ИММУНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПРИ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И ИНСУЛЬТЕ

С ПРОГНОЗИРОВАНИЕМ ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ

  Специальность: 05.13.01 – Системный анализ, управление

  и обработка информации

(медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Воронеж – 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития.

       Научный консультант        доктор медицинских наук, профессор

                                               Луцкий Михаил Александрович

       Официальные оппоненты:         доктор медицинских наук, профессор

                                               Лаврентьев Анатолий Анатольевич;

  доктор медицинских наук, профессор

                                               Дмитренко Людмила Борисовна;

  доктор медицинских наук, профессор

                                               Борисов Вячеслав Алексеевич

  Ведущая организация         ГОУ ВПО «Российский государственный

  медицинский университет» (г. Москва)

       

Защита состоится 27 ноября 2009 г. в ____ часов в конференц-зале на заседании диссертационного совета Д 208.009.09 ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» по адресу: 394000, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко».

Автореферат разослан « » октября 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета                 Бурлачук В.Т.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Цереброваскулярные заболевания и инсульт занимают ведущее место среди главных причин заболеваемости и смертности и являются лидирующими факторами первичной инвалидизации. В настоящее время в мире 9 млн. человек страдают цереброваскулярными заболеваниями, основное место среди них занимает инсульт, который каждый год поражает около 6 млн. человек и уносит 4,6 млн. жизней. В 2005 году инсульт явился причиной 5,7 млн. летальных исходов  в мире и как результат этого трагического события мозговой инсульт был объявлен глобальной эпидемией, угрожающей жизни и здоровью населению земного шара.

Ведущей причиной смертности населения России являются сердечно-сосудистые заболевания. За последние 5 лет в Российской Федерации от сердечно-сосудистых заболеваний умерло 6,4 млн. человек. Эта цифра указывает на значительный вклад смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в уменьшение народонаселения Российской Федерации, которая составляет 700 тыс. человек в год. Коэффициент общей смертности населения Российской Федерации увеличился с 1990 года, когда он равнялся 11,2 на 1000 человек, до 16,4 на 1000 в 2006 году, то есть на 44 %. Если не преодолеть этот демографический кризис, в ближайшие годы возникнет угроза национальной безопасности, так как по расчетам к 2050 году прогнозируется уменьшение населения Российской Федерации с 142,7 млн. человек (по данным Росстата на 01.01.2006 год) до 100 млн. – уменьшение на 30 %. По данным ВОЗ за период с 2005 по 2015 год потеря  внутреннего валового продукта (ВВП) в России из-за преждевременной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний составит 8,2 трлн. рублей – это 35 % всего ВВП Российской Федерации. Лидирующее место в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний занимают инфаркт миокарда и инсульт, их удельный вес составляет 84,1 %, а значит, именно инсульт и инфаркт миокарда являются социально опасными заболеваниями.

Сосудистые заболевания мозга занимают второе место в структуре смертности от болезней системы кровообращения – 39 %, а в общей смертности населения Российской Федерации – 23,4 %. Ежегодная смертность от инсульта в России одна из наиболее высоких в мире – 175 на 100 тысяч.

По данным Национальной ассоциации по борьбе с инсультом (НАБИ) эпидемиологические исследования показали, что смертность от инсульта составляет 41 на 100 тыс. населения при средней госпитальной летальности (28-дневная летальность) – 34,6 %, а в течение года  данный показатель  возрастает до 50 %. В последующем, уровень ежегодного риска смерти у этой категории пациентов составляет более 9 %.

Инсульт является также лидирующей причиной инвалидизации населения. По данным Национального регистра инсульта 31 % пациентов, перенесших инсульт, требуют посторонней помощи  при уходе за собой, а 20 % не могут самостоятельно ходить.

По данным эпидемиологических исследований, проведенных НАБИ в Российской Федерации, количество пациентов, перенесших инсульт, перешагнуло рубеж 500 тыс. в год. Таким образом, церебровасулярные заболевания и инсульт являются не только значимой медицинской, но стратегически важной, социальной и экономической проблемой (Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В., 2003, 2005, 2007).

По прогнозам аналитиков и неврологов на ближайшие десятилетия значимость цереброваскулярных заболеваний и инсульта как медико-социальной и экономической проблемы еще более возрастет, что связано с относительным «постарением» населения, а также ростом числа лиц с факторами риска.

Поэтому дальнейшее изучение сложных патогенетических механизмов развития цереброваскулярных заболеваний и инсульта в аспекте обоснования и назначения эффективной патогенетической терапии имеет большое медицинское, социальное и экономическое значение.

Работа выполнена в рамках научного направления программно-целевых исследований ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко «Эпидемиология, профилактика, диагностика и лечение цереброваскулярных заболеваний и инсульта».

Цель и задачи исследования.  Целью диссертационного исследования является разработка моделей и алгоритмов процесса интегрального анализа иммуно-метаболических корреляций  на основе комплексных оценок и многофазного моделирования составляющих лабораторного статуса, верифицирующих оксидантный стресс и функциональный дисбаланс иммунной системы при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

провести системный анализ комплекса иммуно-метаболических корреляций при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте в зависимости от тяжести течения заболевания;

предложить методику формирования клинических групп и обработки данных при исследовании показателей  лабораторного статуса у больных с  цереброваскулярными заболеваниями и инсультом;

сформировать структуру составляющих лабораторного статуса для проведения интегрального анализа интенсивности свободнорадикального окисления липидов и белков, состояния активности системы антиоксидантной защиты и динамики параметров иммунного статуса для верификации оксидантного стресса и функционального дисбаланса иммунной системы при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте;

провести классификацию и типизацию динамических процессов при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте по результатам многофазного моделирования для верификации оксидантного стресса и функционального дисбаланса иммунной системы;

провести анализ значимости основных показателей лабораторного статуса больных с цереброваскулярными заболеваниями и инсультом для решения задач диагностики и оценки тяжести течения процесса;

разработать классификационно-прогностические модели иммуно-метаболических корреляций, верифицирующих оксидантный стресс и функциональный дисбаланс иммунной системы при различных клинических формах и тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта;

предложить методику и разработать экспертный показатель тяжести цереброваскулярных заболеваний и инсульта;

построить интегральную компьютерную систему диагностики и прогнозирования тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта и осуществить ее апробацию в клинической практике.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовались: широкий спектр клинических и лабораторных методов исследования, основные положения теории вероятностей и математической статистики, теории управления биологическими и медицинскими системами, методы математического моделирования, кластерного анализа, ап­риорного ранжирования.

Научная новизна. В диссертации получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной:

структура составляющих лабораторного статуса больных цереброваскулярными заболеваниями и инсультом, отличающаяся учетом динамики иммунного статуса, процессов свободнорадикального окисления липидов, белков и состояния активности системы антиоксидантной защиты в аспекте  верификации оксидантного стресса и функционального дисбаланса иммунной системы;

методика исследования составляющих лабораторного статуса, верифицирующих степень выраженности оксидантного стресса и функционального дисбаланса иммунной системы, позволившая выделить три клинические группы цереброваскулярных заболеваний и инсульта;

методика исследования тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта, основанная на использовании системного анализа иммуно-метаболических корреляций лабораторного статуса и классификационно-прогностического моделирования;

алгоритм обработки архивной информации, позволяющий сформировать оптимальное признаковое пространство, характеризующееся минимальной размерностью при достаточной информативности;

формализованные классификационные модели цереброваскулярных заболеваний и инсульта, позволяющие идентифицировать состояние больного с учетом тяжести течения процесса на основе оптимального набора показателей лабораторного статуса, верифицирующих степень выраженности оксидантного стресса и функционального дисбаланса иммунной системы;

показатель оценки тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта, основанный на результатах экспертного оценивания с использованием метода априорного ранжирования;

прогностическая модель тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта, позволяющая оценить вероятность перехода больных в группу с более тяжелым течением при изменении показателей и параметров лабораторного статуса.

Практическая значимость и результаты внедрения. В результате проведенного исследования предложена методология анализа иммуно-метаболических процессов при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте, основанная на многофазном моделировании составляющих лабораторного статуса.

