WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

ГЕЙН Людмила Федоровна

Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

15.00.02 – Фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертация на соискание ученой степени

доктора фармацевтических наук

Пермь, 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и

социальному развитию» и в ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая  академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор

  Петриченко В.М., ГОУ ВПО «Пермская

  государственная фармацевтическая  академия

  Федерального агентства по здравоохранению и

  социальному развитию»

  доктор фармацевтических наук, профессор

  Халиуллин Ф.А., ГОУ ВПО «Башкирский

  государственный медицинский университет

  Федерального агентства по здравоохранению и

  социальному развитию»

  доктор химических наук, профессор

  Шкляев Ю.В., Институт технической химии 

  УрО РАН, г. Пермь 

Ведущая организация:  «Пятигорская государственная фармацевтическая

академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится  « 27 » октября 2009 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при Пермской  государственной фармацевтической  академии  по адресу: 614990, г. Пермь, ГСП-277, ул. Ленина, 48, e-mail: perm@pfa.ru, факс 212-94-76

С диссертацией можно познакомиться в библиотеке  Пермской государственной фармацевтической  академии по адресу: 614070, г.Пермь,

ул. Крупская, 46.

Автореферат разослан «____ » сентября  2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат фармацевтических наук, доцент  Липатникова И.А.

Общая характеристика работы



Актуальность проблемы.  Важнейшей задачей современной фармацевтической химии является поиск новых малотоксичных соединений с высокой биологической активностью. Среди соединений ряда пирролидин-2,3-дионов и их производных, которые являются структурными аналогами пирацетама, а также конденсированных систем, полученных на их основе,  обнаружены вещества с  различными видами биологической активности, а именно ноотропной противовоспалительной, анальгетической, противомикробной, антиагрегантной по отношению к тромбоцитам, и противовирусной  активностью. Биологической активностью обладают и ближайшие структурные аналоги тетрагидропиррол-2,3-дионов – тетрагидрофуран-2,3-дионы. С этой точки зрения 1,4,5-тризамещенные тетрагидропиррол-2,3-дионы – пятичленные азотистые гетероциклы, содержащие в положениях 1,4,5 различной природы заместители, представляют интерес, как класс органических веществ, одним из перспективных путей использования которых является  синтез на их основе новых биологически активных веществ.  В связи с этим не менее важным является разработка способов синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов, позволяющих  широко варьировать заместители  в положениях 1,4 и 5 гетероцикла,  используя общую методологию формирования  замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов, что значительно  расширяет  круг изучаемых объектов. Тетрагидропиррол-2,3-дионы обладают  своеобразными химическими свойствами,  они легко вступают в реакции с различными нуклеофильными и бинуклеофильными реагентами за счет карбонильной группы как в положении 3 гетероцикла,  так и  карбонильной группы боковой цепи в положении 4, что  позволяет формировать различные конденсированные гетероциклические системы. Для фармацевтической химии тетрагидропиррол-2,3-дионы интересны прежде всего  как модели для синтеза соединений с ноотропной, анальгетической, противовоспалительной и противомикробной активностью. Таким образом, синтез тетрагидропиррол-2,3-дионов, изучение их химических свойств,  биологической активности и влияния строения на биологическую активность является актуальным.

Цель работы. Совершенствование известных и поиск новых методов синтеза эффективных и малотоксичных биологически активных соединений на основе 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов, содержащих  в положении 1 различным образом функционализированные алкильные, гетерильные заместители, атом водорода, а также ароильные  или гетероильные  заместители в положении 4.

Задачи исследования.

  1. Осуществить синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 

  содержащих в положении 1 атом водорода, различные алкильные,  гидроксиалкильные,  карбоксиалкильные заместители и их функцио- нальные производные;

  1. Осуществить синтез 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, содержащих

  в положении 1 и 4  гетерильные заместители;

  1. Изучить трехкомпонентную реакцию эфиров ароилпировиноградных

  кислот со смесью ароматического альдегида и 5-аминотетразола,

  установить влияние нингидрина и изатина на протекание трехкомпонентной реакции  вместо ароматического альдегида;

  1. Разработать простые препаративные методы синтеза 1-алкил и 1,5-

  диарил-4-метилсульфонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов;

  1. Изучить реакции синтезированных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с

моно- и бинуклеофильными реагентами, алифатическими диазосоедине-

ниями, солями арилдиазония и другими алкилирующими и

ацилирующими реагентами;

  1. Провести фармакологический скрининг полученных соединений,

проанализировать его результаты, установить зависимость  между

биологической активностью веществ и их строением, выбрать

наиболее перспективные вещества для их  дальнейшего углубленного 

изучения в  качестве потенциальных лекарственных средств.

Научная новизна. Разработана методология синтеза 1,4,5-тризамещенных пирролидин-2-онов на основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и амина. Разработан  метод  синтеза 5-арил-4-ацил-1Н(алкил, гидроксиалкил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. На основе трехкомпонентной реакции с участием  аминокарбоновой кислоты (ее эфира, амида, нитрила) разработан простой способ синтеза 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных. Установлено, что при использовании в реакции формирования пирролидинового цикла глицинамида образуются 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионы. Установлено, что  взаимодействие  этилового эфира метилсульфонилпировиноградных кислот или его натриевой соли с смесью ароматического альдегида и алкил- или  ариламина приводит к образованию солей, из которых при обработке соляной кислотой получаются  1-алкил и 1,5-диарил-4-метилсульфонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны. Для установления пространственного строения  полученных соединений проведен рентгеноструктурный анализ молекул 1,5-дифенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-она. Изучено взаимодействие полученных 1,4,5-тризамещенных  3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофилами. Установлено, что в основном реакция протекает по атому углерода енолизованной карбонильной группе в  положении 3 гетероцикла с образованием арил(алкил)-аминопроизводных. При использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов в реакциях с ароматическими аминами атака нуклеофильного реагента переносится на карбонильную группу боковой цепи и единственным продуктом реакции являются  5-арил-4-(1-арил(алкил)аминоэтилиден)-1-карбоксиалкилпиррол-2,3-дионы. Впервые взаимодействием эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и  5-аминотетразола получены  тетразоло[1,5-a]пиримидины. Установлено, что взаимодействие метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, нингидрина и метиламина приводит к образованию спиропроизводных  фурана, тогда как аналогичная реакция с изатином в качестве альдегида – спиропроизводных пиррола. Разработан простой способ синтеза 4-незамещенных 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их 3-ариламинопроизводных. Взаимодействие 1,4,5-тризамещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом и этилендиамином, о-фенилендиамином приводит соответственно к образованию конденсированной системы пирролопиразола, пирролодиазепина. Взаимодействием  1,5-диарил-4-метилсульфонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-нов с о-фенилендиамином впервые получены конденсированные системы пирроло[2,3-b]хиноксалина. На основании данных ИК и ЯМР 1Н  спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа установлена структура полученных соединений. Осуществлен синтез 530 новых веществ, 303 из которых подвергнуто биологическим испытаниям на различные виды биологической активности.

Приактическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-алкил-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-1-гидроксиметил(алкил)-3-гидрок-си-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирро-лин-2-онов и их производных: 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-метокси(этокси)-карбонилметил-3-пирролин-2-онов и  1-аминокарбонилметил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(карбокси-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-онов, 1,5-диарил-4-(2-тиеноил(фураноил))-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ароил-1-гетерил-3-гидрокси-3-пирро-лин-2-онов, 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов, 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов, 3-ариламинопроизвод-ных 3-пирролин-2-онов, 4-(1-ариламиноэтилиден)пиррол-2,3-дионов, 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов,  7-арил-6-ацил-5-метоксикарбонил-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидинов, 4-ацил-3-гидроксиспиро-[2.5-дигидрофуран-5,2’-индан]-2,1’,3’-трионов, 3-гидрокси-4-(3-метоксибензоил)-спиро[2.5-дигидрофуран-5,3’-индол]- 2,2’-дионов, 1-замещенных 4-ацетил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидропиррол-5,3’-индол]-2,2’-дионов, 3-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5-фенил-3-пирролин-2-онов  и 3-амино-1,5-диарил-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов,

5-замещенных 3,4-диарилпирроло[3,4-с]пиразол-6-онов,  6-арил-5-метил-8-оксо-6Н-пирроло[3,4-f]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинов, 5-метил- и 5-фенил-8-оксо-6-фенил-6Н-пирроло[3,4-f]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-диазепиов, 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-b]хиноксалинов.

  Среди полученных соединений обнаружены практически нетоксичные вещества с ноотропной, противовоспалительной, анальгетической и антимикробной активностью, сравнимой с активностью препаратов, применяемых в медицинской практике. 4-Ацетил-1-карбоксипентил-5-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-он, проявляющий высокую антиамнестическую активность, превосходящую активность пирацетама  в меньших дозах (1/60 от ЛД50) и обладающий низкой токсичностью рекомендован для углубленных исследований.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на научно-практической конференции «Достижения современной  фармации в медицинскую практику» (г. Харьков, 1996 г); на научной сессии ПГМА «К 80-летию старейшего на Урале медицинского вуза» (г. Пермь, 1996 г);  на IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 1997 г); на V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 1998 г); на Шестой международной конференции «Химия карбенов и родственных интермедиатов» (г. Санкт-Петербург, 1998 г); на III Уральской конференции «Енамины в органическом синтезе» (г. Пермь, 1999 г);  на межвузовской научно-практической конференции «ВУЗы и регионы» (г. Пермь, 2002 г); на II международной конференции «Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов» (г. Москва, 2003 г);  на VII  научной школе-конференции по органическому синтезу (г. Екатеринбург, 2004 г); на международной научно-практической конференции «Фармация и  здоровье» (г. Пермь, 2005 г); на Четвертой международной конференции молодых ученых по органическому  химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (г. Санкт-Петербург, 2005 г); VI Региональная конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы химии» (г.Днепропетровск, 2005 г); на конференции Российского фонда фундаментальных исследований «Фундаментальная наука в интересах развития  критических технологий» (г. Владимир, Новосибирск, 2005 г); на всероссийской  конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы»  (г. Пермь, 2006 г);  на Региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов» (г. Пермь, 2008 г); на конференции «Фармация и общественное здоровье» (г. Екатеринбург, 2008 г); на российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (г. Пермь, 2004 г), на научной конференции профессорско-преподавательского состава ПГФА (г. Пермь, 2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 статей в центральной печати, 1 статья в сборнике, тезисы 38 докладов на конференциях различного уровня, получено 2 патента.

Личный вклад автора  в работы,  включенные в диссертацию, заключается  в теоретическом обосновании задач и практическом их выполнении, в непосредственном участии во всех этапах исследования: проведении синтезов, обработке результатов, доказательстве структуры соединений,  написании и оформлении публикаций. В проведении отдельных этапов исследования принимали участие аспиранты Безматерных Э.Н., Катаева А.В., Чиркова М.В., Силина Т.А., Платонов В.С.

Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на 397 стр., включающих 148 таблиц и 4 рисунка, и состоит из литературного обзора, экспериментальной части, биологической части, выводов,  списка литературы (210 наименований). 

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. Синтез 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидроксипирролин-2-онов, содержащих в положении 1 атом водорода, различные фукционализированные алкильные заместители или гетероциклы, а  в положении 4 метилсульфонильный или гетероильный фрагмент.
  2. Распространение трехкомпонентной реакции на синтез тетразолопиримидинов, спирофуранов и спиропирролов.
  3. Взаимодействие полученных соединений с моно-, бинуклеофильными и алкилирующими реагентами.
  4. Результаты испытания антиамнестической, противовоспалительной, анальгетической и противомикробной активности синтезированных веществ, установление взаимосвязи их строения с активностью, выбор перспективных соединений для углубленных исследований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1.1. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1H и 1-алкил-3-пирролин-2-онов

Взаимодействием метиловых эфиров  ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ацетата аммония в этаноле были получены 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1H-3-пирролин-2-оны  (1а-н).  

