WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

АЛЕКСЕЕВА ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА

Технологические и биофармацевтические

основы создания лекарственных форм,

содержащих местный анестетик анилокаин

15.00.01 – Технология лекарств и организация фармацевтического дела

автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора фармацевтических наук

Пермь – 2007

Диссертационная работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава»

Научные консультанты:

доктор фармацевтических наук,

профессор

Чекрышкина Людмила Александровна

доктор фармацевтических наук,

профессор

Панцуркин Владимир Иванович

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук,

профессор 

Вдовина Галина Петровна

доктор фармацевтических наук,

профессор,

Гаврилов Андрей Станиславович

доктор фармацевтических наук,

профессор

Егорова Светлана Николаевна

Ведущая организация -

Самарский государственный медицинский университет

Защита состоится 29 мая 2007 г  в 13 час. на заседании Диссертационного совета Д 208.068.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Ленина, 48.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии.

Автореферат разослан «____»___________ 2007 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 208.068.01

кандидат фармацевтических наук, доцент Метелева Е.В.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Обеспечение населения России отечественными доступными и эффективными лекарственными средствами является одной из важнейших проблем фармацевтической науки и практики. Сравнительный анализ ассортимента лекарственных средств по основным фармакотерапевтическим группам показывает, что лекарства отечественного производства на фармацевтическом рынке в настоящее время составляют около 31% (Г. Барышникова, 2004, И. Власова, 2004).

Актуальной проблемой современной медицины является лечение раневых и воспалительных процессов. Независимо от этиопатогенеза они характеризуются наличием болевого синдрома, патогенной микрофлоры, гнойного экссудата, избыточной гидратации и т.д. Создание лекарственных форм для наружного применения, сочетающих в своем составе активные субстанции и вспомогательные вещества, направленно действующие на каждый фактор раневого процесса, является актуальной задачей фармакотерапии, в решении которой одно из главных мест занимает лечение с использованием мазей, суппозиториев, пленочных покрытий, аэрозолей и т.д.

Учитывая необходимость снятия болевых ощущений и воспалительных явлений, целесообразно в составе лекарственной формы использовать компоненты, обладающие местноанестезирующим и противовоспалительным действием. С этой точки зрения интерес представляет высокоэффективный отечественный местный анестетик анилокаин, синтез которого осуществлен в Пермской государственной фармацевтической академии (В.И. Панцуркин, 1993). Как лекарственное средство анилокаин зарегистрирован (рег. номер 97/292/2) приказом министра здравоохранения РФ № 292 от 3.10.1997 года и внесен в Государственный реестр лекарственных средств России. Ценным свойством анилокаина является выраженное поверхностноанестезирующее действие, а также наличие противовоспалительной и умеренной антимикробной активности, чем он выгодно отличается от применяемых в медицинской практике других местных анестетиков. Спектр фармакологического действия анилокаина предопределяет его использование в лекарственных формах наружного применения для медицинской и ветеринарной практики.

Цель и задачи исследования

Цель настоящей работы создать на основе комплекса технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических и фармакологических исследований эффективные и стабильные лекарственные формы анилокаина, обладающие полифакторным воздействием на раневые и воспалительные процессы.

Для реализации указанной цели поставлены следующие задачи:

  • проанализировать и обобщить данные литературы, касающиеся лекарственных средств, обладающих местноанестезирующим, противовоспалительным и антимикробным действием;
  • провести выбор действующих компонентов и вспомогательных веществ с целью создания эффективных лекарственных препаратов;
  • разработать составы и рациональную технологию лекарственных форм анилокаина, обеспечивающие оптимальные технологические и потребительские характеристики;
  • установить факторы, влияющие на биодоступность анилокаина из лекарственных форм;
  • разработать показатели качества и способы контроля создаваемых лекарственных форм;
  • исследовать влияние вида упаковки и условий хранения на стабильность разработанных лекарственных препаратов;
  • на основании полученных результатов подготовить нормативную документацию на предлагаемые лекарственные препараты анилокаина;
  • провести лабораторно-клинические исследования по изучению специфической активности разработанных лекарственных форм.

Научная новизна.

Проведен комплекс технологических, физико-химических, биофармацевтических и фармакологических исследований для обоснования разработки лекарственных форм анилокаина, которые проявляют анестезирующий, противовоспалительный и антимикробный эффект.

Разработаны составы и технология эффективных мазей для местного лечения ран различной этиологии в медицинской и ветеринарной практике - мази «Анилкам» и «Аникол», обладающие при малом компонентном составе и низкой токсичности многонаправленным действием на гнойно-воспалительные процессы. Биофармацевтическими исследованиями установлено, что добавление диметилсульфоксида в мазь «Аникол» увеличивает биодоступность анилокаина.

На основании скрининга антимикробных средств по отношению к основным возбудителям раневой инфекции в качестве компонента мази «Анилкам» выбран диоксидин, установлена его оптимальная концентрация в лекарственной форме.

В процессе доклинических и клинических исследований доказана эффективность действия мазей при лечении послеоперационных, поверхностных ран и воспалительных процессов, сопровождающихся сильными болевыми синдромами.

На основе физико-химических, структурно-механических, технологических и биофармацевтических исследований разработаны составы и технология суппозиториев анилокаина экстемпорального изготовления и для промышленного производства. С использованием математической модели планирования эксперимента проведен выбор основообразующих веществ: для суппозиториев промышленного производства рекомендована гидрофильная основа (сплав ПЭО); для суппозиториев экстемпорального изготовления – гидрофобная на основе твердого жира. Установлены сроки хранения, которые составили для лекарственной формы на гидрофильной основе 2 года, на гидрофобной основе 10 дней.

Обоснован состав пленочной матрицы-носителя и технология биорастворимых лекарственных пленок (БЛП) анилокаина. Методом математического планирования эксперимента выбраны композиции на основах, содержащих натрий карбоксиметилцеллюлозу, натрия альгинат и Натросол 250G-Pharm. Установлено, что высокая скорость высвобождения анилокаина наблюдается из пленочной матрицы на основе Натросол 250G-Pharm, а композиции на основе натрия карбоксиметилцеллюлозы и натрия альгината можно отнести к пролонгированным системам. В качестве антимикробных компонентов в составе пленок предложено использовать хлоргексидина биглюконат и диоксидин, обладающие широким спектром антибактериальной активности.

На основе технологических, физико-химических и химических исследований разработана экспериментальная аэрозольная лекарственная форма анилокаина для лечения ран животных.

Разработаны унифицированные методики оценки качества действующих веществ, входящих в состав разработанных лекарственных форм.

Для определения биодоступности и кинетики высвобождения анилокаина из лекарственных форм разработана методика кондуктометрического анализа.

Новизна исследования подтверждена тремя патентами РФ на изобретение № 2091070 от 3.07.95 г., № 2139050 от 23.07.96 г. и № 2116786 от 30.04.97 г. Получена приоритетная справка № 2006100951 от 10.01.2006 г. на патент и свидетельство № 7300600015 на интеллектуальный продукт, зарегистрированное ФГУП «ВНТИЦ» 24.01.2006 г.

Практическая значимость работы.

На основании проведенных исследований разработаны:

    • состав, технология и способы контроля качества мази «Анилкам», проведены ее доклинические исследования. Материалы нормативной документации (проект ФСП, отчет по доклиническим исследованиям, проект инструкции по применению) подготовлены для представления в ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора;
    • состав, технология и способы контроля качества мази «Аникол». Фармакологическим комитетом МЗ РФ на основе проведенных клинических исследований (протокол № 9 от 11.09.97 г.) и представленной НД мазь «Аникол» рекомендована для применения в медицинской практике (протокол от 30.01.03 г.). ФСП «Мазь «Аникол» и «Инструкция по применению мази «Аникол» находятся в ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора (письмо № 270-ИД от 20.02.07 г.).

ТУ «Мазь «Аникол» и отчет о производственных испытаниях представлены в Ветфармбиосовет, на основании которых мазь рекомендована для применения в ветеринарной практике в качестве местноанестезирующего, противовоспалительного и репаративного средства. Разработано и утверждено «Наставление по применению мази «Аникол» в ветеринарии» (№ 13-5-2/1066 от 28.10.97 г.);

    • переработана с целью усовершенствования ФС «Эмульсия консистентная вода/вазелин», используемая в качестве основы для мази «Аникол». Материалы находятся на рассмотрении в ФГУ НЦЭСМР Росздравнадзора (письмо № 679 от 20.02.07 г.);
    • «Методические указания по приготовлению и контролю качества суппозиториев с анилокаином в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», которые утверждены Региональным испытательным центром «Фарматест» г. Перми 25.10.2005 г.
    • составы, технология и методы стандартизации биорастворимых лекарственных пленок (БЛП) на основе анилокаина: «Анилгек» (анилокаин с хлоргексидина биглюконатом) и «Анилдиокс» (анилокаин с диоксидином).
    • разработана аэрозольная лекарственная форма на основе анилокаина для лечения ран животных, которая апробирована в производственных условиях ООО “ТиЛ” (г. Пермь) (акт апробации от 08.11.2006 г.)
    • получено свидетельство на рационализаторское предложение «Способ лечения гнойных ран в челюстно-лицевой области у детей» (удостоверение ПГМА № 2166 от 13.02.01 г.).

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры фармацевтической технологии очного факультета и факультета дополнительного последипломного образования ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» (акты от 24.04.03 г. и 19.10.06 г.), в учебный процесс кафедр ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава»: стоматологии ФПК И ППС (акт от 09.10.06 г.), кафедры детской стоматологии и ортодонтии (акт от 18.10.06 г.), фармакологии (акт от 01.12.03 г.), а также в учебный процесс курса фармакологии ГОУ ВПО «Пермская государственная сельскохозяйственная академия» (акт от 21.01.03 г.).

Клинические исследования мази «Аникол» проведены в 15 медицинских учреждениях гг. Москвы, Санкт-Петербурга, Перми, Ижевска, Тольятти, Уфы, а также медицинских пунктах и поликлиниках предприятий Пермского края.

Получены положительные отзывы о производственных испытаниях мази «Аникол» в ветеринарной практике: кинологического центра МО РФ (г. Дубна, Моск. обл.); школы служебного собаководства Северо-Западного пограничного округа (Респ. Карелия); конезавода № 9 (ст. Ферма, Пермского р-на, Пермского края); свинокомплексов Самарской обл. и «Пермский» (пос. Майский, Краснокамского р-на, Пермского края).

Клиническая апробация суппозиториев анилокаина экстемпорального изготовления с положительными отзывами проведена в 3-х медицинских учреждениях гг. Москвы и Перми.

Комплексное клинико-функциональное исследование биорастворимых лекарственных пленок проведено на базе кафедры стоматологии ФПК и ППС, стоматологического отделения № 1 стоматологической клиники, клиники кафедры хирургической стоматологии ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава»; МУЗ «ГСП № 2» и ЛПО № 1 (г. Пермь).

