WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


На правах рукописи

ФОКИН Василий Александрович

МОДЕЛЬ СОГЛАСОВАНИЯ БИОМЕДИЦИНСКИХ ДАННЫХ И КОМПЛЕКС ПРОГРАММ ДЛЯ ИНТЕГРАЛЬНОЙ ОЦЕНКИ СОСТОЯНИЯ БИОСИСТЕМ

05.13.18 – математическое моделирование, численные методы и комплексы программ А В Т О Р Е Ф Е Р А Т диссертации на соискание ученой степени доктора технических наук

Томск – 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования ”Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию”.

Научные консультанты: доктор физико-математических наук, профессор Кистенев Юрий Владимирович доктор медицинских наук, академик РАМН, Новицкий Вячеслав Викторович

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук, профессор Кошкин Геннадий Михайлович доктор технических наук, профессор, Евтушенко Геннадий Сергеевич доктор технических наук, профессор, Попечителев Евгений Парфирович

Ведущая организация: Новосибирский государственный технический университет

Защита состоится 12 ноября 2009 г. в час. на заседании Диссертационного Совета Д 212.267.08 при Томском государственном университете по адресу: 634050, г. Томск, пр. Ленина 36, ауд.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Томского государственного университета.

Отзывы на автореферат (в двух экземплярах, заверенные печатью) просьба высылать по адресу: 634050, г. Томск, пр. Ленина 36, Томский государственный университет, ученому секретарю университета Буровой Н.Ю.

Автореферат разослан ” ” 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор технических наук, доцент А.В. Скворцов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность. Проблема описания живого организма в целом далека от своего решения вследствие большого многообразия и сложности протекающих в нем взаимосвязанных процессов, недостатка априорной информации об условиях существования и свойствах исследуемых биосистем. В рамках данной проблемы анализ медико-биологических данных, разработка математических моделей и численных алгоритмов оценки параметров состояния биосистем представляют собой активно развивающееся направление применения методов математического моделирования и информационных технологий в биомедицинских исследованиях.

Основная методологическая проблема оценки параметров состояния биосистем заключается в разнородности и фрагментарности первичных биомедицинских данных и, как следствие, ограниченности их содержательного анализа традиционными статистическими методами. Следствием разнородности исходных данных является требование наличия достаточно больших объемов многомерных выборочных данных для получения устойчивых и надежных интегральных оценок состояния биосистем, основанных на совместном анализе комплекса измеренных показателей. Кроме того, особенностью биообъектов является то, подобные оценки, как правило, недоступны для непосредственных измерений и оцениваются на основе анализа ”косвенных” экспериментальных данных.

В целом, в медико-биологических исследованиях складывается достаточно противоречивая ситуация. С одной стороны, накоплены разнообразные массивы данных, отражающие всевозможные встречающиеся в медицинской науке и клинической практике ситуации, а с другой непропорционально малое количество информации, получаемое из их анализа. Это связано с тем, что, несмотря на очевидные успехи, использование математических методов и вычислительной техники в ряде случаев оказывается недостаточно эффективным с точки зрения прикладных целей исследования: попытки точного описания приводят к чрезвычайно сложным для анализа математическим моделям, а недостаточные объемы данных не позволяют проводить адекватные реальным процессам вычислительные эксперименты. Как результат, при хороших теоретических построениях практическое применение математических моделей и алгоритмов для количественной оценки состояния биосистем может приводить к широкому разбросу в величине и надежности получаемых оценок.

Эффективность использования всей совокупности разнородных биомедицинских данных существенным образом определяется возможностями их согласования, т.е.

разработки концепции их совместного использования для получения более надежных оценок параметров состояния биосистемы или новой информации о ее свойствах.

Объективное существование общих системных закономерностей функционирования биосистем обусловливает необходимость комплексного подхода к разработке математических моделей и алгоритмов оценки параметров их состояния.

С методологической точки зрения количественной оценкой состояния биосистемы являются интегральные характеристики, рассчитываемые по совокупности многомерных данных, характеризующих ее по отношению к некоторому референтному состоянию, в качестве которого наиболее часто используется функциональное состояние биосистемы представляющее норму или, в случае диагностики заболеваний, состояние здоровья. Причем на надежность получаемых оценок существенным образом сказывается как количество совместно анализируемых показателей, так и объемы выборок на которых они измерены. Если свойства системы полностью известны, то качество получаемых интегральных характеристик может быть исследовано аналитически. В условиях недостатка априорной информации о свойствах биосистемы более адекватными будут являться оценки, полученные методами статистического моделирования.

Важным составляющим элементом в реализации данного подхода является создание комплекса проблемно-ориентированных компьютерных программ, обеспечивающих как возможность накопления результатов исследований в виде некоторой интегрированной системы данных, так и проведения количественных оценок состояния биосистем различного уровня структурно-функциональной организации.

Таким образом, разработка концепции согласования биомедицинских данных, математических моделей и методов оценки параметров состояния биосистем и реализации их в виде алгоритмов и проблемно-ориентированных комплексов компьютерных программ является актуальным, как с точки зрения решения фундаментальных и прикладных проблем в области медицины и биологии, так и приложения методов математического моделирования к исследованию биологических объектов.

Цель исследования. Разработка и программная реализация комплексного подхода к интегральной оценке состояния биосистем различного уровня организации на основе построения концептуальной модели согласования многомерных биомедицинских данных, определяемых их инвариантными свойствами и степенью обобщения описания биосистем.

Задачи исследования. Для реализации цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. На основе рассмотрения множества медико-биологических данных как системного объекта, разработать концептуальную модель интегрированной системы биомедицинских данных.

2. Определить и обосновать уровни согласования биомедицинских данных, характеризуемые степенью обобщения модельного описания биосистем.

3. Предложить критерий интегральной оценки состояния биосистем по совокупности показателей, характеризующих уровни ее структурно-функционального описания.

4. Методами статистического моделирования данных исследовать условия применимости предложенного интегрального критерия количественной оценки состояния биосистем.

5. Разработать комплекс проблемно-ориентированных программ по реализации предлагаемого в работе подхода к оценке параметров состояния биосистем, на основе которого провести численные оценки состояния биосистем различного уровня структурно-функциональной организации.

6. Провести апробацию предлагаемой концепции модели уровней согласования биомедицинских данных на примерах разработки математических моделей и алгоритмов интегральной оценки состояния биосистем различного уровня структурнофункциональной организации.

Методы исследования. При решении поставленных задач применялись методы системного анализа, математической статистики и многомерного статистического анализа, статистического и математического моделирования, компьютерные технологии и программирование.

Достоверность полученных результатов и выводов основана на корректном использовании общепринятых математических и статистических методов, на результатах моделирования и верификации предлагаемых моделей и их практической реализации.

Научная новизна.

На основе системного подхода предложена концептуальная модель системы биомедицинских данных. Модель определяется, как совокупность атрибутов, описывающих множества методологических требований, групп и целей пользователей, семантических моделей предметной области и каналов идентификации (наблюдения) объекта исследования, полнота описания которой достаточна для эффективной организации хранения, накопления и совместного анализа массивов биомедицинских данных.

Разработана концептуальная модель уровней согласования биомедицинских данных, в основу которой положено требование существования инвариантности свойств системы данных, выражающейся в неизменности определенных характеристик биосистемы в пределах ее параметрического множества. Инвариантность следует из ограничений накладываемых на массивы данных, которые заключаются в требовании их соответствия заданному модельному описанию. В зависимости от вида модельного описания (статистическое, детерминированное, структурное) выделены три уровня согласования данных, характеризуемые степенью обобщения количественного описания инвариантных характеристик и свойств биосистемы.

Предложен критерий интегральной оценки состояния биосистем как отношение меры близости областей исследуемого и референтного состояний в пространстве признаков в метрике Махаланобиса, нормируемой на меру компактности области референтного состояния. Методами статистического моделирования данных установлено, что использование малых по объему выборок, характеризующих референтное состояние, приводит к завышению оценки изменений в исследуемой биосистеме. Показано, что в качестве интегральной оценки состояния биосистем эффективным является использование асимптотических интегральных оценок, когда объем референтной выборки стремится к бесконечности.

В рамках предлагаемого методологического подхода к оценке параметров состояния биосистем построены математические модели:

– детерминированного согласования данных кинетики эритроидных клеток костного мозга в норме;

– статистического согласования результатов анкетирования населения для оценки факторов риска и прогнозирования повышенного риска онкозаболеваний.

Практическая значимость. Разработанная технология интегральной оценки позволяет адекватно оценивать происходящие в биосистеме изменения на различных уровнях их структурно-функциональной организации, а предлагаемая методика асимптотических оценок состояния с использованием статистического моделирования данных референтных выборок позволяет получать устойчивые оценки состояния биосистем.

Разработан комплекс проблемно-ориентированных программ по интеграции массивов медико-биологических и клинических данных; интегральной оценке состояния биосистем с использованием статистического моделирования данных; мета-анализу результатов анкетирования населения с целью выявления и оценки факторов риска онкозаболеваний. Отдельные модули разработанного комплекса имеют самостоятельное значение и могут использоваться автономо, что делает его универсальным инструментом для решения прикладных биомедицинских задач.

Положения выносимые на защиту.

1. Концептуальная модель согласования биомедицинских данных, основанная на выделении их инвариантных свойств.

2. Методика интегральной оценки состояния биосистем, включающая алгоритмы и критерий интегральной оценки состояния биосистем.

3. Комплекс проблемно-ориентированных программ для хранения, интеграции массивов медико-биологических данных и интегральной оценки состояния биосистем с применением статистического моделирования многомерных данных.

4. Математические модели:

– детерминированного согласования данных кинетики эритропоэза в норме;

– статистического согласования данных анкетирования населения по выявлению факторов риска онкозаболеваний.

5. Результаты интегральных оценок состояния биосистем различного уровня структурно-функциональной организации.

