WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи





Румянцева ЮЛИЯ ВАСИЛЬЕВНА

РИСК-АДАПТИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ В ИССЛЕДОВАНИИ ALL-MB-2002

14.01.08 – педиатрия

14.01.21 – гематология и переливание крови

автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2011

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития России (директор – член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г.Румянцев)

Научные консультанты:

Член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор                         Александр Григорьевич Румянцев

Доктор медицинских наук, профессор                        Александр Исаакович Карачунский

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный врач РФ                                        Борис Моисеевич Блохин

доктор медицинских наук, профессор                        Светлана Александровна Маякова

доктор медицинских наук                                        Елена Николаевна Паровичникова

Ведущее учреждение:

Институт детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ГОУ ВПО Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова

Защита диссертации состоится «____»_____________2011 г. в _____часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.050.01 в Федеральном государственном учреждении «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития России

(117997, г. Москва, Ленинский проспект, 117, корпус 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «_____»_____________2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор                                                В.М. Чернов

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) занимает ведущее место в структуре онкогематологической патологии в детском и подростковом возрасте. На его долю приходится до 20% от всех злокачественных заболеваний и до 75% от всех лейкемий (Pui C.H., 2000; Schrappe M., 2003). Лечение ОЛЛ у детей является одним из наиболее впечатляющих достижений медицины в последнее время. Современные программы химиотерапии позволяют добиться излечения у 80% пациентов с ОЛЛ, и перед исследователями встают новые задачи (Карачунский А.И., 2000; Pui C.H., 2000).

С 1991 г. НИИ детской гематологии (ныне Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России, Москва) использует для лечения детей с ОЛЛ оригинальный отечественный протокол Москва-Берлин, созданный в сотрудничестве с клиникой Шарите (Берлин, Германия), основными характеристиками которого являются замена преднизолона на дексаметазон, применение длительного режима терапии L-аспарагиназой и использование пролонгированной интратекальной терапии тремя препаратами (Румянцев А.Г., 1996; Карачунский А.И., 1997).

Результаты нашего первого мультицентрового исследования ALL-MB-91/ALL-BFM-90m показали, что, несмотря на отсутствие интенсивной высокодозной терапии, протокол ALL-MB-91 оказался в условиях России при равной эффективности менее токсичным, чем модифицированный протокол ALL-BFM-90m (Румянцев А.Г., 1995; Карачунский А.И., 2007, 2008).

Важнейшим условием успеха и внедрения нового протокола в практику было решение проблемы количества и селекции пациентов и воспроизведение результатов лечения в других клиниках России. Кроме того в рамках мультицентрового исследования у нас появлялась возможность повысить уровень и увеличить опыт врачей и сестер клиник, участвующих в исследовании, наладить единые стандарты ухода за больными и сопроводительной терапии, ввести принципы международной онкологической статистики и анализ результатов лечения как в целом, так и для каждой клиники в отдельности. Внедрение новых технологий лечения и подготовка медицинского персонала позволили распространить современные протоколы терапии ОЛЛ не только в клиниках института, но и в крупнейших краевых, областных гематологических центрах РФ и Беларуси.

Успешный опыт нашего первого исследования показал эффективность технологии мультицентровых исследований для оптимизации терапии в гематологии/онкологии и оказал огромное влияние на изменение менталитета врачей детских онкогематологов по всей России. Поэтому мы решили продолжить совместную работу центров в виде постоянно действующей кооперированной группы Москва-Берлин, организовав новое исследование ALL-MB-2002.

Совершенствование принципов сопроводительной терапии, увеличение опыта и квалификации медицинского персонала позволило нам использовать в новом протоколе у отдельных пациентов более интенсивные элементы терапии. Так была дополнительно выделена подгруппа больных «высокого» риска, главной особенностью которой является первичная резистентность ОЛЛ к химиотерапии. По своим параметрам она соответствовала группе высокого риска протоколов группы BFM. Однако, принципы стратификации остальных групп риска (в этом исследовании они стали называться «группа стандартного риска» (SRG) и «группа промежуточного риска» (ImRG)) остались прежними.

Одной из идей создания новых протоколов является уменьшение их токсичности. Опыт исследования ALL-MB 91/ALL-BFM 90 в России показал, что количество рецидивов, как в целом, так и в зависимости от локализации ни чем не отличается от такого в Германии, Италии и других западных странах (Карачунский А.И., 2007), однако бессобытийная и общая выживаемость оказались в России на 10–12% ниже. Эти различия были связаны с более высокой летальностью от терапии и, прежде всего, с более высокой частотой индукционных смертей. Одна из причин более высокой летальности в начальный период лечения заключалась в повышенном риске развития тяжелых инфекционных осложнений, вследствие как исходного опухолевого поражения костного мозга, так и массивного применения стероидной и цитостатической терапии.

Кортикостероиды являются существенным компонентом терапии ОЛЛ у детей. При этом преднизолон является наиболее часто используемым стероидом, хотя имеются данные о преимуществе дексаметазона в отношении цитотоксичности для лимфобластов и проникновении в центральную нервную систему (ЦНС) (Kaspers G.J., 1996; Jones B., 1991; Mitchell C.D., 2005). Относительно сравнительной токсичности преднизолона и дексаметазона существующие на сегодняшний день данные в мировой литературе противоречивы. В одних исследованиях выявлена большая токсичность дексаметазона (Hurwitz C.A., 2000; Belgaumi A.F., 2003; Arico M., 2003), в то время как другие исследователи описывают одинаковую токсичность применения обоих стероидов (Mitchell C.D., 2002; Igarashi S., 2005). Результаты применения дексаметазона в России при проведении программы ALL-MB-91 показали, что он ассоциируется с более частым возникновением психозов, стероидного диабета и инфекционных осложнений в периоде индукции (Карачунский А.И., 1999; Мякова Н.В., 2002, Махортых Т.Ж., 2003). Метилпреднизолон является относительно редко используемым при лечении ОЛЛ стероидом. Существует очень мало исследований, в которых он используется для лечения ОЛЛ (Yetgin S., 2003, Toksaz H., 2004), результаты которых говорят о его эффективности и сравнимой токсичности. Тем не менее, из результатов применения метилпреднизолона в других областях педиатрии следует, что он, возможно, обладает меньшим токсическим действием.

Поэтому в новом исследовании ALL-MB-2002 наряду с общими задачами улучшения сопроводительной терапии и ведения пациентов в периоде индукции, было решено применить различные режимы стероидной терапии, а именно: дексаметазон 6 мг/м2 против метилпреднизолона 60 мг/м2 и метилпреднизолона 120 мг/м2 и сравнить их между собой по эффективности и токсичности.