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях профессорско-преподавательского состава Пермской фармацевтической академии 1997-2005 гг.; 11-й, 12-й межгосударственной межвузовской научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии» (Санкт-Петербург, 1999, 2000); I Республиканской научно-практической конференции «Применение лекарственных пленок в практической медицине» (Тюмень, 1999); Международной научно-практической конференции «Достижения и перспективы в стоматологии» (Москва, 1999); Российской научно-практической конференции «Патологическая боль» (Новосибирск, 1999); Международной конференции «Проблемы здоровья семьи – 2000» (Хургада (Египет), 1999); научных сессиях ПГМА (Пермь, 2000, 2002, 2006); III, IV Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2002, 2003); 8-м Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Омск, 2002); Международной научно-практической конференции «Образовательно-методическая система службы медицины катастроф» (Пермь, 2002); 3-ей Международной научно-практической конференции молодых ученых «Санкт-Петербургский научный Форум – 2003» (Санкт-Петербург, 2003); Х, XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003, 2006); 6-й Всероссийской конференции с международным участием «Раны и раневая инфекция. Новые технологии в диагностике и лечении хирургической инфекции на основе доказательной медицины» (Москва, 2003); 3-ей Международной научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы спортивной медицины, лечебной физкультуры, физиотерапии и курортологии» (Москва, 2004); 2-й Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Пермь, 2004); Международной научно-практической конференции «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем», посвященной. 85-летию академии (Санкт-Петербург, 2004); научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы колопроктологии» (Москва, 2005); 2-м Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы фармакологии и фармации» (Новосибирск, 2005); I Международном Форуме «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2005); конференции Российского фонда фундаментальных технологий с международным участием «Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий» (Владимир, 2005).

Публикации. Основное содержание диссертации представлено в 59 публикациях, из них 1 монография, 3 патента РФ на изобретения, 1 удостоверение на рационализаторское предложение, 9 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК. Всего по теме диссертации опубликовано 107 печатных работ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пермской государственной фармацевтической академии (№ государственной регистрации 01.9.50 007426).

На защиту выносятся результаты теоретических и экспериментальных (технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических, фармакологических) исследований по обоснованию и разработке составов, технологии, способов стандартизации стабильных и эффективных лекарственных форм отечественного местного анестетика анилокаина.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа содержит введение, обзор литературы, 6 глав экспериментальных исследований, общие выводы, список литературы и приложение, в котором представлены документы, подтверждающие практическую значимость полученных результатов.

Диссертация изложена на 290 страницах машинописного текста, иллюстрирована 77 таблицами, 50 рисунками. Библиографический список включает 275 источников отечественных и зарубежных авторов.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, охарактеризованы научная новизна и практическая значимость работы. Перечислены доклады и публикации по теме диссертации.

В обзоре литературы (глава 1) обобщены сведения о местных анестетиках, применяющихся в медицинской практике, приведены данные по строению и краткая характеристика. Рассмотрен вопрос состояния и перспективы применения лекарственных препаратов с поверхностноанестезирующей активностью. Обобщены сведения о вспомогательных веществах, используемых при разработке лекарственных форм наружного применения полифункционального действия.

Во второй главе описаны материалы и методы исследований, охарактеризованы объекты и условия проведения экспериментов, приведены различные методики, использованные при выполнении работы.

В третьей главе изложены результаты экспериментальных исследований по обоснованию состава, технологии и оценки качества мазей анилокаина. Представлены результаты изучения фармакологической эффективности (местноанестезирующей, ранозаживляющей, противовоспалительной и антимикробной).

В четвертой главе представлены экспериментальные данные по разработке составов, технологии и оценки качества суппозиториев с анилокаином экстемпорального изготовления и промышленного производства.

5 глава отражает биофармацевтические аспекты создания биорастворимых лекарственных пленок анилокаина.

6 глава посвящена разработке аэрозольной лекарственной формы анилокаина для ветеринарной практики.

В Приложение включена нормативная документация – проекты ФС, ФСП, ТУ, Методические указания, акты внедрения и отзывы.

Содержание работы

Объекты и методы исследования

В процессе исследований и разработки оптимальных составов лекарственных форм использовали следующие лекарственные и вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и отвечающие требованиям действующей нормативной документации: анилокаин (ВФС 42-2846-97) (лабораторный образец), димексид (ФС 42-2980-98), диоксидин (ФС 42-2308-97), йодопирон (ФСП 42-0210-6705-05), хлоргексидина биглюконат 20% (ФС 42-2761-98), фурацилин (ФСП 42-0037-0783-01), этоний (ФС 42-1599-94), вазелин медицинский (ФС 42-2456-97), ланолин безводный (фс 42-2520-99), масло какао (ГФ Х, С. 474), парафин твердый (ГОСТ 23683-89), твердый жир (ФС 42-3466-97), витепсол марок Н-15 и W-35 (НД 42-9584-88), масло касторовое (ГФ Х, С. 479), ПЭО-400 (ТУ 2483-167-05757587-2000), ПЭО-1500 (ТУ 2483-166-05757587-2000 с изм. 1), ПЭО-4000 (ТУ 2483-166-05757587-2000 с изм. 1), натрия альгинат (ФС 42-1680-97), метилцеллюлоза (ТУ 2231-107-05742755-96м), натрий карбоксиметилцеллюлоза (ТУ 2231-034-07507908-01), Бланозе Целлюлозе Гам (Blanose Gum) типов 7MF и 7M8SF (МФ 3-е изд., Т. 4, С. 190), Натросол 250 Фарм (Natrosol 250 Pharm) типов 250 НХ, 250 М, 250 G (МФ 3-е изд., Т. 4, С. 228), желатин (ГОСТ 11293-89), полимер биорастворимый (ВФС-42-439-75), агар-агар (ГФ Х, С. 866), вода очищенная (ФС 42-2619-97), глицерин (ФС 42-2202-99), лимонная кислота (ГОСТ 908-79), эмульгатор твердый - 2 (Т-2) (ТУ 18 07/05-75), эмульгатор № 1 (ФС 42-2121-92), пентол (ТУ 18-16/350-80), спен-80, твин-20, твин-80 (ФС 42-2540-88), моноглицериды дистиллированные твердые (МГД-94) (ТУ 10-1197-95).

Для достижения поставленной цели и решения задач использовали физические, физико-химические, технологические, микробиологические и фармакологические методы.

Для количественного определения действующих веществ, входящих в состав разработанных лекарственных форм, модифицированы известные методики. В количественном анализе анилокаина использовали экстракционно-титриметрический метод, димексида - дихроматометрический метод, диоксидина и хлоргексидина биглюконата - спектрофотометрический метод.

Для определения возможных продуктов разложения или взаимодействия лекарственных веществ в мазях использовали метод тонкослойной хроматографии.

Структурно-механические показатели измеряли на ротационном вискозиметре «Реотест-2» (тип RV, Германия). Работу осуществляли на экспериментально подобранном устройстве Н.

Определение коллоидной стабильности эмульсионных систем проводили на лабораторной центрифуге типа 310 фирмы “METRONEX” (Польша) по ГОСТ 29188.3-91 «Изделия косметические. Методы определения стабильности эмульсии».

Определение термостабильности при резко меняющихся температурных условиях проводили согласно ОСТ 18-21-81 «Кремы косметические».

Осмотическую активность мазей определяли гравиметрическим методом

Определение потери в массе при высушивании и средней массы БЛП проводили по методикам ГФ ХI изд.

Определение механической прочности БЛП проводили по разработанной на кафедре физиологии ПГФА (С.М. Горбунов, 1979) методике тензиометрическим методом.

Определение средней массы, времени полной деформации, температуры плавления и времени растворения суппозиториев проводили по методикам ГФ ХI изд.

Определение кислотного и йодного числа гидрофобных суппозиторных основ проводили по методикам ГФ XI изд.

Определение перекисного числа проводили согласно ГОСТ 8285-91 «Жиры животные топленые» йодометрическим методом.

Испытание аэрозольной упаковки проводили по методикам ГФ XI изд.

Определение рН водного раствора лекарственных форм проводили потенциометрическим методом на иономере универсальном ЭВ-74 по методике ГФ ХI изд.

Биофармацевтические исследования проводили методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану и кондуктометрическим методом.

Специфическую фармакологическую активность лекарственных форм исследовали на моделях полнослойных кожных ран и термических ожогов у крыс. Местноанестезирующее действие изучали методом Ренье на роговице глаза кролика. Для изучения противовоспалительной активности мазей использовали каррагениновую модель экссудативного асептического воспаления. Острую токсичность мазей изучали при внутрижелудочном пути введения. Антимикробную активность определяли методом диффузии в агар (мази, БЛП) или методом серийных разведений (БЛП, аэрозоль) по методикам ГФ ХI изд. Испытание на микробиологическую чистоту проводили двухслойным методом в соответствии со статьей ГФ ХI изд., раздел «Методы микробиологического контроля лекарственных средств» и Изменением к ней № 3 от 25.06.2003 года.

При постановке и проведении экспериментов применяли методы математико-статистического планирования эксперимента.

Статистическую обработку результатов проводили по общепринятым методикам ГФ ХI изд. С использованием стандартных компьютерных программ EXCEL.

ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВОВ, ТЕХНОЛОГИИ и стандартизация

МАЗЕЙ АНИЛОКАИНА

При разработке составов и технологии мазей исходили из современных требований комплексного (обезболивающего, противовоспалительного, ранозаживляющего, антимикробного) воздействия на рану при малокомпонентном составе.

С целью выбора рациональной концентрации анилокаина проведены исследования поверхностноанестезирующей активности его водных растворов по методу Ренье-Валетта, которые показали, что оптимальной является 5% концентрация анестетика.

В связи с тем, что оптимальный носитель для мазей должен обеспечивать легкость, нетравматичность нанесения на поврежденные участки кожи и слизистых оболочек, высокую осмотическую активность в I фазе раневого процесса и создавать благоприятные условия для регенерации раны во II фазе, равномерность распределения и высокую биологическую доступность лекарственных веществ необходимо было провести комплекс исследований с использованием физических, физико-химических, микробиологических и биологических методов анализа. Из анализа литературных данных следует, что максимальное терапевтическое действие местных анестетиков проявляется в мазях, приготовленных на эмульсионных или гидрофильных основах.

В качестве основ, изучено 43 композиции гидрофильного и 20 - эмульсионного характера. Критерием оценки изучаемых составов явились следующие показатели: органолептические, физико-химические (коллоидная, термостабильность, стабильность при замораживании у эмульсионных составов), структурно-механические, биофармацевтическая доступность, осмотическая активность.

На основании отсеивающего эксперимента композиций гидрофильного характера по органолептическим и физико-химическим показателям отобрано 18 гидрофильных составов (табл. 1) и 9 эмульсионных (табл. 2).

Таблица 1

Составы гидрофильных основ для мазей анилокаина

комп

“Blanose 7MF”

“Blanose 7M8SF”

“Natrosol G”

“Natrosol HX”

“Natrosol M”

Nа КМЦ

Nа альгинат

МЦ

Глицерин

Вода очищен.