Апробация работы. Основные положения и отдельные результаты исследования докладывались на Всесоюзной конференции "Реализация математических моделей и методов на основе ЭВМ в клинических и экспериментальных исследованиях"(Москва, 1983); IV Всесоюзной конференции "Адаптация человека к климатогеографическим условиям и первичная профилактика"(Новосибирск, 1986); ХVI International Cancer Congress (New Delhi,1994); The 5th World Congress of the World Federation of Associations of Clinic Toxicology Centers & Poison Control Centers (Taipei, 1994);

Межрегиональной научно-практической конференции "Современные технологии в медицине"(Томск, 1998); на Международном Форуме по проблемам науки, техники и образования (Москва, 2005); XVth Symposium on High Resolution Molecular Spectroscopy (Nizhny Novgorod, 2006); на Российской научно-практической конференции ”Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях” (Барнаул, 2007); на XV Международном симпозиуме ”Оптика атмосферы и океана. Физика атмосферы” (Красноярск, 2008); научных конференциях ”Системный анализ в медицине” (Благовещенск, 2008, 2009); 5th International Symposium Modern Problems of Lasers Physics, (Novosibirsk, 2008); на научных конференциях и семинарах медико-биологического факультета, проблемной комиссии по моделированию процессов и явлений в области естественных и медико-биологических наук и Центральной научно-исследовательской лаборатории СибГМУ(1992-2009 гг).

Реализация и внедрение результатов. Работа является составной частью комплексной научной темы ”Системные аспекты в исследовании физических и медикобиологических объектов” (2006-2010 гг.) проблемной комиссии по моделированию процессов и явлений в области естественных и медико-биологических наук СибГМУ.

Полученные результаты использовались при проведении научных исследований выполняемых по Федеральной целевой научно-технической программе ”Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники” на 2002-2006 годы, госконтракт № 02.438.117018; Федеральной целевой программе "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России"2009-2013 гг., госконтракт № 02.740.11.0083; по грантам Президента РФ поддержки ведущих научных школ России 2003-2008 годы (рук. академик РАМН В.В.Новицкий); грантам РФФИ № 08-02-99031-р_офи, № 09-02-99038-р_офи; гранту АВЦП Министерства Образования и Науки РФ № 2.1.1/3436, а именно, в части применения методологических принципов системного подхода, математического моделирования и численных методов к разработке алгоритмов интегральной оценки состояния биосистем на основе анализа комплекса измеряемых показателей.

Результаты работы применяются в виде разработанных алгоритмов и программных комплексов при проведении научно-исследовательских работ по анализу биомедицинских данных и интегральной оценке состояния биосистем в ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, Институте оптики атмосферы СО РАН, НИИ онкологии ТНЦ РАМН, Научно-образовательном центре ”Лазерные технологии в медицинской диагностике”(г.Томск).

Научно-методические результаты, полученные в результате выполнения диссртационной работы включены в лекционные курсы ”Теоретические основы кибернетики”, ”Системный анализ” и используются при подготовке медицинских специалистов (по специальности 041000 – медицинская кибернетика) на медико-биологическом факультете СибГМУ, а также в программе обучения совместных аспирантов СибГМУ и ИОА СО РАН (по специальностям 01.04.05 – оптика и 03.00.02 – биофизика).

Внедрение результатов работы подтверждено соответствующими актами, свидетельствами о регистрации программ для ЭВМ, грифами УМО на учебно-методические пособия.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 57 работ, в том числе 28 статей в периодических изданиях (из них 17 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов докторских диссертаций), 2 монографии, 2 учебных пособия с грифами УМО Минздрава и Минвуза РФ, методические рекомендации МЗ СССР, 3 свидетельства об официальной регистрации программ для ЭВМ.

Объем и структура работы. Работа состоит из введения, 6 глав, заключения, списка литературы содержащего 232 источника. Объем диссертации составляет 2страницы, содержит 46 рисунков и 31 таблицу.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обосновывается актуальность темы диссертационной работы, формулируются цель и решаемые задачи, описываются новизна, практическая значимость, основные положения выносимые на защиту.

В первой главе анализируются общеметодологические принципы функционирования биосистем и обсуждаются факторы, определяющие свойства массивов биомедицинских данных; методы их обобщенного анализа; проводится обоснование и построение концептуальной модели системы биомедицинских данных; предлагается модель уровней согласования биомедицинских данных.

В § 1.1 рассматриваются общесистемные принципы функционирования биосистем. Отмечается, что накопление разнородных эмпирических данных, на фоне широкой внутри- и межиндивидуальной вариабельности измеряемых показателей, приводит к трудностям в их использовании для последующей количественной оценки состояния биосистем. В зарубежной литературе встречается специальный термин, характеризующий подобную ситуацию DRIP-синдром (Data-Rich, Information-Poor много данных, мало информации).

В работе делается вывод, что объективное существование общих принципов функционирования биомедицинских систем определяет необходимость комплексного подхода к анализу и обобщению массивов данных, характеризующих их. Степень такого обобщения определяется целями исследования и уровнем накопленных знаний о закономерностях функционирования и структурно-функциональных свойствах изучаемых биосистем.

В § 1.2 проводится обзор технологий анализа и обобщения биомедицинских данных, методов получения интегральных оценок состояния биосистем. Оценка состояния биосистемы представляет собой целевой выбор из множества альтернатив, соответствующих ее состояниям, на основе задания изоморфизма F между исходными данными X и идентифицированными состояниями системы S:

F X S.

Общий алгоритм оценивания состояния состоит из следующих шагов.

Шаг 1. Задание набора состояний {Si | i = 1, K} системы S на основе экспертных знаний. Здесь K – количество состояний. Выделение состояний носит альтернативный характер Si Sj = , i = j, как правило, в терминах ”здоров–болен”, ”норма– функциональное напряжение–адаптация–срыв”, ”благоприятный–неблагоприятный прогноз” и т.п.

Шаг 2. Формирование референтных групп объектов, наиболее полно соответствующих представлениям экспертов об исследуемых состояниях.

Шаг 3. Измерение массива клинико-лабораторных показателей Xi для каждого из объектов, представляющих состояние Si.

Шаг 4. Преобразование множества показателей в одномерную количественную величину интегральный показатель состояния IS: X - IS.

Шаг 5. Сопоставление интервалов значений интегрального показателя состояниям, соответствующим экспертной классификации.

Шаг 6. Верификация качества построенного интегрального показателя на множестве тестовых объектов.

Эффективность получения интегральных оценок состояния во многом определяется успешностью реализации шага 4, который определяется корректностью учета особенностей и свойств признакового пространства.

В § 1.3 проводится обоснование и построение концептуальной модели системы биомедицинских данных, необходимой для создания информационно-экспериментальной среды генерации научных гипотез и выявления проблем, обнаружения закономерностей и получения интегральных оценок состояния и прогноза поведения биосистем различных уровней структурно-функциональной организации.

Концептуальная модель интегрированной системы данных MSD (ИСД) определяется как совокупность множеств:

MSD : {P, G, R, Q, C}, где P = {Pi|i Np} множество требований методологического характера; G = {Gi|i Ng} множество групп пользователей; R = {Ri|i Nr} множество целей пользователей; Q = {Qi|i Nq} множество семантических моделей предметной области; C = {Ci|i Nc} множество каналов идентификации (наблюдения) объекта исследования; Np, Ng, Nr, Nq, Nc количество элементов соответствующих множеств.

Концептуальная схема модели ИСД представлена на рис. 1. К методологическим требованиям Pi формирования интегрированной системы данных будем относить выполнение условий:

– познавательной полезности любых биомедицинских данных в описании состояния системы, – отделения процессов обработки данных от процессов принятия решений.

Рис. 1. Концептуальной схема модели ИСД Пользователи интегрированной системы данных Gi представлены двумя основными подгруппами: пополняющие систему данными и использующие накопленные в системе данные. При этом, предметная область исследования может описываться различными семантическими моделями, адекватными потребностям пользователей, реализующим свои определенные цели Ri.

Не конкретизируя предметную область исследований, в самом общем виде можно выделить три вида целей пользователей:

– оценка состояния биосистемы;

– выявление механизмов (причинно-следственных связей) функционирования биосистемы;

– выбор воздействия на биосистему, обуславливающего оптимальный и контролируемый ответ.

Семантическая модель Qi находит свое выражение в установлении смыслового соответствия множества переменных xi = {xi,j | j mx} свойств, определяющих исcледуемую систему S в терминах семантической модели Qi и множества пара метров bi = {bi,j | j mb} свойств, характеризующих различия в проявлениях переменных xi,j, здесь mx и mb количество элементов соответствующих множеств.





Каждая переменная xi,j имеет свое уникальное имя, определяемое семантической моделью Qi предметной области, и представлена множеством количественных или B качественных величин Xi,j данных, однозначно определяемых декартовым произведением параметров B = Bi,1 Bi,2 ... Bi,m. Здесь через Bi,j обозначено b множество значений, принимаемых параметром bi,j.

Наблюдение над объектом исследования в рамках семантической модели Qi представляет собой упорядоченную пару, единственным образом отображающую значение параметрического множества в множество значений переменных:

B f : B XiB, где XiB = Xi,j.

j В качестве параметров наиболее часто используются время, пространство, нозологическая группа или их комбинации, однозначно определяющие условия измерения переменных. В целом, параметры системы задаются исходя из следующих общих требований:

– параметры должны соответствовать свойствам (переменным) исследуемой системы;

– параметры должны соответствовать целям изучения системы;

– параметры должны однозначно определять значение свойства системы.

Множество данных измеренных в i-м исследовании определяется доступными исследователю каналами наблюдения C и заданными целями исследования R:

XiC,R = ((, XC), ( b, BR)), x i i - где x и b вектора, задающие подмножества переменных и параметров, в соотi i вествии с семантической моделью Qi; XC и BR множества значений переменных и параметров определяемых процедурой измерения через канал наблюдения C в соответствии с целью исследования R, причем XiC,R XiB.

Учитывая, что значения переменных x могут быть получены через различные i каналы наблюдения Ci и на разных параметрических множествах b, задаваемых j i целями пользователей Rj, полную систему данных XQ соответствующих семантической модели Qi можно определить следующим образом:

i XQ = XiC,R = ({(i, XC)|i NC}, {( b, BR)|j NR}).

x j C,R В общем виде система данных X характеризуется совокупностью всевозможных множеств данных, соответствующих различным семантическим моделям предметной области исследований:

i X = XQ.