1а-н

R1=С6H5(а-г), 4-СlC6H4(д,л-н), CH3(е-и), 4-CH3OC6H4(к); R2=H(а,е), 4-Br (б,д,ж), 4-NO2(в,и), 4-CH3O(г,з), 4-Cl(к),  4-(CH3)2N(л), 4-F(м), 3,4-(CH3O)2(н)

Для синтеза 1-алкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов изучена трехкомпонентная реакция эфиров  ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и алкиламина. В качестве последних нами были использованы первичные амины: метил-, пропил-, бутил-, гексил-, 2-этилгексил-, октиламины, 1-аминоадамантан.

Было установлено,  что взаимодействие метиловых эфиров ацетил- и ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и алкиламина в диоксане приводит к образованию с хорошим выходом 5-арил-4-ацил-1-алкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

  2-7

Alk= CH3 (2), С3H7 (3), С4H9 (4), С6H13 (5), С8H17 (6), CH2CH(С2H5)С4H9 (7)

2а-р: R1=CH3 (а-г), С6H5 (д,е). 4-CH3C6H4 (ж,з),  4-СlC6H4 (и,к), 4-BrC6H4 (л), 4-

CH3OC6H4 (м), 3,4-(CH3O)2C6H4 (н,о,п,р); R2=4-HO-3-CH3O (а), 4-F (б,ж,н), 

4-NO2 (в), 3-NO2 (г), 2-NO2 (д), 4-I( е,з,л), 2-F (и), 3,4-ОCH2О (к), 2,4-(CH3O)2 (м), R2С6H4=3-С5H5N (o), 4-CH3O (п), 3-CH3O (р) 

3а-п: R1=CH3 (а-л), С6H5 (м-п); R2=Н (а), 4-CH3 (б), 4-CH3O (в), ), 2,4-(CH3O)2

(г),  3,4-(CH3O)2 (д,н), 4-С2H5О (е), 4-CH3СOО (ж), 2,4-Сl2(з), 4-F (и), 3-F (к),

2-F (л), 2,5-(CH3O)2 (м), 2-фурил (o), 2-тиенил (п)

4а-м: R1=CH3 (а), С6H5 (б,в), 4-CH3C6H4 (г), 4-CH3OC6H4 (д-з), 4-NO2C6H4 (и-м); R2=4-F (а), H (б), 4-HO-3-CH3O (в), 2-CH3O (г), 4-NO2 (д,к), 3-NO2 (е,л), 4-Cl (м), 3,4-ОCH2О (ж), 4-CH3 (з), 4-N(CH3)2 (и)

5а-м: R1= С6H5 (а,б), 4-CH3C6H4 (в-м); R2=3-NO2 (а), 3,4-ОCH2О (б,в), 4-

N(CH3)2 (г), H (д), 4-СН(CH3)2 (е), 4-Cl (ж), 4-Br (з),  3-F (и), 2-F (к), 3-ОCH3 (л),  2-OCH3 (м)

6а-е: R1= СH3 (а-д), C6H5 (е); R2=4-HO-3-CH3O (а), R2С6H4=3-С5H5N (б,е),

R2С6H4=2-С5H5N (в), 4-HO (г),  3-HO (д)

7а-н: R2= H (а), 4-CH3 (б), 4-F (в), 4-HO-3-CH3O (г), 4-HO-3-C2H5O (д), 3,4-

(CH3O)2 (е), 4-CH3OCO (ж), 4-HO (з), 3-HO (и); R2С6H4=3-С5H4N (к), 2-С5H4N (л), 2-фурил (м), 2-тиенил (н)

При проведении  реакции в этаноле взаимодействие с алифатическими аминами может осложняться образованием халконов вместо 1-алкилпирро-лидин-2,3-дионов. 

Было установлено, что взаимодействие эфира ацетилпировиноградной кислоты с ароматическим альдегидом и 1-аминоадамантаном, у которого аминогруппа находится у третичного атома углерода, приводит к образованию аддуктов 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов с аминоадамантаном (7о,п).

  7о,п

R= 4-CH3O (o), 2-F (п)

По-видимому, в данном случае вследствие стерических препятствий 1-аминоадамантан выступает в качестве основного катализатора в реакции образования фуран-2-онов (7).

1.2. Синтез 5-арил-4-ацил-1-гидроксиалкил-3-гидрокси-3-  пирролин-2-онов

С целью введения в положение 1 пирролинового цикла фармакофорной гидроксиалкильной группы в качестве аминоспирта были использованы эта-ноламин, 3-аминопропанол и  2-аминопропанол. Установлено,  что взаимо-действие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью арома-тического альдегида и аминоспирта  приводит с хорошим выходом к образо-ванию 5-арил-4-ацил-1-(гидроксиалкил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

  9-11*

n=1 (9), 2(10); 11*-СН2СН(ОН)СН3

9а-е: R1= CH3 (a-е); R2=4-Br (a), H (б), 4-NO2  (в), 2,4-(CH3O)2 (г), 4-I (д), 4-HO-3-C2H5O (е)

10а-м: R1=CH3 (а-ж), 4-ClС6Н4 (з), 4-CH3С6Н4 (и-м);  R 2=H (а), 4-Br (б,и), 4-NO2 (в,к), 4-CH3O (г,з), 3-NO2 (д,м), 4-I (е), 3,4-(CH3O)2 (ж,л)

11а-ш: R1=CH3 (а,б), С6Н5 (в-з),  4-CH3С6Н4 (и-ш);  R2=4-CH3OCO(а,ф),  R2С6H4=3-С5H4N(б,ч), 4-CH3О (в,и), 4-C2H5O (г), 4-HO(д), 4-HO-3-C2H5O (е,т), 4-СН(CH3)2 (ж,ц), 2-F(з), 2-CH3О (к), 3-CH3О (л), 2-Cl (м), 2,4-Cl2 (н), 4-F (о),

3-F (п), 2,4-(CH3O)2 (р), 3,4-(CH3O)2 (с), 3-ОН (у), 4- (CH3)2N (х), R2С6H4=2-С5H4N (ш)

1. 3. Синтез 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-

пирролин-2-онов

Принимая во внимание, что карбоксильная группа и ее функциональные производные являются фармакофорными фрагментами, нами была изучена возможность получения пирролидин-2,3-дионого цикла с участием амино-кислот. В качестве последних были выбраны наиболее доступные аминокис-лоты, аминокислоты являющиеся непосредственно фармацевтичес-кими препаратами: гликокол, - и -аланин, -аминомасляная, -аминокапро-новая и  -фенил--аминомасляная кислоты, а также  функциональные производные гликокола. Установлено, что взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминокислоты приводит к образованию 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

 

  12,14,15,16*,17

n=1 (12), 2 (14), 3 (15), 5 (17); 16*(СН)nCOOH=CH2CH(Ph)CH2COOH

12а-ц: R1=CH3 (а-и,с,т), С6Н5 (к,л,у,ф,х), 4-ClС6Н4 (м,о,п), 4-CH3С6Н4 (н), 4-CH3OС6Н4 (р), (CH3)3С) (ц) ;  R 2=H (а,к,м,р,ц), 4-Br (б,л,н,п), 4-I (в,о), 4-Cl (г), 4-NO2 (д), 4-CH3O (е), 2-F (ж), 3,4-(CH3O)2 (з), 4-F(и),  4-ОН (с), 3-CH3O (т,ф), 2-Cl (у), 2-NO2 (х)

14а-л: R1=CH3 (а-д), С6Н5 (е-з,к), 4-ClС6Н4 (и,л);  R 2=4-Br (а), H (б), 4-NO2 (в,е), 4-I (г), 2,4-(CH3O)2 (д), 3-NO2 (ж), 2-F (з,и),  3,4-(CH3O)2 (к,л)

15а-н: R1=CH3 (а-з), С6Н5 (и,к), 4-NO2С6Н4 (л-н);  R 2=H (а,и), 4-I (б),  4-CH3O (в), 2-F (г), 4-NO2 (д), 3-NO2 (е,к.м), 3,4-(CH3O)2 (ж), 4-F (з.н),  4-(CH3)2N (л);

17а-п: R1=CH3 (а-з), С6Н5 (и), 4-NO2С6Н4 (к), 4-ClС6Н4 (л), 4-BrС6Н4 (м-п) 

R 2=H (а,и.л), 4-CH3O (б), 4-NO2 (в,н), 3-NO2 (г), 4-I (д),  2-F (е),  2,4-(CH3O)2 (ж), 3,4-(CH3O)2 (з,м), 4-Cl (к), 3-F (о), 4-CH3 (п)

16а-н: R1=CH3 (а-з), С6Н5 (и-н);  R 2=4-BrС6Н4 (а,к), 4-NO2 (б), 4-CH3O (в), 4-I

(г), H (д,и), 3-NO2 (е,л), 2-F (ж,м), 4-F (з), 4-Cl (н)

При использовании в качестве аминокислоты  – -аланина, у которого аминогруппа  находится у  вторичного углеродного атома,  выход пиррол-диона значительно снижается.  13а-в

R1= 4-Br (a), 4-Cl (б), 4-NO2 (в) 

Для введения в положение 1 гетероцикла функциональных производных аминокислот, таких как эфиры, амиды и нитрилы  были использованы метиловый и этиловый эфир гликокола, его амид и нитрил. При взаимодействии метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и эфира гликокола, его амида или нитрила  с хорошим выходом  образуются соответствующие 1-метоксикарбонилметил- (18а-з), 1-аминокарбонилметил- (19а-г) или 5-арил-4-ацетил-1-цианометил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (19д-к).

18,19

R3=COOCH3 (18а-в), COOC2H5(18г-з), CONH2 (19а-г), CN (19д-к)

18а-з: R1 = СН3; R2=H (а), 4-CH3OOC (б), 4-C2H5 (в), 4-Br (г), H (д), 4-NO2 (е), 4-I (ж), 4-CH3O (з)

19а-г: R1 = СН3 (а,б), С6Н5 (в,г); R2= 4-Br (а), H (б,в), 2-F (г)

19д-к: R1 = СН3 (д-з), С6Н5 (и,к); R2= Н (д), 4-СН3 (е), 4-СН3О (ж), 2-тиофенил (з), 3,4-(СН3О)2 (и), 2-пиридил (к) 

 

1.4. Синтез 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионов

Реакция глицинамида с ароматическим альдегидом и  метиловым эфиром бензоилпировиноградной кислоты протекает неоднозначно и, за исключе-нием двух случаев (19в,г), приводит к образованию других продуктов – 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионов (20 а-и).

  20а-и

R=4-Cl (a), 4-F (б), 4-Br (в), 3-NO2 (г), 2-NO2 (д), 4-NO2 (е),  2,4-(CH3O)2 (ж), 2,4-(CH3O)2 (з), 3,4-(CH3O)2 (и)

1.5. Синтез 1-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

С целью расширения возможностей синтеза потенциально биологически активных  гетероциклических систем представляло интерес разработать  способы получения 3-пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 гетерильный заместитель. Для этого в качестве аминокомпоненты были взяты аминозамещенные гетероциклы, содержащие один, два или несколько гетероатомов, такие как 2-аминопиридин и 5-бром-2-аминопиридин,  3-аминопиридин, 4-аминопиридин, 2-аминотиазол, 5-аминотетразол. Реакция c

2-аминопиридином, 5-бром-2-аминопиридином,  3-аминопиридином, 2-аминотиазол протекает при кратковременном нагревании реагентов в уксусной кислоте с образованием 1-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. 