Разработан комплекс алгоритмов и моделей прогнозирования динамики развития оксидантного стресса и функционального дисбаланса иммунной системы, отражающих тяжесть течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта и являющихся основой интеллектуальной поддержки принятия решений врача по тактике диагностики и лечения. Алгоритмы и модели интегрированы в рамках компьютерной системы диагностики и прогнозирования тяжести течения заболеваний.

Результаты проведенных исследований апробированы и внедрены в деятельность ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница № 1», ГУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 10», в учебный процесс кафедры неврологии с неврологией, нейрохирургией ИПМО ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко». Внедрение подтверждено актами.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях, семинарах и совещаниях: Областной конференции неврологов «Актуальные вопросы неврологии» (Воронеж, 2006, 2008, 2009); XX Межрегиональной  научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Липецк, 2007); I Всероссийской конференции молодых ученых Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко и Курского государственного медицинского университета (Воронеж, 2007); VI Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов (Тула, 2007, 2008); научно-практической конференции неврологов «Актуальные проблемы неврологии» (Воронеж, 2009); Международном неврологическом конгрессе «Актуальные проблемы неврологии» (Ереван, 2008); XX Межрегиональной юбилейной конференции «Здравоохранение – 2009» (Воронеж, 2009); ежегодных научных конференциях профессорско-преподавательского состава ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко».

Публикации.  По теме диссертации опубликованы 43 научные работы, в том числе 8 – в изданиях, рекомендованных ВАК РФ и 2 монографии.

В работах, опубликованных в соавторстве и приведенных в конце автореферата, личный вклад соискателя состоит в следующем: проведен анализ комплекса иммуно-метаболических корреляций для верификации антиоксидантного стресса как наиболее важного звена в сложной цепи ишемического инсульта и церебровакулярных заболеваний [1-3, 5, 7, 8, 10-17, 20-23, 25-44]; рассмотрены вопросы рационализации патогенетического лечения цереброваскулярных заболеваний и инсульта [4, 18, 19, 24]; разработаны алгоритмы построения интегрального показателя тяжести течения ишемического инсульта и церебровакулярных заболеваний [9]; сформированы  классификационно-прогностические модели идентификации иммуно-метаболических корреляций при различных клинических формах и тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта [3].

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, шести глав, заключения и списка литературы из 373 наименований. Основная часть изложена на 205 страницах, содержит 50 рисунков, 30 таблиц, приложения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

  Во введении обоснована актуальность проблемы исследования, определены цель и задачи работы, методы решения сформулированных задач, отмечены основные результаты исследования, выносимые на защиту; определена их научная новизна и практическая значимость; приведены сведения об апробации и внедрении результатов работы.

Первая глава посвящена  анализу путей повышения эффективности исследований патологического процесса у больных с цереброваскулярными заболеваниями и инсультом.

Проанализированы ведущие корригируемые и некорригируемые этиологические факторы развития цереброваскулярных заболеваний и инсульта, а также патогенетические механизмы их развития. Проведен анализ свободнорадикального окисления липидов, белков и взаимодействие с эндогенной системой антиоксидантной системы в норме и патологии.

Показано, что процессы свободнорадикального окисления (СРО) липидов и белков занимают центральное место в метаболизме клетки. Они служат источником энергии, необходимой для жизнедеятельности клетки и всего организма в целом: готовят пластический материал для создания и обновления клеточных структур, принимают непосредственное участие в самом построении этих структур, а также в реакциях, связанных с метаболизмом углеводов, липидов, белков, аминокислот. Процессы свободнорадикального окисления липидов и белков являются одним из важных регуляторов метаболизма углеводов, белков, липидов, нуклеиновых кислот, лежащего в основе пластического и энергетического обеспечения функций клетки и организма в целом. Схема свободнорадикального окисления липидов и белков представлена на рис. 1.

Рис. 1. Схема свободнорадикального окисления липидов и белков

Взаимодействие ферментативного и неферментативного звеньев системы АОЗ между собой обеспечивает устойчивое протекание свободнорадикальных цепных реакций и поддержание на стационарном уровне концентраций активных форм кислорода, свободных радикалов и молекулярных продуктов СРО липидов и белков. При любой патологии в организме создаются условия для интенсификации свободнорадикального окисления. Следующим этапом этого процесса является проявление функционального дисбаланса в неферментативном и ферментативном звеньях эндогенной системы антиоксидантной защиты (АОЗ), которая не справляется с задачами регламентации и лимитирования уровней параметров активных форм кислорода, свободных радикалов, в том числе и метаболитов оксида азота и молекулярных продуктов свободнорадикального окисления липидов и белков с последующим развитием «свободнорадикальной патологии» или оксидантного стресса.

Для обеспечения эффективности интегрального анализа иммуно-метаболических корреляций  на основе комплексных оценок и многофазного моделирования составляющих лабораторного статуса, верифицирующих оксидантный стресс и функциональный дисбаланс иммунной системы при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте, обосновывается необходимость использования методов системного анализа и моделирования.

На основании проведенного анализа определяются цель и задачи исследования.

Во второй главе  приведены методики клинического и лабораторного исследования больных с цереброваскулярной патологией и инсультом, а также определены методы математической статистики, необходимые для формирования клинических групп и проведения первичной обработки данных.

Объектом научного исследования явились пациенты с цереброваскулярной патологией и инсультом (160 человек) – основная группа. В нее входили восемь клинических групп:

1) гипертоническая болезнь I стадии, риск 1 – 20 больных;

2) гипертоническая болезнь II стадии, риск 2 – 20 больных;

3) гипертоническая болезнь III стадии, риск 2 – 20 больных;

4) острая гипертоническая энцефалопатия (гипертонический криз) – 20 больных;

5) транзиторная ишемическая атака (ТИА) – 20 больных;

6) ишемический инсульт (инфаркт мозга) – 20 больных;

7) геморрагический инсульт (внутримозговое кровоизлияние) – 20 больных;

8) дисциркуляторная энцефалопатия II ст. (ДЭП) – 20 больных.

В качестве контрольной группы обследовалось 20 доноров – без сосудистых поражений головного мозга.

Среди обследованных было 48,1 % женщин и 52,9 % мужчин в возрасте от 45 до 80 лет, средний возраст – 67 ± 4,2.

Всем пациентам проведен комплекс биохимических исследований, отражающий интенсивность свободнорадикального окисления белков и липидов и активность эндогенной системы АОЗ и включающий в себя:

I. СРО липидов – 4 показателя:

- диеновые конъюгаты, ОЕ/мл100 (относительных единиц оптической плотности/мл100);

- кетодиены, ОЕ/мл*100 (относительных единиц оптической плотности/мл100);

- малоновый диальдегид, мкМ/л;

- флуоресцирующие основания Шиффа, ОЕ/ мл100 (относительных единиц оптической плотности/ мл100).

II. СРО белков – 2 показателя:

- СО - концевые остатки аминокислот, ОЕ/мл;

- битирозиновые сшивки, ОЕ/мл.

III. Неферментативное звено АОЗ:

- общие тиолы, мМ/л;

- белковые тиолы, мМ/л;

- небелковые тиолы, мМ/л;

- витамин Е, мкМ/л;

- восстановленный глутатион, мМ/л;

- антирадикальная активность липидов крови, мМДФПГ/л.мин.10-3;

- общая антиокислительная активность, квант/с.мл.4πp;

IV. Ферментативное звено АОЗ:

- активность пероксидазы, ОЕ/лсек;

- активность супероксиддисмутазы (СОД), ОЕ/мг гемоглобина);

- активность каталазы, мкМН2О2/л в мин1000;

- активность глутатионпероксидазы, мкМ GSH/л в мин1000;

- активность глутатионредуктазы, мкМ GSSG/лмин;

- церулоплазмин, мкМ бензохинона/лмин.

V. Суммарные показатели метаболитов оксида азота  NO2+NO3, мкМ/л.

Лабораторный статус включал в себя комплекс клинических, биохимических и иммунологических исследований.

В оценку клиники входило определение степени выраженности функциональных нарушений по унифицированной шкале Ренкина. Непосредственная оценка неврологического статуса проводилась по шкале NIHSS. Для улучшения достоверности диагностики проводилось КТ, МРТ и УЗДГ исследования с целью исключения геморрагического компонента или геморрагической трансформации и верификации дисплазии церебральных сосудов.