Q В определенной подобным образом системе данных наиболее полным образом отображается информация, полученная об объекте в результате всей совокупности проводимых исследований. Если имеющаяся в распоряжении пользователя система дан ных X позволяет синтезировать набор значений XC,R X, соответствующий вновь поставленной цели исследования R и заданным измерительным каналам C, то он будет являться адекватным отображением объекта исследования и может быть использован для анализа его свойств.

В § 1.4 описана модель уровней согласования данных. Согласование данных опреi деляется в работе следующим образом: массивы данных XC,Ri согласованы, если они имеют параметрически инвариантные свойства, которые определяются ограничениями, накладываемыми на массивы данных в виде требования соответствия их заданному модельному описанию, и проявляются в неизменности определенных характеристик биосистемы в пределах ее параметрического множества.

Пусть на общем параметрическом множестве b определены множества данных i XC,Ri, (i = 1, n), соответствующие результатам n исследований, проведенных в рамках одной и той же семантической модели Q. Можно выделить следующие случаи:

1. Измерены одинаковые наборы переменных с использованием одних и тех же -i -j, измерительных каналов: x = x Ci = Cj.

2. Измерены одинаковые наборы переменных с использованием различных изме- рительных каналов: xi = xj, Ci = Cj.

3. Измерены разные наборы переменных с использованием различных измери- тельных каналов: xi = xj, Ci = Cj.

Потребуем, чтобы множества данных в каждом из перечисленных случаев удовлетворяли заданному виду модельного описания:

M : F (XC,R, V ) = 0, здесь V = {v1, v2,..., vk}– множество инвариантных свойств (характеристик) объекта исследования, т.е. величин, принимающих постоянные значения при заданном виде описания.

Согласованность данных в первом случае можно определить как требование, чтоi j бы множества измеренных значений XC,Ri и XC,Rj удовлетворяли одной той же статистической модели, т.е. на общем параметрическом множестве была справедлива статистическая гипотеза:

i j H0 : f(XC,Ri) = g(XC,Rj), где f и g - соответствующие функции распределения. Данные, удовлетворяющие этому требованию, будем считать статистически согласованными (статистический уровень). Согласованность данных при этом эквивалентна статистическому поняi j тию ”однородности” данных: множества XC,Ri и XC,Rj принадлежат одной и той же генеральной совокупности и их можно объединять для повышения статистического обоснования надежности результатов исследований. Инвариантными свойствами vi системы данных будут являются параметры функции распределения: математическое ожидание, моменты различных порядков и т.п.

При использовании различных измерительных каналов Ci = Cj для измерения -i -j значений переменных x и x (случай 2), статистическая несогласованность данных будет присутствовать в явном виде. В этом случае согласование массивов данных можно определить как требование соответствия их детерминированной математической модели F, построенной с использованием дополнительной информации о структурно-функциональных или причинно-следственых свойствах биосистемы:

F (XC,R, V ) = 0, (1) здесь V = {v1, v2,..., vk} инварианты исследуемой биосистемы, т.е. параметры, рассчитываемые по математической модели, которые остаются неизменными при использовании каждого из множеств в качестве входных данных, и имеющие интерпретацию в рамках семантической модели предметной области. Таким образом, мноi j жества данных XC,Ri и XC,Rj будут согласованными на детерминированном уровне, если из математической модели (1) следует, что vi,l = vj,l, l = 1, k.

Поскольку в результатах измерений всегда присутствуют погрешности, то для детерминированного согласования данных достаточно, чтобы |vi,l - vj,l| < l, где l величина, определяемая уровнем погрешностей измерений массивов данных.

Согласованность данных в случае 3 определяется на уровне структурной модели системы, т.е. на уровне представления ее свойств в терминах обобщенных (латентных) характеристик структуры и связей биосистемы. Массивы данных будем полагать структурно согласованными, если они измерены на одном и том же множестве состояний системы S = {Sk|k K}. Инвариантным свойством биосистемы, для этого случая является интегральная оценка состояния. Количественно она характеризуется диапазоном значений величины интегральной оценки IS состояния S по отношению к некоторому референтному состоянию системы S0:

IS = F (XC,R, S0), (2) где F функциональный вид интегрального критерия оценки состояния, S0 референтное состояние. Если задать вид функционального представления интегрального критерия (2)достаточно универсальным, по отношению к разнообразию используемых массивов данных, то его можно рассматривать, как количественную оценку инвариантных свойств биосистемы на уровне структурного согласования данных.

Предложенная модель уровней согласования данных имеет иерархическую структуру. В частности, статистически согласованные данные всегда будут согласованы на детерминированном и структурном уровнях, в тоже время совместное использование статистически несогласованных данных возможно на уровнях их модельного или структурного согласования: оно базируется на привлечении дополнительной содержательной информации о свойствах объекта исследования, путем построения адекватной математической или структурной модели.

Во второй главе рассматривается метод и компьютерная реализация технологии интегральной оценки состояния биосистем, на основе описанной в главе 1 концептуальной модели системы данных.

В § 2.1 приведен явный вид критерия интегральной оценки состояния биосистем, полученный с учетом следующих общеметодологических требований к его построению:

– математический аппарат, используемый для построения интегрального критерия, должен учитывать вариабельность и наличие взаимосвязей между анализируемыми показателями;

– в интегральный критерий состояния системы должен включаться комплекс показателей, характеризующих определенный уровень в иерархическом описании биосистемы;

– функциональный вид интегрального критерия должен обеспечивать единство оценочного алгоритма для различных целевых состояний биосистемы;

– интегральный критерий должен позволять проводить индивидуализированную оценку состояния биообъекта.

Пусть S0, S заданные референтное и оцениваемое состояния системы, характе- ризуемые множествами объектов {|i NS } и {|j NS} соответственно. Колиxi xj -j чественная оценка близости объекта x S к референтному состоянию S0 должна учитывать конфигурацию области и взаимное расположение объектов референтного состояния в пространстве признаков. Определим интегральный критерий оценки близости объекта xj к состоянию S0 следующим образом:

d(, S0) xj IS () =, (3) xj DS - где d(, S0) мера близости объекта xj к состоянию S0, DS мера компактности xj области референтного состояния в пространстве признаков. Нормировка на величину DS в выражении (3) позволяет учесть вклад в оценку состояния как конфигурации области S0 в пространстве признаков, так и взаимного расположения объектов в ней.

Меру компактности DS состояния S0 будем оценивать как усредненное расстояние средних расстояний от каждого объекта относящегося к состоянию S0 до всех оставшихся (внутримножественное расстояние):

NS0 NS0 -1 - DS = d(, xi xk ).

NS k=1 NS - 0 i=В работе в качестве меры близости объектов в пространстве признаков использова- ), но расстояние Махаланобиса dM(, xi которое естественным образом учитывает xk взаимозависимость признаков, характеризующих состояние биосистем:

-k ) -k )T -1 ), -i x -i -i dM(, x = ( - x C0 (-k - x x x - где xk и xi векторы признаков k-го и i-го объектов, C0 матрица ковариации признаков состояния S0.

Далее проводится оценка меры компактности области, характеризующей состояние S0 в метрике Махаланобиса. Показано, что она будет равна удвоенной размерности пространства признаков DS = 2m. Вид интегрального критерия оценки близости объекта x к референтному состоянию S0 в этом случае будет следующий:

j NS - ).

IS (-j) = dM(, xi (4) x xj 2mNS i=В § 2.2 описан алгоритм проведения оценок состояния биосистем с использованием интегрального критерия (4), основанный на статистическом моделировании массивов референтных данных. Необходимость такого подхода обусловлена как широкой внутри- и междуиндивидуальной вариабельностью биомедицинских данных, так и, как правило, слабой устойчивостью оценок состояния, вследствие недостаточности объемов многомерных выборок, характеризующих референтное состояние.

Исследование статистических свойств интегрального критерия (рис. 2) осуществляется путем моделирования M выборочных множеств данных Xk, k = 1, M, статистические характеристики которых соответствуют характеристикам референтного состояния S0.

Рис. 2. Алгоритм исследования статистических свойств интегрального критерия оценки состояния Полученные последовательности значений имитируют взятие выборок из одной и той же генеральной совокупности и, следовательно, будут свободны от погрешностей, обусловленных влиянием внутри- и межиндивидуальной вариабельности биоk медицинских данных. Для каждого множества Xk вычисляются величины IS (), x распределение которых в дальнейшем используется для получения статистических оценок. Здесь вектор x представляет эталонный объект исследуемого состояния S, по отношению к которому будет производиться оценка.

В конце параграфа описаны используемые в работе алгоритмы статистического моделирования многомерных данных для случаев нормального закона распределения и неизвестного закона распределения данных (бутстреп-моделирование).

В § 2.3 приведено описание комплекса проблемно-ориентированных компьютерных программ для интегральной оценки состояния биосистем, разработанного в соответствии с описанным в § 2.2 подходом. Структурная схема комплекса программ представлена на рис. 3. Описание предметной области исследований содержится в базе описаний показателей, которая может дополняться пользователем по мере необходимости. Единицей записи в ней является описание совокупности атрибутов измеряемого показателя или условий проведения измерения. При ее разработке учтена возможность пополнения ее новыми показателями со своими атрибутами описания.

- Рис. 3. Структурная схема. Темными стрелками обозначены потоки данных, светлыми – потоки описаний В базе данных пациентов содержатся те атрибуты их состояния, которые являются постоянными. Для хранения информации об условиях проведения исследований формируется база бланков исследований. Каждый бланк содержит условия проведения измерений, описание измеряемых показателей и служит основой для внесения данных в базу данных результатов.

На рис. 4 приведена блок-схема разработанной системы. Программный комплекс включает в себя блоки по реализации следующих задач: формализованного описания измеряемых показателей предметной области исследований и наполнения базы данных результатами измерений (I) и интегральной оценки состояния на основе референтных выборок, сформированных по совокупности результатов исследований (II).

I II .txt,.db,.xls Рис. 4. Блок-схема программного комплекса Система состоит из следующих модулей: создания бланков исследований, формирования запросов, статистического моделирования и оценки состояния.