Другой проблемой программы ALL-MB-91 была достаточно высокая стоимость химиотерапии ОЛЛ для России, прежде всего за счет широкого использования больших количеств дорогого препарата L-аспарагиназы («МЕДАК», Германия), что нивелировало различия между ALL-MB-91 и ALL-BFM-90 по стоимости цитостатических препаратов. В то же время имеются работы (Ahlke E., 1997)`, которые показывают, что с точки зрения уровня деплеции аспарагина и развития противоопухолевого эффекта L-аспарагиназа (L-asp) не является дозозависимым препаратом, что означает, что противолейкемический эффект дозы 2 500 Ед/м2 одинаков с таковым при дозе 5 000 Ед/м2, 10 000 Ед/м2 и наконец 25 000 Ед/м2. Но при этом уменьшение дозы L-asp может привести к значительному уменьшению токсичности, а именно снижению риска развития панкреатита, токсических проявлений в ЦНС и, возможно, аллергических реакций. Поэтому в исследовании ALL-MB-2002 было запланировано рандомизированное сравнение двух режимов применения L-asp (10 000 EД/м2 и 5 000 ЕД/м2) у больных стандартной группы риска.

Еще одной проблемой являлась достаточно высокая частота нейрорецидивов у больных группы риска, т. е. прежде всего у больных с гиперлейкоцитозом и с Т-клеточным вариантом ОЛЛ. В исследовании ALL-MB-2002 в группе промежуточного риска, у части этих больных проведена попытка усиления химиотерапиии, прежде всего, профилактики нейрорецидивов путем введения высоких доз метотрексата (2 г/м2 за 24 ч) в течение первой фазы консолидации.

Хотя эффективность метотрексата (MTX) в лечении ОЛЛ широко исследовалась (Brenner T.L., 2003), имеется очень мало прямых рандомизированных исследований по сравнению высоких доз MTX (HD-MTX) и низких доз MTX (LD-MTX). Результаты трех таких исследований (Niemeyer C.M., 1991; Mahoney D.H., 1998; Leblanc T., 2000) показывают, что введение HD-MTX улучшает исход, что совпадает с экспериментальными результатами о более высокой концентрации полиглютаматов MTX в бластных клетках после введения HD-MTX. Тогда как, в ряде других исследований терапевтическое преимущество HD-MTX не доказано (Lange B.J., 1996; Hill F., 2004). В настоящее время, несмотря на большое количество информации, касающейся нормального метаболизма фолиевой кислоты, фармакологии MTX и патогенеза ОЛЛ, использование MTX для лечения ОЛЛ остается эмпирическим, а результаты противоречивы. По-прежнему нет ответа на вопросы о том, для каких подгрупп пациентов применение HD-MTX эффективнее, чем использование LD-MTX; какова оптимальная доза HD-MTX для специфических генетических и линейных подтипов ОЛЛ; какова оптимальная продолжительность инфузии HD-MTX и каковы оптимальная доза и продолжительность введения лейковорина.

Протокол ALL-MB 2002 проводился в России в 2002-2008 гг. В исследовании приняло участие более 30 центров России и Белоруссии, за 5 лет исследования зарегистрировано более 1 500 пациентов. Таким образом, в настоящий момент крайне актуальным представляется проведение детального сравнения эффективности различных режимов терапии, предусмотренных рандомизированным исследованием ALL-MB 2002, у различных групп пациентов с целью выработки новых подходов к лечению ОЛЛ у детей.

Цель исследования

Оптимизация лечения острого лимфобластного лейкоза у детей старше 1 года в группах стандартного и промежуточного риска на основе создания, применения и анализа эффективности различных терапевтических опций в проспективном кооперированном исследовании ALL-MB-2002.

Задачи исследования

  1. Оценить общую эффективность протокола ALL-MB-2002 по сравнению с протоколом ALL-MB-91.
  2. Оценить эффективность использованной в протоколе ALL-MB-2002 и применяемой в различных европейских исследовательских группах стратификации на группы риска и необходимость проведения рестратификации.
  3. Оценить значимость «раннего» (менее 1109/л бластных клеток в периферической крови (ПК) на 8 день терапии или менее 10% бластных клеток в костном мозге (КМ) на 15 день терапии) ответа на прогноз эффективности терапии в зависимости от применяемой стратификации на группы риска.
  4. Провести сравнительный анализ эффективности и токсичности различных режимов использования глюкокортикоидных препаратов в индукционной терапии ОЛЛ.
  5. Провести сравнительный анализ эффективности и токсичности двух режимов применения L-аспарагиназы (5 000 Ед/м2 и 10 000 Ед//м2) у пациентов группы стандартного риска.
  6. Провести сравнительный анализ эффективности и токсичности применения низких и высоких доз метотрексата у пациентов промежуточной группы риска.
  7. Оценить различные возможности для профилактики нейролейкемии у пациентов группы промежуточного риска.

Научная новизна

Впервые произведена сравнительная оценка эффективности протокола ALL-MB-2002 в сравнении с предыдущим протоколом ALL-MB-91. Показано улучшение эффективности терапии у больных ImRG (EFS – 67±2% и 59%±4%, соответственно; p=0,127; OS – 75±3% и 66±4%, соответственно; p=0,074) при отсутствии различий в показателях индукционной и ремиссионной летальности (смерть в индукции – 3,29% и 1,49%, соответственно; p=0,430; смерть в ремиссии – 5,16% и 4,48%, соответственно; p=0,928), а также лучшей профилактики нейролейкемии у этих пациентов (6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил на протоколе ALL-MB-91 10,41±0,09% и только 4,08±0,01% – на протоколе ALL-MB-2002; p=0,009). Показано, что эффективность профилактики нейролейкемии значительно возрастает при использовании 3-х дополнительных люмбальных пункций в консолидации, т.к. у пациентов ImRG в исследовании ALL-MB-2002, получавших такую же терапию, как и в исследовании ALL-MB-91, за исключением 3-х люмбальных пункций, показатели выживаемости были лучше (EFS – 83±4% и 67%±4%, соответственно; p=0,028), а 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов ниже (3,30±0,06% и 10,41±0,09%, соответственно; p=0,001).

Впервые проведен анализ факторов риска не в целом среди детей с ОЛЛ, получивших терапию по данному протоколу, а внутри каждой группы риска, установленной согласно критериям данного исследования. Впервые продемонстрирована необходимость пересмотра существующей стратификации на группы риска с выделением подгрупп пациентов, которым требуется усиление терапии (увеличение селезенки на 4 см и более из-под края реберной дуги, лейкоцитоз более 30109/л у пациентов SRG и более 100109/л при наличии В-линейного иммунофенотипа для пациентов ImRG). Показано, что у пациентов, отвечающих критериям SRG, пересмотренным с учетом массы опухоли, ранний ответ на терапию (8 и 15 день) теряет свое прогностическое значение.