Всего проанализировано и проведена математическая обработка данных по 55 показателям и параметрам. Средние значения и 95-ти процентные доверительные интервалы параметров первичных, вторичных и конечных молекулярных продуктов СРО липидов, белков, метаболитов оксида азота и показателей активности ферментативного и неферментативного звеньев АОЗ представлены в табл. 1.

Таблица 1

Сравнительные данные параметров первичных, вторичных и конечных молекулярных продуктов СРО

липидов, белков, метаболитов оксида азота и показателей активности ферментативного и неферментативного звеньев АОЗ  доноров и восьми клинических групп пациентов с цереброваскулярной патологией и инсультом

Показатель

Группа

Доноры

I

II

III

IV

V

VI

VII

VIII

МДА

1,356±0,058

1,157±0,044

1,458±0,029

1,328±0,027

1,801±0,043

1,279±0,03

1,86±0,023

1,74±0,36

1,39±0,19

Диеновые коньюгаты

34,6±1,83

37,417±1,47

45,352±2,15

38,35±1,43

49±3,5

36,98±2,37

40,067±0,869

44,067±1,21

39,39±1,04

Кетодиены

19,62±0,77

20,317±1,14

25,067±3,41

17,533±0,95

20,083±2

21,94±1,15

21,25±3,32

16,417±15,47

23,99±15,3

Основания Шиффа

22,6±2,2

35,333±1,77

39,333±1,69

30,333±1,61

40±2,18

40,66±1,18

37,083±1,56

34,133±1,19

28,57±1,02

Витамин Е

23,86±0,71

16,9±0,74

22,433±1,8

21,833±0,73

21,783±1,68

19,04±0,99

17,833±1,72

21,767±1,91

21,06±1,74

Общие тиолы

44,52±0,85

36,575±0,48

34,15±1,04

33,74±0,8

33,3±1,33

35,88±0,56

41,25±1,05

30,133±1,28

37,82±1,11

Небелковые тиолы

5,642±0,21

5,233±0,089

2,783±0,22

3,78±0,084

4,217±0,117

3,36±0,099

4,317±0,221

3,933±0,249

5,14±0,079

Белковые тиолы

38,878±0,82

31,342±0,47

31,367±0,99

29,96±0,79

29,083±1,31

32,52±0,54

36,933±0,868

26,2±1,32

32,68±1,15

Восстановленный глутатион

0,572±0,027

0,498±0,01

0,262±0,013

0,318±0,008

0,258±0,014

0,334±0,013

0,43±0,01

0,303±0,009

0,45±0,179

Общая антиокислительная активность

8,46±0,239

8,3±0,153

9,55±0,38

7,42±0,165

9,5±0,36

8,16±0,211

9,083±0,35

8,825±0,365

10,05±0,195

Антирадикальная активность

60,4±1,94

40±0,93

37,5±2,48

41,8±0,914

34,67±2,19

39,44±1,39

29±2,37

37±1,93

60,67±1,76

Активность супероксиддисмутазы

1,14±0,038

1,26±0,07

1,47±0,168

1,23±0,052

1,47±0,107

1,39±0,065

1,3±0,16

1,21±0,004

1,27±0,166

Активность каталазы

31,1±1,43

32,28±1,32

30,2±3,52

36,3±1,2

41,02±2,19

39,32±1,35

34,83±3,15

32,28±1,72

32,75±1,55

Активность пероксидазы

33,76±1,29

35,95±1,29

37,37±3,47

38,84±1,136

44,03±2,2

41,26±1,31

35,23±3,16

33,2±1,87

31,6±1,7

Активность церулоплазмина

26±5,89

24,45±5,72

26,52±5,92

29,1±2,8

22,15±17,5

25,22±17,1

24,68±2,8

16,57±5,89

30,01±5,72

Активность глутатионпероксидазы

9,68±0,36

6,8±0,211

7,07±0,59

7,66±0,179

9,17±0,475

9,98±0,332

10,72±0,612

8,42±0,29

10,55±0,12

Активность глутатионредуктазы

372,2±6,69

356±9,96

351,6±8,63

380,2±9,57

369±20,5

360,2±11,1

360,5±7,2

369,8±19,87

317,13±19,7

Перекисная резистентность эритроцитов

381,6±8,66

370,8±7,83

361±10,2

367±10,8

351,1±11,9

363±7,47

352,1±11

365±8,66

298,07±2,8

Метаболиты оксида азота

21,22±0,725

29,48±1,74

27,17±5,1

26,53±1,45

30,28±3,03

25,99±1,77

23,3±4,95

24,5±0,598

31,77±0,428

СО- концевые остатки аминокислот

0,46±0,023

0,37±0,019

0,45±0,018

0,41±0,016

0,49±0,024

0,4±0,013

0,4±0,015

0,43±0,012

0,46±0,182

Битирозиновые сшивки

0,3±0,012

0,36±0,007

0,34±0,017

0,36±0,008

0,45±0,017

0,3±0,009

0,35±0,015

0,35±0,012

0,27±0,182

Предложена методика обработки данных при исследовании показателей лабораторного статуса у больных с цереброваскулярными заболеваниями и инсультом с использованием  методов системного анализа.

В третьей главе рассматривается процесс формирования оксидантного стресса при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте.

Динамика параметров первичных, вторичных и конечных продуктов свободнорадикального окисления липидов и белков, характеризующая интенсификацию свободнорадикального окисления, особенно ярко проявила тенденцию к росту при следующих клинических формах: острой гипертонической энцефалопатии (гипертоническом кризе), транзиторной ишемической атаке, ишемическом и геморрагическом инсульте. Незначительное увеличение параметров первичных, вторичных и конечных продуктов СРО липидов и белков отмечено при гипертонической болезни I, II, III и ДЭП (рис. 2).

Малоновый диальдегид, кМ/л

Флюоресцирующее основание Шиффа, ОЕ/мл*100

I – I ст. артериальная гипертония; II – II ст. артериальная гипертония;

III – III ст. артериальная гипертония; IV – гипертонический криз;

V – транзиторные ишемические атаки; VI – ишемический инсульт;

VII – геморрагический инсульт; VIII – хроническая дисциркуляторная энцефалопатия

Рис. 2. Динамика параметров СРО липидов

при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте

Увеличение суммарных показателей метаболитов оксида азота, являющихся активными инициаторами СРО липидов, белков и обладающих прооксидантными свойствами, отмечено при следующих клинических формах: острой гипертонической энцефалопатии (гипертоническом кризе), транзиторной ишемической атаке, ишемическом и геморрагическом инсульте, что подтверждает интенсификацию свободнорадикального окисления липидов и белков. Некоторое увеличение суммарных показателей метаболитов оксида азота отмечено при гипертонической болезни I, II, III и ДЭП.

Дисбаланс функционирования неферментативного звена эндогенной системы антиоксидантной защиты проявляется практически при всех клинических формах цереброваскулярных заболеваний и инсульта, но особенно ярко этот дисбаланс проявляет себя при четырех клинических формах:  острой гипертонической энцефалопатии (гипертоническом кризе), транзиторной ишемической атаке, ишемическом и геморрагическом инсульте (рис. 3).

Витамин Е, мкМ/л

Восстановленный глутатион, мМ/л

I – I ст. артериальная гипертония; II – II ст. артериальная гипертония;

III – III ст. артериальная гипертония; IV – гипертонический криз;

V – транзиторные ишемические атаки; VI – ишемический инсульт;

VII – геморрагический инсульт; VIII – хроническая дисциркуляторная энцефалопатия

Рис. 3. Динамика параметров неферментативного звена

эндогенной  системы антиоксидантной защиты

при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте

В ферментативном звене эндогенной системы антиоксидантной защиты проявляется также функциональный дисбаланс и в большей степени это характерно для следующих клинических форм: острой гипертонической энцефалопатии (гипертоническом кризе), транзиторной ишемической атаке, ишемическом и геморрагическом инсульте и в значительно меньшей степени этот функциональный дисбаланс проявляется при гипертонической болезни I, II, III и ДЭП.