Модуль формирования бланков исследований предназначен для создания формы бланков занесения результатов отображающих содержание исследования. Для каждого бланка создается отдельная таблица в базе результатов экспериментов.

Модуль формирования запросов ориентирован на задание показателей и атрибутов состояния, для которых референтная выборка будет сформирована из имеющейся базы результатов исследований.

Модуль статистического моделирования и оценки состояния предназначен для проведения исследований и интегральной оценки состояния биосистемы.

Кроме перечисленных выше функций в системе предусмотрен также ряд дополнительных функций, обеспечивающих удобство взаимодействия с пользователем: экспорт данных в стандартных форматах, ведение и сохранение протокола результатов анализа, встроенная помощь по работе с системой.

Система является является достаточно универсальным продуктом и может найти применение для организации хранения данных в различных предметных областях биомедицинских исследований, так как позволяет легко расширять и дополнять базы описаний показателей, т.е. по мере надобности производить настройку системы на хранение результатов новых по своему дизайну и целям исследований.

В заключение параграфа описаны интерфейсы разработанных модулей и приводятся основные оконные формы.

В третьей главе решена задача согласования данных, характеризующих процентное распределение костномозговых эритроидных клеток по стадиям дифференцировки в норме, в соответствии с описанной в § 1.4 концепцией модели уровней согласования.

В § 3.1 рассматривается постановка задачи согласования данных, характеризующих процесс эритропоэза развития костномозговых эритроидных клеток, результатом которого является образование эритроцитов периферической крови. Схема кинетики эритропоэза представлена на рис. 5. Эритроидные клетки не являются однородными и по совокупности морфологических признаков подразделяются на отдельные стадии созревания (дифференцировки) или пулы (на схеме обозначены цифрами 1,2,...,k). Созревание эритроидных клеток заключается в последовательном переходе их из одной стадии дифференцировки в другую, сопровождаемом процессами деления и, так называемого, ”неэффективного эритропоэза” случайной гибели клеток.

Рис. 5. Схема кинетики эритропоэза в норме Деление клеток приводит к существенному увеличению потока pвых функционально зрелых клеток в кровяное русло, по отношению к потоку pвх поступающих из пула коммитированных в сторону эритропоэза клеток.

Для идентификации клеток различных стадий клеточной дифференцировки используются морфологические признаки, обусловленные изменениями размеров ядра и самой клетки, интенсивности окраски цитоплазмы клеток и т.п. Использование различных критериев морфологической идентификации при подсчете эритроидных клеток приводит к различному процентному распределению клеток по стадиям дифференцировки и, как следствие, к различным количественным оценкам ряда кинетических характеристик эритропоэза, таких как интенсивность поступления клеток в кровь, величина неэффективного эритропоэза и т.п. Поскольку эти характеристики являются инвариантами эритропоэза в норме, то различия в используемых классификациях не должны сказываться на величине их количественной оценки. Согласование данных о распределении клеток по стадиям дифференцировки проведено в результате построения математической модели эритропоэза, описанной ниже.

В § 3.2 получены уравнения математической модели, описывающие кинетику эритроидных клеток в норме.

При отсутствии деления клеток в стадии дифференцировки их количество N(t) определяется суммированием клеток всех биологических возрастов, находящихся в ней в момент времени t:

n n N(t) = p(t, )d = p(t, 0) exp - a()d d, (5) 0 0 здесь p(t, ) – количество клеток биологического возраста находящихся в популяции в момент времени t, a() – интенсивность гибели клеток, имеющих биологический возраст , n – длительность пребывания клеток в рассматриваемой популяции.

Интенсивность выхода клеток из клеточной популяции определятся количеством клеток, имеющих биологический возраст равный n:

n pi(t, n) = p(t, 0)exp - a()d. (6) Cоотношения (5)и (6) были получены Е.Н. Мосягиной (1976) для эритроцитов периферической крови.

Построенная в работе математическая модель является обобщением их для случая делящихся клеточных популяций. При выводе уравнений модели учитывались следующие ограничения:

– интенсивности поступления клеток в стадию дифференцировки и выхода из нее не зависят от времени (стационарное состояние);

– количество делений, совершаемых клетками в данной стадии, одинаково для всех клеток;

– временные характеристики митотического цикла постоянны для всех клеток;

– деление клеток соответствует гомоморфогенетическому типу клеточного деления;

– для всех клеток рассматриваемой стадии дифференцировки отсутствует фаза обратимого покоя.

Пусть Ni(t) – количество клеток, находящихся в i-й стадии дифференцировки в момент времени t; pi(t) – количество клеток, поступающих в i-ю стадию в единицу времени (интенсивность поступления клеток в i-ю стадию); Ti – продолжительность генерационного цикла клеток i-й стадии; ki – число делений совершаемых клетками в i-й стадии; ni – время созревания клеток в i-й стадии дифференцировки, т.е. время, проходящее от завершения последнего деления до момента ее выхода из i-й стадии;

ai() – интенсивность гибели клеток i-й стадии, имеющих биологический возраст , i – время требуемое клеткам для для приобретения морфологических признаков i-й стадии после последнего деления в (i - 1)-й стадии дифференцировки (гомоморфогенетический тип деления клеток).

Будем рассматривать i-ю стадию дифференцировки в виде последовательности (ki + 1) клеточных генераций, таких, чтобы в l-ю клеточную генерацию (l = 1, ki + 1) входили клетки поделившиеся (l - 1) раз. Учет деления клеток будет приводить к увеличению в два раза интенсивности поступления клеток в (l + 1)-ю генерацию, по сравнению с интенсивностью выхода их из l-й генерации. Общее количество клеток, находящихся в i-й стадии дифференцировки в стационарном состоянии (Ni(t) = Ni = const, pi(t) = pi = const), можно подсчитать просуммировав количество клеток, входящих в состав всех клеточных генераций:

Ti-i ki+ Ni = Ni,l = pi,1 exp - ai()d d+ l=0 (l-1)Ti-i ki 2l-1exp + ai()d l= lTi-i exp - ai()d d + (l-1)Ti-i (l-1)Ti-i kiTi+i+1-i kiTi-i i + 2k exp - ai()d exp - ai()d d 0 kiTi-i kiTi-i а связь между интенсивностями поступления клеток в i-ю и (i + 1)-ю стадии будет иметь следующий вид:

kiTi+i+1-i i pi+1,1 = pi,12k exp - ai()d.

Далее в работе получены соотношения для количества клеток, находящихся в различных фазах генерационного цикла и для характеристик пролиферативной активности клеток, таких как митотический и статмокинетический индексы, индексы импульсной и непрерывной меток H-тимидином. В частности, выражение для митотического индекса запишется следующим образом:

Ti-i pi,1 JM,i = exp - ai()d d+ Ni T i-TM,i-i (l-1)Ti-i ki 2l-1exp + ai()d l= lTi-i exp - ai()d d.

lTi-TM,i-i (l-1)Ti-i В заключение параграфа рассмотрен случай отсутствия зависимости интенсивности гибели клеток от их биологического возраста в пределах отдельных стадий дифференцировки: ai() = ai = const. Выражение для количества клеток в i-й стадии для этого случая будет следующим:

pi ki Ni = exp(aii) exp(-aii) - exp(-aii+1) 2exp(-aiTi) + ai ki 1 - 2exp(-aiTi) + exp(-aiTi), 1 - 2exp(-aiTi) а связь между интенсивностями выхода клеток из i-й стадии и поступления в нее примет вид:

ki pi+1 = piexp ai(i - i+1) 2exp(-aiTi).

Соотношения для показателей пролиферативной активности клеток в запишутся в виде:

митотический индекс exp(aiTM,i) - 1 i JM,i = ;

ki exp(-aii) - exp(-aii+1) 2exp(-aiTi) + i статмокинетический индекс 1 - exp(-ai(TP M,i + tK) i JCT,i = ;

ki exp(-aii) - exp(-aii+1) 2exp(-aiTi) + i индексы импульсной exp(aiTS,i) - 1 exp ai(TG,i + TM,i - tT ) i I JS,i = ki exp(-aii) - exp(-aii+1) 2exp(-aiTi) + i и непрерывной меток H-тимидином exp(ai(TS,i + tT )) - 1 exp ai(TG,i + TM,i - tT ) i N JS,i =.

ki exp(-aii) - exp(-aii+1) 2exp(-aiTi) + i где tK – длительность воздействия колхицина на эритроидные клетки, tT – длительность метки H-тимидином и введено обозначение:

ki exp(-aiTi) 1 - 2exp(-aiTi) i =.

1 - 2exp(-aiTi) В § 3.3 описана методика расчета кинетических характеристик эритропоэза с использованием построенной модели и решается задача согласования данных количественного распределения клеток по стадиям дифференцировки.

В таблице 1 приведены экспериментальные данные, взятые из литературных источников, характеризующие процентное распределение ядросодержащих эритроидных клеток по стадиям дифференцировки, которые использовались для оценки инвариантных характеристик эритропоэза.

Таблица 1. Процентное содержание ядросодержащих эритроидных клеток человека в норме Автор Пол N1, % N2, % N1/NКозинец Г.И. муж.+жен. 19,9 80,1 0,2Ярустовская Л.Я. жен. 18,5 81,5 0,2Ярустовская Л.Я. муж. 20,9 79,1 0,2Ткачева Т.В. муж.+жен. 15,1 84,9 0,1Козинец Г.И. и Ярустовская Л.Я. использовали набор морфологических критериев идентификации эритроидных клеток, который соответствует следующим стадиям дифференцировки: ”проэритробласт”–”базофильный эритробласт”–”полихроматофильный эритробласт”–”оксифильный эритробласт” ( первый измерительный канал).

В последнем случае (Ткачева Т.В.) использовалась классификация ”пронормоцит”– ”базофильный нормоцит”–”полихроматофильный нормоцит”–”оксифильный нормоцит” (второй измерительный канал). В таблице общее количество эритроидных клеток принято за 100%, N1 – суммарное количество проэритробластов и базофильных эритробластов (пронормоцитов и базофильных нормоцитов), N2 – суммарное количество делящихся и неделящихся полихроматофильных эритробластов и оксифильных эритробластов (полихроматофильных и оксифильных нормоцитов) в %. Видно, что наблюдаемое соотношение N1/N2 полученное первом случае, выше чем во втором.