Впервые в многоцентровом рандомизированном исследовании показано преимущество использования дексаметазона (Dexa) в дозе 6 мг/м2 по сравнению с метилпреднизолоном (Medrol) в дозе 60 мг/м2: хотя выживаемость всей группы пациентов не различалась в зависимости от применяемого в индукции стероидного гормона (EFS составила 79±2% (Dexa) и 75±2% (Medrol); p=0,133), 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов оказался достоверно ниже у пациентов, получавших Dexa (1,38%±0,02% и 3,31%±0,01%, соответственно; p=0,044), а у пациентов младше 10 лет, EFS была достоверно выше при использовании Dexa (80%±2% и 73%±2%, соответственно; p=0,011).

Впервые в многоцентровом рандомизированном исследовании показано отсутствие различий в выживаемости между двумя режимами применения E.Coli L-asp в терапии консолидации (DFS: 81±2% (5 000 Ед/м2) и 77±2% (10 000 Ед/м2); p=0,147; OS: 87±2% и 81±4%, соответственно; p=0,125). Показано, что использование L-asp в дозе 5 000 ЕД/м2 у пациентов SRG с «минимальными факторами риска» может привести к значительному улучшению эффективности терапии за счёт уменьшения ее токсичности (частота гибели детей в ремиссии была в 4,5 раза выше на рукаве с L-asp 10 000 Ед/м2 и составила 6,10%, по сравнению с 1,29% на рукаве с L-asp 5 000 Ед/м2).

Научно-практическая значимость

Практическая значимость работы в том, что продемонстрированная эффективность протокола ALL-MB-2002 (EFS – 73±13%, OS – 78±2%, RFS – 82±1%) позволяет рекомендовать его в практику гематологических отделений.

Показано, что проведение иммунофенотипирования бластных клеток должно стать обязательным стандартом в диагностике ОЛЛ на современном этапе, т.к. позволяет проводить более точную стратификацию на группы риска, необходимую для адекватной терапии (EFS у пациентов SRG с доказанным ОЛЛ из В-клеток предшественников составила 78±2%, и только 63±4% у пациентов с неизвестным иммунофенотипом; p<0,001). Для повышения эффективности терапии необходимо распространение стандартов сопроводительной терапии и ведения пациентов с ОЛЛ во все клиники РФ, проводящие химиотерапию таким пациентам.

Показана возможность снижения дозовой нагрузки L-asp с 10 000 Ед/м2 до 5 000 Ед/м2 еженедельно на этапе консолидации для пациентов SRG с инициальным лейкоцитозом менее 30109/л, увеличением селезенки <4 см и доказанной В-линейной принадлежностью бластных клеток.

В качестве новых критериев группы стандартного риска при стратификации пациентов, получающих терапию по протоколам серии Москва-Берлин, рекомендуется использовать величину инициального лейкоцитоза <30109/л, увеличение селезенки <4 см из-под края реберной дуги при пальпаторном исследовании и доказанный ОЛЛ из В-клеток-предшественников по результатам иммунофенотипирования. Показана необходимость выделения подгруппы пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников и инициальным количеством лейкоцитов 100109/л из ImRG и интенсификацию проводимой им полихимотерапии.

Для улучшения контроля нейролейкемии и общей эффективности терапии необходимо введение дополнительных люмбальных пункций в режимы консолидирующей терапии пациентов SRG и ImRG.

Лучший контроль нейролейкемии при сравнимой токсичности при использовании дексаметазона в дозе 6 мг/м2 обосновывают его использование в качестве стандартного глюкокортикоидного препарата для индукционной терапии.

Положения, выносимые на защиту

  1. Эффективность терапии в целом с использованием протокола ALL-MB-2002 оказалась не хуже (по сравнению с ALL-MB-91), несмотря на увеличение количества центров, участвующих в исследовании. Эффективность терапии у пациентов группы промежуточного риска при использовании протокола ALL-MB-2002 по сравнению с протоколом ALL-MB-91 оказалась достоверно лучше при отсутствии различий в показателях индукционной и ремиссионной летальности, а также лучшей профилактики нейролейкемии у больных с наличием факторов риска.
  2. Показана необходимость рестратификации с пересмотром пороговых критериев для определения группы стандартного риска: выделение пациентов с инициальным увеличением селезенки 4 см из-под края реберной дуги и инициальным количеством лейкоцитов 30109/л для увеличения интенсивности терапии в этой подгруппе; и, наоборот, у пациентов, не имеющих дополнительных факторов риска (лейкоцитоз 30109/л, увеличение селезенки 4 см) дальнейшая оптимизация терапии должна быть связана с возможным уменьшением токсичности вследствие снижения химиотерапевтической нагрузки.
  3. Показано критическое значение для эффективности терапии 10-летнего возраста. Результаты терапии у детей в возрасте 10 лет и старше были статистически значимо хуже, чем в возрастной группе младше 10 лет. При этом не обнаружено различий у пациентов младше 5 лет и в возрасте от 5 до 10 лет. Не обнаружено различий в выживаемости между пациентами возрастных групп 10-15 лет и старше 15 лет. Выявленные тенденции были независимы от пола и группы риска.
  4. Отсутствие различий в выживаемости между группами пациентов, у которых в индукционной терапии использовался дексаметазон в дозе 6 мг/м2 и метилпреднизолон в дозе 60 мг/м2; большая частота смертей в ремиссии у пациентов, получавших метилпреднизолон в дозе 60 мг/м2; и лучший контроль нейролейкемии при использовании дексаметазона обосновывают использование в качестве стандартного глюкокортикидного препарата для индукционной терапии дексаметазона в дозе 6 мг/м2. Использование в индукционной терапии метилпреднизолона в дозе 120 мг/м2 показало высокую токсичность и высокую летальность в условиях России при отсутствии преимуществ в эффективности терапии.
  5. Отсутствие статистически значимых различий в выживаемости между двумя режимами применения L-asp (5 000 Ед/м2 и 10 000 Ед/м2) в терапии консолидации у пациентов SRG «без факторов риска» демонстрирует возможность снижения у них токсичности терапии путем уменьшения дозы L-asp до 5 000 Ед/м2, т.к. у них при одинаковой эффективности, в 5 раз выше количество смертей в ремиссии и в 4 раза количество реакций, требующих отмены терапии, при режиме с L-asp 10 000 Ед/м2.
  6. Показано преимущество в профилактике нейролейкемии дексаметазона у всех пациентов и дополнительных люмбальных пункций в консолидации у пациентов группы промежуточного риска. HD-MTX были лучше в отношении профилактики изолированных нейрорецидивов, однако, не показали преимущества в отношении общей эффективности терапии и общего количества рецидивов с поражением ЦНС.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в работу ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России, межрегиональных и региональных центров и отделений гематологии/онкологии РФ.