3

10

до 100

4

10

до 100

5

10

до 100

4

10

до 100

4

10

до 100

5

10

до 100

6

10

до 100

3

10

до 100

3

0

до 100

3

10

до 100

4

10

до 100

3

10

до 100

4

10

до 100

5

10

до 100

5

10

до 100

6

10

до 100

4

10

до 100

5

10

до 100

Таблица 2

Составы эмульсионных основ для мазей

Компоненты основы, г

комп

Вазелин

МГД

ПЭО

400

Гли цер.

Эм. Т-2

Пентол

Спен 80

Лано-лин б/в

Основа

ГХФЗ

Аэросил

МЦ

Вода очищ

1.

60,0

10,0

30,0

2.

60,0

10,0

30,0

3.

10,0

30,0

60,0

4.

47,5

2,5

50,0

5.

60,0

15,0

10,0

15,0

6.

38,0

15,0

2,0

45,0

7.

1,0

89,0

10,0

8.

70,0

10,0

8,0

0,6

11,4

9.

60,0

10,0

30,0

Структурно-механические характеристики основ оказывают заметное влияние на процессы высвобождения ЛВ из мазей, а также на их потребительские свойства: намазываемость, адгезию, способность выдавливаться из туб. Исследование реологических свойств модельных систем проводились на ротационном вискозиметре «Реотест-2» (Германия). Используя показания прибора, рассчитывали касательное напряжение сдвига и строили графики зависимости от скорости сдвига. В реологический оптимум вошли составы на гидрофильных основах: №№ 2, 3, 13, 14, 15, 16, 18 и на эмульсионных основах составы: №№ 1, 3, 8.

Для изучения тиксотропных свойств для выбранных составов строили кривые кинетики деформации в координатах: скорость сдвига - напряжение сдвига в области изменения градиентов скорости течения от малых к большим и от больших к малым (рис. 1 и 2). Наличие восходящих и нисходящих кривых указывает на то, что исследуемые мази обладают тиксотропными свойствами, характеризующие хорошую намазываемость мазей и способность выдавливаться из туб.

Рис. 1. Реограммы течения мазей анилокаина на гидрофильных основах

Рис. 2. Реограммы течения мазей анилокаина на эмульсионных основах

Проведено определение механической стабильности и коэффициентов динамического разжижения, характеризующих структурно-механические свойства мазей (табл. 3).

Таблица 3

Показатели механической стабильности и коэффициентов

динамического разжижения мазей анилокаина

Составы

Реологический параметр, %

мазей

МС

Кд1

Кд2

2

1,28

36,49

74,90

3

1,23

20,43

71,82

13

1,06

23,47

47,51

14

1,06

30,74

60,24

15

1,16

20,86

72,41

16

1,17

36,49

69,75

18

1,13

40,58

76,30

1эм.

1,44

40,74

76,85

3эм.

1,19

29,24

68,16

8эм.

1,41

9,96

65,28

Небольшие значения показателей МС свидетельствуют о незначительной степени разрушения структурного каркаса систем и позволяют предположить наличие в мазях коагуляционных связей, которые после разрушения системы могут восстанавливаться. Эта способность к восстановлению структуры имеет важное значение в производстве мазей. Она свидетельствует о возможности выдерживать механические воздействия в процессе гомогенизации, а также позволяет прогнозировать стабильность при длительном хранении. Коэффициенты динамического разжижения мазей составов №№ 2, 16, 18, 1эм., 3эм. превышают аналогичные коэффициенты мазей составов № 3, 13, 14, 15 и № 8эм., что свидетельствует о возможности более качественного нанесения последних при механическом растирании и характеризует лучшее разжижение в режиме перемешивания, более качественное диспергирование внесенных в основы ЛВ и облегчает заполнение туб или банок.

Результаты проведенных реологических исследований позволяют сделать вывод о том, что указанные мази являются дисперсными системами с коагуляционным типом структуры, для которых характерны упруго-вязко-пластичные свойства.

Важным показателем мазей является способность биологически активного вещества высвобождаться из ЛФ, о чем можно судить по результатам исследования его диффузии через полупроницаемую мембрану. Анилокаин в диализате определяли методом экстракционного титрования 0,005 М раствором натрия лаурилсульфата. Результаты исследований показали, что основы оказывают значительное влияние на степень высвобождения анилокаина из мази. Более полное высвобождение анилокаина из гидрофильных основ наблюдается из составов: № 3 на основе 5% Бланозе 7МF, № 14 на основе 5% Na КМЦ, № 16 на основе 6% Nа альгината и № 18 на основе 5% МЦ (рис. 3), а из эмульсионных - из основы № 1 - консистентной эмульсии вода/вазелин (рис. 4).

С целью изучения кинетики высвобождения анилокаина из мазей на гидрофильных основах использовали кондуктометрический метод анализа. По экспериментальным данным построены кинетические кривые высвобождения анилокаина из композиций на различных основах, что показано на рис. 5 и 6.

Установлено, при равных условиях проведения эксперимента с увеличением времени значение удельной электропроводимости возрастает для всех четырех основ, т. е. количество высвобождаемых ионов в воде увеличивается.

На основании данных зависимости удельной электропроводимости от времени построены графики скорости растворения мазей (рис. 7). Как следует из рисунка, их значения проходят через максимумы. Резкое увеличение скорости наблюдается в начальный момент времени, снижение со временем может быть объяснено уменьшением количества ЛВ в поверхностных слоях матриц-носителей. С большей скоростью в начальный момент времени высвобождение анилокаина происходит из мази на основе 5% Na КМЦ

Рис. 7. Зависимости скорости растворения от времени

для различных основ

Таким образом, в результате определения скорости высвобождения анилокаина химическим и физико-химическим методами, изучения кинетических закономерностей высвобождения выбрана мазевая композиция на основе 5% Na КМЦ.

Следующим этапом работы явилось изучение возможности повышения степени высвобождения анилокаина из эмульсионной основы путем добавления в нее димексида - общепринятого стимулятора чрезкожного всасывания. Зависимость между высвобождением анилокаина из мази и содержанием в ней димексида исследовали по методике равновесного диализа. Результаты исследования приведены на рис. 8.

Из рисунка следует, что увеличение количества анилокаина в диализате наблюдается при повышении концентрации димексида в мази до 20%. Дальнейшее повышение его концентрации не оказывает существенного влияния на диффузию анилокаина.

Критерием, определяющим дегидратирующую способность основ, является осмотическая активность. Результаты исследований, представленные в табл. 4 показали, что изучаемые гидрофильные составы обладают высокой и продолжительной осмотической активностью по сравнению с контролем, необходимой для раневого процесса с обильной экссудацией, а эмульсионная композиция обеспечивает “мягкое” по силе и менее длительное дегидратирующее действие, способствующее очищению раны от образующегося секрета и не оказывает повреждающего действия на процессы репарации.

Таблица 4

Осмотическая активность мазей анилокаина

Лекарственный препарат

Абсорбировано физиол. р-ра, %

Время абсорбции, час.

Контроль (10% раствор натрия хлорида)

22,1 ± 2,4

2

Композиция на эмульс. основе (без димексида):

анилокаин – 5,0;

эмульсия консистентная вода/вазелин до 100,0

55,8 ± 2,0

8

Композиция на эмульс. основе (с ДМСО):

анилокаин – 5,0;

димексид – 20,0

эмульсия консистентная вода/вазелин до 100,0

70,6 ± 4,2

8

Композиция на основе 5% Nа КМЦ:

анилокаин – 5,0

Na КМЦ – 5,0

глицерин – 10,0

воды очищенной до 100,0

155 ± 2

14

Наличие патогенной микрофлоры в I фазе раневого процесса требует введения антимикробного компонента. На первом этапе исследований осуществлен скрининг антисептиков, проявляющих максимальный антимикробный эффект: фурацилина, этония, диоксидина и хлоргексидина биглюконата в различных концентрациях. Анализ полученных данных показал, что высокую антимикробную активность в отношении бактерий золотистого стафилококка и кишечной палочки проявили: ХГБ в концентрациях от 0,7% до 2%, диоксидин в концентрациях от 0,2% до 2%.

Окончательный выбор антисептика осуществляли вышеназванным методом по отношению к 4 видам микроорганизмов на мазях изучаемого состава, содержащих анилокаин (рис. 9).

Рис. 9. Антимикробная активность мазей анилокаина

с различными антисептиками

При выборе антисептика ориентировались на концентрацию, при которой проявляется высокая антимикробная активность. Такому условию отвечает диоксидин в концентрации 2%, обладающий широким спектром антибактериального действия и эффективный в отношении основных возбудителей раневой инфекции.

Таким образом, в результате проведенных физико-химических, технологических и микробиологических исследований по разработке оптимальных составов мазей анилокаина для лечения раневого процесса на различных стадиях предложены следующие составы, названные условно:

«Анилкам»

Анилокаин – 5,0

Диоксидин – 2,0

Na КМЦ – 5,0

Глицерин – 10,0

Воды очищенной до 100,0

«Аникол» (синоним «Аниксид»)

Анилокаин - 5,0

ДМСО - 20,0

Консистентной эмульсионной основы до 100,0

Мазь «Аникол» имеет второе название «Аниксид» ввиду того, что одно из внедрений ее в ветеринарную практику при лечении маститов проходило совместно с Всероссийским научно-исследовательским институтом ветеринарной санитарии, гигиены и экологии (г. Москва).

Технологический процесс приготовления мазей осуществляли в соответствии с общепринятыми правилами приготовления мазей с учетом природы и физико-химических свойств лекарственных и вспомогательных веществ.

Стандартизацию мазей «Аникол» и «Анилкам» проводили в соответствии с требованиями ГФ ХI изд. по органолептическим, физико-химическим показателям (рН), подлинности, количественному содержанию действующих веществ, микробиологической чистоте и наличию посторонних примесей. Полученные результаты использованы для составления проектов ФСП “Мазь «Аникол»“ и “Мазь «Анилкам»“.

По внешнему виду мази представляют собой однородные: вязко-пластично-упругую массу белого или слегка желтоватого цвета (мазь «Аникол») или желтого цвета гелеобразной консистенции (мазь «Анилкам») со слабым характерным запахом аминов. Однородность мазей, определенная визуально, свидетельствует об отсутствии расслоения.

При разработке методик качественного и количественного анализа анилокаина, диоксидина и димексида в мазях за основу были взяты методики, используемые для субстанций и модифицированные применительно к разработанным лекарственным формам.

Количественное определение анилокаина в мазях проводили методом экстракционного титрования 0,015 М раствором натрия лаурилсульфата, обеспечивающим унификацию способа оценки качества от субстанции до лекарственной формы. Нами было исследование влияние условий: рН водной фазы, природы экстрагента и его соотношения с водной фазой на количественную экстракцию продукта, образующегося в результате взаимодействия анилокаина с натрия лаурилсульфатом.

Количественное определение димексида в мази «Аникол» проводили дихроматометрическим методом, а для количественного определения диоксидина в мази «Анилкам» использовали методику спектрофотометрического анализа в УФ-области спектра.

Результаты оценки качества мазей анилокаина на пяти сериях мазей по внешнему виду, качественному, количественному анализу, значениям рН, микробиологической чистоте и наличию посторонних примесей свидетельствуют о соответствии мазей нормируемым требованиям (табл.5 и 6).