Проведенное исследование верифицирует наличие двух блоков формирования оксидантного стресса – интенсификацию свободнорадикального окисления липидов, белков и функциональный дисбаланс в ферментативном и неферментативном звеньях эндогенной системы антиокисдантной защиты при всех клинических формах цереброваскулярных заболеваний и инсульта.

По степени выраженности оксидантного стресса, который верифицирован при всех клинических формах  цереброваскулярной патологии, и инсульта выделено три клинические группы: первая клиническая группа с незначительными проявлениями оксидантного стресса (ГБ I, II, III и ДЭП), вторая группа с выраженными проявлениями оксидантного стресса (острая гипертоническая энцефалопатия и транзиторная ишемическая атака) и третья группа с ярко выраженными проявлениями оксидантного стресса (ишемический и геморрагический инсульт).

В четвертой главе проводится анализ  иммуно-метаболических корреляций при  цереброваскулярных заболеваниях и инсульте.

Полученные данные подвергались статистической обработке с помощью параметрических и непараметрических критериев в зависимости от распределения показателей. Дополнительно использовали частотный анализ, регистрирующий риск формирования патологии 2-3 степени в популяции больных. С помощью коэффициента диагностической ценности выявляли ключевые параметры – формулу расстройств иммунной системы (ФРИС), с помощью корреляционного анализа – способность диагностически значимых показателей образовывать сильные корреляционные связи, с коэффициентом более 0,6, с другими слагаемыми иммуно-лабораторного статуса и между собой.

В качественном плане у пациентов с ГБ-I, II, III и ДЭП документирована активация Т-супрессорного звена, накопление пула незрелых лимфоцитов, IgA, ЦИК, провоспалительного цитокина ИЛ-8, снижение трех факторов гуморального иммунитета. По мере утяжеления артериальной гипертонии с I-й по III ст. происходит прогрессивное количественное усугубление патологии с качественным скачком нарушений, свидетельствующим о максимальное подавлении кислородпродуцирующей активности нейтрофилов в сочетании с накоплением лимфоцитов, не несущих рецепторов зрелых Т-, В-клеток (рис. 4). Это свидетельствует о легко выраженном дисбалансе иммунной системы при этих клинических формах.

При острой гипертонической энцефалопатии и транзиторной ишемической атаке качественный состав изменений показателей оказался следующим: в числе увеличенных параметров находились В-лимфоциты, иммунные глобулины трех классов, ЦИК, ИЛ-4, ИЛ-8; частотный анализ, определяющий риск индукции стимуляции или супрессии величин параметров в общей

А)

Б)

В)

Обозначения: А, Б – динамика средних значений, В – по частотному анализу,

окружность - нормализованные параметры здоровых лиц, достоверность различий от заданного уровня, при р<0,05; 1 – эритроциты, 2 – гемоглобин, 3 – лейкоциты, 4 – эозинофилы, 5 – палочкоядерные нейтрофилы, 6 – сегментоядерные нейтрофилы, 7 – лимфоциты, 8 – моноциты, 9 – СОЭ, 10 – CD3+, 11 – CD4+, 12 – CD8+, 13 – CD16+, 14 – CD19+, 15 – IgG, 16 – IgM, 17 – IgA, 18 – ЦИК,19 – CD11в+, 20 – ФП, 21 – ФЧ, 22 – НСТсп., 23 – НСТак., 24 – ИЛ-4, 25 – ИЛ-8, 26 – глюкоза крови, 27 – АСАТ, 28 – АЛАТ, 29 – общий билирубин, 30 – мочевина, 31 – холестерин, 32 – липопротеиды, 33 – амилаза крови, 34 – общий белок, 35 – малоновый диальдегид, 36 – диеновые конъюгаты, 37 – кетодиены, 38 – основания Шиффа, 39 – ВЕ, 40 – общие тиолы, 41 – небелковые тиолы, 42 – белковые тиолы, 43 – ВГ, 44 – ОАО, 45 – АРА, 46 – СОД, 47 – К, 48 – П, 49 – Ц, 50 – ГП, 51 – ГР, 52 – ПРЭ, 53 – МОА, 54 – СОАК, 55 – БС.

Рис. 4. Иммуно-лабораторный статус

у больных гипертонической болезнью I стадии

популяции больных выявил достоверную возможность разнонаправленной динамики по Т-супрессорам и натуральным киллерам. Таким образом в данном случае также прослеживается нарастание активирующего потенциала действия на слагаемые иммунологического статуса  в основном, по В-звену и цитокинам, что верифицирует умеренно выраженный дисбаланс в иммунной системе.

При ишемическом и геморрагическом инсульте (рис. 5) наблюдается подавление клеточнообусловленных иммунных реакций и некоторое торможение созревания лимфоцитов. В целом при данной тяжелой патологии

А)

Б)


В)

Рис. 5. Иммуно-лабораторный статус у больных геморрагическим инсультом

выявлен приоритет иммуносупрессивного потенциала над стимулирующим – по эозинофилам, незрелым и зрелым гранулоцитам, лимфоцитам, гематологическим показателям, по Т-, В-клеткам, ФП, ФЧ, НСТак. Отмечено, что в патогенезе геморрагического инсульта задействовано угнетение гранулоцитарного и лимфоцитарного кровяных ростков, образования Т-клеток, резервного кислородного метаболизма нейтрофилов в сочетании с гипериммуноглобулинемией по классу А, избытком НК-клеток, увеличением величины НСТсп, накоплением интерлейкина – 8, что можно классифицировать как выраженный дисбаланс иммунной системы.

Корреляционный анализ иммуно-метаболических корреляций позволил разделить все клинические формы цереброваскулярных заболеваний и инсульта на три клинические группы  по степени  выраженности дисбаланса иммунной системы. Первая клиническая группа ГБ I, II, III и ДЭП c легко выраженным дисбалансом в иммунной системе. Вторая клиническая группа – острая гипертоническая энцефалопатия и гипертонический криз и транзиторная ишемическая атака с умеренными проявлениями в дисбалансе иммунной системы. Третья клиническая группа – ишемический и геморрагический инсульт с выраженным дисбалансом иммунной системы.

В пятой главе рассматривается вопрос многофазного моделирования иммуно-метаболических корреляций лабораторного статуса по тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта.

Проведен анализ взаимосвязей и диагностической значимости параметров лабораторного статуса у больных с цереброваскулярными заболеваниями и инсультом.

На первом этапе оценивалась степень влияния иммуно-метаболических корреляций на развитие цереброваскулярной патологии и инсульта, для чего по каждому показателю было рассчитано выборочное среднее, 95-ти процентные доверительные интервалы для генеральных средних, а также рассчитывалась значимость различий между анализируемыми группами по t-критерию Стьюдента (табл. 2), далее все исследуемые показатели были проранжированы по значению модуля t-статистики.

На втором этапе определялась значимость анализируемых показателей для оценки тяжести цереброваскулярной патологии и инсульта.

Для получения таких оценок использовался следующий подход:

1) выделены три группы по тяжести заболевания:

- группа I – больные с гипертонической болезнью 1, 2 и 3 стадии и дисциркуляторной энцефалопатией II ст. (ДЭП);

- группа II – больные с острой гипетонической энцефалопатией и транзиторной ишемической атакой;

- группа III – больные с ишемическим и геморрагическим инсультом.

2) по t-критерию Стьюдента произведена оценка достоверности различия показателей в сравниваемых группах;

3) все показатели в каждой паре сравниваемых групп больных проранжированы по модулю t-статистики Стьюдента;

4) вычислена сумма рангов, полученных при сравнении трех групп, все показатели проранжированы в соответствии с уменьшением полученной суммы; полученные ранги говорят о значимости показателей при решении задачи дифференциальной диагностики и оценки тяжести цереброваскулярной патологии и инсульта.

Результаты расчетов приведены в табл. 3.

Согласно интегральной оценке (средний ранг) наибольшую диагностическую значимость имеют следующие показатели: глутатионпероксидаза (ГПО); каталаза (К); пероксидаза  (П); малоновый диальдегид (МДА); спонтанный тест с нитросиним тетразолием  (НСТ сп); белковые и общие тиолы (БТ, ОТ); витамин Е (ВЕ); Т теоф. чув; общая антиокислительная активность (ОАА).