Основные положения и выводы диссертации используются в курсе лекций и семинаров при подготовке специалистов гематологов и онкологов на кафедре онкологии и гематологии педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета (РГМУ).

По теме диссертации опубликовано 29 работ.

Результаты работы доложены на Совещаниях мультицентровой группы по изучению острых лейкозов у детей (июнь 2006, июнь 2007, апрель 2008, апрель 2009, ноябрь 2010), Москва; на Международном конгрессе по проблемам детской гематологии, онкологии, трансплантации гемопоэтических клеток и реабилитации онкогематологических больных в честь открытия Центра детской онкологии и гематологии Областной детской клинической больницы №1 в феврале 2006 г., Екатеринбург; на Съезде гематологов и трансфузиологов, приуроченном к 80-летию создания Гематологического научного центра РАМН в апреле 2006 г., Москва; на Научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии» в сентябре 2006 г., Москва; на III Дальневосточном конгрессе «Человек и лекарство» с международным участием в сентябре 2006 г., Владивосток; на Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» в сентябре 2006 г., Москва; на VII Рабочем совещании руководителей детских онкогематологических центров и отделений субъектов РФ в ноябре 2006, Москва; на V Симпозиуме «Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний» в феврале 2007, Москва; на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы лечения и современные технологии в педиатрии» в сентябре 2007 г., Краснодар; на X Международной научно-практической конференция «Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии» в октябре 2007 г., Минск; на VI Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» в октябре 2007 г., Москва; на VIII Рабочем совещании руководителей детских онкогематологических центров и отделений субъектов РФ в ноябре 2007, Москва; на I Объединенном научно-практическом форуме детских врачей в мае 2008 г., Орел; на Всероссийском Совещании «Епифановские чтения», Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины в мае 2008 г.; в мае 2008 г., Киров; на IV Съезде детских онкологов и онкогематологов России с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии» в июне 2008 г., Москва; на 40th Congress of the International Society of Pediatric Oncology (SIOP), в октябре 2008, Берлин; на IX Рабочем совещании руководителей детских онкогематологических центров и отделений субъектов РФ в ноябре 2008, Москва; на Научно-практической конференции «Современная гематология: Проблемы и решения» в ноябре 2008 г., Москва; на XI Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии» в ноябре 2008 г., Минск; на I Межрегиональном совещании Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО) в мае 2010 г., Москва; на 42th Congress of the International Society of Pediatric Oncology (SIOP), в сентябре 2010.

Апробация диссертации

Апробация диссертации проведена 19 января 2011 г. на совместной научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России, кафедры онкологии и гематологии педиатрического факультета РГМУ и отделений Российской детской клинической больницы (РДКБ).

Структура и объем диссертации

Материал диссертации изложен в одном томе на 400 страницах машинописного текста, содержит 133 таблицы и 60 рисунков. Библиография включает 30 источников отечественной и 256 источников – иностранной литературы. Диссертация включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 4 главы, посвященные результатам собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы.

Работа выполнена в ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России (директор – член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г.Румянцев) на базах межрегиональных и региональных центров и отделений гематологии/онкологии России и Беларуси, участвующих в мультицентровом исследовании (Архангельск, Астрахань, Балашиха, Владивосток, Воронеж, Гомель, Екатеринбург, Иваново, Киров, Курск, Минск, Могилев, Москва, Нижневартовск, Нижний Новгород, Новокузнецк, Новосибирск, Оренбург, Пермь, Ростов-на-Дону, Рязань, Ставрополь, Сургут, Сыктывкар, Томск, Тула, Ульяновск, Хабаровск, Чебоксары, Челябинск, Якутск, Ярославль).

содержание работы

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Пациенты

Основная анализируемая группа: В настоящей работе проанализированы все больные с первично-диагностированным ОЛЛ (не получавшие никакой предшествующей химиотерапии или получавшие лечение только преднизолоном продолжительностью до 10 дней), получавшие терапию по протоколу ALL-MB-2002, зарегистрированные в период с 18.04.2002 по 01.01.2008 г в 36 клиниках России и Белоруссии, участвующих в исследовании: ОДКБ, г. Архангельск; ОДКБ, г. Астрахань; МООД, г. Балашиха; ГДКБ, г. Владивосток; ОДКБ №1, г. Воронеж; РНПЦ радиационной медицины, г. Гомель; ОДКБ №1, г. Екатеринбург; ОКБ, г. Иваново; НИИ гематологии и переливания крови, г. Киров; ОДКБ, г. Курск; РНПЦ детской онкологии и гематологии, г. Минск; ОДКБ, г. Могилев; РДКБ, г. Москва; Морозовская ДГКБ №1, г. Москва; ГКБ им. С.П. Боткина, г. Москва; ОДКБ, г. Нижневартовск; ОДКБ, г. Нижний Новгород; ДГКБ №4, г. Новокузнецк; ЦРБ, г. Новосибирск; ОКОД, г. Оренбург; Пермская КДКБ, г. Пермь; ОДКБ, г. Ростов-на-Дону; ОДКБ, г. Рязань; КДКБ, г. Ставрополь; Сургутская ОКБ УХМАЮ-Югры, г. Сургут; Коми республиканский кардиологический диспансер, г. Сыктывкар; ОКБ, г. Томск; ОДБ, г. Тула; ОДКБ, г. Ульяновск; КДКБ, г. Хабаровск; РДКБ МЗСР Чувашской Республики, г. Чебоксары; ОДКБ, г. Челябинск; Республиканская больница №1 – Национальный центр медицины, г. Якутск; ДГБ №3, г. Ярославль.

Критерии включения пациентов в исследование:

  • Возраст в момент постановки диагноза от 1 года до 18 лет;
  • Начало индукционной терапии внутри временного промежутка исследования;
  • Диагноз ОЛЛ подтвержден морфоцитохимически и, при возможности, с помощью иммунофенотипирования опухолевых клеток. Пациенты с В-клеточным (Бёркитт) ОЛЛ исключались из данного исследования;
  • Согласие родителей (опекунов) пациента на лечение в одной из клиник, входящих в настоящее исследование.

Все пациенты, поступившие в данные клиники в сроки проведения исследования, не позже 3-х суток от момента поступления регистрировались сотрудниками ФНКЦ ДГОИ. Всего во всех клиниках в рамках указанных временных промежутков было зарегистрировано 1 873 первичных пациента с ОЛЛ (в возрасте от 1 года до 18 лет). Дата завершения набора пациентов в исследование во всех клиниках – 01.01.2008 г. Медиана наблюдения составила 4,12 лет (1,51-7,20 лет).