Изучение стабильности разработанных составов мазей проводили методом естественного (на 5-ти сериях мазей) хранения при комнатной температуре в защищенном от света месте. Результаты изменения параметров определяли через промежутки времени, равные 6 месяцам хранения. Критериями качества служили следующие показатели: внешний вид, подлинность, наличие посторонних примесей, количественное содержание действующих веществ, значения рН водных растворов, микробиологическая чистота.

Оценивая стабильность физико-химических показателей и количественного содержания действующих веществ в мазях в течение 2 лет 3 мес. позволило установить срок хранения для данных мазей 2 года.

Таблица 5

Показатели качества мази «Анилкам »

Номер серии

Описание

Подлинность

Количествен.

содержание, %

рН

Микроб. чистота

Посторонние

примеси

Зак-люч.

Реакция с пикрино-вой кислотой (анило-каин)

Реакция с раствором  AgNO3

(гидрохло-рид анило-каина)

Окислитель-ная мине-рализация 5% р-ром калия перманг. в среде Н2SO4 конц. (бром в анилок.)

Реакция с  1 М NаОН

Максиму-мы поглощ.  в УФ-спектре при длинах волн 241, 260, 375 нм

Анило-каин

Диок-сидин


Нормируемые требования

Однор. гелеобразная масса желтого цвета со специфическим запахом

Кристаллы желтого цвета, округлой формы, выходящие из одной точки

Белый творожис-тый осадок,

раство-римый в растворе аммиака

Хлоро-формный слой окрашен в желто-оран-жевый цвет

Интен-сивное красное окрашивание

Соотв.

4,75-5,25%

1,88-2,12%

5,0 - 7,0

не более 100 микроорганизмов, в том числе грибов

Сумм. содержание пост.  примес. по совокуп. велич. и интенсивн. окраски их пятен  на хромат. преп., в сравн. с пятнами на хромат. свидет. не д.б.  > 0,5%

Удовлетворяет

Фактические данные

02\04-02

Однор. гелеобразная масса желтого цвета со специфическим запахом

Кристал-лы желтого цвета, округлой формы, выходя-щие из одной точки

Белый творожис-тый осадок,

раство-римый в растворе аммиака

Хлоро-формный слой окрашен в желто-оран-жевый цвет

Интен-сивное красное окрашивание

Соотв.

5,04

2,05

6,39

25

Соотв.

Удовлетворяет

03\04-02

---”---

---”---

---”---

---”---

---”---

---”---

5,09

2,02

6,08

30

Соотв.

Удов.

05\04-02

---”---

---”---

---”---

---”---

---”---

---”---

5,16

1,95

6,16

32

Соотв.

Удов.

07\04-02

---”---

---”---

---”---

---”---

---”---

---”---

4,97

1,98

5,57

25

Соотв.

Удов.

08\04-02

---”---

---”---

---”---

---”---

---”---

---”---

5,00

2,04

6,21

25

Соотв.

Удов.

Таблица 6

Показатели качества мази «Аникол»

Номер серии

Описание

Подлинность

Количественное

содержание, %

рН

Микроб. чистота

Посторон.

примеси

Заключение

Реакция с пикрин.

кислотой (анилок.)

Реакция с раствором  AgNO3

(гидрохло-рид анило-каина)

Окисли-  тельная минерализ. 5% р-ром калия перманг. в среде Н2SO4 конц. (бром в анилок.)

Реакция окисления димексида аммиачн.

р-ром  AgNO3 в присутст. бензилово-го спирта (димексид)

Анилокаин

Димексид

Нормируемые требования

Однор. вязко-пласт.-упруг. масса белого или слегка желт. цв. со слаб. характ. запахом

Крист. желтого цвета, ок-ругл. формы, выходящие из одной точки

Белый творожист. осадок, растворим.в растворе

аммиака

Хлороф. слой окрашен в желто-оранжевый цвет

Серый осадок металлического серебра

4,75-5,25%

19,4-20,6%

5,0 - 7,0

не более 100 микроорганизмов, в том числе грибов

Сумм. содерж. пост.  примес. по совокуп. велич. и интенсивн. окраски их пятен  на хромат. преп., в сравн. с пятнами на хромат. свидет. не д.б. > 0,5%

Удов-летво-ряет

Фактические данные

26.01.97

Одн. вязко-пласт.-упруг. масса белого или слегка желт. цв. со слаб. харак. запах.

Крист. желтого цвета, ок-ругл. формы, выходящие из одной точки

Белый творожист. осадок, растворим. в растворе

аммиака

Хлороф. слой окрашен в желто-оранжевый цвет

Серый осадок металлического серебра

4,97

20,46

6,40

20

Соотв.

Удов.

27\01-97

---”---

---”---

---”---

---”---

---”---

5,02

19,50

6,20

25

Соотв.

--”--

28\01-97

---”---

---”---

---”---

---”---

---”---

5,00

19,72

6,30

30

Соотв.

--”--

29\01-97

---”---

---”---

---”---

---”---

---”---

5,20

19,88

5,80

40

Соотв.

--”--

30\01-97

---”---

---”---

---”---

---”---

---”---

5,10

20,36

6,16

20

Соотв.

--”--

Доклиническое изучение мазей проводилось путем оценки их специфической местноанестезирующей, противовоспалительной, ранозаживляющей и антимикробной активности в сравнении со стандартной мазью заводского производства «Левосин».

Сравнительное изучение вышеуказанных активностей показало, что новые мази обладают рядом преимуществ. Они значительно превосходят мазь «Левосин» по глубине и продолжительности анестезирующего эффекта, не оказывают местнораздражающего действия, показывают более выраженное стимулирующее влияние на заживление резаных ран кожи, незначительно уступают по выраженности противовоспалительного действия. Цитологическое исследование раневого процесса, проведенное в клинической лаборатории стоматологической клиники ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава», показало, что мазь «Аникол» обладает не только противовоспалительным действием, но и усиливает регенеративные процессы в тканях, стимулирует эпителизацию ран, а значит, обладает выраженным репаративным действием.

Мазь «Анилкам» исследовали на эффект заживления ожоговых ран. Установлено, что площадь ожоговых ран уменьшилась значительно быстрее чем при применении мази «Левосин», формирование первичного струпа и его отторжение также происходило в более ранние сроки.

По антимикробной активности мазь «Анилкам» превосходит мазь «Левосин», а мазь «Аникол» обладает умеренным антимикробным эффектом.

На основании результатов доклинических исследований решением Фармакологического комитета МЗ РФ (протокол № 9 от 11.09.97 г.) для мази «Аникол» разрешены клинические испытания у взрослых больных в качестве местноанестезирующего и противовоспалительного средства, в том числе для лечения ограниченных ожогов, обморожений, пролежней. На основании материалов клинических исследований комиссия по химиотерапевтическим препаратам Фармакологического комитета МЗ РФ (протокол от 30.01.03 г.) рекомендовала применение мази «Аникол» в медицинской практике.

разработка составов, технологии и методов стандартизации суппозиториев с анилокаином экстемпорального изготовления и промышленного производства

Разработка состава и технологии суппозиториев с анилокаином

экстемпорального изготовления

Вопросы, связанные с изготовлением лекарственных средств в условиях аптеки, являются предметом обсуждения специалистов-практиков и организаторов фармацевтической и медицинской деятельности. Эта группа ЛС будет востребована всегда, т.к. экстемпоральные прописи обладают целым рядом положительных моментов по сравнению с ГЛС.

Разработка состава и технологии суппозиториев с анилокаином включала: выбор оптимального состава суппозиторных основ, разработку рациональной технологии и оценку качества полученных суппозиториев.

При разработке состава суппозиториев экстемпорального изготовления учитывали опыт использования доступных для аптечной практики различных вспомогательных веществ, состав которых представлен в табл. 7.

Таблица 7

Состав основ для суппозиториев экстемпорального изготовления

Наименование

Количество компонентов в основе (г)

компонента

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Масло какао

100

30

25

ГХМ

95

Твердый жир

60

95

90

88

60

100

95

95

Парафин

10

10

10

10

Эмульгатор Т-2

5

2

5

Эмульгатор № 1

5

Моноглицериды дистиллированные

5

5

Лекарственное вещество в расплавленную основу вводили в виде водного раствора. Полученные суппозитории имели правильную овально-торпедовидную форму белого или желтоватого цвета в зависимости от вида носителя. Физико-химические и структурно-механические свойства суппозиториев представлены в табл. 8.

Таблица 8

Физико-химические свойства суппозиториев

№ композиций

Средняя

масса (г)

Т плавления (С0)

Т затвердевания (С0)

Время полной деформации, мин.

1

2,01±0,1

31

25

5,02

2

1,99±0,1

36

27

18,50

3

2,04±0,1

35

28

6,47

4

2,02±0,1

36

26

2,70

5

2,00±0,1

35

32

3,15

6

2,02±0,1

37

29

18,50

7

1,99±0,1

36

26

17,20

8

1,97±0,1

31

26

7,00

9

2,00±0,1

33

27

5,06

10

2,02±0,1

33

26

4,39

Сравнительный анализ по внешнему виду и основным технологическим показателям (время полной деформации, температура плавления, температура затвердевания) суппозиториев показал, что состав № 8 не удовлетворяет по внешнему виду, а составы № 2, 6, 7 – по времени полной деформации.

С целью окончательного выбора основы изучена биологическая доступность методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану (рис. 10). Анализ полученных результатов показывает, что наилучшей основой для суппозиториев экстемпорального изготовления является композиция: твердый жир – 88%, парафин –10% и эмульгатор Т-2 - 2%.

Рис. 10. Динамика высвобождения анилокаина из суппозиториев

Разработка состава и технологии суппозиториев с анилокаином

промышленного производства

С целью установления потенциальных носителей для суппозиториев промышленного производства на первом этапе исследования изучено 57 композиций, представляющих собой различные сочетания гидрофобных, гидрофильных и дифильных основ в сочетании с поверхностно-активными веществами. После проведенной первоначальной оценки основ и определения физико-химических и структурно-механических характеристик: внешнего вида (отсутствие вкраплений, отсутствие расслоений, однородность на срезе), времени полной деформации (для гидрофобных основ) или времени растворения (для гидрофильных основ), температуры плавления, температуры затвердевания удовлетворяющим всем этим показателям осталось 24 композиции.

Таблица 9

Составы суппозиторных основ

№ п/п

ТЖ

Витеп W-35

Витеп

H-15

МГД

Эмульг. № 1

Эмульг. Т-2

ПЭО-1500

ПЭО-400

ПЭО-4000

Глицерин

2

99

1

3

97

3

4

95

5

5

93

7

6

90

10

7

99

1

8

98

2

9

97

3

10

95

5

11

93

7

12

99

1

13

97

3

14

95

5

15

93

7

20

98

2

21

97

3

22

95

5

23

93

7

24

99

1

25

98

2

26

97

3

27

95

5

28

93

7

29

90

10

30

99

1

31

98

2

32

97

3

33

95

5

34

93

7

35

90

10

51

90

10

52

80

20

53

95

5

55

100

56

70

10

20

С использованием основ, приведенных в табл. 9, готовили суппозитории методом выливания. Концентрация анилокаина, определенная как оптимальная в предыдущих исследованиях, составила 5%. Лекарственное вещество в расплавленную основу вводили в виде водного раствора.