Таблица 2

Оценка достоверности различия показателей лабораторного статуса

у больных основной (цереброваскулярные заболевания и инсульт)

и контрольной группы (здоровые лица) (фрагмент расчетов)

Название

показателя

Доверительный интервал *

Отличие

показателя

t

Выдвинутая

гипотеза

Вероятность

гипотезы, %

Основная

группа

(x1)

Контрольная

группа

(x2)

ЦХЧсп

1,3780±0,1167

0,1255±0,0156

1,2525

41,3766

>99,99

ЦХЧак

1,4360±0,0563

0,2147±0,0203

1,2213

36,7700

>99,99

НСТак

84,2000±9,8274

14,3830±1,1736

69,8170

29,3582

>99,99

НСТсп

64,2000±10,5804

9,0213±0,6836

55,1787

28,5207

>99,99

АРАл

60,4000±4,8249

36,3717±1,9319

24,0283

7,7353

>99,99

ФЧ

3,0820±0,5506

10,2766±0,7171

-7,1946

-6,3400

>99,99

ОШ

22,6000±4,2311

36,5404±1,8951

-13,9404

-4,5573

>99,99

Т активны

30,6000±5,4246

50,8125±2,8611

-20,2125

-4,3612

>99,99

Ig G

18,9580±1,2257

11,6288±1,1189

7,3292

4,0456

>99,98

ОТ

44,5200±1,8495

35,1359±1,5443

9,3841

3,8648

>99,97

БТ

38,8780±2,1998

31,0746±1,4849

7,8034

3,3303

>99,83

ФП

48,5200±12,9074

69,3617±4,0363

-20,8417

-3,1273

>99,71

НТ

5,6420±0,5330

4,0613±0,3386

1,5807

2,9545

>99,52

МОА

21,2200±2,1231

26,3521±1,1749

-5,1321

-2,7270

>99,12

СОД

1,1380±0,1225

1,3287±0,0519

-0,1907

-2,2915

>97,37

П

33,7600±2,2711

38,5478±1,3947

-4,7878

-2,1707

>96,52

Т теоф. чув.

12,6000±3,4842

18,7143±2,2018

-6,1143

-1,7058

>90,60

Т-Е-РОК

60,6000±2,1110

67,1429±2,4343

-6,5429

-1,6632

>89,77

К

31,1000±2,3108

36,0370±1,9386

-4,9370

-1,6197

>88,83

* - доверительные интервал приведены при 95%-ом уровне значимости.

Таблица 3

Оценка значимости исследуемых характеристик по степени влияния

на тяжесть цереброваскулярной патологии и инсульта

Название

показателя

Различие

групп I и II

Различие

групп I и III

Различие

групп II и III

Сумма

рангов

Средний

ранг

t

Ранг

t

Ранг

t

Ранг

ГПО

-2,294

6

-5,184

1

-3,002

3

10

1

К

-4,186

2

-1,9484

8

3,206

1

11

2

П

-5,611

1

-1,2692

16

3,1988

2

19

3

МДА

-1,7906

8

2,0874

7

2,397

6

21

4

НСТсп

0,2805

34

-2,244

4

-2,41

5

43

5

БТ

-0,3171

32

-2,968

2

-2,031

9

43

6

ОТ

-0,6649

26

-2,763

3

-1,657

15

44

7

ВЕ

-0,9591

20

1,1534

19

2,3931

7

46

8

Т теоф. чув.

-2,321

5

0,1295

38

2,5865

4

47

9

ОАА

-2,509

3

-0,1863

36

2,3456

8

47

10

АРАл

2,427

4

2,2088

5

0,0288

38

47

11

Ig А

1,1904

16

-0,5826

30

-1,9463

10

56

12

ИА

0,7214

22

0,9102

23

1,8938

11

56

13

ЦХЧсп

-0,0355

38

-2,103

6

-1,8643

12

56

14

Лимфоциты

-0,7011

23

-1,7163

9

-1,0008

24

56

15

Т ауто

-1,8204

7

-0,1612

37

1,7071

14

58

16

ОШ

-1,3381

14

-1,6992

10

-0,2544

34

58

17

Ig G

-1,615

10

-1,5122

12

0,0244

39

61

18

ЦИК

1,1488

17

0,4153

33

-1,7286

13

63

19

ФП

-1,0585

18

0,691

28

1,5791

17

63

20

Т-Е-РОК

-1,7287

9

-1,1256

21

0,4735

33

63

21

Т теоф. уст

0,5058

28

-1,1445

20

-1,5918

16

64

22

ВГ

-1,3944

13

-0,881

24

0,9405

27

64

23

МОА

0,0207

39

1,6652

11

1,2994

18

68

24

КТ

1,0115

19

-0,6193

29

-1,1874

21

69

25

Лейкоциты

-1,4387

11

-0,3654

34

0,991

25

70

26

B-M-РОК

-0,6859

25

-1,449

14

-0,6234

31

70

27

СОД

-1,4299

12

-0,7463

27

0,6118

32

71

28

ЦХЧак

0,1902

35

-1,2316

17

-1,2265

20

72

29

НТ

-1,239

15

0,1287

39

1,2671

19

73

30

Ig М

-0,1491

37

-1,5076

13

-1,0559

23

73

31

НСТак

-0,2953

33

-1,3363

15

-0,9736

26

74

32

Т активны

-0,4037

30

-1,2146

18

-0,7288

30

78

33

БС

-0,403

31

1,0162

22

0,9254

28

81

34

ГР

-0,7611

21

0,3135

35

0,7328

29

85

35

СОАК

0,6878

24

0,8044

25

-0,1185

36

85

36

Ц

0,1592

36

-0,5354

32

-1,1302

22

90

37

ДК

0,6362

27

0,8041

26

0,0703

37

90

38

ФЧ

-0,4657

29

-0,5768

31

-0,1205

35

95

39

С использованием метода экстремальной группировки осуществлен выбор оптимального набора показателей, необходимых для верификации цереброваскулярных заболеваний и инсульта, а также для определения тяжести заболевания.

Для решения задачи дифференциальной диагностики цереброваскулярной патологии и инсульта предлагается использовать формализованные классификационные модели, позволяющие разделить группы «Здоровые», «Больные», а затем среди больных с цереброваскулярной патологией выделить больных с гипертонической болезнью 1, 2 и 3 стадии и дисциркуляторной энцефалопатией II ст. (ДЭП) (группа I), больных с острой гипетонической энцефалопатией и транзиторной ишемической атакой (группа II), больных с ишемическим и геморрагическим инсультом (группа III).

Постановка задачи моделирования имеет следующий вид.

Имеется исходное множество объектов (пациентов)

  , (1)

где N – объем исходной выборки.

Каждый объект характеризуется набором показателей (анамнестических, клинических и лабораторных):

,

где - индекс показателя,

- порядковый номер объекта.

Таким образом, каждому пациенту соответствует точка в гиперпространстве признаков (показателей) . Каждому элементу множества ставится в соответствие лингвистическая переменная  (название диагноза).

Построение моделей заболеваний заключается в разбиении множества объектов на однородные группы. Модель каждой группы    описывается следующим образом:

, (2)

где - значение параметров модели (эталон параметров),

- лингвистическое описание модели (название диагноза).

Критерием адекватности (А) полученных моделей является процент попадания пациентов из множества G, имеющих диагноз , в группы с аналогичным значением лингвистического описания модели :

,  (3)

где  ,  .

Общая схема алгоритма построения формализованных моделей заболеваний приведена на рис. 6.

Для идентификации состояния для вновь поступившего больного на первом этапе снимается необходимый набор показателей, соответствующий решаемой задаче:

  ,

где - значение i-го параметра для больного Х.

Затем решается вопрос о принадлежности вновь поступившего объекта одной из существующих моделей по правилу:

    ,

где  - степень сходства объекта X с моделью ;

- минимально допустимая степень сходства (если , то данный объект не принадлежит ни одной из моделей).

Полученные эталоны параметров формализованных моделей заболеваний приведены в табл. 4, 5.

Построенные модели были апробированы в клинических условиях на обширной выборке, представленной 54 больными с цереброваскулярными заболеваниями и инсультом в возрасте  от 45 до 60 лет.