Критерии исключения из анализа: Пациенты исключались из анализа, если был верен хотя бы один из перечисленных ниже критериев:

  • ОЛЛ – вторая злокачественная опухоль;
  • Предшествующая химиотерапия (включая монотерапию преднизолоном длительностью более 10 дней);
  • Наличие тяжелого сопутствующего заболевания, не позволяющего проводить химиотерапию по протоколу в полном объеме;
  • Смерть до постановки диагноза ОЛЛ и до начала терапии по протоколу;
  • Отказ родителей (опекунов) от дальнейшего лечения на любом этапе терапии;
  • Изменения инициальной терапии, не обусловленными побочными действиями лечения и/или осложнениями течения заболевания;
  • Продолжение лечения в клинике, не участвующей в исследовании;
  • Ошибочное определение группы риска.

Из всех зарегистрированных пациентов, критерии исключения имелись у 137 (7,31%).

С 01.04.2005 в трех клиниках Москвы и Московской области в рамках протокола ALL-MB-2002 проводилось пилотное исследование использования ПЭГ-аспарагиназы в индукционной терапии. Всего в этом пилотном исследовании зарегистрировано 192 пациента. Эти пациенты также были исключены из данного анализа, т.к. дополнительно получали введение ПЭГ-аспарагиназы во время индукционной терапии.

Таким образом, количество анализируемых пациентов в основной группе составило 1 544.

Группа сравнения: В качестве группы сравнения для проведения определенных типов анализа были использованы данные первичных пациентов с ОЛЛ в возрасте от 1 года до 18 лет, зарегистрированных в период с 15.03.1991 г. по 22.04.2002 г. в вышеуказанных клиниках и получавших терапию согласно протоколу ALL-MB-91. Эти пациенты также соответствовали вышеописанным критериям включения и не имели критериев исключения из исследования. Таких пациентов было 460.

Пациенты, включенные в основную группу и группу сравнения, статистически значимо не различались по полу, возрасту и инициальным характеристикам в момент диагностики заболевания (инициальный лейкоцитоз, увеличение селезенки, наличие поражения ЦНС, иммунофенотип бластных клеток).

Диагностика и определение событий

Всем больным в момент постановки диагноза проводилось стандартное клиническое обследование, включающее подробный осмотр с измерением размеров печени и селезенки (пальпаторно, от края реберной дуги, с использованием сантиметровой линейки), общий и биохимический анализ крови.

Диагностика ОЛЛ проводилась во всех случаях общепринятыми методами путем цитологического и цитохимического исследования мазков костного мозга с морфологической оценкой согласно FAB критериям. Диагноз ОЛЛ ставился при наличии более 25% лимфобластов в костном мозге.

Иммунофенотипирование лейкемических клеток было выполнено 1 342 пациентам, согласно стандартизированным процедурам. Необходимо отметить, что определение точного иммунофенотипического варианта ОЛЛ методом проточной цитофлюориметрии в исследовании ALL-MB-2002 не являлось строго обязательным для всех больных. И в ряде случаев при отсутствии технической возможности проведения проточной цитофлюориметрии для стратификации пациента в SRG помимо соответствия другим клиническим критериям было достаточным отсутствие рентгенологических признаков поражения переднего средостения.

Диагноз инициальной нейролейкемии устанавливали при следующих показателях:

  • наличие более 5% бластных клеток при цитологическом исследовании ликвора при цитозе 5/мм3 и более;
  • наличие паралича черепно-мозговых нервов даже при отсутствии бластных клеток в ликворе и отсутствии внутримозгового образования по данным компьютерной томографии;
  • выявление опухолевых образований в головном мозге и в мозговой оболочке при помощи инструментальных методов обследования.

Ремиссию диагностировали при обнаружении в костномозговом пунктате не более 5% бластных клеток при полиморфной цитологической картине костного мозга, нормальных анализах крови и ликвора и отсутствии экстрамедуллярных проявлений лейкоза.

Изолированный костномозговой рецидив регистрировался при наличии, по крайней мере, 25% лимфобластов в КМ без признаков экстрамедуллярной лейкемической инфильтрации. В случаях с доказанной экстрамедуллярной лейкемической инфильтрацией комбинированный костномозговой рецидив диагностировался при наличии более 5% лимфобластов в КМ. Изолированный экстрамедуллярный рецидив диагностировался при наличии клинических экстрамедуллярных проявлений лейкемии и отсутствии лейкемической инфильтрации (<5% лимфобластов) в костном мозге.

Ранним рецидив считался при его возникновении ранее 6 мес. после окончания терапии по протоколу, при этом, если рецидив развивался ранее 18 мес. от момента инициальной диагностики, то он считался очень ранним. Рецидивы, развившиеся через 6 мес. и более после окончания терапии, считались поздними.

Пациенты, не достигшие ремиссии к концу индукционной терапии (36 день лечения), не считались не ответившими, а продолжали терапию по программе для пациентов группы высокого риска. Резистентность к терапии (non-responder) определялась, как отсутствие ремиссии в костном мозге после первых трех блоков высокодозной терапии согласно программе для группы высокого риска. Так как, в протоколе ALL-MB-91 резистентность к терапии определялась, как отсутствие ремиссии в КМ на 36-ой день лечения, то при сравнении результатов терапии по протоколам ALL-MB-2002 и ALL-MB-91, с целью более корректного анализа, определение понятия «non-responder» для пациентов, получавших ALL-MB-2002, было сознательно изменено: неответившими считались пациенты, не достигшие ремиссии к 36 дню индукционной терапии (только при проведении данного анализа).

Смерть в индукции (ранняя смерть) регистрировалась у пациентов, погибших до окончания индукционной терапии или до момента констатации ремиссии. Смерть в ремиссии констатировали при гибели детей от различных причин при отсутствии признаков лейкоза. Вторая опухоль – развитие второго онкологического заболевания после окончания или на фоне химиотерапии по поводу ОЛЛ. Пациента считали потерянным из-под наблюдения (lost of follow-up – LFU) при отсутствии информации о нем более 6 мес.

Ранний ответ на терапию – наличие на 8 день индукционной терапии в периферической крови менее 1 000 бластных клеток в мкл или менее 10% бластных клеток в КМ на 15 день терапии.

Одной из потенциальных проблем исследования, проводимого в условиях России, могло быть влияние различного опыта и условий лечения детей в клиниках, участвующих в данном исследовании (так называемый мультицентровый эффект). Для оценки его выраженности был также проведён анализ внутри группы клиник длительно участвующих в мультицентровом исследовании и имеющих большой опыт ведения таких пациентов (группа A – клиники Москвы, Минска, Екатеринбурга и Нижнего Новгорода), и среди всех остальных клиник-участников исследования (группа В).