При разработке состава суппозиториев исследовали влияние основ и ПАВ на высвобождение анилокаина по схеме двухфакторного дисперсионного анализа с повторными опытами. Параметром оптимизации избрали концентрацию высвободившегося анилокаина в течение 60 минут. Высвобождение вещества изучали методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану. Диализной средой являлся фосфатно-боратный буферный раствор с рН=7,8, что соответствует значению рН слизистой оболочки прямой кишки. Концентрацию анилокаина в пробах диализата определяли экстракционным титрованием 0,005 М раствором натрия лаурилсульфата.

При постановке эксперимента рассчитанное количество основы расплавляли на водяной бане, вносили 3% ПАВ от общей массы, вводили раствор анилокаина, перемешивали смесь до образования однородной массы. Полученную массу разливали в охлажденные суппозиторные формы.

Изучаемые факторов обозначали:

А – суппозиторные основы: а1 – твердый жир, а2 – витепсол W-35, а3 – полиэтиленоксидная основа, состоящая из 80% ПЭО-1500 и 20% ПЭО-400, а4 - полиэтиленоксидная основа, состоящая из 20% ПЭО-4000, 70% ПЭО-1500 и 10% ПЭО-400;

В – ПАВ: b1 – эмульгатор № 1, b2 – эмульгатор Т-2, b3 – моноглицериды дистиллированные, b4 – без ПАВ.

При дисперсионном анализе полученных данных выявлено, что все изучаемые факторы существенно влияют на высвобождаемость анилокаина (Fэксп> Fтабл).

Выявленные с помощью множественного критерия Дункана различия средних величин показали, что лучшими суппозиторными композициями являются: Витепсол W-35 без ПАВ и полиэтиленгликолевая основа, состоящая из 20% ПЭО-4000, 70% ПЭО-1500 и 10% ПЭО-400. Поскольку Витепсол W-35 является импортируемой основой, то для дальнейших исследований выбраны композиции, имеющие отечественную сырьевую базу и широко используемые на фармацевтических производствах:

  1. ПЭО-400 20%, ПЭО-1500 80%;
  2. ПЭО-400 10%, ПЭО-1500 70%, ПЭО-4000 20%.

Параллельно выбор суппозиторной основы проводили кондуктометрическим методом анализа. Опыты проводили при температуре 310 К до полного растворения суппозиториев, измеряя удельную электропроводимость через определенные промежутки времени. По полученным данным строили кривые растворения суппозиториев, которые показали, что при равных условиях проведения эксперимента значение удельной электропроводимости возрастает для обеих основ, т.е. увеличивается количество высвобождаемых ионов ЛВ в воду (рис. 11).

(эксперимент при перемешивании)

На первоначальном этапе изучали скорость растворения суппозиториев как с анилокаином, так и без него. Процесс растворения суппозиториев протекает в две стадии: первая – это взаимодействие суппозиториев с растворителем, которая завершается образованием вокруг них насыщенного раствора; вторая - завершается растворение и отвод растворенного вещества. Как следует из рис. 11 высвобождение анилокаина происходит несколько быстрее из композиции № 2 (ПЭО-400 10%, ПЭО-1500 70%, ПЭО-4000 20%). Следует также отметить, что суппозитории на основе ПЭО-400 20% и ПЭО-1500 80% под воздействием комнатной температуры становятся пластичными, что создает определенные неудобства при введении суппозиториев в патологические полости.

Для суппозиториев на выбранных основах разработаны технологические схема производства с учетом общих закономерностей, установленных при разработке ректальных суппозиториев.

Оценку качества суппозиториев проводили согласно основным положениям статьи ГФ XI изд.

Внешний вид: суппозитории правильной и одинаковой торпедообразной формы, достаточной твердости, обеспечивающей удобство введения, белого цвета, со слабым характерным запахом анилокаина. Отсутствие вкраплений, определяемых визуально на срезе, свидетельствует об однородности суппозиториев.

Средняя масса суппозиториев на гидрофильной основе (состав № 1) составила 2,25±0,11 г, суппозиториев на гидрофобной основе (состав № 2) составила 1,99±0,34 г, отклонения в массе находятся в пределах ±5%.

Время растворения для суппозиториев на гидрофильной основе составило 23,76±0,47 мин., а время полной деформации для суппозиториев на гидрофобной основе соответствует 3,15±0,07 мин., что удовлетворяет требованиям ГФ ХI (не более 1 часа и 15 мин. соответственно).

В задачи следующего этапа входило изучение возможности использования разработанных для субстанции реакций подлинности и количественного определения анилокаина в суппозиториях. При разработке методики количественного анализа анилокаина в суппозиториях проведен выбор оптимальных условий анализа: рН водной фазы и соотношение экстрагента с водной фазой.

Изучение стабильности разработанных составов суппозиториев проводили методом естественного (на 5-ти сериях препарата) хранения при температуре (4±1)0 С в защищенном от света месте. Результаты показали, что суппозитории анилокаина на гидрофильной основе (состав № 1) не изменили свои свойства в течение 2 лет и 3-х месяцев, что позволило рекомендовать срок годности для данных суппозиториев 2 года. Суппозитории анилокаина на гидрофобной основе (состав № 2), предназначенные для экстемпорального изготовления, сохраняли свои физико-химические свойства в течение 12 дней, но не удовлетворяли по внешнему виду (после 10 дней хранения они теряют твердость, необходимую для введения суппозиториев в полость), поэтому рекомендованный срок годности для этой ЛФ – 10 дней.

Клиническая апробация суппозиториев экстемпорального изготовления, проведенная с участием пациентов-добровольцев в проктологических отделениях гг. Перми и Москвы, показала, что их применение позволяет быстро достичь положительных результатов лечения, сократить сроки пребывания больного в стационаре, снизить процент послеоперационных осложнений.

разработка состава, технология, биофармацевтические исследования и стандартизация биорастворимых лекарственных пленок

Одно из ведущих мест в современной стоматологии занимают воспалительные заболевания пародонта. В терапии воспалительных заболеваний пародонта чаще всего используются традиционные ЛФ такие как полоскания, мази, пасты, аэрозоли. Увлажнение ротовой полости слюной обуславливает их быстрое вымывание в низлежащие отделы пищеварительного тракта, что требует многократного введения. Поэтому особое внимание уделяется разработке ЛФ для наружного применения, которые обеспечивали бы пролонгирующее терапевтическое действие. С этой точки зрения использование биорастворимых лекарственных пленок (БЛП), открыло новые возможности для лечения заболеваний в челюстно-лицевой области.

Выбор оптимального состава БЛП, обеспечивающего необходимые технологические и потребительские свойства, осуществляли в три этапа.

На первом этапе проводили отсеивающийся эксперимент, цель которого отбор вспомогательных ингредиентов - пленкообразователей и пластификаторов, способных сформировать пленку-матрицу для последующего введения в нее ЛВ. В ходе эксперимента изучены пленкообразующие свойства растворов полимеров природного и синтетического происхождения как отечественного, так и зарубежного производства в различных концентрациях. Всего изучено 54 композиции. Критерием отбора пленочных композиций на первоначальном этапе являлся удовлетворительный внешний вид (прозрачность, эластичность, однородность, отсутствие микротрещин и разрывов в пленке). На основании предварительных исследований выбрано 10 композиций, состав которых представлен в табл. 10.

Таблица 10

Составы выбранных композиций

№ п/п

Композиции основ

№ п/п

Композиции основ

1

Na КМЦ  – 3,0

Глицерин – 2,0

6

Na альгинат – 2,0

Глицерин – 1,5

2

Na КМЦ  – 3,0

Глицерин – 1,0

7

Na альгинат – 4,0

Глицерин – 2,0

3

Na КМЦ  – 4,0

Глицерин – 2,0

8

Бланозе 7МF – 3,0

Глицерин  – 1,5

4

Na КМЦ – 0,5

Na альгинат  – 2,5

Глицерин  – 2,0

9

Натросол 250G – 3,0

Глицерин  – 0,5

5

Na альгинат  – 3,0

Глицерин  – 2,0

10

Na КМЦ – 3,0

Бланозе 7МF – 1,0

Глицерин – 1,0

Второй этап исследований заключался в выборе оптимальной композиции матрицы – основы БЛП методом математического планирования. Критериями отбора служили следующие показатели качества пленок: значение рН водного раствора, толщина, влажность.

Для статистической обработки результатов эксперимента использовали метод обобщенной функции желательности, предложенный Харрингтоном.

По результатам обобщенной функции желательности выбраны 3 композиции основ №№ 1, 7 и 9 (рис. 12).

Рис. 12. Обобщенные функции желательности

различных пленочных композиций

Дальнейший выбор пленочных матриц проводили на основании изучения следующих функциональных свойств: внешний вид, толщина, время растворения, значение рН водного раствора, потеря в массе при высушивании, паропроницаемость, механическая прочность на разрыв. Результаты изучения показателей качества, представлены в табл. 11, свидетельствуют об удовлетворительном качестве матриц.

Таблица 11

Технологические параметры плёнок (n=5)

Состав

Средняя масса, г

Толщина, мм

Время растворения, мин.

Влажность, %

Паропроницаемость, %

Механическая прочность на разрыв, σ⋅10-5, Н/м2

Na КМЦ – 3,0

глицерин – 2,0

0,049233 ± 0,003

0,152 ±

0,015

3,45±0,1

9,93±0,5

112,4 ±

0,16

12,40±0,04

Na альгинат – 4,0,

глицерин  - 2,0

0,048792 ± 0,002

0,169 ±

0,016

4,30±0,2

10,12±0,1

97,78 ±

0,56

13,22±0,01

Натросол 250 G – 3,0, глицерин– 0,5

0,046595 ± 0,004

0,159 ±

0,015

2,10±0,1

10,47±0,3

109,94 ±

0,39

9,98±0,02

Относительную биологическую доступность анилокаина из выбранных составов определяли методом равновесного диализа in vitro через полупроницаемую мембрану и с кондуктометрическим контролем (рис. 13 и 14).

Рис. 13. Результаты изучения высвобождения анилокаина

из пленочных матриц (диализ)

Рис. 14. Кинетические кривые высвобождения анилокаина

(кондуктометрический контроль)

Результаты изучения высвобождения анилокаина с использованием кондуктометрического метода коррелируют с результатами, полученными при применении титриметрического метода. Проведенные исследования показали, что наиболее высокая скорость высвобождения анилокаина наблюдается из полимерной матрицы на основе Натросол 250G-Pharm. (через 3 часа - 100%), а композицию на Na КМЦ и Na альгинат можно отнести к пролонгированным системам, из которой полное высвобождение ЛВ происходит через 7 часов.

Определенный вклад в кинетику высвобождения ЛВ вносит процесс набухания ВМС. Кривые, характеризующие кинетику набухания, представлены на рис 15. Высокую способность к набуханию имеют пленки на основе Натросол, меньшее набухание наблюдается у пленок на основах Na КМЦ и Na альгинат.