  21, 22,23

Het=2-пиридил (21), 5-бром-2-пиридил (22), 3-пиридил (23), 2-аминотиазол (26)

21а-ш: R1=CH3 (а-г), С6Н5 (д-м), 4-ClС6Н4 (н,т,у,ш), 4-BrС6Н4 (о,ц,ч), 4-NO2С6Н4 (п), 4-CH3С6Н4 (р,х), 4-CH3ОС6Н4 (с,ф);  R 2=4-Br (а,е,у,ф), 4-CH3O (б,и,т), 4-NO2 (в,з,х), 3-NO2 (г,ч), H (д,н-с), 4-Cl (ж,ц,ш),  4-F (к), 3-F (л), 3,4-(CH3O)2 (м)

22а-м: R1=CH3 (а-г), С6Н5 (д-ж), 4-BrС6Н4 (з), 4-NO2С6Н4 (и), 4-ClС6Н4 (к-м);

R 2=4-NO2 (а,м), 3-NO2 (б,е), 4-CH3O (в,к), 4-Br (г,з), H (д,и,л), 4-(CH3 )2 N (ж)

23а-п: R1=CH3 (а-е), С6Н5 (ж-п);  R 2=4-F (а), 2,4-(CH3O)2 (б), 2-F (в,о), 3-F (г,и),  4-Cl (д), ), 3,4-(CH3O)2 (е), H (ж), 4-CH3O (з), 4-Br (к), 4-(CH3 )2 N (л), 4-CH3 (м), 3-NO2 (н), 4-NO2 (п)

26а-х: R1=CH3 (а-е), С6Н5 (ж-к), 4-FС6Н4 (л), 4-ClС6Н4 (м-п,с-х), 4-NO2С6Н4 (р);  R 2= H (а,ж,п), 4-Br (б,х), 4-F (в,з,р), 2-F (г,к,у), 3,4-(CH3O)2 (д), 4-(CH3 )2 N (е), 4-CH3(и), 4-NO2 (л,ф), 2-NO2 (м), 4-Cl (н), 3-CH3O-4-OH (о), 4-CH3O (с), 3-NO2 (т)

При введении в трехкомпонентную реакцию 4-аминопиридина только в одном  случае был получен 3-гидрокси-3-пирролин-2-он (24), в реакции метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, 4-фторбензальдегида и 4-аминопиридина.

  24

С метиловыми эфирами ароилпировиноградных кислот в аналогичной реакции образуются 5-арил-4-ацил-тетрагидрофуран-2-оны (25а-д). Такое нетипичное поведение  4-аминопиридина, по-видимому, обусловлено его более высокой основностью по сравнению с основностью 2- и 3- аминопиридинов, что обуславливает его участие в реакции  лишь в качестве

катализатора.

25а-д

R1=С6Н5 (а-в), 4-ClС6Н4 (г,д);  R 2=H (а,г), 4-F (б), 4-CH3O (в), 4-Br (д)

1.6. Взаимодействие  эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью

ароматического альдегида и 5-аминотетразола

Как показали исследования, сплавление смеси эфира ацилпировино-градных кислот, ароматического альдегида и 5-аминотетразола приводит к образованию 7-арил-6-ацил-5-метоксикарбонил-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидинов (27а-д).  Реакция протекает аналогично и при длительном  нагревании реакционной смеси в уксусной кислоте.





  27а-д 

R1=CH3 (а,б), С6Н5 (в,г), 4-BrС6Н4 (д);

R 2= H (а), 4-(CH3)3С (б), 4-Br (в), 2-NO2 (г), 4-CH3O (д)

1.7.  Синтез 1,5-диарил-4-(2-гетероил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

Для введения в положение 4 гетероцикла гетероильного заместителя по известной методике были получены эфиры тиеноил- и фураноилпировино-градной кислоты. Как показали исследования при взаимодействии реагентов  с хорошим выходом образуются  1,5-диарил-4-(2-тиеноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (28а-у) или 1,5-диарил-4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (29а-р).

 

  28а-у, 29а-р 

R1=4-ClС6Н4 (28 а, 29б), С6Н5 (28 б,н-п, 29а,м-о), 4-CH3С6Н4 (28 в,29в), 4-CH3ОС6Н4 (28г, 29г), 4-NO2С6Н4 (28д,29д), 4-BrС6Н4 (28е, 29е),

4-(CH3 )2СНС6Н4 (28ж, 29ж), 4-(CH3)3СС6Н4 (28з, 29з), 4-FС6Н4 (28и, 29и),

3-NO2С6Н4 (28к,29к), 2-ClС6Н4 (28л, 29л), 2-CH3ОС6Н4 (28м), 2-тиенил (28р-т, 29п), 3-пиридил (28у, 29р); R2=С6Н5 (28 а-м, р,у, 29 а-л,п,р), 4-CH3 (28н, 29м),  3-CH3 (28о, 29н), 2-тиазолил (28п,т, 29о), 2-пиридил (28с)

1.8. Синтез 1-замещенных 5-диарил-3-гидрокси-4- метилсульфонил-  -3-пирролин-2-онов

Продолжая синтез 4-замещенных пирролидин-2,3-дионов представляло интерес ввести в положение 4 гетероцикла метилсульфонильную группу и оценить ее влияние на химические свойства и биологическую активность продуктов. С этой целью были использованы этиловый эфир метилсульфонилпировиноградной кислоты или его натриевая соль.

Установлено, что реакция  натриевой соли  этилового  эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты (метод А) или  этилового  эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты  (метод В) со смесью ароматического альдегида и ариламина приводит к солям пирролинов (30 ж-м) и (31а-е, н-т) соответственно, при гидролизе которых были выделены  1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны (32а-т).

Ранее было установлено, что пирролин-2-оны, содержащие в положении 1 гетероцикла гидроксиалкильный или карбоксиалкильный заместитель, проявляют ноотропную активность. С целью синтеза потенциально биологически активных соединений  в  реакции с эфирами метилсульфонилпировиноградной кислоты были использованы  различным образом функционализированные алифатические амины, такие  как  этаноламин, -аминомасляная кислота, -аминокапроновая кислота, а также метиламин, бензиламин,  при этом были получены 1-алкил-5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны  (32у-я).

R1= 4-F (31,32а), 4-CH3(31,32б),  3,4-(CH3O)2 (31,32в),  4-Cl (31,32г), 4-NO2 (31,32д), 4-CH3O (31,32е), H (30,31,32ж, 30,31,32з,30,32и,к,л,м,31,32н,о,п,р, 31,32т), 4-Br (30,32с); R2=H (31,32а,б,в,г,д,е,30,31,32ж,30,32с), 4-CH3O (30,31,32з), 4-CH3(30,32и), 4-CH3NHCO(30,32к), 4-C2H5OOC(30,32л), 3-CF3(30,32м),  4-Br(31,32н), 4-I(31,32о), 4-NO2(31,32п), 4-NH2SO2(31,32р), 4-ОН (31,32т) 

Для решения вопроса о пространственном строении полученных соединений было проведено рентгеноструктурное исследование кристаллов соединения 32ж, полученных медленной кристаллизацией из спиртового раствора. Элементарная ячейка содержит две кристаллографически независимые, в общих чертах близкие по строению, молекулы А и В.

Строение молекул  в проекции на плоскость гетероцикла показано на рисунке 1. Наблюдается некоторое различие в ориентации заместителей: молекуле В фенильный заместитель при атоме С(11)  расположен в плоскости, перпендикулярной плоскости пирролидинового цикла, а плоскость фенильного заместителя при N(6) образует с последней угол 36°°. В молекуле А аналогичные углы между плоскостями составляют 99.4 и 48°°.  Наиболее существенно отличие в ориентации гидроксильных групп в двух независимых молекулах. В молекуле А атом водорода енольного гидроксила ориентирован в сторону сульфонильной группы, в то время как в молекуле В   в сторону карбонильного фрагмента.  Обе молекулы в кристалле существуют в виде димерных центросимметричных ассоциатов, связанных достаточно прочными водородными связями. В димерном ассоциате из молекул А  водородная связь образована между гидроксильной группой и атомом кислорода О(5) сульфонильной группы. Димерные ассоциаты из молекул В образуются межмолекулярными водородными связями О(3’) – Н(3’)…О(2’) с участием карбонильной группы. Молекулы В связаны в димерные ассоциаты более прочными водородными  связями.

Молекула А

Молекула В  Рис.1. Кристаллическая структура соединения 32ж

1.9. Синтез 5-замещенных 1-арилпирролидин-2,3-дионов

Продолжая поиск биологически активных соединений среди 3-пирролин-2-онов, представляло интерес  получить соединения, не имеющие заместителей в положении 4 гетероцикла. 4-Незамещенные пирролидин-2,3-дионы могут быть использованы для введения в положение 4 гетероциклической системы различных заместителей, содержащих фармакофорные фрагменты.

Взаимодействие этилпирувата со смесью ароматического альдегида и ариламина в соотношении 1:1:2 в диоксане при  комнатной температуре протекает с образованием  3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролидин-2-онов (33а-э), гидролизом которых в кислой среде получены  1,5-диарилпирролидин-2,3-дионы (35 а-д)

33а-э  35а-д

33а-э: R1=2-CH3O (а,е), 3-CH3O (б), 3,4-(CH3O)2 (в,ж,к,н), 3-CH3O,4-OH (г,з,л,х), 4-Cl (д,т,ч); 3-NO2 (и), 4-NO2 (м,о,ф),  H (п,с),  2,4-(CH3O)2 (р), 2-Cl  (у,ц );  4-C2H5O (щ), 2,4-Cl2 (ш); ), 3-F (э)

R2=H (а-д), 4-CH3 (е-и), 3-CH3 (к-м), 4-Cl (н); 3-CF3 (о), 4-C4H9 (п,р), 4-COOH (с-ф),  4-COOC2H5 (х-э)

35а-в: R1= H (а,в), 4-CH3O (б), R2= H (а,б), 4-CH3O (в)

Взаимодействием этилового эфира пировиноградной кислоты с различными ариламинами  были получены  1-арил-3-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-оны (34а-к), при гидролизе последних образуются 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионы (36 а-д). 

   34а-к 36а-д 

34а-к:  R= 4-CH3 (а), H (б), 3-Cl (в);  4-Br (г), 4-Cl (д);  3-Br (е), 4-C4H9 (ж),  4-COOC2H5 (з), 4-COOCH3 (и), 4-COOH (к) 36а-д:  R=4-CH3 (а), H (б), 4-Br (в), 4-Сl (г), 4-F (д)

Соединения (35) и  (36)  могут существовать в двух таутомерных формах (кетонной – А и енольной – В), при  этом равновесие сдвинуто в сторону кетонной формы. Электронодонорные заместители в пара-положении бензольного кольца соединений (36) способствуют образованию енольной формы.

А В

1.10. Синтез спиросоединений, производных фурана и пиррола

При дальнейшем изучении трех компонентной реакции эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и амина представляло интерес заменить ароматический альдегид кетоном, содержащим  карбонильную группу с высокой реакционной способностью, таким  как нингидрин, изатин. При взаимодействии эквивалентных количеств  метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, нингидрина и метиламина образуется 4-ацетил-2,1’,3’-триоксоспиро[2,5-дигидрофуран-5,2’-индан]-3-олат метиламмония (37).

37

Для подтверждения структуры спиросоединения 37 было проведено рентгеноструктурное исследование его кристаллов (рис. 2).  Кристаллы соли C14H8NO6 . CH3NH2 принадлежат к моноклинной сингонии. Установлено, что кристаллы соединения 37 построены из  анионов  4-ацетил-2,1’,3’-триоксо-спиро[2.5-дигидрофуран-5,2’-индан]-3-олата и катионов метиламмония.

Рис. 2. Структура  аниона  соединения 37.

При обработке соли метиламмония  37 хлороводородной кислотой был выделен 4-ацетил-2,1’,3’-триоксоспиро[2.5-дигидрофуран-5,2’-индан] (38а).

Спиросоединения, производные фурана, содержащие в положении 5 остаток нингидрина  образуются по известной методике.  Однако, в данной публикации описан синтез только на основе  метилового эфира ацетил-  и  бензоилпировиноградной кислот. Для выяснения  влияния  характера заместителя в эфире  ацилпировиноградной кислоты  на протекание данной реакции нами была изучена реакция серии эфиров ароилпировиноградной кислот. Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с  нингидрином приводит к 4-ацил-3-гидроксиспиро-[2.5-дигидрофуран-5,2’-индан]- 2,1’,3’-трионам (38а-п).

  38а-п

R=CH3 (а), С6H5 (б), 4-FС6H4 (в), 4-ClС6H4 (г),  4-CH3С6H4 (д), 3-NO2С6H4 (е), 4-CH3OС6H4 (ж), С6H5CH=CH (з), 4-NO2С6H4 (и),  3-CH3OС6H4 (к), 2-фурил (л),  4-BrС6H4 (м), 3-BrС6H4 (н), 2-тиенил (о), 2,4,6,-(CH3)3С6H2 (п)

При нагревании метилового эфира  ацетилпировиноградной кислоты, алифатического амина (метиламина, триптамина) и изатина образуются

1-замещенные 4-ацетил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидропиррол-5,3’-индол]-2,2’-дионы  (39 а,б).