Поскольку значения кинетических показателей, таких как интенсивность случайной гибели клеток a, увеличение интенсивности потока клеток при прохождении через эритроидный росток кроветворения pвых/p1 и суточная продукция эритроидных клеток pсут являются инвариантами системы эритропоэза, то их количественные оценки не должны зависеть от метода подсчета количества эритроидных клеток (используемых измерительных каналов). Результаты расчетов этих характеристик, полученных с использованием построенной модели эритропоэза представлены в таблицах 2 и 3.

Длительности генерационного цикла и количество делений эритроидных клеток различных стадий задавались в соответствии с моделью эритрона Lajtha.

Видно, что расчетные значения характеристик эритропоэза принимают близкие значения, если предположить, что морфологические критерии идентификации клеток I-го измерительного канала соответствуют гомоморфогенетическому, а II-го гетероморфогенетическому типу деления эритроидных клеток. При этом для приобретения морфологических признаков следующей клеточной стадии эритроидным клеткам необходимо время, равное приблизительно 20 – 30 % длительности генерационного цикла.

Таблица 2. Кинетические параметры эритропоэза человека в норме (гетероморфогенетический тип деления клеток) Автор Группа a 10-2 час-1 pвых/p1 pсут 10Козинец Г.И. муж.+жен. 0,93 4,4 1,Ярустовская Л.Я. жен. 0,79 5,3 1,Ярустовская Л.Я. муж. 1,02 3,8 1,Ткачева Т.В. муж.+жен. 0,42 8,9 1,Таблица 3. Кинетические параметры эритропоэза человека в норме (гомоморфогенетический тип деления клеток) Автор Группа a 10-2 час-1 pвых/p1 pсут 1011 час.

Козинец Г.И. муж.+жен. 0,45 8,5 1,76 6,Ярустовская Л.Я. жен. 0,30 10,5 1,87 6,Ярустовская Л.Я. муж. 0,55 7,4 1,63 6,Ткачева Т.В. муж.+жен. – – – – Полученные результаты позволяют объяснить, почему при использовании морфологических критериев идентификации клеток в случае первого измерительного канала величина отношения N1/N2 выше, чем для второго. Сдвиг временных границ между стадиями клеточной дифференцировки на величину приводит, за счет делений, к увеличению количества клеток, идентифицируемых как клетки первой стадии. Поскольку временная граница выхода клеток из второй стадии обусловлена их обезъядриванием, которое, как морфологический признак, идентифицируется достаточно однозначно (в отличие от размеров и окраски клеток), то и количество клеток, идентифицируемых как клетки второй стадии, будет меньше, чем в случае гетероморфогенетического типа клеточного деления. Таким образом, выявленные различия в количественных данных, могут быть объяснены неопределенностью в определении морфологических критериев границ между стадиями дифференцировки, однако согласование на основе построенной математической модели приводит к идентичным значениям инвариантных характеристик эритропоэза.

В заключение параграфа показано, что рассчитанные по математической модели значения оценок инвариантных характеристик количественно согласуются с имеющимися представлениями о кинетике системы эритропоэза в целом.

В четвертой главе в рамках предлагаемой модели согласования данных решается задача оценки факторов риска и прогноза повышенного риска онкозаболеваний на уровне статистического согласования данных анкетирования населения.

В § 4.1 описана прогностическая модель выявления факторов риска и формирования групп повышенного риска на основе анализа результатов анкетирования населения.

Анкетирование, как метод исследования факторов риска, обладает рядом преимуществ, таких как широта охвата населения, простота в реализации, малозатратность, отсутствие воздействия на здоровье, гибкость учета специфики изучаемых популяционных групп населения. Однако, структура анкет, даже при проведении исследований в рамках изучения одной и той же проблемы, может быть различной.

В частности, анкетирование, в разные временные периоды, на отдельных целевых группах населения различается количеством и типом вопросов в анкете, градаций ответов на них и т.п. Такая разнородность анкет, позволяющая гибко учитывать те или иные особенности в изучении факторов риска, будет приводить к определенным трудностям их совместного анализа.

Для статистического согласования результатов анкетирования в работе применялся метод мета-анализа. Количественной оценкой фактора риска, по результатам обработки ответов на вопросы анкеты в i-исследовании, является отношение шансов для риска возникновения заболевания при наличии или отсутствии изучаемого фактора риска:

ai · di ORi = bi · ci где ORi – отношение шансов, рассчитанное по результатам i-го исследования; ai – число случаев наличия фактора риска в группе больных; bi – число случаев отсутствия фактора риска в группе больных; ci – число случаев наличия фактора риска в группе здоровых; di – число случаев отсутствия фактора риска в группе здоровых.

В предположении, что основным источником вариабельности оценок, получаемых в различных исследованиях, является случайная составляющая (модель фиксированных факторов), обобщенная оценка величины риска возникновения заболевания рассчитывается как средневзвешенная величина по совокупности данных анализируемых исследований:

m m OR = (ORi · wi) wi, i=1 i=где wi – вес i-го исследования, m – количество совместно анализируемых исследований. Вывод о связи изучаемого фактора с риском возникновения заболевания делается, если доверительный интервал для OR не включает 1.

Далее в параграфе описан применяемый алгоритм оценки индивидуального риска и формирования групп повышенного риска возникновения онкозаболеваний на основе байесовского классификатора.

В § 4.2 приведено описание разработанной специализированной компьютерной программы для анализа результатов анкетирования и оценки факторов риска возникновения онкозаболеваний, структурная схема которой представлена на рис. 6. В ней предусмотрены предусмотрены: база описаний вопросов и ответов, база электронных бланков анкет, база результатов анкетирования. Поскольку каждому исследованию может соответствовать своя анкета с определенной структурой вопросов и ответов, то в единую базу описаний вопросов и ответов заносятся все различные варианты вопросов и соответствующих им ответов, содержащихся в анкетах. В дальнейшем из нее генерируются любые необходимые электронные бланки анкет.

В программе реализованы следующие функции:

– создание вопросов анкет с различными вариантами выбора ответов;

– разработка структуры и создание экранных форм анкет для ввода данных с бумажных носителей;

– оценка значимости факторов риска методом мета-анализа;

– формирование групп риска по результатам анкетирования;

– экспорт данных анкетирования и результатов расчетов.

Разработанная программа состоит из двух независимых модулей, первый из которых предназначен для исследования и выявления факторов риска врачем-исследователем, а второй для проведения анкетирования населения на основе построенной прогностической модели. Модульный подход позволяет разделить научно-исследовательскую деятельность, проводимую на базах НИИ онкологии и скрининговую работу на территориях по выявлению и формированию групп риска.

.

.

.

n (-) Рис. 6. Структура компьютерной программы оценки факторов риска В заключение параграфа описаны интерфейсы разработанных модулей и приводятся основные оконные формы.

В § 4.3 разработанная система применена для выявления значимых факторов риска рака молочной железы (РМЖ) и построения прогностической модели формирования групп риска на основе обобщения результатов анкетного опроса по выявлению факторов риска развития РМЖ среди женского населения, проживающего на различных территориях региона Сибири и Дальнего Востока, проведенного сотрудниками отдела эпидемиологии НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН г. Томска (руководитель проф. Писарева Л.Ф.). В таблице 4 приведено общее количество исходных данных:

анкет и распределение их по отдельным территориям.

Таблица 4. Распределение количества анкет по территориям региона Больные РМЖ Здоровые Территория Абс. % Абс. % Всего Приморский край 123 18,0 366 30,3 4Иркутская область 125 18,3 132 10,9 2Красноярский край 122 17,8 247 20,4 3Республика Хакасия 71 10,4 82 6,8 1Республика Тыва 127 18,6 252 20,8 3Республика Алтай 116 17,0 130 10,8 2Всего 684 100 1209 100 18В зависимости от территориальных особенностей (степень урбанизации, интенсивность миграционных потоков и т.п.) анкеты, используемые в различных исследованиях, различались между количеством (от 95 до 120), типом вопросов и градациями признаков.

В результате проведенного анализа была построена прогностическая модель, включающая 26 вопросов анкет, ответы на которые были статистически значимо связаны с наличием или отсутствием факторов риска возникновения РМЖ. Оценка качества прогностической модели проводилась на экзаменационной выборке, состоящей из анкет 118 больных и 178 здоровых женщин, не включенных в исходную выборку.

Диагностическая точность модели составила 86%. На рис. 7 показано распределение диагностических коэффициентов (DK), рассчитанных по построенной прогностической модели в группах больных РМЖ и здоровых женщин для уровня ошибок первого и второго рода 5% и 10%, соответственно. Пунктирными линиями отмечена область непринятия решения.

Рис. 7. Распределение DK больных РМЖ и здоровых женщин по прогностической модели На последнем этапе верификации прогностической модели формирования групп риска РМЖ была протестирована группа из 101 женщины, пришедшей на специализированный маммологический прием в диагностический центр НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (таблица 4). После тестирования им проводилось УЗИ-исследование или рентгенологическое маммографирование, на основании которого врачом-маммологом устанавливался клинический диагноз.

Таблица 4. Сопоставление диагноза врача и результатов тестирования при специализированном маммологическом приеме Результаты обследования Диагноз врача Тестирование Здоровые 23 (22,7%) 17 (16,8%) Больные 78 (77,3%) 62 (61,4%) Группа неопределенности. 22 (21,8%) В том числе гипердигностика 6 (5,9%) гиподиагностика 16 (15,9%) Видно, что формирование групп риска, основанное на использовании построенной прогностической модели, является достаточно эффективным. В частности, все женщины из обследуемой группы с подтвержденным клиническим диагнозом РМЖ были отнесены по результатам тестирования либо к группе больных, либо к группе неопределенности постановки диагноза, включение в которую предполагает рекомендацию на проведение дополнительного специализированного обследования. В целом чувствительность метода составила 79,5%, а специфичность – 73,9%.

В пятой главе методами статистического моделирования проведено исследование вариабельности оценки состояния биосистем на основе описанного в главе интегрального критерия.