Полученные результаты подтвердили работоспособность построенных моделей. Точность диагностики составила соответственно по моделям 88,9 % и 85,2 (соответственно 48 и 46  правильно установленных диагноза из 54 обследованных больных).

Разработанные классификационные модели определения тяжести цереброваскулярного заболевания и инсульта являются упрощенными, поскольку учитывают только три объединенных группы больных вместо восьми исходных. В связи с этим предпринята попытка разработки показателя, позволяющего более точно оценить тяжесть цереброваскулярного заболевания и инсульта, что важно при оценке динамики патологического процесса.

Для получения численных значений показателя, соответствующих восьми рассматриваемым вариантам течения заболеваний, был предложен подход, основанный на методе априорного ранжирования, позволяющем объективно оценить субъективное мнение специалистов (экспертов).

Значения показателя тяжести заболевания (ПТЗi) рассчитывались по формуле

Рис. 6. Схема алгоритма построения классификационных моделей

Таблица 4

Эталоны параметров моделей определения наличия заболевания

Название параметра

Название модели

Здоровые

Больные

Витамин Е (ВЕ)

0,48

0,41

Восстановленный глутатион (ВГ)

0,01

0,03

Общая антиокислительная активность (ОАА)

0,42

0,45

Активность супероксиддисмутазы (СОД)

0,23

0,27

Активность глутатионпероксидазы (ГПО)

0,48

0,42

Цитохимическое число спонтанное (ЦХЧсп)

0,69

0,06

Т активные

0,31

0,51

Иммуноглобулин А (Ig A)

0,76

0,29

Точность модели, %

90,0

93,7

Таблица 5

Эталоны параметров моделей определения тяжести заболевания

Название параметра

Номер модели

I

II

III

Малоновый диальдегид (МДА)

0,27

0,31

0,23

Флуоресцирующие основания Шиффа (ОШ)

0,58

0,63

0,65

Витамин Е (ВЕ)

0,41

0,45

0,37

Антирадикальная активность липидов крови (АРАл)

0,49

0,42

0,42

Активность пероксидазы (П)

0,52

0,62

0,54

Спонтанный тест с нитросиним тетразолием (НСТсп)

0,09

0,08

0,10

Т активные

0,49

0,51

0,54

Иммуноглобулин G (Ig G)

0,42

0,51

0,50

Точность модели, %

88,8

87,5

90,0

,  ,  (4)

где  - ранг, поставленный j-м экспертом.

Полученные значения показателя тяжести заболеваний представлены в табл. 6.

Таблица 6

Значения показателя тяжести цереброваскулярной патологии и инсульта

Заболевание

Значение показателя тяжести заболевания

Гипертоническая болезнь I стадии

0

Гипертоническая болезнь II стадии

16

Гипертоническая болезнь III стадии

39

Острая гипертоническая энцефалопатия

(гипертонический криз)

62

Транзиторная ишемическая атака

67

Ишемический инсульт (инфаркт мозга)

86

Геморрагический инсульт

(внутримозговое кровоизлияние)

100

Дисциркуляторная энцефалопатия II стадии

30

Разработанный показатель тяжести течения цереброваскулярной патологии и инсульта позволяет оценить степень выраженности патологического процесса, отнести обследуемого больного к одной из выделенных групп и может быть использован для прогностического моделирования.

На основе разработанного показателя построена прогностическая модель тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта, учитывающая взаимосвязь показателя тяжести заболевания с выбранным оптимизированным набором клинико-лабораторных характеристик и позволяющая оценить вероятность перехода больных в группу с более тяжелым течением при изменении показателей и параметров лабораторного статуса.

Для выбора оптимального варианта разрабатывались линейные, неполно-квадратичные и квадратичные модели, отбор значимых коэффициентов осуществлялся с использованием пошаговой регрессии.

Полученные варианты прогностической модели и их характеристики такие, как  средние ошибки, коэффициенты детерминации (R2), степени свободы (f1, f2), значения F-отношения (F), уровень значимости (p), приведены в табл. 7.

Исходя из полученных моделей и их характеристик в качестве оптимального варианта для прогнозирования тяжести течения цереброваскулярного заболевания и инсульта выбран второй вариант квадратичной модели.

Таблица 7

Прогностические модели, описывающие взаимосвязь ПТЗ

с клинико-лабораторными показателями

Модель

Средняя ошибка

R2

f1

f2

F

p

Линейная модель

Балл = -110,829 - 17,8285*X1 + 0,0227913*X2 + 1,21335*X3 - 0,852311*X4

+ 3,24647*X5 + 4,04659*X6 + 0,0387836*X7 + 2,29198*X8

20,0833

0,4017

8

77

6,46

<0,01

Неполные квадратичные модели

Балл = -94,7888 + 3,1264*X5 - 0,492092*X1*X4 + 0,0164581*X3*X7 +

0,300624*X6*X8

20,9416

0,3851

4

81

12,68

<0,01

Балл = -5063,26 + 1890,9*X1 + 53,8269*X3 + 26,5982*X4 + 37,6695*X5 + 133,811*X6 + 16,4837*X7 + 191,35*X8 - 24,0745*X1*X2 + 5,06832*X1*X3 - 6,60176*X1*X4 - 9,27755*X1*X5 - 10,4917*X1*X6 - 38,82*X1*X8 - 0,183178*X2*X3 - 0,364752*X2*X4 + 1,56573*X2*X5 - 0,243969*X2*X7 + ,38392*X2*X8 - 0,508966*X3*X4 - 1,0851*X3*X5 - 1,39252*X3*X6 + 0,412472*X3*X7 - 0,432452*X3*X8 + 1,29332*X4*X6 - 0,426134*X4*X8 - 2,18775*X5*X6 - 0,268405*X5*X7 - 2,68176*X5*X8 -

0,611013*X6*X7 - 2,34283*X6*X8

10,1091

0,9303

30

55

24,46

<0,001

Квадратичная модель

Балл = 170,794 - 10,7997*X5 - 0,575709*X1*X4 + 0,017759*X3*X7 + 0,180694*X55 + 0,312964*X6*X8

20,1682

0,4447

5

80

12,82

<0,01

Балл = -19348,4 + 5976,48*X1 + 136,434*X2 + 234,144*X3 + 218,885*X4 + 3,67892*X5 + 488,295*X6 + 50,1287*X7 + 483,382*X8 - 143,826*X11 - 88,7539*X1*X2 - 42,0046*X1*X3 - 51,3794*X1*X4 + 40,4025*X1*X5 - 70,4885*X1*X6 + 14,297*X1*X7 - 122,489*X1*X8 - 1,69456*X22 + 0,252272*X2*X3 - 4,13485*X2*X4 + 7,0024*X2*X5 - 3,54187*X2*X6 - 0,321414*X2*X7 + 3,44593*X2*X8 + 2,05086*X33 - 0,374355*X3*X4 - 8,13522*X3*X5 + 0,687051*X3*X6 + 0,757875*X3*X7 - 0,478568*X3*X8 - 0,399131*X44 + 2,83327*X4*X5 + 4,2384*X4*X6 - 1,66574*X4*X7 - 2,35652*X4*X8 - 0,494916*X55 - 4,98474*X5*X6 - 1,63969*X5*X7 - 6,94386*X5*X8 + 0,0538918*X66 - 3,56984*X6*X7 - 7,51611*X6*X8 + 0,898599*X77

0,0001

0,9999

42

43

2122,1

<0,0001

В шестой главе приводятся результаты верификации тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта с выделением клинических групп на основе интеграции алгоритмов и моделей  принятия решений.

Проблема формирования научно-обоснованных методологических подходов, направленных на верификацию тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта с выделением клинических групп  непосредственно связана с необходимостью создания  интеллектуальных систем поддержки принятия решений (СППР) интегрирующих методы, модели и алгоритмы системного анализа, управления и обработки информации, ориентированных на реализацию проблемно-ориентированных программно-методических комплексов (ПМК).

Разработанная система представляет собой комплекс взаимосвязанных модулей, обеспечивающих решение задачи рационализации принятии решений относительно тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта с выделением клинических групп  на основе многофазного моделирования иммуно-метаболических корреляций. Схема взаимодействия модулей представлена на рис. 7.