39 а,б

R=CH3 (a), CH2CH2индол-3-ил (б)

При взаимодействии метилового эфира 3-метоксибензоилпировино-градной кислоты и  изатина  в присутствии тетраметилгуанидина образуется спиросоединение – аддукт 3-гидрокси-4-(3-метоксибензоил)- спиро[2.5-дигидрофуран-5,3’-индол]- 2,2’-диона с тетраметилгуанидином  (ТМG) (40).

40

Ar=3-CH3OC6H4

Все 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны дают положительную реакцию с хлоридом железа (III) на енольный гидроксил, что наряду с данными спектров свидетельствует о существовании их в енольной форме.

  2. Свойства замещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

2.1 Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами.

4,5-Дизамещенные 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны содержат несколько реакционных центров.  С целью изучения их химических свойств была исследована  реакция различных пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 атом водорода, алкильный, карбоксиалкильный или гетерильный заместитель с  ароматическими аминами. Было установлено, что при кипячении  1,4-дизамещенных 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов  с ариламинами  реакция протекает по положению 3 гетероцикла с образова-нием соответствующих 3-ариламинопроизводных 3-пирролин-2-онов.

41-45,48

R=H (41), ArCO (42,43), HetCO (44,45), CH3SO2 (48)

41а-н: R1=H (а,б,в,г), 4-Br (д,е,ж,з,и),  4-NO2 (к,л), 4-CH3O (м,н); R 2= H (а,д,к,м), 4-Br (б,е,н), 4-CH3 (в,ж), 2-CH3 (г,з), 4-CH3О (и,л); R3=H

42а-г: R1 =4-F (а), 3-пиридил (б), 4-CH3O (в), 3-CH3О (г); R2=4-CH3 (а-г);

R3=CH3

43а-ф: R 1 = Н (а,в,е-и,н,о,р,с,у,ф-ц), 4-Br (б,г,л,п,т), 4-F (д,м), 4-СН3О (к)

R2 = H (а-в), 4-CH3 (г-к), 3-CH3 (к-о), 2-CH3 (п-с), 4-CH3О (т), 4-C2H5О (у,ф),

R3 = AlkCOOH

44а-з: R 1=С6Н5 (а-е), CH3 (ж), 4-ClС6Н4 (з); R 2=Н (а-ж), 4-NO2 (з); R 3=2-пиридил (а-е,з), 2-тиазолил (ж); R 4=4-CH3 (а), Н (б,ж), 2-CH3(в), 4-Br (г), 4-C2H5О (д), 4-CH3O (е), 4-NO2 (з); R3=Het

45а-о: R=фураноил (а-ж), R=тиеноил (з-о); R2 = H (а,з), 4-CH3 (б,о), 4-CH3O (в,н), 2-CH3O (г,и), 4-Br (д), 2-CH3 (е,к), 3-CH3 (ж,л), 4-Cl (м); R3=C6H5

48а-и: R1=Н (а-д,ж,з), 4-CH3O (е), 4-Br (з); R2=4-CH3O (а,д-ж), 4-СН3 (б,з,и), 4-C2H5O (в),  3-CH3O (г), 4-Br (з); R3=Н(а-г,е), 4-Cl (д), 4-F (ж), 4-Br (з), 4-OН (и)

1,5-Диарилтетрагидропиррол-2,3-дионы (35 а,б) и 1-фенил-5-метил-5-этоксикарбонил-3- пирролин-2-она (36 б) также взаимодействуют с  ароматическими аминами с образованием  3-ариламинопроизводных.

  35, 36  46,47

46 а,б: R=H; R1= C6H5 (а), 4-CH3OC6H4 (б); R2= 4-СООН, 3-НО (а), 5-СООН, 4-НО (б)

47а-н: R=CH3; R1=COOC2H5; R2= 4-СООН, 3-НО (а), 5-СООН, 4-НО (б), 4-Cl (в), 4-NO2 (г); 4-Br (д), 3-СООН (е), 4-СООН (ж), 4-СОNН2 (з), 2-СОNН2 (и), 4-SO2NH2 (к), 3-CF3(л), 3-CH3O (м),  3-NO2 (н)

На образование аминопроизводных оказывает влияние характер заместителя в исходном гетероцикле и ароматическом амине. Замещение енольной гидроксильной группы протекает легче,  если в пара-положении арильного заместителя  в положении 5 гетероцикла находится электроноакцепторный заместитель, а  в молекуле амина электронодонорный заместитель.  Электроноакцепторные заместители в орто- и пара-положении ариламина затрудняют течение реакции. В частности, при проведении реакции 3-пирролин-2-она с  о-нитро- и п-нитроанилином было выделено исходное соединение. Введение метилсульфонильной группы  в положение 4 гетероцикла затрудняет реакцию, поэтому взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов с  активными ариламинами,  содержащими электронодонорные заместители (п-толуидин, п-анизидин, п-фенетедин, м-анизидин) протекает  в течение более длительного времени.

Следует отметить, что пирролидин-2,3-дионы, не содержащие заместителя в положении 4 гетероцикла, легче реагируют с ароматическими аминами, чем 4-ароилпроизводные.  По-видимому, это объясняется преимущественным существованием 4-незамещенных соединений в кетонной форме, а также стерической доступностью карбонильной группы в положении 3 гетероцикла.

При использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов  в реакциях с ароматическими аминами атака нуклеофильного реагента направлена на карбонильную группу ацетильного фрагмента, более реакционноспособную, чем бензоильная вследствие отсутствия сопряжения с ароматическим кольцом. В качестве единственного продукта получены 1-замещенных 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)тетра-гидропиррол-2,3-дионов.

49а-н

49а-н:  R 1= H (а,г,к-н), 4-Br (б,в,д,ж,з,и), 4-NO2 (е); R 2= H (а,б), CH2CH2COOH (в),  CH2CH2OH (г,е,и),  CH2CONH2 (д),  CH2COOC2 H5 (ж), CH2COOH (з,н), (CH2)5COOH (к,л), (CH2)3COOH (м); R 3=4-Br (а), 4-CH3 (б,л,м), 4-CH3O (в-и,н), H (к)

Для доказательства структуры соединений (49а-н) нами было проведено рентгеноструктурное исследование кристалла соединения 49л, полученного медленной кристаллизацией из спиртового раствора. Строение молекулы изображено на рисунке 3.

Рис.3. Строение молекулы 1-(5-карбоксипентил)-4-(1-п-метилфениламино)-этилиден-5-фенилтетрагидропиррол-2,3-дион (49л).

При взаимодействии 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с алифатическими аминами на первой стадии образуются соли.

50,51*,52

R=PhCO (50); CH3SO2 (51); HetCO (52)

50а,б: R1=4-Br (а); 4-CH3O (б); R2=H

51*а,б: R1=R2=H; амин=NH2C6H13 (а); NH2(CH2)5COOH (б);

52а-и: R1=4-(CH3)2CH (a), H (б,в,е-ж), 4-Cl (г), 3-NO2 (д), 4-F (з), 4-Br( и);

R2=C6H5 (а,г,д,з,и), 4-CH3C6H4 (б), 2-тиазолил (в,е),  3-CH3C6H4 (ж);

HetСО=фураноил (а-д), тиеноил (е-и).

Установлено,  что при нагревании соответствующих солей  1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (52) и бутиламина на металлической бане при температуре 170-200оС  происходит образование 1,5-диарил-3-бутиламино-4-гетероил-3-пирролин-2-онов (53а-ж).

  53а-ж

R1=H (а,г,ж), 4-Cl (б), 3-NO2(в), 4-F (д), 4-Br (е); R2=H (б,в,д-ж), 4-CH3 (б), 2-тиазолил (а,г); X=O (а-в), S (г-ж).

Полученные соединения в отличие от исходных  солей не дают  вишневое окрашивание со спиртовым раствором хлорида железа III, что подтверждает образование 3-ариламинопроизводных, которые в соответствии с данными спектров существуют в енаминной форме. 

2.2. Взаимодействие с бинуклеофильными реагентами.

Известно, что взаимодействие пирролидин-2-онов с бинуклеофильными реагентами, такими как гидразин, фенилгидразин, орто-фенилендиамин, этилендиамин, может приводить к образованию различных конденсиро-ванных гетероциклических систем. Для  исследований были взяты  пирролин-2-оны с различными заместителями в положениях 1,4,5 гетероцикла. 4-Ароил и 4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, содержащие в 1 положении алкильные заместители, гетерильные, остатки аминокислот и атом водорода взаимодействуют гидразином при кипячении в уксусной кислоте с образованием  3,4, 5-тризамещенных пирроло[3,4-c]пиразол-6-онов (54а-ю).

  54, 55 

54(а-ю): R1=C6H5 (а-г,к,л,о,п), СН3 (д,е,з,и,м,н,т,ф), 4-CH3ОC6H4 (ж,ш),

4-NO2C6H4 (р), 4-ClC6H4 (с,у,э,ю),  4-BrC6H4 (х,ц,щ);

R2= H (а,д,к-м,т,ф,ю), 4-CH3О (б,х), 4-NO2 (в,у), 4-Br (г, ц-ш), 3-CH3О, 4-ОН (е) 2,4-(CH3О)2 (ж), 4-C2H5О (з), 2,4-Cl2 (и),  4-Cl (н,о,р,щ,э), 2-Cl (п), 4-F (с),

R3= Н (а-д), СН3 (е,ж), С3Н7 (з,и), СН2СООН (п), (СН2)3СООН (л,о), (СН2)5СООН (к,м,н,р,с), 2-пиридил (т,у,х-ю), 2-тиазолил (ф)

55(а-ж): R1= фурил (а,г,е,ж), тиенил(б,в,д); R2=H (а,б,д-е), 3-NO2 (в,ж),

2,4-Cl (г); R3=C6H5 (а,б,ж), H (в-е)

На основании имеющихся литературных данных можно предположить, что, по-видимому, на первой стадии реакции образуется соответствующий гидразон, который затем циклизуется  в конденсированную систему пирроло[3,4-c]пиразола.

При  проведении реакции в  диоксане при комнатной температуре были выделены 3-гидразоны 5-арил-4-гетероил-1-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (56а,б), существующие преимущественно  в гидразонной форме, которая, возможно, стабилизируется за счет возникновения  внутримолекулярной водородной связи.

  56а,б

R1=4-(CH3)2CH (a), H (б); X= S (а), O (б).

При взаимодействии 1-арил-5-фенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3- пирролин-2-онов с 50% гидразингидратом в диоксане с хорошим выходом образуются соли (57а,б), что, по-видимому, объясняется кислыми свойствами енольного гидроксила в положении 3 гетероцикла.

  57а,б

  R=C6H5 (a), 4-OHC6H4 (б) 

Получить  3-гидразоны 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов с использованием 98% гидразингидрата при длительном кипячении в  ледяной уксусной кислоте не удалось.  Взаимодействие 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с гидразином и фенил-гидразином приводит к образованию  3-гидразонов и 3-фенилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов (58а-г, 59а-г).

58а-г, 59а-г 

R1=H (58а, 59а), 4-F (58б, 59б), 4-Br (58в, 59в) 4-Cl (58г, 59г); R2=H (58а-г), C6H5 (59а-г).

Как известно тетрагидропиррол-2,3-дионы при взаимодействии с этилендиамином  образуют N,N’-ди-(4-ароил-1,5-дифенил-2,5-дигидропиррол-2-он-3-ил)-этилендиамины, которые в более жестких условиях циклизуются в конденсированную систему пирроло[3,4-f]диазепина

Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов с  этилендиамином  протекает аналогично с образованием 5-метил- и 5-фенил-8-оксо-6-фенил-6Н- пирроло[3,4-f]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-диазепинов (60а,б).  .

60 а,б

R=СH3 (а), C6H5 (б);

В случае гетерильного заместителя в положении 1 реакция протекает в более жестких условиях и с низким выходом. Взаимодействие 4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов (32ж,т)  с этилендиамином в соотношении реагентов 1:1 или 1:2 приводит к  образованию двойной соли этилендиамина и 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-она (62а,б). При проведении реакции в более жестких условиях, а именно при кипячении реагентов, выходы продуктов (62а,б) снижаются.  .