Программа терапии ALL-MB-2002

Группы риска: Протокол ALL-MB-2002 предусматривает распределение пациентов на три группы риска – группа стандартного риска (SRG), группа промежуточного риска (ImRG) и группа высокого риска (HRG). Критерии распределения пациентов по группам риска представлены в табл. 1. Дети младше 1 года с 2005 г. не получали терапию по данному протоколу, а лечились согласно программе MLL-Baby, поэтому в данный анализ дети младше 1 года не включены. Фокусом данного анализа были результаты терапии у пациентов групп стандартного и промежуточного риска, поэтому пациенты группы высокого риска в данной работе не анализируются.

Таблица 1. Критерии стратификации на группы риска протокола ALL-MB-2002.

Группы риска

Критерии

Группа стандартного риска (SRG)

Необходимо выполнение всех критериев:

  • Инициальный лейкоцитоз < 50109/л
  • Отсутствие поражения ЦНС
  • Возраст старше 1 года
  • Не-Т-клеточный фенотип
  • Отсутствие поражения средостения
  • Отсутствие транслокаций t (4;11) и/или t (9;22)
  • Достижение ремиссии на 36 день терапии

Группа промежуточного риска (ImRG)

  • Отсутствие транслокаций t (4;11) и/или t (9;22) и
  • Достижение ремиссии на 36 день терапии

И наличие хотя бы одного из следующих критериев:

  • Инициальный лейкоцитоз  50109/л
  • Поражение ЦНС
  • Т-ОЛЛ и/или поражение средостения
  • Возраст младше 1 года

Группа высокого риска (HRG)

  • Наличие транслокаций t (4;11) и/или t (9;22)
  • Отсутствие ремиссии на 36 день терапии

Терапия группы стандартного риска: Общая схема протокола представлена на рис. 1. Пациенты SRG получали индукционную терапию (недели 1-7) с базовым глюкокортикоидом в зависимости от рукава рандомизации (дексаметазон (Dexa) в дозе 6 мг/м2/сут, метилпреднизолон (Medrol) в дозе 60 мг/м2/сут или Medrol в дозе 120 мг/м2/сут) (рис. 2А). После недельной предварительной фазы терапии стероидом, далее пациенты продолжали ежедневный прием стероидного препарата в той же дозе, получали еженедельно винкристин (N5), одно введение рубомицина и еженедельные эндолюмбальные введения MTX, цитозара и Dexa (N6). При плохом раннем ответе на терапию (более 10% бластных клеток в КМ на 15 день лечения) пациенты дополнительно получали еще одно введение рубомицина на 22 день.

Рисунок 1. Общая схема протокола ALL-MB 2002.

В случае достижения ремиссии пациенты SRG рандомизировались на один из режимов консолидирующей терапии с L-asp в дозе 5 000 Ед/м2 или 10 000 Ед/м2. Консолидация состоит из трех фаз: S1, S2 и S3. Каждая фаза представляет собой шестинедельную ежедневную терапию 6-меркаптопурином с еженедельными введениями MTX и L-asp, с последующей 2-х недельной реиндукцией (Dexa + винкристин (Vcr) + эндолюмбальное введение 3-х препаратов (TIT)) (рис. 2Б). Все три фазы (S1, S2, S3) у пациентов SRG были абсолютно одинаковыми. Обязательным условием проведения консолидации является своевременная коррекция дозировки 6-меркаптопурина и MTX в зависимости от количества лейкоцитов.

В качестве L-asp использовалась E.Coli аспарагиназа фирмы MEDAC («Аспарагиназа медак», «Medac», Германия). В случае аллергических реакций и невозможности дальнейшего применения E.coli L-asp применялась пегилированная аспарагиназа (ПЭГ-аспарагиназа) в дозе 1 000 Ед/м2 1 раз в неделю. В случае аллергических реакций на ПЭГ-аспарагиназу препарат отменяли совсем, если было введено 12 доз L-asp и более в пересчёте на E.coli L-asp, или пациенту проводили терапию с использованием высоких доз MTX (если больной получил менее 12 введений E.coli L-asp).

Рисунок 2. А - Индукция для пациентов SRG: в зависимости от рукава рандомизации пациенты получали либо Dexa в дозе 6 мг/м2/сут, либо Medrol в дозе 60 мг/м2/сут, либо Medrol в дозе 120 мг/м2/сут. Б – Консолидация I для пациентов SRG: в зависимости от рукава рандомизации пациенты получали L-asp в дозе 5 000 или 10 000 Ед/м2.

После завершения консолидации пациенты получали поддерживающую терапию в течение 1,5 лет. Краниальное облучение у пациентов SRG не проводилось. Поддерживающая терапия состояла из ежедневного перорального приема 6-МП с еженедельным внутримышечным введением MTX, которые прерывались каждые 6 недель курсами реиндукций (Dexa + Vcr + TIT), т.е. была аналогична консолидации, только без введения L-asp (интратекальная терапия проводилась только на 1-м году терапии по протоколу). Если в связи с невозможностью дальнейшего применения E.coli L-asp пациент переходил на терапию HD-MTX, продолжительность поддерживающей терапии удлинялась таким образом, чтобы общая длительность лечения составила не менее 2 лет.

Терапия группы промежуточного риска: Пациенты ImRG также получали индукционную терапию (недели 1-7) с базовым глюкокортикоидом в зависимости от рукава рандомизации (аналогично SRG). Индукция у пациентов ImRG отличалась от таковой SRG только обязательным введением рубомицина на 22 день терапии (независимо от раннего ответа на терапию) (рис. 2).

В случае достижения ремиссии пациенты ImRG по окончании индукционной терапии согласно рандомизации получали один из режимов консолидирующей терапии (консолидация I; SI) с MTX в дозе 30 мг/м2 (LD-MTX) или MTX в дозе 2 г/м2 за 24 ч (HD-MTX) (рис. 3). Необходимо подчеркнуть, что пациентам, получавшим LD-MTX, выполняли также 3 дополнительные лечебные люмбальные пункции с введением 3-х препаратов. Таким образом, различие между двумя группами состояло только в дозе MTX. На фоне использования HD-MTX доза 6-меркаптопурина (6-MP) была снижена и составляла 25 мг/м2. Терапия консолидации II и III (SII, SIII) была идентичной (за исключением отсутствия рубомицина в SIII): все пациенты получали LD-MTX (рис. 4). После завершения консолидации пациенты получали краниальное облучение в дозе 18 Гр (дети в возрасте 1-3 года – 12 Гр) и поддерживающую терапию в течение 1,5 лет. Поддерживающая терапия была аналогична таковой для SRG.