Рис. 15. Результаты определения степени набухания БЛП

Таким образом, на основании изученных кинетических параметров пленки следует отнести к неограниченно набухающим системам матричного типа, обеспечивающим диффузионный пролонгированный релиз ЛВ.

Окончательный выбор пленкообразователя сделали на основании пожеланий клиницистов, по мнению которых для эффективности лечения стоматологических больных необходимо пролонгирующее действие. Ввиду того, что свойства Na КМЦ и Na альгината как пленкообразователей практически идентичны, с учетом экономической и сырьевой доступности, предпочтение на данном этапе отдано натрия альгинату. Кроме того, проведенные ранее исследования установили способность альгиновой кислоты и ее солей останавливать кровотечение, что важно при оказании стоматологической помощи.

Как известно, в развитии воспалительных процессов в пародонте ведущую роль играет микрофлора. Поэтому следующий этап работы связан с введением в состав БЛП антимикробного ЛС.

В качестве антимикробных компонентов в пленках изучены ЛС широкого спектра действия, наиболее часто применяемые в стоматологии: ХГБ (0,1;0,075;0,05%), фурацилин (0,1%), диоксидин (0,5%, 1%, 1,5%).

Первоначально антимикробную активность пленок с антисептиками определяли согласно ГФ ХI изд. диффузионным методом по отношении к тест микроорганизмам - St.aureus и E. сoli (табл. 12).

Таблица 12

Антимикробная активность БЛП с анилокаином и

различными антисептиками

Состав, %

Диаметр зоны задержки роста, мм

п/п

St. aureus

E. coli

1

Na альгинат 4

Глицерин 2

Анилокаин 5

Фурацилин 0,1

21,8 ± 1,9

18,0 ± 3,2

2

Na альгинат 4

Глицерин 2

Анилокаин 5

ХГБ 0,05

9,8 ± 1,5

8,7 ± 0,7

3

Na альгинат 4

Глицерин 2

Анилокаин 5

ХГБ 0,075

12,3 ± 0,7

14,3 ± 0,8

4

Na альгинат 4

Глицерин 2

Анилокаин 5

ХГБ 0,1

29,0 ± 1,9

24,5 ± 0,9

5

Na альгинат 4

Глицерин 2

Анилокаин 5

ХГБ 0,2

28,0 ± 0,7

23,0 ± 1,5

6

Na альгинат 4

Глицерин 2

Анилокаин 5

Диоксидин 0,5

18,3 ± 0,7

15,0 ± 1,1

7

Na альгинат 4

Глицерин 2

Анилокаин 5

Диоксидин 1

28,0 ± 0,5

29,8 ± 1,2

8

Na альгинат 4

Глицерин 2

Анилокаин 5

Диоксидин 1,5

26,0 ± 0,2

27,0 ± 1,2

Анализируя данные табл. 12, можно прийти к следующим выводам. Наиболее активными в отношении грамположительных (St. аureus) и грамотрицательных (E. сoli) бактерий являются композиции №№ 1, 4, 5, 7 и 8. Ввиду того, что при повышении концентрации диоксидина от 1% до 1,5% и хлоргексидина биглюконата от 0,1% до 0,2% увеличение антимикробной активности практически не происходит, для дальнейших исследований по отношению к пяти видам тест микроорганизмов St.aureus, E. сoli, St.epidermidis, Ps.aeruginosa, Cand.albicans.были выбраны составы №№ 1, 4 и 7.

Антимикробная активность выбранных концентраций антисептиков в отношении грамположительных (St.aureus, St.epidermidis), грамотрицательных (E. сoli, Ps.aeruginosa) бактерий и грибов (Cand.albicans) была подтверждена в последующих опытах (рис. 16).

Рис. 16. Антимикробная активность БЛП с анилокаином

и различными антисептиками

Таким образом, проведенные технологические, физико-химические, биофармацевтические и микробиологические исследования позволили получить 3 состава биорастворимых лекарственных пленок, представленных в табл. 13. БЛП имеют специфический запах и горький вкус, поэтому в качестве корригирующего средства в состав пленок ввели масло мятное в количестве 0,06 г.

Таблица 13

Композиции биорастворимых лекарственных пленок

Название композиции

Ингредиенты композиции

Количество, %

Анилфур

Анилокаин

Фурацилин

Масло мятное

Натрия альгинат

Глицерин

Вода очищенная

5,0

0,1

0,06

4,0

2,0

до 100,0

Анилгек

Анилокаин

Хлоргексидина биглюконат

Масло мятное

Натрия альгинат

Глицерин

Вода очищенная

5,0

0,1

0,06

4,0

2,0

до 100,0

Анилдиокс

Анилокаин

Диоксидин

Масло мятное

Натрия альгинат

Глицерин

Вода очищенная

5,0

1,0

0,06

4,0

2,0

до 100,0

В связи с тем, что в настоящее время фурацилин характеризуется как слабый антисептик, то для дальнейших исследований и внедрения предложено 2 состава БЛП – «Анилдиокс» и «Анилгек».

Для создания БЛП выбран метод полива на гидрофобную подложку с последующей сушкой в сушильном шкафу при экспериментально установленной температуре 40-500 С в течение 17-19 часов. Концентрация анилокаина составляла 5% в пересчете на сухую массу пленки.

При разработке методов стандартизации БЛП за основу взяты требования и показатели качества, опубликованные Государственным НИИ по стандартизации и контролю качества лекарственных средств.

В целях формирования единого подхода к стандартизации как механизма обеспечения требуемого уровня качества и безопасности продукции аптеки предложены следующие разделы контроля качества БЛП: описание (цвет, запах, размеры и форма пленок); подлинность лекарственных веществ, входящих в состав пленки; определение средней массы; растворимость; рН водного раствора; микробиологическая чистота; потеря массы при высушивании; количественное определение; упаковка, маркировка, транспортирование; срок годности.

Кроме того, критериями оценки качества БЛП служили такие технологические параметры, как паропроницаемость, механическая прочность на разрыв, толщина пленок, потеря массы при высушивании, время растворения. Результаты исследования технологических параметров представлены в табл. 14.

По внешнему виду БЛП представляют собой эластичные пластины коричневого цвета прямоугольной формы с запахом мяты.

На следующем этапе исследования разработанные для субстанций анилокаина, хлоргексидина биглюконата, диоксидина методики идентификации модифицировали и апробировали при оценке качества биорастворимых лекарственных плёнок.

Для количественного определения действующих веществ в лекарственных плёнках за основу взяты титриметрические, физико-химические методы, модифицированные с учетом специфики пленочных форм. Количественное определение анилокаина в плёнках проводили экстракционно-титриметрическим методом, для чего устанавливали оптимальные условия проведения анализа применительно к пленкам. Содержание анилокаина в средних терапевтических дозах составляет: в БЛП «Анилгек» 2,55±0,03 мг и для БЛП «Анилдиокс» - 2,51±0,02 мг. Определение содержания хлоргексидина биглюконата в БЛП «Анилгек» и диоксидина в БЛП «Анилдиокс» проводили спектрофотометрическим методом. Содержание ХГБ в средней терапевтической дозе (12 см) плёнки должно быть от 0,040 до 0,060 мг, а диоксидина в средней терапевтической дозе (12 см) плёнки составляет 0,506 ± 0,003 мг.

Изучение стабильности БЛП в процессе хранения определяли путем оценки технологических, микробиологических показателей, количественного определения действующих веществ в условиях естественного хранения. Установлено, что количественное содержание действующих веществ, технологические параметры и микробная чистота остались в пределах нормы в течение 2 лет и 3 мес.

Таблица 14

Характеристика технологических параметров БЛП (n=5)

Условное название композиции

серии

Средняя масса, г

Толщина, мм

Время растворения, мин.

Потеря в массе при высушив., %

Паропроницаемость, г/м2час

Механическая прочность на разрыв, σ⋅10-5, Н/м2

1

0,048±0,003

0,20±0,02

17,49±1,00

9,90±0,60

100,28±0,20

10,25±0,01

2

0,051±0,003

0,19±0,02

18,36±0,17

9,68±0,10

112,68±0,16

11,70±0,05

«Анил

3

0,049±0,002

0,20±0,02

18,46±0,09

9,64±0,10

114,30±0,40

11,10±0,01

гек»

4

0,048±0,002

0,20±0,01

17,36±0,13

9,41±0,50

102,88±0,27

10,58±0,01

5

0,051±0,002

0,20±0,01

18,38±0,16

9,11±0,09

105,56±0,54

10,20±0,01

1

0,052±0,003

0,21±0,01

15,45±0,30

8,80±0,65

119,50±15,71

12,77±0,22

2

0,051±0,004

0,21±0,01

15,47±0,10

9,34±0,75

123,62±28,17

13,21±0,10

«Анил

3

0,052±0,004

0,20±0,01

15,45±0,10

9,41±0,32

121,11±15,80

13,22±0,20

диокс»

4

0,051±0,001

0,21±0,03

15,52±0,10

9,32±0,40

127,39±9,50

12,70±0,60

5

0,050±0,003

0,21±0,02

15,17±0,20

9,49±0,30

122,61±10,40

13,20±0,40

разработка аэрозольной лекарственной формы

анилокаина для ветеринарной практики

В арсенале лекарственных средств, применяемых в ветеринарной практике, отсутствуют препараты, обладающие одновременно местноанестезирующим, противовоспалительным и антимикробным действием. При ранениях животных для оказания медицинской помощи перспективными являются аэрозоли. Этому способствует:

  • щадящее воздействие на животное, удобство применения, особенно при массовой обработке;
  • высокая терапевтическая эффективность, обусловленная большой дисперсностью аэрозольных частиц;
  • быстрота наступления фармакологического действия;
  • снижение побочных эффектов, особенно в отношении распространенности аллергических реакций.

На основании проведенных ранее исследований по определению местноанестезирующей активности растворов анилокаина его терапевтическая концентрация составила 5%.

При выборе состава аэрозольного препарата изучали антимикробное действием антисептических ЛС широкого спектра действия - диоксидина и йодопирона в различных концентрациях. Выбор концентрации осуществляли согласно методике ГФ XI изд. по отношению к тест культурам: Escherichia coli, Staphylococcus aureus. Результаты исследования по выбору активности представлены в табл. 15.

Таблица 15

Антимикробная активность аэрозольной лекарственной формы анилокаина

Антисептики

Концентрация антисептика, %

МПК антисептика

Escherichia

coli

Staphylococcus

аureus

Диоксидин

0,6

1/20

0

Диоксидин

1

1/10

1/20

Диоксидин

1,5

1/10

1/20

Йодопирон

5

0

0

Йодопирон

10

0

0

Йодопирон

20

0

0

Полученные данные показали, что оптимальную антимикробную активность в отношении золотистого стафилококка и кишечной палочки проявил диоксидин в концентрации 1%. Йодопирон в присутствии анилокаина антимикробную активность не проявил.

Композиция анилокаина в сочетании с диоксидином обладает выраженной поверхностноанестезирующей активностью, а также достаточным антимикробным действием в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов и может быть рекомендована для использования в ветеринарии.

Наработку опытных образцов осуществляли на производственной базе предприятия ООО “ТиЛ” (г. Пермь).