 

  62 а,б

R=H (62a), 4-ОН (62б)

При выдерживании соединения (62а) на металлической бане при температуре 180-185о С  образуется N,N’-ди-(1,5-дифенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-он-3-ил)-этилендиамин (63).

63 

Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1Н(1-гетерил)-3-пирролин-2-онов с орто-фенилендиамином в условиях длительного кипячения в этаноле, с добавлением каталитических количеств ледяной  уксусной кислоты приводит к  6-арил-5-метил-8-оксо-6Н-пирроло[3,4-f]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинам (64 а,б).

64 а,б; 65 а-в

R1=СH3 (64а,б, 65б), 4-ClC6H4 (65a), 4-BrC6H4 (65в); R2=H (64а, 65б), 4-СН3О (64б), 4-NО2 (65а), 4-BrC6H4 (65в); R3=H (64а,б), 2-пиридил (65а,б,в)

1,5-Диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2оноы взаимо-действуют  с орто-фенилендиамином (при сплавлении реагентов 190оС в течение 30 минут) иначе: реакция протекает  по карбонильным группам в положении 2 и 3  гетероцикла, сопровождается дегидрированием  и образо-ванием  2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-b]хиноксалинов (66а-ж).

  66а-ж

Аr1=C6H5 (а-в,д-ж), 4-CН3С6H4 (г); Ar2=C6H5 (a,г), 4-ОНС6H4 (б), 4-ClС6H4 (в),

4-FС6H4 (д), 4-NO2SO2С6H4 (е), С6H5CН2 (ж)

При нагревании 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-

пирролин-2-оны с мочевиной при температуре 170-180оС были получены 3-амино-1,5-диарил-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны (67а-е).

  67,68

R=CH3SO2 (67); PhCO (68);

67а-е: R1=H (а,б,г,е), 4-CН3О (в), 4-Br (в); R2=C6H5 (a,в), 4-ClС6H4 (б),

4-FС6H4 (г), 4-BrС6H4 (д), 4-ОНС6H4 (е)

68а-г: R1=H; R2=(СН2)nCOOH, n = 1 (г), 2 (б), 3 (а), 5 (в)

3-Пирролин-2-оны, содержащие  в положении 1 гетероцикла карбокси-алкильный заместитель, а в положении 4 бензоильный заместитель, также взаимодействуют с мочевиной с образованием 3-аминопроизводных (68а-г).

Взаимодействие 4-ацетил-5-фенил-1Н-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразоном бензофенона протекает  с участием  карбонильной группы  ацетильного фрагмента. Единственным продуктом реакции является 5-фенил -4-(1-N-дифенилметилиден-гидразиноэтилиден)-1Н-тетрагидропиррол-2,3-дион (69).

69

Взаимодействие 4-ацетил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 гетероцикла  карбоксиалкильный или  этоксикарбонилалкильный заместитель,  с тиосемикарбазидом протекает  с участием  карбонильной группы  ацетильного фрагмента. При этом образуются 1-замещенные 5-арил-4-(1-аминотиокарбонилгидразино-этилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионы (70а-в).

  70(а-в)

R=CH2CH2COOH (a), CH2COOC2H5 (б), CH2COOH (в)

При  введении в реакцию с тиосемикарбазидом 1-фенил-5-метил-5-это-ксикарбонилпирролидин-2,3-диона был получен 3-тиосемикарбазон 1-фенил -5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-диона (71). Реакция 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с  гидразидами кислот (изоникотиновой, бензойной) протекает аналогично с  образованием  соответствующих N-ацилгидразонов (72,73).

  71,72,73

71: R1=H, R2=NH2CS

72а-в: R1=H (a), 4-Cl (б), 4-Br (в); R2=4-пиридил (72a-в)

73: R1=H, R2=C6H5

Соотношение интегральной интенсивности позволяет сделать вывод,  что 90% вещества находится в гидразонной форме (А) и 10% – в енгидразинной (Б). Существование  продуктов реакции в двух формах, по-видимому, объясняется  электроноакцепторным действием пиридинового цикла.

  А  Б

2.3.  Взаимодействие 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов сэлектрофильными реагентами.

  Молекула 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов может быть проалкилирована по двум положениям: енолизованной карбонильной группе в положении 3 гетероцикла, с образованием продуктов О-алкилирования,  и по  аминогруппе в положении 1 с  образованием продуктов N-алкилирования.

С целью выяснить, какая из этих возможностей реализуется на практике, нами были  изучены реакции  1,4,5-тризамещнных пирролин-2-онов с такими алкилирующими реагентами как формальдегид, смесь формальдегида и морфолина и дифенилдиазометан. При нагревании смеси эквимолярных количеств 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов и формальдегида в присутствии основания – карбоната калия образуются продукты  N-алкилирования –  5-арил-4-ацил-1-гидроксиметил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (74а-д).

  74а-д

R=С6H5 (а-г), CН3 (д); R1=H (a, д), 4-Br (б), 4-NO2 (в), 4-CН3О (г);

При взаимодействии 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов (1)  со смесью эквимолярных количеств формальдегида и морфолина  образуются с хорошим выходом  –  5-арил-4-бензоил-1-морфолилметил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (75а-г).

  75а-г

R=H (a), 4-Br (б), 4-NO2 (в), 4-CН3О (г)

Алкилирование 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов

(1а-г)  дифенилдиазометаном  в условиях длительного перемешивания в диоксане при комнатной температуре приводит к образованию  продуктов О-алкилирования, а именно –  5-арил-4-бензоил-1Н-3-дифенилметокси-3-пирролин-2-онов (76а-г).

  76,77, 79

R= С6H5CO (76), HetCO (77); CH3SO2 (79);

76а-д: R1=H (а,д), 4-Br (б), 4-NO2 (в), 4-CН3О (г); R2=H (a-г), 4-CН3С6H4  (д)

77а-е: R1=H (а,г), 4-CH3 (б,д), 4-Br (в), 4-NO2 (е); R2=С6H5 (a,г);  Het=2-фурил

(а-в), 2-тиенил (г-е)

79a-д: R1=H (а-в), 4-Cl (г), 4-Br (д); R2=С6H5 (a,г), С6H4NH2SO2 (б), 4-IС6H4 (в), 4-BrС6H4 (д) 

При изучении возможности супраповерхносной  {1,3}- и  {1,5 }- сигматропной перегруппировки полученных продуктов было обнаружено, что при нагревании соединений (77а-е) при температуре 170-180оС в течение 5-10 минут они претерпевают {1,5 }- сигматропную перегруппировку с высокими выходами в 5-арил-4-[гетерил(дифенилметокси)метилен]-1-фенилпирролидин-2,3-дионы (78а-д).

78а-д

R=H (а,г), 4-CH3 (б,д), 4-Br (в); X=O (а-в), S (г,д).

  Ацилирование  1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов  избытком уксусного ангидрида при  комнатной температуре приводит к  1,5-диарил-3-ацетокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онам (80а-ж).

80а-ж

R1=H (а,в, г,ж), 4-CН3О (б), 4-Br (д,е); R2=H (a,б,д), 4-Cl (в), 4-F (г), 4-Br (е), 4-CH3COO (ж).

  С целью изучения свойств 4-незамещеных 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов нами было исследовано их взаимодействие с бромом. Реакция протекает в хлороформе при комнатной температуре в течение часа с образованием 1-арил-4-бром-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов (83а-г).

  83а-г

R=H (а), 4-Br (б), 4-Cl (в), 4-F (г) 

Соединения, молекулы которых содержат активированную метиленовую группу, при взаимодействии с солями арилдиазония образуют арилгидразоны. Взаимодействие солей арилдиазония  с 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионами, являющимися СН-кислотами  приводит к образованию 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов (84а-ф). Характер и положение заместителя в ароматическом амине существенно не влияют на протекание реакции азосочетания.

84а-ф

R1=H (а-р), 4-F (с),  4-Br (т) 4-Cl (у,ф) ; R2=H (a,с,у), 4-NO2 (б), 2-Cl (в), 3-Cl (г), 4-Cl (д,ф), 4-Br(е,т), 2-CН3(ж), 3-CН3(з), 4-CН3(и), 4-SO2NH2 (к), 2-CН3О (л), 3-CН3О (м), 4-CН3О (н), 4-COOС2Н5  (о), 4-F (п), 4-COOН (р)

4-Арилгидразоны 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонил-пирролидин-2,3-дионов с ариламинами взаимодействуют с образованием 1-арил-3-арилимино-4-арилгидразоно-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионы (86а-г), данные спектров свидетельствуют о существовании полученных соединений (86а-г) в азометиновой  форме.

  86а-г 

Ar=С6H5 (а-в), 4-ClС6H4 (г); R2=H (a,г), 4-Cl (б), 3-Cl (в); R3=H (а,в), 4-Cl (б),

4-CН3 (г)

2.4.  Реакции циклизации  и рециклизации пирролидин-2,3-дионов и  их 3-ариламинопроизводных под действием концентрированной  серной кислоты.

  При кратковременном нагревании в концентрированной серной кислоте 5-арил-3-ариамино-4-бензоил-1Н-3-пирролин-2-онов и последующей длительной выдержке смеси при  комнатной температуре происходит внутримолекулярная циклизация с образованием 1-арил-(5,7)-R-9-фенилпирроло[3,4-b]хинолин-3-онов (87а-е).

  87а-д

R1=H (а-в), CН3 (г,д); R2=Br (a), CН3 (б), CН3O (в), H (г,д); Ar=Ph (а,б,г),

4-BrC6H4 (в,д)

При нагревании 3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(2-тиенил)-1-фенил-3-пирролин-2-она в концентрированной серной кислоте образуется 2,5-дигидро-4-гидрокси-2-(3-нитрофенил)-5-оксо-3-(2-тиенил)-1Н-бензоазепин (88).

88

3. Биологическая активность полученных соединений

  Представители большинства рядов синтезированных соединений были подвергнуты испытаниям на антимикробную, анальгетическую, противовоспалительную, ноотропную  активности.

  Исследования  анальгетической, противовоспалительной, ноотропной активности и острой токсичности проведены на кафедре фармакологии Пермской государственной фармацевтической академии ассистентом Шуклиной Н.С. под руководством профессора Колла В.Э. и профессора Юшкова В.В.  Испытания на антимикробную активность осуществлены на кафедре микробиологии с курсом гигиены и экологии доцентом Ворониной Э.В., заведующая кафедрой  профессор Одегова Т.Ф.

3.1.  Противомикробная активность

  Всего на противомикробную активность  было испытано 341 соединение, из них 153 вещества проявили выраженную противомикробную активность.  Обнаружено значительное число активных соединений (табл. 1), наиболее активными являются 22л и 28з, МИК которых  в отношении в отношении стафилококка и кишечной палочки составляет 3,9 мкг/мл.  Оба соединения относятся к пирролин-2-онам, содержащим в положении 1 или 4 гетероцикла гетерильный заместитель. Среди других пирролин-2-онов и их 3- и 4-замещенных производных  вещества с высокой противомикробной активностью не обнаружены (их максимальная активность составляет 125  мкг/мл). Таким образом, поиск веществ с высокой противомикробной актив-ностью  следует вести среди 1-и 4-гетерилпроизводных пирролин-2-онов.

Таблица 1

Противомикробная активность 1-дизамещенных 5-арил-4-ацил-3-гидроксипирролин-2-онов.