Рисунок 3. Консолидация I для пациентов ImRG. В зависимости от рукава рандомизации пациенты получали HD-MTX в дозе 2 000 мг/м2/24 часа (А) или LD-MTX в дозе 30 мг/м2 (Б).

Рисунок 4. Консолидации для пациентов ImRG. А – консолидация II; Б – консолидация III.

Терапия группы высокого риска: Больные HRG после окончания индукции получали 5-дневные альтернирующие блоки интенсивной высокодозной полихимиотерапии (n=6), краниальное облучение в дозе 18 Гр (дети в возрасте 1-3 года – 12 Гр) и поддерживающую терапию в течение 1,5 года. В качестве возможной опции рассматривалось проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Профилактика нейролейкемии: Пациенты SRG получали 6 лечебных люмбальных пункций в течение индукции; по одной на каждой фазе консолидации и во время проведения первых четырех реиндукций на поддерживающей терапии. Таким образом, за все время терапии пациенты SRG получают 13 эндолюмбальных введений трех препаратов – MTX, цитарабин, преднизолон. Доза препаратов зависит от возраста ребенка (табл. 2). Краниальное облучение пациентам SRG не проводится.

Таблица 2. Дозы препаратов, вводимых эндолюмбально.

Возраст

Mtx (мг)

Ara-C (мг)

Pred (мг)

SRG

ImRG

От 1 года до 2 лет

8

20

30

8

От 2 лет до 3 лет

10

26

40

10

Старше 3 лет

12

30

50

12

Пациенты ImRG дополнительно (по сравнению с терапией для SRG) получали 3 люмбальные пункции в течение первой фазы консолидации (SI) и два эндолюмбальных введения во время проведения краниального облучения. Таким образом, за все время терапии пациенты ImRG получали 18 эндолюмбальных введений. Дозы препаратов указаны в табл. 2. Пациенты этой группы риска получали краниальное облучение в дозе 18 Гр (дети в возрасте 1-3 года – 12 Гр). После проведения лучевой терапии пункции проводились без введения MTX.

Организация исследования и статистический анализ

Больные, вошедшие в данное исследование, регистрировались в течение первых трех суток после установления диагноза ОЛЛ и рандомизировались (R1; рис. 1) координационным центром исследования (ФГУ ФНКЦ ДГОИ, Москва) согласно листу рандомизации с равными вероятностями для рукавов исследования. 7 клиник дали свое согласие на участие в рандомизированном исследовании эффективности 3-х режимов стероидной терапии в индукции – Dexa 6 мг/м2, Medrol 60 мг/м2 и Medrol 120 мг/м2. Среди пациентов остальных клиник проводилась рандомизация только на два рукава – Dexa 6 мг/м2 и Medrol 60 мг/м2. По окончании индукции центр повторно связывался с кооперативной группой исследования и, в случае достижения пациентом ремиссии немедленно проводилась рандомизация (R2; рис. 1) на одну из ветвей исследования в зависимости от группы риска, а при отсутствии ремиссии больной переводился в группу высокого риска. Независимо от этого каждые 6 месяцев, координационный центр активно запрашивал информацию по телефону и по электронной почте о состоянии каждого больного.

Рандомизация использования двух дозовых режимов L-asp в терапии консолидации была остановлена 01.10.2006; соответственно в анализ эффективности этих двух режимов терапии включены только пациенты, зарегистрированные до 01.10.2006 г. Рандомизация использования различных режимов стероидной терапии в индукции окончательно завершена 16.12.2006 г., при этом с 13.03.2006 по 16.12.2006 во всех клиниках проводилась рандомизация только на две ветви стероидной терапии – Dexa  в дозе 6 мг/м2 и Medrol в дозе 60 мг/м2. Ветвь с Medrol в дозе 120 мг/м2 была остановлена досрочно (13.03.2006) из-за высокой токсичности и выполнения stop-критериев. Рандомизация использования двух дозовых режимов MTX в терапии консолидации у пациентов ImRG проводилась до момента окончания исследования (01.01.2008).

Анализ токсичности двух дозовых режимов терапии L-asp в данной работе основан на регистрации регулярных сообщений из центров о случаях аллергии, панкреатита, тромбозов, потребовавших принятия решения об изменении терапии.

База данных для статистической обработки была «заморожена» 1 июля 2009 г. Результаты терапии ОЛЛ оценивали по числу пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия (ПР), количеству ранних смертей, рецидивов, летальных исходов в ПР и числу пациентов, находящихся в продолжительной ПР (ППР), а также по показателям общей (overall survival – OS), бессобытийной (event-free survival – EFS), безрецидивной (relapse-free survival – RFS) выживаемости, рассчитанным по методу Каплана–Майера. В ряде случаев у пациентов, достигших ремиссии, использовалась оценка выживаемости без болезни (disease-free survival – DFS). Для сравнения кривых выживаемости использовали непараметрический log-rank критерий. Выживаемость рассчитывалась от даты диагностики ОЛЛ до даты наступления неблагоприятного события или даты последнего контакта с пациентом. При оценке EFS событиями считались: смерть в индукции, смерть в ремиссии, рецидив, вторая опухоль, рефрактерность к терапии (non-responder). У пациентов, не достигших ремиссии, датой наступления события считалась нулевая точка (дата диагноза). При оценке DFS событиями считались: смерть в ремиссии, рецидив, вторая опухоль. При оценке OS событием являлась только смерть пациента от любой причины, при оценке RFS – только регистрация рецидива ОЛЛ. Оценку кумулятивных рисков развития рецидивов (CIR) проводили согласно методике J.Kalbfleisch, R.Prentice, с помощью специальной программы R. Для сравнения рисков использовали метод Грея. При сравнении групп пациентов по категориальным признакам использовали критерий или критерий Фишера.

Статистические вычисления были выполнены с помощью программ Prizma Graphpad версии 3.0, STATISTICA 6.0 и программы R, версия 2.4.0. Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при р 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Общие результаты терапии и сравнительный анализ с ALL-MB-91

Из 1 544 пациентов, получавших терапию по протоколу ALL-MB-2002, 1 068 (69,2%) пациентов отнесены к SRG, 378 (24,5%) – ImRG, и только 98 (6,3%) пациентов – к HRG. Пациенты HRG не являлись предметом данного анализа и, таким образом, основную анализируемую группу составили 1 446 пациентов SRG и ImRG.