Система позволяет реализовывать следующие этапы моделирования:

1.  Формировать комплекс анамнестических, клинических и иммуно-метаболических показателей в автоматизированном режиме.

2. Прогнозировать состояние патологического процесса в установившемся режиме согласно стадии болезни на основе  выделения наиболее значимых параметров.

3.  Осуществлять интегральное оценивание тяжести течения заболевания с учетом отдельных составляющих лабораторного статуса и их значимости.

4. Формирование базы данных по классификации и типизации динамических процессов по результатам многофазного моделирования.

5.  Принятие решений о формировании групп пациентов в зависимости от тяжести течения патологического процесса при цереброваскулярных патологиях и инсульте.

Разработанная компьютерная система позволяет в едином цикле осуществлять две основные задачи интеллектуальной поддержки врача, а именно: осуществлять дифференциальную диагностику степени тяжести цереброваскулярных заболеваний и инсульта и прогнозирование тяжести течения процесса с наглядной визуализацией изменений составляющих лабораторного статуса с учетом стадий и клинических форм данной патологии.

Представленные клинические наблюдения подтверждают целесообразность интеграции предложенных алгоритмов и моделей принятия решений для верификации тяжести цереброваскулярных заболеваний и инсульта  с выделением трех клинических групп больных: 1) ГБ I, II, III стадии и ДЭП; 2) острая гипертоническая энцефалопатия и ТИА (гипертонический криз); 3) ишемический и гемморагический инсульт.

В заключении рассмотрены основные результаты работы.

В приложениях приведены оценки достоверности различия показателей лабораторного статуса в клинических группах, а также акты внедрения результатов диссертационной работы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Проведен системный анализ современных концепций эпидемиологии и этиопатогенеза цереброваскулярных заболеваний и инсульта, анализ свободнорадикального окисления липидов, белков и взаимодействие с эндогенной системой антиоксидантной защиты.

2. Разработана методика формирования клинических групп и обработки данных при исследовании показателей  лабораторного статуса у больных с  цереброваскулярными заболеваниями и инсультом.

3. Подтверждена динамика параметров первичных, вторичных и конечных продуктов свободнорадикального окисления липидов и белков характеризующая интенсификацию свободнорадикального окисления, присутствующая в той или иной степени при всех клинических формах цереброваскулярной патологии и инсульта.

4. Установлено увеличение суммарных показателей метаболитов оксида азота, являющихся активными инициаторами СРО липидов, белков и обладающих прооксидантными свойствами, отмеченное в разной степени выраженности при всех клинических формах цереброваскулярной патологии и инсульта.

5. Подтвержден функциональный дисбаланс в ферментативном и неферментативном звеньях эндогенной системы антиоксидантной защиты в разной степени выраженности при всех клинических формах цереброваскулярной патологии и инсульта.

6. На основе результатов проведенного исследования параметров интенсивности свободнорадикального окисления липидов, белков и показателей активности эндогенной системы антиоксидантной защиты верифицировано наличие двух блоков формирования оксидантного стресса – интенсификацию свободнорадикального окисления липидов, белков и функциональный дисбаланс в ферментативном и неферментативном звеньях эндогенной системы антиоксидантной защиты при всех клинических формах цереброваскулярных заболеваний и инсульта.

7. По степени выраженности оксидантного стресса, который верифицирован при всех клинических формах  цереброваскулярной патологии и инсульта выделено три клинические группы: первая клиническая группа с незначительными проявлениями оксидантного стресса (ГБ I, II, III стадии и ДЭП), вторая группа с выраженными проявлениями оксидантного стресса (острая гипертоническая энцефалопатия и транзиторная ишемическая атака) и третья группа с ярко выраженными проявлениями оксидантного стресса (ишемический и геморрагический инсульт).

8. В качественном плане у пациентов с цереброваскулярной патологией и инсультом отмечен функциональный дисбаланс иммунной системы в разной степени выраженности при всех клинических формах.

9. Проведен корреляционный анализ иммунного статуса, позволивший разделить все клинические формы цереброваскулярных заболеваний и инсульта на три группы  по степени  выраженности дисбаланса иммунной системы.

10. Предложен алгоритм обработки архивной информации, позволивший оценить диагностическую значимость показателей лабораторного статуса и сформировать оптимальное признаковое пространство, характеризующееся минимальной размерностью при достаточной информативности.

11. Предложена двухэтапная процедура дифференциальной диагностики цереброваскулярных заболеваний и инсульта, основанная на формализованных классификационных моделях, позволяющих на первом этапе определить факт развития патологического процесса, а на втором – определить тяжесть заболевания, классифицировав состояние больного в зависимости от значений выделенных показателей на 3 группы: «гипертоническая болезнь 1, 2 и 3 стадии и дисциркуляторная энцефалопатия II стадии»; «острая гипетоническая энцефалопатия и транзиторная ишемическая атака»; ишемический и геморрагический инсульт».

12.  Сформирован показатель оценки тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта, разработанный на основе экспертных оценок с использованием метода априорного ранжирования и позволяющий оценить тяжесть заболевания по 100-балльной шкале.

13. Прогностическая модель тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта, учитывающая взаимосвязь показателя тяжести заболевания с выбранным оптимизированным набором клинико-лабораторных характеристик и позволяющая оценить вероятность перехода больных в группу с более тяжелым течением при изменении показателей и параметров лабораторного статуса.

14. Осуществлена интеграция предложенных алгоритмов и моделей в рамках компьютерной системы, обеспечивающей решение задачи рационализации определения тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта с выделением клинических групп.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Разинкин К.А. Анализ динамики составляющих лабораторного статуса верифицирующий окислительный стресс при инсульте // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины. М., 2006. Т.5. №4 . С. 719-723.

2. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Разинкин К.А.  Анализ динамики показателей лабораторного статуса, отражающий активность системы антиоксидантной защиты // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины. М.,  2007. Т.6. №1 . С. 33-36.

3. Мероприятия по оптимизации оказания специализированной высокотехнологичной помощи больным с инсультом в Воронежском регионе / М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, К.А. Разинкин, А.П. Анибал // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины. М., 2007. Т.6. №3. С. 609-612.

4. Влияние патогенеза заболеваний на эффективность и мишени иммунокоррекции / В.А. Земскова, Р.В. Тонких, В.Б. Мухин и др. // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины. М., 2007. Т.6. №2. С.490-492.

5. Ключевые показатели иммунопатологических реакций  при различных заболеваниях / М.А. Земсков, В.И. Золоедов, Р.В. Тонких и др. // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины. М., 2007. Т.6. №2. С. 408-411.

6. Прогностическое значение типовых иммуно-метаболических реакций  при цереброваскулярных  заболеваниях / А.М. Земсков, В.М. Земсков Р.В.Тонких и др. // Успехи современной биологии. М., 2007. Т. 127. №3. С. 267-283.

7.  Анализ значимости окислительного стресса при различных патогенетических вариантах развития ишемического инсульта / М.А. Луцкий, Р.В. Тонких,  К.А. Разинкин, В.В. Разуваева // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины. М., 2009. Т.8. №1. С. 137-140.

8. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Анибал А.П. Цереброваскулярные заболевания и окислительный стресс // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. М., 2009. Т. 109. № 5, Вып. 2. С. 73-80.

Книги

9. Тонких Р.В.,  Луцкий М.А., Разинкин К.А. Системный анализ и моделирование процесса интегрального анализа иммунометаболических корреляций составляющих лабораторного статуса при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте: монография. Воронеж, 2008. 218 c.

10. Земсков А.М, Земсков М.А., Есауленко И.Э., Тонких Р.В. Новые принципы оценки  и коррекции иммунологических расстройств: монография /  М.,  2008. 336 с.

Статьи и материалы конференций

11. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Разинкин К.А. Временная динамика показателей интенсивности свободнорадикального окисления и параметров активности системы АОЗ верифицирующая фактор длительности окислительного стресса при ишемическом инсульте // Вестник Воронежского государственного технического университета. Воронеж, 2006. Т.2. №7. С. 126-128.

12.  Тонких Р.В., Земсков М.А., Бережнова Т.А. Особенности иммунного  реагирования у больных  с разновариантной монопатологией // Молодежная наука и современность. Курск, 2006. Ч.1. С.16.