R1

R2

R3

ПМА, МИК, мкг/мл

St. aureus

E. coli

C6H5

4-Br

Н

125

250

4-ClC6H4

4-Br

Н

62

62

C6H5

Н

4-BrC6H4

31

62

C6H5

4-Br

C6H5

7,8

250

C6H5

4-NO2

4-BrC6H4

15,6

15,6

21е

C6H5

4-Br

2-пиридил

31

31

21ж

C6H5

4-Cl

2-пиридил

31

31

21о

4-BrC6H4

Н

2-пиридил

31

31

22г

CH3

4-Br

5-бром-2-пиридил

7,8

7,8

22л

4-ClC6H4

Н

5-бром-2-пиридил

3,9

3,9

26у

4-ClC6H4

2-F

2-тиазолил

15,6

62

28ж

2-тиенил

4-(CH3)2СН

C6H5

7,8

7,8

28з

2-тиенил

4-(CH3)3С

C6H5

3,9

3,9

28е

2-тиенил

4-Br

C6H5

15,6

15.6

28а

2-тиенил

4-Cl

C6H5

31

31

28в

2-тиенил

4-CH3

C6H5

31

31

29ж

2-фурил

4-(CH3)2СН

C6H5

15,6

15,6

29з

2-фурил

4-(CH3)3С

C6H5

7,8

78

29е

2-фурил

4-Br

C6H5

31

31

Диоксидин

62,5-1000

3,9-62,5

3.2. Анальгетическая активность

  Испытаниям на анальгетическую активность было подвергнуто 49 соединений разных рядов. При изучении  анальгетической активности прослеживается четкая зависимость  «структура – активность». Наиболее высокую активность проявляют 4-ацетил(4-метилсульфонил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны содержащие в положении 1 карбоксиметильный заместитель и атом галогена в пара-положении бензольного кольца в положении 5 гетероцикла.  Наиболее высокое анальгетическое действие показал 4-ацетил-5-(4-йодфенил)-1-карбоксиметилтетрагидропиррол-2,3-дион (12в) (табл. 2).

Таблица 2

Анальгетическая активность  5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

Ar

R

Время оборонительного рефлекса, сек

12а

C6H5

CH2CОOН

27,8±1,9

12б

4-BrC6H4

CH2CОOН

32,0±2,7*

12в

4-IC6H4

CH2CОOН

35,4±4,1*

12е

4-CH3OC6H4

CH2CОOН

32,2±2,2*

14б

C6H5

CH2CH2CОOН

28,9±2,6

14г

4-IC6H4

CH2CH2CОOН

25,5±2,1

Контроль (2% крахмальная  слизь)

12,0±1,1

Анальгин

23,2±0,7

* достоверно отличается от анальгина при p 0,05

3.3. Противовоспалительная  активность

  На противовоспалительную активность  испытано 57 соединений с различными заместителями в положениях 1,3,4,5 гетероцикла.  Как показывают исследования,  наибольшую противовоспалительную активность проявляют представители 4-незамещенных пирролин-2-онов,  среди которых следует вести поиск новых противовоспалительных средств (табл.3).

Таблица 3

  Противовоспалительная  активность соединений 33, 34, 46, 47, 84

33, 46 34, 47 84

R1

R2

R3

% торможения каррагенинового отека

1 час

3 часа

5 часов

33а

2-CH3O

H

H

22,7±9,2

29,7±8,3*

19,3±2,4

33в

3,4-(CH3O)2

H

H

61,7±2,2

***

14,0±7,3

38,0±4,2**

33ж

3,4-(CH3O)2

4-CH3

4-CH3

57,7±2,6

***

18,3±6,5

31,7±3,4**

33з

3-CH3O,

4-OH

4-CH3

4-CH3

46,0±4,6

***

49,6±4,8

***

40,0±6,9

***

33ш

2,4-Cl2

4-COOЕt

4-COOЕt

80,3±2,1

***

69,9±6,3

***

34,2±5,6

***

33щ

4-C2H5O

4-COOЕt

4-COOЕt

40,5±12,8

***

38,9±1,0

***

39,7±1,0

***

34а

-

4-CH3

4-CH3

12,0±7,6

23,0±9,9

32,0±14,1

**

34б

-

H

H

3,6±2,2

39,8±6,0**

32,4±4,3**

46б

4-CH3O

H

5-COOH,

4-OH

44,0±13,9**

14,7±9,3

18,3±7,6

84о

-

H

4-COOЕt

22,9

40,8**

44,8***

Диклофенак

22,3±3,7

29,0±2,8

38,7±4,3

Примечание: * = p 0,05, **= p 0,01, ***= p 0,001 по сравнению с контролем

Примечание: * = р < 0,05, a = р < 0,01, b = р < 0,001

Рис.4. Сравнительная характеристика противовоспалительной  активности соединений ряда 4-незамещенных пирролин-2-онов.

Примечание: * = р < 0,05

Рис.5. Сравнительная характеристика противовоспалительной  активности соединений ряда 4-гетероилпирролин-2-онов.

Таблица 4

Противовоспалительная  активность соединений 28, 29, 45, 52, 53

28, 29  45, 53 52 

X

R1

R2

R3

% торможения каррагенинового отека

1 час

3 часа

5 часов

28г

S

4-CH3O-С6H4

С6H5

-

24,6±6,6

21,6±4,8

32,9±4,1*

28л

S

2-ClС6H4

С6H5

-

45,3±2,3*

38,8±0,7*

40,7±0,8*

29г

O

4-CH3O-С6H4

С6H5

-

43,8±0,9*

31,2±3,1*

33,7±5,4*

53н

S

С6H5

С6H5

4-СH3О-С6H4

30,7±1,8*

24,3±7,7

20,9±6,2

53в

O

С6H5

С6H5

4-СH3О-С6H4

45,3±4,0*

18,0±3,3

29,9±2,7

45е

S

4-BrС6H4

С6H5

C4H9

31,4±5,2*

40,1±4,6*

38,2±2,9*

45г

S

С6H5

2-тиа-золил

C4H9

47,5±6,3*

14,8±4,2

15,6±6,3

52е

S

С6H5

2-тиа-золил

-

46,4±6,1*

31,9±10,1*

11,1±6,7

Диклофенак 10 мг/кг

22,3±3,7

29,0±2,8

38,7±4,3

*  Достоверно отличается от контроля при p 0,05

Противовоспалительную активность, сравнимую с диклофенаком, проявляют представители 4-гетероил-пирролин-2-онов  (табл. 4).

 

3.4 Ноотропная активность

  На ноотропную активность исследовано 44 соединения. Анализ проведенных испытаний показывает, что ноотропная активность  заметно повышается при введении в положение 1  карбоксиалкильного заместителя или его функционального производного. Наиболее высокая ноотропная активность наблюдается у пирролинонов с карбоксипентильным, карбоксипропильным или 2-фенил-3-карбоксипропильным заместителем в положении 1, а в положении 4 может быть как ацетильный, так и метилсульфонильный фрагмент (табл. 5, рис. 6).

Таблица 5

Ноотропная активность 1-замещенных 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

№ соед.

Острая токсичность,

ЛД50

мг/кг

Первый день

Второй день

t, сек.

Время в темном отсеке, сек.

% крыс, зашедших в темный отсек

Время в темном отсеке, сек.

% крыс, зашедших в темный отсек

12б

>1000

154,1

100

65,0

50

89,1

16г

>500

151,0

100

0

0**

151*

16ж

708

(491-916)

152,6

100

45,0

40*

107,6*

17а

1500

(1154-1950)

159,2

100

7,0

10**

152,2*

17м

166,4

100

22,6

40*

143,8*

17н

139,0

100

9,8

40*

129,2*

17п

165,8

100

17,0

20*

148,8*

18д

282,0

(159,3418,9)

164,0

100

21,9

10**

142,1*

19а

1125,0

(10881163)

148,7

100

0

0**

148,7*

325,0

167,1

100

28,5

20**

138,6*

31ж

165,4

100

26,1

20*

139,3*

32ч

165,0

100

0

0**

165,0**

32ц

165,4

100

30,6

20**

134,8*

32я

157,0

100

21,6

20**

135,4*

51б

730

(258,0-1367,2)

159,8

100

10,6

20*

149,2*

Контроль

159,7

100

139,1

100

20,6

Пирацетам

161,7

100

31,5

40*

130,2*

* Достоверно отличается от контроля при  p 0,05

** Достоверно отличается от пирацетама при p 0,05

Для наиболее активных соединений  (17а и 19а) и эталона сравнения – пирацетама  проведено исследование их антиамнестического действия при пероральном введении в дозах, составляющих 1/10 от ЛД50 (табл. 6, рис. 6). Результаты испытаний показали, что и при этом пути введения исследуемые вещества проявляют высокую антиамнестическую активность – соединение 17а не уступает, а соединение 19а превосходит по активности пирацетам.

Таблица 6

Ноотропная активность cоединений 17а, 19а и пирацетама при пероральном введении крысам в дозах  1/10 от ЛД50

№ соед.

Количество животных

Первый день

Второй день

t, сек.

Время в темном отсеке, сек.

% крыс, зашедших в темный отсек

Время в темном отсеке, сек.

% крыс, зашедших в темный отсек

Контроль

10

163,2

100

131,4

100

32,2

Пирацетам

10

169,6

100

30,6

40*

139,2*

17а

10

170,2

100

25,4

40*

144,8*

19а

10

169,2

100

0,0

0*

169,2*

* Достоверно отличается от контроля при  p 0,05

  Таблица 7

Ноотропная активность соединений 17а, 19а и пирацетама в меньших дозах при внутрибрюшинном  введении

№ соед.

Коли

чество животных

Доза

в

мг/

кг

Первый день

Второй день

t, сек.

Время в тем-ном отсеке, сек.

% крыс, зашедших в темный отсек

Время в темном отсеке, сек.

% крыс, зашедших в темный отсек

Конт-роль

10

-

164,0

100

137,1

100

26,9

Пира-

цетам

10

200

162,1

100

107,0

60*

55,1*

17а

10

25

164,8

100

48,0**

40*

116,8**

19а

10

56

164,6

100

49,0**

40*

115,6**

* Достоверно отличается от контроля при  p 0,05

** Достоверно отличается от контроля и  пирацетама при p 0,05

  Испытание  исследуемых соединений  и пирацетама в разных дозах по отношению к ЛД50  показало, что пирацетам при внутрибрюшинном введе-нии в дозе 200 мг/кг (1/40 от ЛД50) проявляет слабую антиамнестическую активность, соединение (17а)  в дозе 25 мг/кг (1/60 от ЛД50) – выраженную антиамнестическую активность, соединение (19а)  в дозе 56 мг/кг (1/60 от ЛД50) –  активность, превышающую таковую пирацетама (табл. 7, рис. 7).

Проведенные исследования  позволяют сделать вывод о перспектив-ности поиска  новых ноотропных препаратов среди  1-карбоксиалкил-5-арил-4-ацетил(метилсульфонил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

  Для углубленных исследований антиамнестического действия рекомендуются  4-ацетил-5-фенил-1-(5-карбоксипентил)-3-гидрокси-3-

Рис. 6. Сравнительная характеристика ноотропной активности при внутрибрюшинном введении испытанных соединений и пирацетама

Рис. 7. Сравнительная характеристика ноотропной активности

соединений 17а и 19а и пирацетама

пирролин-2-она (17а), который является практически не токсичным (ЛД50 1154-1950 мг/кг)  и  превосходит по активности пирацетам.

  Испытаниям на биологическую активность подвергнуто 303 соединения класса  3-пирролин-2-онов и их производных.  В результате  проведенных исследований  установлено, что испытанные вещества обладают широким спектром  биологического действия.  Изучена противомикробная (153 соединения), противовоспалительная (57 соединений), анальгетическая (49 соединений) и ноотропная (44 соединения) активность.

  У 38 соединений была определена острая токсичность. Испытания показали, что все вещества относятся к классу малотоксичных  или практически нетоксичных веществ, их ЛД50 при внутрибрюшинном введении колеблется  в диапазоне 650-3042 мг/кг, а при пероральном  введении 806-9450 мг/кг.

  Анализ проведенных испытаний биологической активности большого числа соединений разных рядов позволяет установить некоторую закономерность  связи «структура – активность». Анальгетической  и ноотропной активностью обладают пирролиноны, содержащие в положении 1 гетероцикла остаток карбоновой кислоты или ее функциональное производное. Наибольшую анальгетическую активность проявляют 4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролиноны, содержащие в положении 1 гетероцикла карбоксиметильный заместитель, но они практически не обладают ноотропной активностью. Увеличение длины углеродной цепочки приводит к потере  анальгетической активности и появлению ноотропной на уровне пирацетама, причем в положении 4 пирролинона желательно наличие ацетильного или метилсульфонильного фрагмента. Соединения, содержащие гетерильный заместитель в положении 1 или 4 гетероцикла, обладают высокой противомикробной активностью, как в отношении золотистого стафилококка, так и кишечной палочки. Наибольшую противовоспалительную активность проявляют пирролиноны, не имеющие заместителя в положении  4 гетероцикла,  характер и положение заместителей в бензольных кольцах может приводить к  увеличению  или поторе активности. 