В § 5.1 обосновывается выбор системы красной крови, как объекта исследования имеющего определяющее значение для диагностики, прогноза и оценки состояния организма в целом. Далее кратко охарактеризованы структура и функции клеток красной крови в оценке состояния организма, методы их измерения, дано описание содержания банка данных показателей системы красной крови, созданного по результатам обследования и применения различных схем химиотерапии онкологических больных, пациентов с хроническими неспецифическими заболеваниями легких, а также здоровых лиц (всего более 1500 наблюдений, данные получены коллективом авторов под руководством академика РАМН, проф. В.В.Новицкого).

В § 5.2 проведено исследование зависимости вариабельности значений интеграль) ной оценки IS (- от объема модельной референтной выборки NS. Для этого геx 0 нерировалось M модельных выборок объемов NS, равных 50, 100, 200, 400, 600, 800 и 1000 наблюдений, с вектором средних значений и матрицей ковариации, соответствующих массиву данных референтной выборки S0. Массивы величин IS () x использовались далее для получения статистических оценок вариабельности значений интегрального критерия. При численном моделировании полагали M равным от 100 до 1000 с шагом 100.

Экспериментальными данными для формирования модельных референтных выборок послужила совокупность данных сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) поверхностной архитектоники циркулирующих клеток красной крови, полученных по результатам обследования здоровых лиц. Вектор состяния x характеризовался 12 признаками, количественно описывающими процентное содержание различных форм эритроцитов. Оцениваемые состояния были представлены массивами данных СЭМ, полученными по результатам обследования онкологических больных при различных локализациях опухолевых заболеваний (первичные больные, III-IV стадии).

На рис. 8 приведены гистограммы частот значений интегрального показателя, полученные по результатам статистического моделирования для различных объемов модельных выборок референтного состояния NS для случая M = 1000. Видно, что на вариабельность получаемых оценок IS существенное значение оказывает величина объема референтной выборки NS, в то время как количество моделируемых выборок M практически не сказывалось на средних значениях оцениваемых параметров.

При малых объемах референтной выборки наблюдается большая вариабельность величины IS : коэффициент вариации составляет при NS = 50 в среднем 20 25% 0 для всех рассматриваемых состояний, уменьшаясь до 4 8% при объемах выборок NS = 1000. Анализ результатов моделирования показывает, что величина IS () x 0 зависит от объема референтной выборки NS так, что при малых объемах выборок кроме широкой вариабельности получаемой оценки будет завышаться среднее значение интегральной оценки состояния.

2413NS=10100 NS =10210 20 40 60 80 10 10 20 30 40 50 2413NS=410 2NS =410 20 40 60 80 10 10 20 30 40 50 2413NS=1100 0 200 NS =150 10 0 20 40 60 80 100 0 10 20 30 40 50 200 4150 3NS=NS =100 250 10 0 20 40 60 80 100 0 10 20 30 40 50 1NS=10200 NS=1000 120 40 60 80 100 120 140 10 20 40 60 1200 NS=4NS=4120 40 60 80 100 120 140 10 20 40 60 12NS=1NS=100 120 40 60 80 100 120 140 10 20 40 60 12NS=NS=120 40 60 80 100 120 140 10 20 40 60 Рис. 8. Гистограммы частот IS для различных объемов референтного состояния (M = 1000). Кривая аппроксимация нормальным распределением ) На рис. 9 приведен вид зависимости величины IS (- от NS. Отрезками указаны x 0 соответствующие среднеквадратичные отклонения.

Рис. 9. Зависимость величины интегрального критерия от объема модельной выборки референтного состояния.

Видно, что оценка состояния биосистемы получаемая по отношению к референтному состоянию, характеризуемому малой выборкой NS, может приводить к завышению оценки тяжести состояния в целом, поэтому, может представлять интерес рассмотрение асимптотических оценок, получаемых при неограниченном увеличении объема моделируемой референтной выборки NS .

В заключение параграфа проведено статистическое моделирование свойств интегрального критерия оценки в случае, когда для формирования референтного состояния S0 используется бутстреп-моделирование. Анализ полученных результатов показывает, что рассчитанные значения IS () для аналогичных условий моделирования x в среднем в 2 2, 5 раза ниже, чем в случае моделирования референтных выборок, распределенных по нормальному закону распределения. Тем не менее интерпретация результатов моделирования как первым, так и вторым методами приводят к качественно одинаковым выводам. Это выражается в том, что все относительные (ранговые) соотношения между оцениваемыми состояниями по степени их отклонения от нормы остаются такими же, как и при моделировании массивов данных по нормальному закону распределения.

В § 5.3 приводятся результаты интегральной оценки состояния системы красной крови по данным СЭМ при различных патологиях на основе описанной в § 2.2 методики статистического моделирования данных референтного состояния (рис. 10).

Рис. 10. Интегральная оценка изменений системы красной крови при различных патологических состояниях. NS = 1000, M = 100.

Рассчеты проводились для следующих состояний.

А. Различная локализация одного и того же патологического процесса. Референтная выборка – здоровые, оцениваемые состояния – первичный рак III-IV стадий различных локализаций: легкие (РЛ), область головы и шеи (РОГШ), желудок (РЖ), тонкая кишка (РТК). Видно, что в зависимости от локализации опухолевого процесса степень изменений со стороны красной крови существенно различается. В частности, при раке органов пищеварительной системы степень изменений в системе красной крови значительно выше, чем при раке легкого и опухолях головы и шеи.

Б. Различные стадии одного и того же патологического процесса. Из графика видно, что степень изменений в системе красной крови слабо коррелирует со степенью тяжести опухолевого процесса.

В. Оценка степени изменений системы красной крови при неспецифических хронических заболеваниях с локализацией, аналогичной рассмотренным выше опухолевым процессам: ХНЗЖ - хронические неспецифические заболевания желудка, ХНЗЛ - хронические неспецифические заболевания легких, ХНЗОГШ - хронические неспецифические заболевания области головы и шеи, ХНТК - хронические неспецифические заболевания тонкой кишки. Как и в случае А затрагиваются одни и те же подсистемы организма, однако величина выявленных изменений в красной крови при хронических неспецифических заболеваниях оказалась существенно ниже, чем при опухолях соответствующих локализаций. Обращает на себя внимание существенно более низкий и практически одинаковый уровень изменений в системе красной крови при всех заболеваниях по сравнению с таковыми при опухолевых процессах, что может свидетельствовать об однонаправленности реакций системы красной крови при неспецифических хронических состояниях организма.

Д. Интегральная оценка изменений системы красной крови в динамике лечения рака легких химиотерапией. Процедура состоит из последовательных циклов применения цитостатических препаратов по одной из двух стандартных схем их назначения: ЦАМ (циклофосфан-адриамицин-метатрексат) или ПЦМ (проспидинциклофосфат-метатрексат). Измерения показателей СЭМ проводились до и после каждого цикла химиотерапии. Из графиков видно, что при применении схемы ПЦМ состояние системы крови значительно ухудшается по окончанию каждого из циклов лечения, в отличие от схемы ЦАМ, при которой существенных сдвигов в динамике полученной оценки не отмечается. Это можно интерпретировать как более щадящее воздействие схемы ЦАМ на систему красной крови в целом. Однако, этот предположение требует более детального анализа, т.к. изначально уровень отклонений IS от референтного состояния в группе пациентов, пролеченных по схеме ПЦМ, был несколько выше, чем в группе, пациентов пролеченных по схеме ЦАМ, поэтому нельзя исключать, что в первую группу были включены пациенты с исходно более выраженными изменениями в системе красной крови и, соответственно, более низким уровнем адаптационных возможностей.

Полученные результаты позволяют утверждать, что предлагаемый подход на основе статистического моделирования данных является эффективным методом интегральной оценки состояния биосистем. Основными результатами, полученными с его применением являются следующие:

– Статистическое моделирование данных референтного состояния является эффективным приемом формирования выборок многомерных данных, позволяющим уменьшить вариабельность интегральной оценки состояния исследуемой биосистемы.

– Объем референтной выборки является существенным параметром для количественной оценки состояния, причем малые объемы референтных выборок, наряду с большой вариабельностью получаемых оценок, приводят также и к завышению средней величины получаемой интегральной оценки.

– В качестве интегральной оценки состояния биосистем эффективным является использование асимптотических интегральных оценок, получаемых при неограниченном увеличении объема моделируемой референтной выборки NS .

В шестой главе разработанная методика интегральной оценки применена для оценки состояния биосистем различного уровня структурно-функциональной организации с использованием массивов спектроскопических данных, полученных методом лазерного оптико-акустического газоанализа состава их газовыделений. Актуальность этой задачи обусловлена тем, что методы анализа состава газовыделений биосистем приобретают все более важное значение как неинвазивные методы, способные выявлять изменения в биосистемах на ранних стадиях происходящих в них изменений. В тоже время газовыделения, являющиеся результатом жизнедеятельности биообъектов, имеют сложный многокомпонентный состав, что приводит к существенным затруднениям в интерпретации их спектров поглощения традиционными методами решения обратной спектроскопической задачи.

В § 6.1 описана методика интегральной оценки состояния биосистем на основе данных спектров поглощения их газовыделений. Для получения спектров поглощения газовыделений биосистем использовался лазерный оптико-акустический сенсор ILPA-1 на базе СО2-лазера (производство ЗАО ”ЭльСиЭс Фасилити Менеджмент”, г.

Новосибирск). Координатами векторов x состояния биосистем являлись величины интенсивностей поглощения на линиях генерации СО2-лазера в диапазонах 933 – 9и 967 – 984 см-1. Выбор данных диапазонов длин волн обусловлен тем, что в нем генерация измеряемого сигнала была наиболее стабильна. Таким образом, состояние исследуемых биосистем оценивалось двумя значениями интегрального критерия, соответствующими указанным диапазонам частот, а состояние биосистемы рассматривались как точка в двумерном пространстве (I1, I2) интегральных оценок.

В соответствии с алгоритмом статистического моделирования описанным ранее, использовались следующие параметры для формирования референтных выборок и расчета интегральных оценок: M = 400, NS = 1000. Проведенные расчеты показали, что при указанных значениях коэффициент вариации интегральной оценки состояния составлял в среднем 4 6%.