Стандартизация препарата проводилась по внешнему виду, физико-химическим показателям (pH), идентификации и определению количественного содержания действующих веществ.

По внешнему виду ЛФ представляет собой прозрачную жидкость жёлтого цвета с характерным запахом аминов.

При проведении качественного и количественного анализа анилокаина и диоксидина в ЛФ за основу взяты методики, используемые для субстанций и модифицированные применительно к разработанной лекарственной форме.

Количественное содержание анилокаина в аэрозоле оценивали методом экстракционного титрования 0,015 М раствором натрия лаурилсульфата.

Для количественного определения диоксидина в аэрозольной ЛФ предложена методика спектрофотометрического анализа.

Оценку качества аэрозольной ЛФ проводили также по показателям: процент выхода содержимого упаковки, избыточное давление, массовая доля пропеллента и герметичность упаковки (табл. 16).

Таблица 16

Характеристика аэрозольной композиции

Наименование показателя

Норма

Фактические

данные

1.

Измерение давления при 20°С,  МПа (кг с/см2), не менее

0,3 (3’)

0,35±0,03

2.

Герметичность упаковки

Должна соответствовать требования ГФ XI с.137

Соответствует

3.

Процент выхода содержимого упаковки

90-98

93,05±1,5

4.

Массовая доля пропеллента, %

40±3

41,5

Таким образом, на основании проведенных исследований предложен состав, технология и оценка качества аэрозольной лекарственной формы анилокаина для ветеринарной практики.

Общие выводы

  1. На основе комплекса технологических, биофармацевтических, химико-фармацевтических и фармакологических исследований созданы эффективные лекарственные формы местного анестетика анилокаина.
  2. Разработаны составы и технология мазей для местного лечения ран различной этиологии в медицинской и ветеринарной практике: мазь для лечения ран I фазы «Анилкам» на гидрофильной основе и мазь для лечения II фазы раневого процесса «Аникол» на эмульсионной основе. Установлено, что предложенные композиции обладают полифакторным действием на гнойно-воспалительные процессы кожи и слизистых оболочек: обезболивающим, противовоспалительным, антимикробным и являются осмотически активными.
  3. С целью повышения эффективности разработанных мазей целесообразно введение антисептика диоксидина (2%) в мазь «Анилкам» и пенетранта димексида (20%) в мазь «Аникол». Установлено, что они совместимы с основой, анилокаином и усиливают его антимикробное и обезболивающее действие.
  4. В опытах in vivo установлено наличие выраженной анестезирующей, ранозаживляющей и противовоспалительной эффективности разработанных мазей, отсутствие местнораздражающего действия. Данные фармакологических и клинических исследований свидетельствуют, что разработанные мази не уступают препаратам, выпускаемым промышленностью, а по некоторым параметрам превышают их эффективность.
  5. Установлено, что оптимальной тарой для мази «Аникол» являются банки с навинчиваемыми пластмассовыми крышками, для мази «Анилкам» алюминиевые тубы с мембраной, покрытые внутри лаком БФ-2 с пластмассовыми бушонами. Срок годности для мазей составляет 2 года.
  6. Обоснованы составы и технология суппозиториев с анилокаином промышленного производства и экстемпорального изготовления. Показано, что основа влияет на физико-химические, структурно-механические показатели суппозиториев и на скорость высвобождения действующего вещества. Для суппозиториев промышленного производства рекомендована гидрофильная основа, экстемпорального изготовления - гидрофобная.

Установлены сроки годности, которые составили для суппозиториев на гидрофильной основе 2 года и для суппозиториев на гидрофобной основе 10 дней.

  1. Обоснованы составы и технология биорастворимых лекарственных пленок, обладающих анестезирующим, противовоспалительным и антимикробным действием. На основании биофармацевтических исследований и изучения технологических параметров выбрана матрица-носитель на основе биодеградирующего полимера растительного происхождения натрия альгината. В качестве антимикробных компонентов в составе пленок предложено использовать хлоргексидина биглюконат (0,1%) и диоксидин (1%). Определен срок годности и условия хранения БЛП – полиэтиленовые пакеты, запаянные методом термосваривания при температуре (20 ± 2)0С в течение 2-х лет.
  2. Предложен состав и разработана технология аэрозольной лекарственной формы анилокаина для лечения ран животных, обладающая местноанестезирующим, противовоспалительным антимикробным эффектом. В качестве антисептика предложено использовать диоксидин (1%).
  3. На основе разработанных показателей качества подготовлена нормативная документация, с использованием которой возможно осуществление контроля лекарственных форм в процессе производства и хранения.
  4. Установлено, что лекарственные формы отвечают современным требованиям, предъявляемым к качеству и стабильности лекарственных препаратов, пригодных для промышленного и аптечного производства. Приоритет разработок подтвержден патентами, фармакологическая эффективность лекарственных форм – результатами клинических и производственных испытаний.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