  Результаты исследований биологической активности и токсичности полученных соединений позволяют сделать вывод о перспективности поиска новых нетоксичных биологически активных веществ в ряду  производных 1,3,4,5-тетразамещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

ВЫВОДЫ

1. На основе  трехкомпонентной  реакции эфиров ацил- и метилсульфонилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ацетата аммония, алкиламинов, аминоспиртов, аминокислот и их функциональных производных разработана общая методология формирования 1-замещенных 5-арил-4-ацил(метилсульфонил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.  При использовании в качестве аминокомпоненты амида гликокола могут образовываться как 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны так и  3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионы. Реакция эфиров ацил- и гетероилпировиноградных кислот со смесью  ароматического альдегида и ариламина или гетериламина приводит к 1-арил(гетерил)-4-ацил(гетероил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онам. В реакции  4-аминопиридина, альдегида  и эфиров ароилпировиноградных кислот образуются  5-арил-4-ацилтетрагидрофуран-2-оны. Использование в трехкомпонентной реакции в качестве амина 5-аминотетразола приводит к образованию 7-арил-6-ацил-5-метоксикарбонил-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидинов.

  1. При  взаимодействии этилового эфира пировиноградной  со смесью ароматического альдегида и ариламина  образуются  3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролидин-2-оны, а при взаимодействии этилпирувата  ариламинами –  1-арил-3-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-оны. При обработке 3-ариламинопроизводных хлороводородной кислотой выделяются 1,5-диарилпирролидин-2,3-дионы и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионы соответственно.
  2. При замене ароматического альдегида на нингидрин в трехкомпонентной реакции независимо от природы амина образуются спиросоединения –  4-ацетил-2,1’,3’-триоксоспиро[2.5-дигидрофуран-5,2’-индан]-3-олаты.  4-Ацил-3-гидроксиспиро-[2.5-дигидрофуран-5,2’-индан]- 2,1’,3’-трионы образуются и при проведении реакции в отсутствии амина.

Использование в качестве альдегида в трехкомпонентной реакции изатина приводит к образованию 1-замещенных 4-ацетил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидропиррол-5,3’-индол]-2,2’-дионов.

При проведении реакции эфира ароилпировиноградной кислоты с изатином в присутствии тетраметилгуанидина образуется аддукт 3-гидрокси-4-(3-метоксибензоил)- спиро[2.5-дигидрофуран-5,3’-индол]- 2,2’-диона и тетраметилгуанидина.

  4. Установлено, что 4-ароил-, 4-гетероил-, 4-метилсульфонил-3-

  гидрокси-3-пирролин-2-оны независимо от характера заместителя в

  положении 1 гетероцикла реагируют с ариламинами по карбонильной 

  группе в положении 3 с образованием 3-ариламинопроизводных

  3-пирролин-2-онов. При наличии в положении 4 ацетильного заместителя

атака ариламина переносится на карбонильную группу боковой цепи с образованием 1-замещенных 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионов.  В реакции тетрагидропиррол-2,3-дионов с  алифатическими аминами (бутиламин, гексиламин, 6-аминогексановая  кислота) образуют соответствующие соли термолиз которых приводит к 1,5-диарил-3-бутиламино-4-гетероил-3-пирролин-2-онам. При нагревании тетрагидропиррол-2,3-дионов с мочевиной при температуре 170-180 оС  образуются 3-амино-1,5-диарил-метилсульфонил-3- пирролин-2-оны и 3-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5-  фенил-3-пирролин-2-оны. 

5.  В реакции 1-замещенных  4-ароил(4-гетероил)-5-арил-3-гидрокси-3-

пирролин-2-онов с гидразингидратом  при кипячении в уксусной кислоте образуются 5-замещенные 4-арил-3-метил- или 3,4- диарилпирроло[3,4-c]пиразол-6-оны.  Проведение реакции 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-нов с гидразингидратом при комнатной температуре  и фенилгидразином приводит к  образованию 3-гидразонов 5-арил- 4-гетероил-1-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. Аналогично протекает реакция тетрагидропиррол-2,3-дионов с тиосемикарбазидом и гидразидами кислот. Установлено, что реакция азосочетания 1-арил-5-метил-5- этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с солями арилдиазония

приводит к образованию 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5- этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов.  1-Арил-5-фенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3- пирролин-2-онов  взаимодействуют с гидразингидратом  с образованием солей 1-арил-5- фенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3- пирролин-2-онов  и гидразина.

6.  Взаимодействие 3-пирролин-2-онов с этилендиамином протекает по

карбонильной группе в 3 положении и  карбонильной группе боковой

цепи с образованием 5-метил- и 5-фенил-8-оксо-6-фенил-6Н- пирроло[3,4-f]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-диазепинов, а с орто-  фенилендиамином –  6-арил-5-метил-8-оксо-6Н-пирроло[3,4-f]1Н,7Н-  2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинов. 

Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метил-сульфонил-3-  пирролин-2-онов с  орто-фенилендиамином протекает по карбонильным группам в положении 2 и 3 с образованием 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-b]хиноксалинов.

7. При взаимодействии  4-метилсульфонил-, 4-ароил-, 4-гетероил-1,5-

диарил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с дифенилдиазометаном  образуются продукты О-алкилирования. В случае 1-фенил-5-арил-4-  гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов продукты О-алкилирования 1-фенил-5-арил-4-гетероил-3-дифенилметокси-3-пирролин-2-оны в результате термической 1,5-сигматропной перегруппировки  превращаются  в  5-арил-4-[гетерил(дифенилметокси)метилен]-1- фенилпирролидин-2,3-дионы. 

8.  Обнаружено, что при действии серной кислоты  на 5-арил-3-ариамино-

4-бензоил-1Н-3-пирролин-2-онов происходит внутримолекулярная  циклизация с образованием 1-арил-(5,7)-R-9-фенилпирроло[3,4- b]хинолин-3-онов.  3-Гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(2-тиенил)- 1-фенил-3-пирролин-2-он под действием серной кислоты  претерпевает  рециклизацию с образованием 2,5-дигидро-4-гидрокси-2-(3- нитрофенил)-5-оксо-3-(2-тиенил)-1Н-бензоазепина.

  1. Испытаниям на биологическую активность подвергнуто 294 соединения

класса  3-пирролин-2-онов и их производных.  В результате скрининга установлено, что испытанные вещества обладают широким спектром  биологического действия.  Изучена противомикробная (153  соединения), противовоспалительная (48 соединений), анальгетическая (49 соединений) и ноотропная (44 соединения) активность. У 29 соединений была определена острая токсичность. Испытания показали, что все вещества относятся к классу малотоксичных  или практически нетоксичных веществ.

10. Среди испытанных соединений выявлены вещества, обладающие

высокой противомикробной активностью –  1,5-диарил-4-гетероил-3-  гидрокси-3-пирролин-2-оны, 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидрокси-3-  пирролин-2-оны, противовоспалительной активностью – 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, не имеющие заместителя в 4 положении, анальгетической активностью – 4-ацетил-1-карбоксиметил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, а  также высокой ноотропной активностью –  3-гидрокси-3-пирролин-2-оны,  содержащие в 1 положении  карбоксиалкилный заместитель или  его функциональные производные, а в положении 4 ацетильный или метилсульфонильный фрагмент.  По результатам биологических  испытаний  для дальнейших исследований рекомендуется  4-ацетил-1-карбоксипентил-5-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-он, проявляющий высокую антиамнестическую активность, превосходящую активность пирацетама  в меньших дозах (1/60 от ЛД50) и обладающий низкой токсичностью.