В § 6.2 приведены результаты интегральной оценки состояния биосистем различного уровня структурно-функциональной организации на основе данных спектров поглощения их газовыделений.

А. Оценка степени изменений состава выдыхаемого воздуха при некоторых бронхолегочных заболеваниях(рис. 12А). Референтное состояние составили пробы выдыхаемого воздуха здоровых лиц. Оцениваемые состояния – пробы выдыхаемого воздуха при некоторых бронхо-легочных заболеваниях (БА-бронхиальная астма, ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких, ПНЕВМ - пневмония) и ишемической болезни сердца (ИБС).

Бронхиальная астма и ХОБЛ относятся к группе хронических болезней дыхательных путей со сходными патологическими механизмами и близкими по клинике симптомами. Видно, что точки, соответствующие этим состояниям, расположены близко друг к другу, причем значительно дальше от референтного состояния, чем при пневмонии, что можно интерпретировать, проявление системных сдвигов при переходе заболеваний в хроническую фазу.

Рис. 12. Интегральная оценка изменений состава газовыделений При ишемической болезни сердца изменения в бронхо-легочной системе происходят в значительно меньшей степени, что и нашло отражение в меньшем отклонении интегральной оценки состава выдыхаемого воздуха от выдыхаемого воздуха группы здоровых людей по сравнению с другими анализируемыми состояниями.

Б. Оценка степени изменений состава газовыделений бактерий (рис. 12Б). Референтное состояние: газовыделения чистого питательного бульона. Оцениваемые состояния – газовыделения различных типов бактерий помещенных в аналогичной питательной среде (Клебс – клебсиелла, Прот – протей, Стаф – стафилококк, Киш.пал.

– кишечная палочка, Синегн. - синегнойная палочка). Особенности метаболизма различных культур бактерий обусловлены характерным для каждой из них набором ферментов, которые, в свою очередь, определяют специфику биохимических процессов, сопровождающих развитие колонии. Видно, что интегральная оценка спектра поглощения газовыделений бактерий протея и клебсиеллы значительно отличается от оценок, полученных для бактерий синегнойной и кишечной палочек и стафилококка, что может иметь определенное диагностическое значение. Поскольку регистрация газовыделений бактерий возможна на самых ранних стадиях развития колоний, то это может послужить основой для разработки методов ранней диагностики болезней с высоким риском заражения окружающих, таких как туберкулез, легионеллез, микоплазмоз и др., а также для предупреждения эпидемических вспышек.

В. Оценка степени тяжести туберкулеза по спектрам поглощения газовыделений колоний бактерий туберкулезной палочки. Для клинической характеристики состояния важна не столько оценка средних значений показателей по группе в целом, сколько возможность получения индивидуальных оценок для каждого пациента и сопоставление ее с тяжестью состояния. Измерения спектра поглощения газовыделений проводились для колоний бактерий, посеянных на питательной среде Левенштейна-Йенсена из мокроты 8 пациентов с различными формами туберкулеза.

Из представленных на рис. 13 данных видно, что величина рассчитанной интегральной оценки газовыделений колоний бактерий туберкулезной палочки коррелирует с тяжестью заболевания туберкулезом (диссиминированная – инфильтративная – фиброзно-кавернозная). Исключение составляет пациент под номером 7, который в пространстве признаков находится в области, соответствующей более тяжелой форме туберкулеза (фиброзно-кавернозной) по сравнению с клинически установленной.

Однако у него наблюдался ряд сопутствующих заболеваний (дыхательная недостаточность второй степени, экссудативный плеврит справа, хроническая обструктивная болезнь легких, диффузный пневмофиброз), что, вероятно, и привело к указанному результату.

Рис. 13. Оценка газовыделений колоний бактерий туберкулеза Таким образом, на основании проведенных расчетов можно сделать вывод о перспективности интегральной оценки состояния биосистем различного уровня структурно-функциональной организации с использованием данных оптико-акустического газоанализа. Следует отметить, что оптимальный выбор как количества, так и значений частот, интенсивности поглощения на которых формируют вектор состояния биосистемы является неформальной процедурой и может основываться на различных критериях выбора.

В заключении сформулированы основные научные и практические результаты работы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ 1. На основе системного анализа свойств биомедицинских данных предложена концептуальная модель интегрированной системы данных, при разработке которой учитывались системные требования, предъявляемые к формированию массивов биомедицинских данных, существенные для интегральной оценки состояния биосистем.

Составляющими элементами системы данных являются множества требований методологического характера, целей, групп пользователей, семантических моделей предметной области и каналов идентификации объектов исследования. Определенные таким образом атрибуты и требования, предъявляемые к массивам биомедицинских данных, позволяют эффективно использовать накопленные в различных исследованиях данные для формирования референтных выборок по изучению свойств и оценке состояния биосистем.

2. Предложена концепция уровней согласования биомедицинских данных основанная на существовании инвариантных свойств данных, которые определяются ограничениями, накладываемыми на массивы данных в виде требования соответствия их заданному модельному описанию, и проявляются в неизменности определенных характеристик биосистемы в пределах ее параметрического множества. В зависимости от вида модельного описания (статистическое, детерминированное, структурное) выделены три уровня согласования данных, характеризуемые степенью обобщения количественного описания инвариантных характеристик и свойств биосистемы.

3. Предложен и обоснован критерий интегральной оценки состояния биосистем, рассчитываемый по совокупности показателей характеризующих определенный уровень ее структурно-функционального описания. Оценка состояния биосистемы производится по отношению к заданному референтному состоянию с учетом конфигурации области и взаиморасположения объектов, представляющих референтное состояние в соответствующем пространстве признаков. Математически вид критерия определяется, как некоторая мера близости оцениваемого состояния к референтному состоянию, нормированная на меру компактности области, занимаемой объектами референтного состояния в пространстве признаков.

4. Разработана технология проведения интегральных оценок состояния биосистем на основе статистического моделирования массивов данных референтных выборок. С использованием метода статистического моделирования показано, что малые по объему выборки, наряду с малой точностью получаемых оценок, приводит к завышению величины интегральной оценки состояния. В качестве эффективной оценки состояния биосистем предлагается использовать асимптотические оценки, получаемые в результате увеличения объема референтной выборки на основе статистического моделирования данных.

5. Создан комплекс проблемно-ориентированных программ реализующих технологию интиенральных оценок состояния биосистем различного уровня структурнофункциональной организации. Программная и диалоговая архитектура разработанной системы включает в себя программные блоки по реализации задач: формализованного описания измеряемых показателей предметной области исследований, наполнения базы данных результатами экспериментов, интегральной оценки состояния на основе анализа референтных выборок, формируемых по совокупности результатов различных экспериментов.

6. Построена математическая модель согласования данных кинетики системы эритропоэза в стационарном состоянии, учитывающая процессы деления клеток и неэффектиного эритропоэза, а также тип клеточного деления. Получены соотношения для количества клеток, находящихся в в различных стадиях дифференцировки и фазах генерационного цикла, для параметров пролиферативной активности эритроидных клеток, учитывающие указанные процессы. С использованием данной модели проведено согласование данных, о распределении ядросодержащих эритроидных клеток по стадиям дифференцировки. Показано, что различные критерии, используемые для идентификации эритроидных клеток, приводят к инвариантной в кинетическом смысле картине костномозгового кроветворения. Наблюдаемые в эксперименте различия в количественных данных объясняются неоднозначностью в определении границ между стадиями дифференцировки в результате различий в используемых морфологических критериях клеточной идентификации.

7. Построена прогностическая модель для оценки факторов риска онкозаболеваний на основе обобщения результатов анкетирования и выявления статистически значимых факторов риска с использованием методики мета-анализа данных. Разработанная модель реализована в виде программного комплекса для выявления значимых факторов, оценки индивидуального риска и формирования групп повышенного риска возникновения рака молочной железы.

8. Показана универсальность подхода к оценке состояния биосистем с использованием уровневой модели согласования биомедицинских данных. На основе разработанной технологии проведены оценки состояния биосистем различных уровней структурно-функциональной организации: системы красной крови по данным сканирующей электронной микроскопии эритроцитов при различных локализациях онкологического процесса; заболеваний бронхолегочной системы на основе анализа состава выдыхаемого воздуха и состава газовыделений бактерий по данным оптикоакустической спектроскопии.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ Статьи в журналахрекомендованных ВАК для публикации материалов докторских диссертаций 1. Свищенко В.В. Математическая модель кинетики клеточных популяций в норме [Текст] / В.В. Свищенко, В.А. Фокин, И.А. Хохлов, Е.Д. Гольдберг // Редкол.

журн. ”Биофизика”. – М., 1985. – 18 с. – Деп. в ВИНИТИ 05.05.85, № 2964–85.

2. Свищенко В.В. Влияние костномозговой деструкции на оценку митотической активности эритроидных клеток в норме [Текст] / В.В. Свищенко, В.А. Фокин // Редкол. журн. ”Биофизика”. – М., 1988. – 12 с. – Деп. в ВИНИТИ 01.04.88, № 2505– В88.

3. Гольдберг Е.Д. Кинетика морфологически различимых клеток в норме [Текст] / Е.Д. Гольдберг, В.В. Свищенко, В.А. Фокин // Редкол. Журн. ”Биофизика”. – М., 1990. – 52 с. – Деп. в ВИНИТИ 16.02.1990, № 973-В90.

4. Чернышева Г.А. Фармакинетика полиосма [Текст] / Г.А. Чернышева, М.Б.

Плотников, В.И Смольякова, В.А. Фокин // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 1998. – Т. 61. – № 5. – С. 50–52.

5. Фокин В.А. Концепция банка данных научных исследований в медицине [Текст] / В.А. Фокин, Т.В. Новикова, Я.С. Пеккер, В.В. Новицкий // Сибирский медицинский журнал. – 2000. – № 4. – С. 32–35.

6. Чернышева Г.А. Оценка основных фармакокинетических параметров высокомолекулярного полиэтилленоксида с использованием гидродинамических свойств полимера [Текст] / Г.А. Чернышева, М. Б. Плотников, В.И. Смольякова, В.А. Фокин, М.С. Невзоров // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2000. – Т. 65.