13. Тонких Р.В., Земсков М.А., Бережнова Т.А. Особенности иммунологической коррекции у больных с разновариантной моно- и сочетанной патологией реагирования // Молодежная наука и современность. Курск, 2006. Ч.1. С. 17.

14. Тонких Р.В., Земсков М.А., Бережнова Т.А. Особенности иммунного  реагирования у больных с разновариантной сочетанной патологией // Молодежная наука и современность. Курск, 2006. Ч.1. С. 17-18.

15. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Анибал А.П. Значение свободнорадикального окисления липидов и белков в жизнедеятельности организма // Актуальные вопросы неврологии:  материалы областной конференции неврологов. Воронеж, 2006. Ч.1. С. 67-71.

16. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Анибал А.П. Окислительный стресс при мозговом инсульте // Актуальные вопросы неврологии:  материалы областной конференции неврологов. Воронеж, 2006. Ч.1.  С. 73-76.

17. Динамика показателей интенсивности свободнорадикального окисления и параметров активности системы антиоксидантной защиты, верифицирующая временной фактор окислительного стресса при ишемическом инсульте /  М.А. Луцкий, Р.В. Тонких,  С.С. Крылова, А.П. Анибал  // Актуальные вопросы неврологии: материалы областной конференции неврологов.  Воронеж, 2006. Ч.1. С. 77-79.

18. Клиническое обоснование применения антиоксиданта – мексидола в дозе 600 мг/сут в комплексном лечении больных с ишемическим инсультом / М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, С.С. Крылова, А.П. Анибал // Актуальные вопросы неврологии:  Материалы областной конференции неврологов. Воронеж, 2006. Ч.1. С. 79-80.

19. Луцкий М.А., Тонких Р.В. Опыт применения отечественного антиоксиданта – препарата Мексидол в комплексном лечении ишемического инсульта // Журнал теоретической и практической медицины. Воронеж, 2006.  Т. 4. № 3. С. 321-323.

20. Окислительный стресс в патогенезе ишемического инсульта / М.А. Луцкий, И.Э. Есауленко, Р.В. Тонких, А.П. Анибал // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Приложение к журналу: инсульт. 2007. Вып. 21. С. 36-42.

21. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Анибал А.П. Окислительный стресс в патогенезе цереброваскулярных заболеваний // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Приложение к журналу: инсульт – материалы II Российского Международного конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт». 2007. С. 233-234.

22. Роль окислительного стресса в патогенезе развития ишемического инсульта  /  М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, А.П. Анибал, Т.А. Терезанова // Журнал теоретической и практической медицины. 2007. Т.5. №2. С. 96-100.

23. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Анибал А.П. Окислительный стресс в патогенезе ишемического инсульта // Актуальные вопросы неврологии: материалы XX межрегиональной научно-практической конференции. Состояние здоровья населения Центрального федерального округа. Липецк, 2007. С. 47-52.

24. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Анибал А.П. Нейрореабилитация – актуальное направление в комплексном лечении больных с инсультом // Актуальные вопросы неврологии:  материалы XX межрегиональной научно-практической конференции. Состояние здоровья населения Центрального федерального округа.  Липецк, 2007. С. 65-67.

25. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Анибал А.П.  Проблема инсульта в детском возрасте // Актуальные вопросы неврологии:  материалы XX межрегиональной научно-практической конференции. Липецк, 2007. С. 156-158.

26. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Анибал А.П.  Процессы свободнорадикального окисления липидов и белков в норме и патологии // Актуальные вопросы неврологии:  материалы XX межрегиональной научно-практической конференции. Липецк, 2007. С. 430-435.

27. Тонких Р.В., Земсков М.А., Мухин В.Б. Влияние заболеваний на  иммунологическую реактивность пациентов // Материалы I Всероссийской  конференции молодых ученых ВГМА им. Н.Н. Бурденко и Курского государственного медицинского университета. Воронеж, 2007. Т.1. С.172-175.

28. Тонких Р.В., Земсков М.А., Мухин В.Б. Иммунологические механизмы в развитии заболеваний с различным  патогенезом // Материалы I Всероссийской  конференции молодых ученых ВГМА им. Н.Н. Бурденко и Курского государственного медицинского университета. Воронеж, 2007. Т.1. С. 175.

29. Тонких Р.В., Земсков М.А., Мухин В.Б. Ключевые реакции иммуно-лабораторных показателей при патологических процессах // Материалы I Всероссийской  конференции молодых ученых ВГМА им. Н.Н. Бурденко и  Курского государственного медицинского университета. Воронеж, 2007. Т.1.  С.175.

30. Тонких Р.В., Земсков М.А., Мухин В.Б. Мишени действия дифференцированного лечения заболеваний мочеполовой сферы и церебро-васкулярной патологии // Материалы I Всероссийской  конференции молодых ученых ВГМА им. Н.Н. Бурденко и  Курского государственного медицинского университета. Воронеж, 2007. Т.1. С.176-177.

31. Тонких Р.В., Земсков М.А., Мухин В.Б. Мишени действия дифференцированного лечения мочеполовых и цереброваскулярных заболеваний //  VI  Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине. Тула, 2007. С.107-108.

32. Тонких Р.В., Земсков М.А., Мухин В.Б. Иммунологические механизмы в развитии заболеваний // VI Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине. Тула, 2007. С.108-109.

33. Тонких Р.В., Земсков М.А., Мухин В.Б. Ключевые изменения  иммуно-лабораторных показателей при различных патологических процессах // VI Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине. Тула, 2007. С. 109-110.

34. Влияние патогенеза заболеваний на характер иммунопатологии / Р.В Тонких, Ю.А. Деева, В.А. Земскова, Л.В. Гертнер // VII Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых по медицине: сборник  материалов. Тула, 2008. С. 63-64.

35. Зависимость характера иммунопатологии и ее фармакологической коррекции от патогенеза, стадии, локализации заболеваний / Р.В. Тонких, Е.В. Бабурина, М.А. Земсков, Л.В. Гертнер // Университетская наука:  теория, практика, инновации. Сборник трудов 73-научной конференции КГМА и сессии Центрально–Черноземного научного центра РАМН. Курск, 2008. С. 130-132.

36. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Птицына О.А. Функционирование эндогенной системы антиоксидантной защиты организма // Журнал теоретической и практической медицины. М., 2008. Т.6.  №4. С. 408-415.

37. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Разуваева В.В. Окислительный стресс в развитии цереброваскулярных заболеваний и инсульта // Журнал теоретической и практической медицины. М., 2008. Т.6.  №4. С. 416-421.

38. Луцкий М.А., Тонких Р.В. Эндогенная система антиоксидантной защиты организма // Актуальные проблемы неврологии:  материалы Воронежской областной научно-практической конференции неврологов. Воронеж,  2009. С. 35-46.

39. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Занина О.В. Этиология и патогенез ишемического инсульта // Актуальные проблемы неврологии:  материалы Воронежской областной научно-практической конференции неврологов. Воронеж,  2009. С. 47-54.

40. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Крылова С.С. Клинический и лабораторный анализ эффективности применения отечественного антиоксиданта препарата Мексидол в комплексном лечении больных с ишемическим инсультом // Актуальные проблемы неврологии:  материалы Воронежской областной научно-практической конференции неврологов. Воронеж, 2009. С. 55-62.

41. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Птицына О.А. Свободно-радикальное окисление липидов и белков – универсальный биохимический процесс жизнедеятельности организма // Актуальные проблемы неврологии:  материалы Воронежской областной научно-практической конференции неврологов. Воронеж, 2009. С. 63-70.

42. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Чаплин А.В. Оксидантный стресс в патогенезе развития цереброваскулярных заболеваний // Актуальные проблемы неврологии: материалы Воронежской областной научно-практической конференции неврологов. Воронеж,  2009. С. 71-75.

43. Патология и свободнорадикальное окисление / М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, А.В. Чаплин и др. // Актуальные проблемы неврологии: материалы Воронежской областной научно-практической конференции неврологов. Воронеж,  2009. С. 76-80.

Подписано в печать 3.07.2009.

Формат 6084/16. Бумага для множительных аппаратов.

Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ № ___

ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет»

394026 Воронеж, Московский просп., 14




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.