Основное содержание диссертации изложено в работах

Статьи в изданиях, включенных в список ВАК

  1. Синтез и фармако-логическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкилтетрагидро-пиррол-2,3-дионов / Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Порсева Н.Ю. [и др]  //  Хим-фармац. жур. – 1997. –Т.31. -№5. –С.33-36. 
  2. Простой трехкомпонентный  синтез 4-ацил-5-фенил-1-(2-гетерил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов/ Силина Т.А., Пулина Н.А., Гейн Л.Ф. [и др]  //  ХГС. – 1998. - №6. – С.844-845.
  3. Синтез и фармакологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Порсева Н.Ю. [и др] //  Хим-фармац. жур. – 1998. – Т.32. – С.23-25.
  4. Гейн В.Л. Синтез 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-b]-хиноксалин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В. Катаева //  ХГС. – 1999. –  №12. – С.1692-1693.
  5. Новый способ введения метилсульфонильной группы в гетероциклическую систему 3-гидрокси-3-пирролин-2-она / А.В. Катаева, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, З.А. Алиев //  ЖОХ. – 1999. – Т.69. – Вып.4. – С.697-698.
  6. Синтез, геометрическое и электронное строение 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие  с ариламинами / В.Л. Гейн,  Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных, С.Н. Шуров // ЖОХ. – 2000. – Т.70. – Вып.10. – С.1737-1742.
  7. Синтез и противомикробная активность 4-ароил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов и их производных / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных, Э.В. Воронина //  Хим-фармац. жур. – 2000. – Т.34 - №5. – С.31-33.
  8. Синтез, взаимодействие с ариламинами и антибактериальная актив-ность 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.В. Чиркова  [и др] // Хим-фармац. жур. – 2003. – Т.37. –  №2. – С.25-28.
  9. Синтез и противо-микробная активность 3-гидрокси- и 3-ариламино-5-арил-4-ацил-1-(пиридил)-3-пирролин-2-онов / Т.А. Силина, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.В. Воронина //  Хим-фармац. жур. – 2003. – Т.37 – №11. – С.20-22.
  10. Гейн В.Л. Трехкомпонентный  синтез 3-бензоилметилен-5-арилмети-ленпиперазин-2,6-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, И.А. Шевченко  //  ЖОХ. – 2003. – Т.73. – Вып.4. – С. 700.
  11. Синтез 5-арил-6-ацил-7-метоксикарбонил-5,8-дигидротетразоло[1,5-7a]пиримидинов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.П. Цыплякова, Е.А. Розова //  ЖОрХ. – 2003. – Т.39. – Вып.5. – С.797-798.
  12. Взаимодействие этилового эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты и его натриевой соли со смесью ароматического альдегида и ариламина / З.Г. Алиев, Л.О. Атовмян, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн  [и др] //  Известия Академии наук. – 2003. - №6. – С.1343-1347.
  13. Внутримолекулярная циклизация 3-ариламино-5-арил-4-бензоил-1H-3-пирролин-2-онов в пирроло[3,4-b]хинолины / В.Л. Гейн, Э.Н. Безматерных, Л.Ф. Гейн, И.В. Крылова  // ХГС. – 2004. - № 10. – С. 1543-1545.
  14. Синтез 4-ацетил-2,1',3'-триоксоспиро[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-3-олата метиламмо-ния / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.Д. Кузнецова, З.Г. Алиев  // ХГС. – 2005. - № 2. – С.288-290.
  15. Синтез и антибактериальная активность 3-гидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.В. Чиркова  [и др]  //  Хим.-фармац.жур. – 2005. – Т.39. –  №8. – С. 19-22.
  16. . Синтез и противо-микробная активность 4-ацил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-2,1',3'-трионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.А. Шептуха, Э.В. Воронина  //  Хим.-фармац.жур. – 2005. – Т.39. – №10. – С.30-31.
  17. Гейн В.Л. Взаимодействие  1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов с мочевиной,  гидразином, этилендиамином и орто-фенилендиамином / В.Л. Гейн, А.В. Катаева, Л.Ф. Гейн // ХГС. – 2007. –  №11. – С. 1631-1636.
  18. Трехкомпонентный синтез 1-замещенных  4-ацетил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидропиррол-5,3’-индол]-2,2’-дионов/ В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.Д. Кузнецова [и др] // ХГС. –  2008. –  №5. –  С. 786-787.
  19. Противовоспалительная и анальгетическая  активность 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидроксипирролин-2-онов /В.Л. Гейн, В.В. Юшков, Т.А.Силина [и др] // Хим.-фармац. журнал. 2008. –  Том 42. –  №5. –  С. 24-26.
  20. Синтез и свойства 1-замещенных 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов/ В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн,  Н.Ю. Порсева [и др]  // Симпозиум по органической химии «Петербургские встречи». – С.-Петербург, 1995. – С.188-189.
  21. Синтез 4-ацил-5-арил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн,  Н.Ю. Порсева [и др]  //  II Российский национальный конгресс « Человек и лекарство»: тез.докладов. – Москва, 1995. – 14.
  22. Синтез и ноотропная активность 4-ацил-5-арил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов/ В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн,  Н.Ю. Порсева [и др.]  //  Ш Российский национальный конгресс « Человек и лекарство»: тез.докладов. – Москва, 1996. – С.16.
  23. Синтез биологически активных соединений на основе  взаимодействия 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилтетрагидро-пиррол-2,3-дионов с элек-трофильными реагентами / В.Л.Гейн, Л.Ф. Гейн,  Е.В. Шумиловских [и др.] //  Достижения современной фармации в медицинскую практику: материалы науч.-практ. конф. – Харьков, 1996. – С.25.
  24. Синтезы биологически активных конденсированных  гетероциклов на основе 4-ароилпирролидин-2,3-дионов/ В.Л.Гейн, Л.Ф. Гейн,  И.В. Каторина [и др.]  //  Достижения современной фармации в медицинскую практику: материалы науч.-практ. конф. – Харьков, 1996. – С.26.
  25. Гейн В.Л. Новый способ связывания и идентификации аминокислот в биологических жидкостях / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн,  Н.Ю. Порсева //  Научная сессия 1996 года Пермской медицинской академии: тез докладов. –  Пермь, 1996. – С. 60.
  26. Синтез и биологическая активность 4-ацил-5-арил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн,  Н.Ю. Порсева [и др]  //  Достижения современной фармацевтической науки и образования – практическому  здравоохранению:  Материалы межвузовской научно-практ. конф., посв. 60-летию ПГФА: тез.докладов. – Пермь, 1997. – С.79.
  27. Синтез 1-цетил-3-гидрокси-, 1-арил-3-цетиламино-5-арил-4-ацил-3-пирролин-2-онов и  3-цетиламино-5-арил-4-ароил-2,5-дигидрофуран-2-онов / С.Г.Питиримова, А.В.Катаева, И.В. Каторина [и др]  //  Достижения современной фармацевтической науки и образования – практическому  здравоохранению:  Материалы межвузовской научно-практ. конф., посв. 60-летию ПГФА: тез.докладов. – Пермь, 1997. – С.92.
  28. Силина Т.А. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(2-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов/ Т.А. Силина, Л.Ф. Гейн, В.Л Гейн // Достижения современной фармацевтической науки и образования – практическому  здравоохранению:  Материалы межвузовской научно-практ. конф., посв. 60-летию ПГФА: тез.докладов. – Пермь, 1997. – С.101.
  29. Синтез и свойства 5-арил-4-ацилтетрагидропиррол-2,3-дионов/ Э.Н. Безматерных, Л.Ф. Гейн,  В.Л. Гейн  [и др] // Юбилейная межвузовская конф. «80 лет фармобразования на Урале: итоги и перспективы»:тез.докладов. – Пермь, 1998. – С.63.
  30. Гейн В.Л.  Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминофенола. / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В. Катаева // Юбилейная межвузовская конф. «80 лет фармобразования на Урале: итоги и перспективы»: тез.докладов. – Пермь, 1998. – С.75-76.
  31. Гейн В.Л.  Синтез 1-алкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2онов. / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В. Катаева // Юбилейная межвузовская конф. «80 лет фармобразования на Урале: итоги и перспективы»: тез.докладов. – Пермь, 1998. – С.76-77.
  32. Гейн В.Л.  Синтез 5-Арил-4-ацетил-1-гидроксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. /  В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В. Катаева // Юбилейная межвузовская конф. «80 лет фармобразования на Урале: итоги и перспективы»:тез.докладов. – Пермь, 1998. – С.77-79.
  33. Безматерных Э.Н.Взаимодействие 5-арил-4-бензоилтетрагидрофуран-2,3-дионов и 5-арил-4-бензоилтетрагидро-пиррол-2,3-дионов с дифенилдиазометаном / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных  // Химия карбенов и родственных интермедиатов: материалы шестой международной конф. – С.-Петербург, 1998. – С.76.
  34. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирро-лин-2онов с нуклеофильными реагентами / А.В. Катаева, И.А. Шевченко, Л.Ф. Гейн [и др] //  Молодежная научная школа по органической химии: тез. докладов. – Екатеринбург,1999. – С.59.
  35. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил-3-пирролин-2-онов / Э.Н. Безматерных, И.А. , Л.Ф. Гейн [и др] // Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры: материалы II международной конференции молодых ученых – С.-Петербург, 1999. – С.130.
  36. Реакции алкилирования и ацилирования  1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2онов/ А.В. Катаева, И.А. Шевченко, Л.Ф. Гейн [и др] //  Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры: материалы II международной конференции молодых ученых – С.-Петербург, 1999. – С.150.
  37. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-1-(2-гетерил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с этилен-диамином и о-фенилендиамином / Т.А. Силина, Я.В. Никонова, Л.Ф. Гейн  [и др] //  Актуальные тенденции в органи-ческом синтезе на пороге новой эры: материалы II международной конференции молодых ученых – С.-Петербург, 1999. – С.176.
  38. Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-Н-3-пирролин-2-онов с ароматическими аминами и этилендиамином / Э.Н. Безматерных, Л.Ф. Гейн, Потемкин К.Д. [и др] //  «Енамины в органическом синтезе»: III уральская конференция: тез. докладов. –  Пермь,  1999. – С.9.
  39. Константы ионизации 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов / А.В. Катаева, Г.Б. Богданова, Ю.В. Борисова [и др]  // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф. – Пермь, 2000. – С.47.
  40. Цыплякова Е.П.  Синтез 5-ацил-4-метоксикар-бонил-6-арилпиримидино[2,3-е]тетразолов / Е.П. Цыплякова, Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн //  Актуальные проблемы фармацевтической науки и образо-вания: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию высшего образ. На Урале.  – Пермь, 2001. – С.61.
  41. Синтез и свойства 4-бром-5-метил-5-этоксикарбонил-1-арил-3-гидроксипирролин-2-она / М.В. Чиркова, Л.Ф. Гейн, М.И. Вахрин [и др] // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф.,  посвящ. 85-летию высшего образ. На Урале. – Пермь, 2001. – С.64.
  42. Синтезы  на основе 5-метил-5-этоксикарбонил-1-арилпирролидин-2,3-дионов / М.В. Чиркова, В.А. Михалев, Л.Ф. Гейн [и др.]  //  Материалы III молод. шк. конф. по органическому синтезу «  Органи-ческий синтез в новом столетии». – СПб, 2002. – С.
  43. Шевченко И.А. Взаимодействие 3-пирролин-2-онов с этилендиамином и орто-фенилендиамином /И.А. Шевченко,  Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн  //  Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф. – Пермь, 2002. – С.41.
  44. Тетрагидрофуран-2,3-дионы, полученные из эфиров замещенных пировиноградных кислот/ В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В.Катаева [и др.]  //  II Международная конференция « Химия и биологическая активность кислород и серусодержащих гетероциклов»: тез. докладов. – Москва, 2003. – С.60.
  45. Синтез 4-ацил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил-5-арил-3-пирролин-2-онов  и их реакции с гидразином / А.В. Катаева, Н.И. Диярова, Л.И. Варкентин [и др.] //  Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под редакцией Кривенько А.П. – Саратов, 2004. – С.127-129.
  46. Синтез 5-замещенных 6,7-дифенил-3-оксо-2,3,7,8-тетрагидро-1Н,6Н-пирроло [3,4-f]-1,4-диазепинов / О.Н. Опарина, Л.И. Варкентин, И.В. Крылова [и др.]  //  VII Научная школа-конференция по органической химии: тез. докладов. – Екатеринбург,2004. – С.255.
  47. Синтез 1-алкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Е.Д. Кузнецова, Л.И. Варкентин, Е.П. Цыплякова [и др.] //  VII Научная школа-конференция по органической химии: тез. докладов. – Екатеринбург,2004. – С.254.
  48. Кузнецова Е.Д. Синтез 4-ацетил-2,1`,3`-триоксоспиро-[2,5-дигидрофуран-5,2`-индан]-3-олата метиламмония / Е.Д. Кузнецова, Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн // Материалы четвертой международ. конф. молодых ученых по органической химии. - Санкт-Петербург, 2005.-  С.170.
  49. Синтез и противомикробная активность 5-гетерил-4-ацетил-3-гидрокси-1-гидроксиметил-3-пирролин-2-онов / А.В. Катаева, Н.И. Диярова, Э.В. Воронина [и др.] // VI Региональной конференции молодых ученых и студентов: тез. докладов.  – Днепропетровск,  2005. –  С. 23.
  50. Взаимодействие 5-арил-1-метил-4-(3,4-диметоксибензоил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с п-толуидином / Е.Д. Кузнецова, Л.И. Варкентин, Л.Ф. Гейн [и др.] // Фармация и здоровье: материалы международ. науч.-практ. конф. –  Пермь, 2005. –  С. 67.
  51. Синтез, строение, свойства, биологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и конденсированных гетероциклов на основе эфиров ацилпировиноградных кислот / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Н. Касимова [и др.]  // Региональный конкурс РФФИ-Урал: результаты научных исследований, полученные за 2004 г. Аннотационные отчеты. –  Пермь, 2005. – С. 133-136.
  52. Синтез, строение, свойства и биологическая активность 1-замещенных 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их производных / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Н. Касимова [и др.]  // Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий: материалы конференции Российского фонда фундаментальных исследований. -  Новосибирск, 2005. -  С. 67-68.
  53. Синтез 1-замещенных 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с бинуклеофильными реагентами / Замараев И.А., Кузнецова Е.Д., Рябинин А.Е. [и др.]  //  Всероссийская конференция  «Техническая химия. Достижения и перспективы»: тез.докладов. – Пермь, 2006. – С.101.
  54. Синтез и противовоспалительная  активность 1-алкил-5-арил и 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2онов/А.В. Катаева, Ракшина Н.С., Гейн Л.Ф. [и др.] //  Всероссийская конференция  «Техническая химия. Достижения и перспективы»: тез.докладов. – Пермь, 2006. – С.112.
  55. Гейн Л.Ф. Получение 1,5-арил-4-гетероил-3-дифенилметокси-3-пирро-лин-2-онов и их [1,5]-сигматропная  перегруппировка / Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн,  В.С. Платонов // Материалы региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов». – Пермь, 2008. –  С.13.

58.Гейн Л.Ф. Взаимодействие 1,5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-3-

пирролин-2-онов с ароматическими и  алифатическими аминами / Л.Ф.

Гейн, В.Л. Гейн,  В.С. Платонов // Материалы  региональной научной

конференции «35 лет синтеза фурандионов». –  Пермь, 2008. – С.12.

59.Кылосова И.А. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-

1-(3-метоксикарбонил-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-онов / И.А.

Кылосова, Л.Ф. Гейн, В.Л.  Гейн //Материалы  региональной научной

конференции «35 лет синтеза фурандионов». –  Пермь, 2008. – С.20.

60.Чиркова М.В. Реакция 3-гидразона 1-фенил-5- 

метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-диона с 5-арил-2,3-дигидро-

2,3-фурандионами / М.В. Чиркова, Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн // Материалы 

региональной научной конференции  «35 лет синтеза фурандионов». –

Пермь, 2008. – С. 72.

Патенты

  1. Патент 2067575 РФ. 4-Ацетил-5-п-иодфенил-1-карбоксифенил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность / Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Марданова Л.Г.. Порсева Н.Ю. //  опубликовано 10.10. 1996, Бюл. №24.
  2. Патент 2259369 РФ.  5-Арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, проявляющие противомикробную активность / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, В.С. Платонов, Э.В. Воронина  // опубликовано 27.08.2005, Бюл. №28.





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.