– № 4. – С. 53–58.

7. Рязанцева Н.В. Типовые изменения обратимой агрегации эритроцитов при патологических процессах разного генеза [Текст] / Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, Е.А.

Степовая, В.А. Фокин, Я.В. Булавина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2003. – № 1. – С. 26–34.

8. Фокин В.А. Критерий оценки состояния сложных биосистем [Текст] / В.А.

Фокин // Известия Томского политехнического университета. –2004. – Т. 307. – №5.

– С. 136–138.

9. Фокин В.А. Концептуальная модель системы биомедицинских данных [Текст] / В.А. Фокин // Вестник новых медицинских технологий. - 2005. – Т. XII. – № 1. – С. 118–120.

10. Фокин В.А. Статистическое моделирование данных при оценке состояния биологических систем [Текст] / В.А. Фокин // Известия Томского политехнического университета. – 2007. – Т. 311. – № 5. – С. 132–135.

11. Фокин В.А. Технология интегральной оценки состояния биомедицинских систем [Текст] / В.А. Фокин // Системы управления и информационные технологии.

– 2008. – № 1.1(31). – С. 191–194.

12. Фокин В.А. Модель уровней согласования биомедицинских данных [Текст] / В.А. Фокин // Системы управления и информационные технологии. – 2008. – № 1.1(31). – С. 194–198.

13. Фокин В.А. Информационная технология интегральной оценки состояния биосистем [Текст] / В.А. Фокин // Информатика и системы управления. – 2008. – № 2(16). – С. 56–58.

14. Ананина О.А. Информационная система оценки факторов риска онкологических заболеваний [Текст] / О.А. Ананина, Л.Ф. Писарева, В.А. Фокин // Известия Томского политехнического университета. – 2009. – Т. 314. – № 5. – С. 188–193.

15. Дубровин А.В. Объектно-ориентированный подход к описанию биомедицинских данных [Текст] / А.В. Дубровин, В.А. Фокин // Известия Томского политехнического университета. – 2009. – Т. 314. – № 5. – С. 193–195.

16. Дубровин А.В. Представление результатов медико-биологических исследований в виде иерархии классов [Текст] / А.В. Дубровин, В.А. Фокин // Информатика и системы управления. – 2009. – № 4(20). – С. 24–26.

17. Кистенев Ю.В. Интегральная оценка состояния больных туберкулезом на основе данных лазерного спектроскопического газоанализа [Текст] / Ю.В Кистенев, В.А. Фокин, Е.В. Некрасов, Е.С. Никотин, Ю.И. Ефремова // Информатика и системы управления. – 2009. – № 4(20). – С. 104–105.

Публикации в других изданиях 18. Свищенко В.В. Гибель клеток и параметры клеточной кинетики в условиях нормы [Текст] / В.В. Свищенко, В.А. Фокин // – Томск, 1986. – 28 с. – Деп. в ВИНИТИ 18.08.1986, № 5818–86.

19. Фокин В.А. Использование математической модели для определения кинетических параметров эритропоэза в норме [Текст] / В.А. Фокин // Применение математических методов и ЭВМ в медико-биологических исследованиях, – Томск, 1988.

– С. 46–48.

20. Фокин В.А. Способ интегральной оценки токсического действия противоопухолевых препаратов на систему крови: методические рекомендации [Текст] / В.А.

Фокин, В.В. Новицкий, В.Е. Гольдберг – МЗ СССР, 1990. – 24 с.

21. Новицкий В.В. Методологические аспекты и методические подходы к оценке интегральных токсических эффектов противоопухолевых препаратов на кроветворение [Текст] / В.В. Новицкий, В.Е. Гольдберг, М.Ю. Хлусова, В.А. Фокин // Профилактика и экспериментальная терапия экстремальных и терминальных состояний. – Омск, 1992. – С. 112–114.

22. Novitski V.V. A new manner of integral estimation of antitumor drugs toxic effect on blood system [Text] / V.V. Novitski, V.Yu. Serebrov, V.A. Fokin, V.E. Goldberg // ХVI International Cancer Congress. Abstact book I. UICC. PSCT7–01. – New Delhi, India, 1994. – P. 286.

23. Novitski V.V. The new method to estimate of anticancer drugs toxic effects [Text] / V.V. Novitski, V.Yu. Serebrov, E.V. Novitski, V.E. Goldberg, V.A. Fokin // The 5th World Congress of the World Federation of Associations of Clinic Toxicology Centers & Poison Control Centers. Abstract Book. – Taipei, 1994. – P. 107.

24. Фокин В.А. Основы построения банка данных научных исследований в медицине [Текст] / В.А. Фокин, Т.В. Новикова // Современные технологии в медицине: – Материалы Межрегиональной научно-практической конференции. – Томск: Изд-во Том. ун-та, 1998. – С. 318–232.

25. Булавина Я.В. Интегральная оценка изменений в системе красной крови при патологическом процессе [Текст] / Я.В. Булавина, В.А. Фокин // Вестник Сибирского государственного медицинского университета. – 2000. – № 1. – С. 62–67.

26. Фокин В.А. Системный подход к интегральной оценке состояния биосистем [Текст] // Современные методы представления и обработки биомедицинской информации / Под ред. Ю.В. Кистенева, Я.С. Пеккера. – Томск: Изд-во ТПУ, 2004. – С.

51–123.

27. Фокин В.А. Систематизация и согласование данных медицинских научных исследований [Текст] / В.А. Фокин // Труды Международного Форума по проблемам науки, техники и образования. – Т. 3. / Под ред. В.П.Савиных, В.В.Вишневского. – М.: Академия наук о земле, 2005. – С. 118–119.

28. Ageev B.G. Optical-acoustic spectroscopy of the expired air at human respiratory pathology [Text] / B.G. Ageev, Yu.N. Ponomarev, V.A. Fokin, [et.al.] // XVth Symposium on High Resolution Molecular Spectroscopy. – Nizhny Novgorod. Russia, 2006. – P.

158.

29. Ананина О.А. Мета-анализ результатов эпидемиологических исследований рака молочной железы [Текст] / О.А. Ананина, Л.Ф. Писарева, В.А. Фокин // ”Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях” материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. – Барнаул, 2007. – C. 197.

30. Фокин В.А. Модель уровней согласования данных биомедицинских исследований [Текст] / В.А. Фокин // Информационные технологии моделирования и управления. – 2008. – № 2(45). – С. 159–165.

31. Фокин В.А. Информационная технология интеграции данных биомедицинских исследований [Текст] / В.А. Фокин // Информационные технологии моделирования и управления. – 2008. – № 3(46). – С. 347–353.

32. Писарева Л.Ф. Информационно-аналитический подход к выявлению факторов риска развития рака молочной железы [Текст] / Л.Ф. Писарева, О.А. Ананина, И..Н. Одинцова, О.Ю. Муранова, В.А Фокин // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. – Ташкент, 2008, – С. 27.

33. Ageev B.G. Noninvasive express diagnostics of human respiratory pathology using optical-acoustic spectroscopy of the expired air [Text] / Yu.N. Ponomarev, O.Yu. Nikiforova, V.A. Fokin, [et.al.] // XV-th International Symposium "Atmospheric and Ocean Optics, Atmospheric physics". – Krasnoyarsk, 2008. – P. 102.

34. Kabanov A.M. Monitoring of bacteria gas emission using multierequency laser gas analyser [Text] / A.M. Kabanov, Yu.V. Kistenev, V.A. Fokin, [et.al.] // 5th International Symposium Modern Problems of Lasers Physics, MPLP’2008. – Novosibirsk, 2008. – P.

197.

35. Агеев Б.Г. Диагностика инфекционных и бронхо-легочных заболеваний человека с использованием оптико-акустической спектроскопии выдыхаемого воздуха [Текст] / Б.Г. Агеев, Ю.В Кистенев, В.А. Фокин, [и др.] // Оптика атмосферы и океана. - 2008. – Т. 21. – № 12. – С. 1108–1114.

Программные продукты 36. Свид. об официальной регистрации. Программа для ЭВМ "StatSys"/ В.А. Фокин, И.С. Хакимов, О.Ю. Никифорова. – № 2006614010; заявл. 29.09.2006; зарегистр.

22.11.2006. – М.: РОСПАТЕНТ, 2006.

37.Свид. об официальной регистрации. Программа для ЭВМ ”ИСД Биомед” / В.А. Фокин, А.В. Дубровин. – № 2007612525; заявл. 27.04.2007; зарегистр. 15.06.2007.

– М.: РОСПАТЕНТ, 2007.

38. Свид. об официальной регистрации. Программа для ЭВМ ”ПИФАРО” / О.А.

Ананина, В.А. Фокин, Л.Ф. Писарева. – № 2007613323; заявл. 13.06.2007; зарегистр.

08.08.2007. – М.: РОСПАТЕНТ, 2007.

Монографии и учебные пособия 39. Пеккер Я.С. Анализ и обработка медико-биологической информации: учебное пособие [Текст] / Я.С. Пеккер, В.А. Фокин. – Томск: Изд. ТПУ, 2002. – 160 с.

40. Кистенев Ю.В. Нелинейный анализ медико-биологических данных: монография [Текст] / Ю.В. Кистенев, О.Ю. Никифорова, Я.С. Пеккер, В.А. Фокин, А.В.

Шаповалов. – Томск: Изд-во ТПУ, 2007. – 126 с. – 500 экз. – ISBN 5-98298-121-4.

41. Применение методов лазерной спектроскопии и нелинейного анализа для исследования медико-биологических объектов: монография [Текст] / Б.Г. Агеев, Н.Н.

Бочкарев, В.А. Фокин, [и др.]; под ред. Ю.В. Кистенева. – Томск: Изд-во ТПУ, 2007.

– 286 с. – 500 экз. – ISBN 5-98298-141-9.

42. Джайчибеков Н.Ж. Методы преобразования и анализа данных: учебное пособие [Текст] / Н.Ж. Джайчибеков, Я.С. Пеккер, В.А. Фокин. – Караганда: Изд-во ТОО ”Издатсервис”, 2008. – 248 с. – 1000 экз. – ISBN 9965-9910-8-1.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.