  1. Разработка методов анализа анилокаина в мази / Т.Л. Малкова, И.В. Алексеева, Л.А. Чекрышкина, В.И. Панцуркин и др. // Депонированная рукопись № Д 24106 от 19.05.94 г.
  2. Разработка лекарственной формы на основе анилокаина для лечения маститов сельхозживотных / В.И. Панцуркин, Л.Н. Олешко, И.В. Алексеева, Т.Л Малкова // Экология и здоровье человека: Тез. докл. Всерос. науч.-практич. конф.- Самара, 1994. - С.131-132.
  3. Патент 2091070 РФ. Препарат «Аниксид» для лечения и профилактики мастита крупного рогатого скота / В.М. Юрков, Л.Д. Демидова, В.И. Панцуркин и др.; Всерос. науч.-исслед. институт санитарии, гигиены и экологии и Перм. гос. фармацевт. акад.– № 95111417; Заявл. 03.07.95; Опубл. 27.09.97; Приор. 03.07.95 (Россия).– 6 с. В сведениях перед текстом также: Л.Н. Олешко, Т.Л. Малкова, И.В. Алексеева, Б.Я. Сыропятов.
  4. Мазь «Аникол» - эффективный компонент перевязочных средств для лечения ран / В.И. Репин, В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева и др. // Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантантов: Матер. II Междунар. конф.- Москва, 1995.- С.42-43.
  5. Опыт клинического применения мази с анилокаином для лечения заболеваний у собак / А.П. Плотвинов, Л.Р. Плотвинова, В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева и др.// Новые фармакологические средства в ветеринарии: Матер. 8-й межгосуд. межвуз. науч.-практич. конф.- С-Пб., 1996.- С.54.
  6. Патент 2139050 РФ. Гидрохлорид орто-броманилида -диэтиламинопропионовой кислоты, проявляющий противовоспалительную и антимикробную активность, мазь, обладающая анестезирующей, противовоспалительной и антимикробной активностью на его основе / В.И. Панцуркин, В.Э. Колла, Т.Ф. Одегова и др.; Перм. гос. фармацевт. акад.– № 96114802; Заявл. 23.07.96; Опубл. 10.10.99; Приор. 23.07.96 (Россия).– 18 с. – В сведениях перед текстом также: Л.Н. Олешко, И.В. Алексеева, Т.Л. Малкова, С.В. Чащина, Б.Я. Сыропятов.
  7. Патент 2116786 РФ. Мазь «Аникол» для лечения ран, воспалительных и кожных заболеваний у животных / В.И. Панцуркин, Л.Н. Олешко, И.В. Алексеева и др.; Перм. Гос. фармацевт. акад.– № 97107046; Заявл. 30.04.97; Опубл. 10.08.98; Приор. 30.04.97 (Россия).– 16 с. – В сведениях перед текстом также: С.В. Чащина, Т.Ф. Одегова, В.Э. Колла, Б.Я. Сыропятов.
  8. Применение мази «Аникол» - для лечения гнойных ран / Р.А. Минабутдинов, И.В. Алексеева, Л.Н. Олешко, В.И. Панцуркин // Новые фармакологические средства в ветеринарии: Матер. 9-ой Межгосуд. межвуз. науч.-практич. конф.- С-Пб, 1997.- С.28-29.
  9. Влияние лекформ анилокаина на регенерацию тканей резаных ран / Р.А. Минабутдинов, И.В. Алексеева, Л.Н. Олешко, В.И. Панцуркин // Новые фармакологические средства в ветеринарии: Матер. 9-ой Межгосуд. межвуз. науч.-практич. конф.- С-Пб, 1997.- С.70-72.
  10. Мазь «Аникол» для лечения ран, воспалительных и кожных заболеваний у животных / В.И. Панцуркин, Л.Н. Олешко, И.В. Алексеева, Т.Л. Малкова // Экологические проблемы патологии, фармакологии и терапии животных: Матер. Междунар. координац. совещ.- Воронеж, 1997. - С.380-381.
  11. Разработка составов и апробация лекарственных форм анилокаина в хирургической стоматологии/ Ф.И. Кислых, Л.А. Каткова, И.В. Миклина, И.В. Алексеева и др. // Актуальные проблемы стоматологии: Матер. Всеросс. науч.-практич. конф.- Чита, 1998.- С.75-76.
  12. Применение лекарственных пленок «Анилфур» в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта / Л.Е. Леонова, Н.С. Кашина, И.В. Алексеева и др. // Применение лекарственных пленок в практической медицине: Матер. I республ. науч.-практич. конф.- Тюмень, 1999.- С.8-10.
  13. Применение анилокаиновых пленок при проведении хирургической санации полости рта у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС / Ф.И. Кислых, М.С. Медведев, И.В. Алексеева и др. // Применение лекарственных пленок в практической медицине: Матер. I республ. науч.-практич. конф.- Тюмень, 1999.- С.10-12.
  14. Применение пленок «Анил» в стоматологической практике / М.В. Железницких, В.А. Чукаев, И.В. Алексеева и др. // Достижения и перспективы в стоматологии: Тез. докл. Междунар. науч.-практич. конф.- Москва, 1999 г.- С.159-160.
  15. Клиническая апробация суппозиториев с анилокаином в ветеринарной практике / Р.А. Минабутдинов, И.В. Алексеева, Л.Н. Олешко, В.И. Панцуркин // Новые фармакологические средства в ветеринарии: Тез. 11-ой Межгосуд. межвуз. науч.-практич. конф.- С-Пб, 1999.- С.20-21.
  16. Применение мази «Аникол» в неврологической практике / А.А. Шутов, А.В. Желнин, И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин и др.// Патологическая боль: Тез. докл. Рос. науч.-практич. конф.- Новосибирск, 1999.- С.217-218.
  17. Использование мази «Аникол» для лечения воспалительных заболеваний пародонта / Л.Е. Леонова, В.И. Панцуркин, Ю.Ю. Красина, И.В. Алексеева и др. // Проблемы здоровья семьи – 2000: Тез. III Междунар. конф.- Хургаду (Египет), 1999.- С.182-183.
  18. Разработка и апробация мази для лечения гнойных ран / И.В. Алексеева, Л.Н. Олешко, Т.Л. Малкова и др. // Рациональное использование лекарств: Тез. докл. Рос. науч.-практич. конф..- Пермь, 2000.- Ч. 2. - С.3-4.
  19. Панцуркин, В.И. Лекарственная форма анилокаина для лечения глубоких гнойных ран у животных / В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева, Р.А. Минабутдинов // Новые фармакологические средства в ветеринарии: Тез. докл. 12 Междунар. межвуз. науч.-практич. конф.- С-Пб., 2000.- С.23-24.
  20. Исследование субхронической токсичности и противовоспалительной активности мази «Аникол» / В.Э. Колла, В.И. Панцуркин, Л.Н. Олешко, И.В. Алексеева и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология: Информационный бюллетень ПГФА.- Пермь, 2000.- № 4.- С.67-69.
  21. Алексеева, И.В. Способ лечения гнойных ран в челюстно-лицевой области у детей / И.В. Алексеева, Т.В. Андреева // Удостоверение ПГМА на рационализаторское предложение № 2166 от 13.02.01 г.
  22. Панцуркин, В.И. Использование лекформ анилокаина при лечении болевых синдромов / В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева // Тюменский медицинский журнал. – 2002. – № 2. – С.45-47.
  23. Алексеева, И.В. Современные возможности местного медикаментозного лечения трофических язв / И.В. Алексеева, Д.В. Кузьмин, В.И. Панцуркин // Науки о человеке: Матер. III Междунар. Конгресса молодых ученых и специалистов.- Томск, 2002.- С.198-199.
  24. Алексеева, И.В. Применение новой лекарственной формы с местным анестетиком в клинической практике / И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин // Матер. VIII Всеросс. съезда анестезиологов и реаниматологов.- Омск, 2002.- С.293.
  25. Производственные испытания мази для лечения ран служебных собак / А.П. Плотвинов, Л.Р. Плотвинова, П.Е. Афанасьев, В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева // Образовательно-методическая система службы медицины катастроф: Матер. Междунар. науч.-практич. конф.- Пермь, 2002.-С.86-88.
  26. Кичемасов, С.Х. Возможность применения мази «Аникол» при оказании медицинской помощи ожоговым больным / С.Х. Кичемасов, В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева // Образовательно-методическая система службы медицины катастроф: Матер. Междунар. науч.-практич. конф.- Пермь, 2002.-С.73-75.
  27. Применение мази «Аникол» для лечения ран у собак / А.П. Плотвинов, Л.Р. Плотвинова, И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин // Ветеринария.-2002.- № 12.- С.54-56.
  28. Исследования по разработке состава мази для лечения раневого процесса / Т.Е. Рюмина, И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин, Л.Н. Шмакова // Санкт-Петербургский научный Форум – 2003: Мат. III-ей Междунар. науч.-практич. конф. молодых ученых.- С-Пб, 2003.- Т. 2.- С.46-47.
  29. Алексеева, И.В. Технология и стандартизация суппозиториев с анилокаином / И.В. Алексеева, Т.Л. Малкова, В.И. Панцуркин // Человек и лекарство: Матер. Х Рос. нац. конгресса.- Москва, 2003.- С.572.
  30. Алексеева, И.В. Разработка и апробация препарата для лечения II фазы раневого процесса / И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин // Человек и лекарство: Матер. Х Рос. нац. конгресса.- Москва, 2003.- С.572.
  31. Алексеева, И.В. Технологические основы создания лекарственных форм на основе нового местного анестетика / И.В. Алексеева // Науки о человеке: Матер. IV Междунар. конгресса молодых ученых и специалистов.- Томск, 2003.- С.187.
  32. Алексеева, И.В. Разработка лекарственных форм для лечения ран / И.В. Алексеева // Фармация.-2003.- № 2.- С.43-46.
  33. Опыт применения нового препарата при лечении раневого процесса / С.Х. Кичемасов, Е.К. Гуманенко, В.В. Воробьев, И.В. Алексеева и др. // Новые технологии в диагностике и лечении хирургической инфекции на основе доказательной медицины: Мат. VI Всерос. конф. с междунар. участием «Раны и раневая инфекция».- Москва, 2003.- С.55-57.
  34. Разработка состава и технологии мази для лечения II фазы раневого процесса / И.В. Алексеева, Л.Н. Олешко, Т.Л. Малкова, В.И. Панцуркин // Фармация.-2004.-№ 1.- С.34-37.
  35. Алексеева, И.В. Возможности применения мази «Аникол» на здравпунктах / И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин // Рациональное использование лекарств: Матер. Рос. науч.-практич. конф. (10-12 марта 2004 года), Пермь).- Пермь, 2004.- С.212-213.
  36. Разработка и клиническая апробация биорастворимых лекарственных пленок для лечения стоматологических заболеваний / И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин, В.А. Триерс, Т.Н. Тамоян // Рациональное использование лекарств: Матер. Рос. науч.-практич. конф. (10-12 марта 2004 года), Пермь).- Пермь, 2004.- С.213-214.
  37. Применение мази «Аникол» в хирургической практике / В.А. Ситников, С.Н. Стяжкина, И.В. Алексеева и др. // Рациональное использование лекарств: Матер. Рос. науч.-практич. конф. (10-12 марта 2004 года), Пермь).- Пермь, 2004.- С.276-278.
  38. Алексеева И.В. Возможности применения мази «Аникол» в медицинской практике / И.В. Алексеева// Актуальные вопросы спортивной медицины, лечебной физкультуры, физиотерапии и курортологии: Мат. III Междунар. науч. конф. молодых ученых.- Москва, 2004.- С.3.
  39. Кичемасов, С.Х. Мазь «Аникол» в лечении термических повреждений / С.Х. Кичемасов, И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин // Вестник интенсивной терапии.- 2004.- № 4.- С.27.
  40. Алексеева, И.В. Лекарственные формы на основе анилокаина / И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин // Вестник интенсивной терапии.- 2004.- № 4.- С.89-90.
  41. Эффективность мази «Аникол» при лечении воспалительных заболеваний пародонта / Л.Е. Леонова, В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева и др. // Здоровье и образование: Матер. II Всерос. науч-.практич. конф.- Пермь, 2004.-С.166-167.
  42. Алексеева, И.В. Биофармацевтические исследования мази на основе анилокаина / И.В. Алексеева, Т.Е. Рюмина, Т.Ф. Одегова // Фармация.- 2004.- № 4.- С.29-31.
  43. Разработка состава, технологии и стандартизация суппозиториев с анилокаином и их клиническая апробация / И.В. Алексеева, Т.Л. Малкова, В.И. Панцуркин и др. / Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем: Матер. Междунар. науч.-практич. конф., посвящ. 85-летию академии.- С-Пб, 2004.-С.247-249
  44. Алексеева, И.В. Применение мази «Аникол» для лечения II фазы раневого процесса (обзор результатов клинических исследований) // И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин // Вестник Воронежского университета. Серия Химия. Биология. Фармация.- 2004.- № 2.- С.163-168.
  45. Клиническая апробация суппозиториев с анилокаином экстемпорального изготовления при проктологических заболеваниях / А.В. Файнштейн, Н.В. Шолин, И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин // Актуальные проблемы колопроктологии: Матер. науч. конф. с междунар. участием.– М., 2005.– С.467.
  46. Панцуркин, В.И. Клинические и фармацевтические аспекты применения лекформ анилокаина в медицинской практике / В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева // 2 Всероссийский съезд фармацевт. работников:[5-7 июня г. Сочи]: Сб. матер.– М., 2005.– С.122-123.
  47. Алексеева, И.В. Биофармацевтические исследования лекарственных пленок с анилокаином / И.В. Алексеева, Т.Е. Рюмина, В.И. Панцуркин // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. трудов Пятигорск. гос. фармацевт. акад.– Вып. 60.– Пятигорск, 2005.– С.78-79.
  48. Алексеева, И.В. Разработка инновационной лекарственной формы для лечения стоматологических заболеваний / И.В. Алексеева, Т.Е. Рюмина // Современные проблемы фармакологии и фармации: Тез. докл. Всерос. науч.-практич. конф.- Новосибирск, 2005.- С.173-174.
  49. Алексеева, И.В. Разработка состава, технологии препарата для лечения II фазы раневого процесса и применение в отделении гнойной хирургии / И.В. Алексеева, Г.Б. Рисов, К.Э. Миронов // Актуальные проблемы современной науки: 1-й Междунар. Форум.- Самара, 2005.- С.5-7.
  50. Возможности применения лекформ анилокаина в ветеринарной практике / В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева, Т.Л.Малкова, Ю.Н.Карпенко // Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий: Матер. конф. Рос. фонда фундаментальных технологий с междунар. участием.- Владимир, 2005.- С.260-261.
  51. Разработка состава и стандартизация аэрозольной лекарственной формы анилокаина для ветеринарии / И.В. Алексеева, В.И. Панцуркин, В.И. Мельников и др. // Фармация и здоровье: Матер. Междунар. науч.-практ. конф. (9-12 ноября 2005 года).- Пермь:ПГФА-2005.- С.151-152.
  52. Исследование фармакологической активности мази «Анилкам» / И.В. Алексеева, С.В. Чащина, Б.Я. Сыропятов и др. // Фармация и здоровье: Матер. Междунар. науч.-практ. конф. (9-12 ноября 2005 года).-Пермь:ПГФА-2005.- С.211-212.
  53. Апробация нового препарата для местного лечения воспалительных заболеваний пародонта / Л.Е. Леонова, В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева и др. // Проблемы стоматологии.- 2005.- № 3.- С.10-12.
  54. Применение мази «Аникол» в гнойной хирургии / Э.В. Луцевич, Г.Б. Рисов, Е.П. Ананьев, И.В. Алексеева и др. // Уральский медицинский журнал.- 2005.- № 2(12).- С.36-37.
  55. Средство для лечения пародонтита / Л.Е. Леонова, В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева и др. // Свидетельство ФГУП «ВНТИЦ» на интел. прод. № 73200600015 от 24.01.06 г.
  56. Клинико-функциональная оценка эффективности использования мази «Аникол» в комплексном лечении пародонтита / Л.Е. Леонова, В.И. Панцуркин, И.В. Алексеева и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. ХIII Рос нац. конгр., Москва, 3-7 апреля 2006.- М., 2006.- С.194.
  57. Панцуркин, В.И., Алексеева И.В. Анилокаин, поиск, свойства. Начальный опыт применения лекарственных форм в медицинской практике: Монография.- Пермь:ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава», 2006.- 174 с.
  58. Алексеева, И.В. Новые разработки для лечения животных при гнойно-воспалительных процессах (обзор) / И.В. Алексеева //Ветеринария.- 2006.- № 5.- С.52-56.
  59. Цитологическая характеристика гнойных ран при лечении «Спленопидом» и мазью «Аникол» и ее прогностическое значение в зависимости от изменений рН среды / В.А.Ситников, С.Н. Стяжкина, В.И.Панцуркин, А.Г.Гулько, И.В. Алексеева // Трудные и нестандартные ситуации в хирургии. Новые технологии в медицине: сб. науч.-практ. статей / под ред. В.А. Ситникова, С.Н. Стяжкина.- Вып. 3.- Ижевск, 2006.- С.144-151.
 



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.