Результаты терапии представлены в табл. 3. Обращает на себя внимание, что частота индукционных смертей довольно высока и составляет 4,21% для всех пациентов; при этом показатели индукционной летальности не различались у пациентов SRG и ImRG. За время наблюдения 12 из 1 544 пациентов были потеряны из-под наблюдения. 1 468 из 1 544 (95,1%) пациентов достигли ПР. Смертность в ремиссии также не различалась в SRG и ImRG и составила 4,68% и 5,82%, соответственно. У 4 пациентов зарегистрировано развитие вторичных опухолей через 2,2; 24,3; 3,4 и 17,2 мес. после окончания терапии ОЛЛ, соответственно. В двух случаях это был острый миелобластный лейкоз, у одного пациента – рак кишечника и еще у 1 пациента – рак щитовидной железы. Трое из этих пациентов получали терапию согласно программе для SRG; один – ImRG (пациент, у которого впоследствии развился рак щитовидной железы).

Таблица 3. Результаты терапии всех больных и в зависимости от группы риска.


Всего

SRG

ImRG

HRG

n

%

n

%

n

%

n

%

n

1 544

100

1 068

100

378

100

98

100

Смерть в индукции

65

4,21

42

3,93

14

3,70

8

9,18

Рефрактерные к терапии

(non-responder)

11

0,71

0

0,00

0

0,00

11

11,22

Достигли ПР

1 468

95,08

1 026

96,07

364

96,30

78

79,59

Рецидивы (всего)

200

12,95

121

11,33

48

12,70

31

31,63

Локализация

Костный мозг

110

7,12

65

6,09

23

6,08

22

22,45

ЦНС

36

2,33

21

1,97

12

3,17

3

3,06

Яички

5

0,32

5

0,47

0

0,00

0

0,00

Костный мозг + ЦНС

36

2,33

23

2,15

9

2,38

4

4,08

Костный мозг + яички

8

0,52

6

0,56

1

0,26

1

1,02

Другие

5

0,32

1

0,09

3

0,79

1

1,02

Вторая опухоль

4

0,26

3

0,28

1

0,26

0

0,00

Смерть в ремиссии

83

5,38

50

4,68

22

5,82

11

11,22

LFU

12

0,78

8

0,75

2

0,53

2

2,04

ППР

1 169

75,71

844

79,03

291

76,98

34

34,69

У 200 пациентов (12,9%) зарегистрировано развитие рецидива ОЛЛ. В целом и среди отдельных групп риска преобладали изолированные костномозговые рецидивы. Частота развития рецидивов с поражением ЦНС составила 4,7% среди всех пациентов (частота развития изолированных и комбинированных (КМ + ЦНС) нейрорецидивов оказалась одинаковой); при этом 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов у пациентов SRG составил 2,5%, что почти в два раза ниже, чем у пациентов ImRG и HRG (рис. 5). Рецидивы с поражением яичек зарегистрированы у 13 (0,84%) пациентов; 84,62% (n=11) из них зарегистрированы у пациентов SRG.

Рисунок 5. Выживаемость пациентов в зависимости от группы риска. А – EFS, Б – кумулятивный риск развития (CIR) изолированных нейрорецидивов.

7-летняя EFS составила 73±13%, OS – 78±2%, RFS – 82±1%. При этом, если у пациентов SRG и ImRG уровни EFS и OS были одинаковыми и довольно высокими – 76±2% и 80±2%, соответственно, то для пациентов HRG EFS составила только 30±6%, а OS – 37±6% (рис. 5).

Для проведения сравнительного анализа результатов терапии по протоколам ALL-MB-2002 и ALL-MB-91 понятие «non-responder» для пациентов ALL-MB-2002 искусственно изменено и приведено в соответствие с протоколом ALL-MB-91. При этом пациенты HRG протокола ALL-MB-2002 в анализ не включены.

При сравнении показателей выживаемости пациентов, получавших терапию по протоколу ALL-MB-2002, с таковыми, получавшими ALL-MB-91, обнаружено отсутствие различий в показателях EFS и OS (рис. 6, табл. 4), и отсутствие различий в показателях индукционной и ремиссионной летальности (смерть в индукции – 3,72% и 3,26%, соответственно; p=0,753; смерть в ремиссии – 4,78% и 3,91%, соответственно; p=0,516). 6-летний CIR рецидивов (всех локализаций) составил 19,64±0,04% на протоколе ALL-MB-91 и 14,18±0,02% - на протоколе ALL-MB-2002 (p=0,093). 6-летний CIR развития изолированных нейрорецидивов не различался у пациентов, лечившихся по ALL-MB-91 и ALL-MB-2002 (3,87±0,01% и 2,92±0,01%, соответственно; p=0,310).

При сравнении результатов терапии по группам риска обнаружено отсутствие различий в выживаемости среди пациентов SRG, лечившихся по протоколам ALL-MB-91 и ALL-MB-2002 (табл. 4). Не зарегистрировано различий в частоте смертей в индукции (3,99% ALL-MB-91 и 3,89% ALL-MB-2002; p=0,937) и смертей в ремиссии (3,68% ALL-MB-91 и 4,63% ALL-MB-2002; p=0,566) среди пациентов SRG. Что касается пациентов ImRG, то обращает на себя внимание существенное улучшение результатов терапии при использовании протокола ALL-MB-2002 по сравнению с протоколом ALL-MB-91 при отсутствии видимого увеличения показателей индукционной и ремиссионной летальности (смерть в индукции – 3,29% и 1,49%, соответственно; p=0,430; смерть в ремиссии – 5,16% и 4,48%, соответственно; p=0,928). 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов в подгруппе пациентов RG/ImRG составил на протоколе ALL-MB-91 10,41±0,09% и только 4,08±0,01% – на протоколе ALL-MB-2002 (p=0,009). При этом 6-летний CIR комбинированных рецидивов (КМ + ЦНС) не различался в зависимости от протокола терапии (ALL-MB-91 – 2,99±0,03%; ALL-MB-2002 – 3,28±0,01%; p=0,991).

Рисунок 6. Выживаемость пациентов в зависимости от протокола терапии. А – EFS, Б – OS.

При сравнении результатов терапии в зависимости от иммунофенотипа бластных клеток обнаружено отсутствие различий в выживаемости среди пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников, лечившихся по протоколам ALL-MB-91 и ALL-MB-2002. У пациентов с Т-ОЛЛ отмечено существенное улучшение результатов терапии при использовании протокола ALL-MB-2002 по сравнению с протоколом ALL-MB-91 (табл. 4). Не зарегистрировано различий в частоте смертей в индукции (4,44% ALL-MB-91 и 2,36% ALL-MB-2002; p=0,843) и смертей в ремиссии (0% ALL-MB-91 и 3,13% ALL-MB-2002; p=0,513) среди этих пациентов. 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил на протоколе ALL-MB-91 18,62±0,49% и только 2,60±0,02% – на протоколе ALL-MB-2002 (p=0,001). При этом 6-летний CIR комбинированных рецидивов (КМ + ЦНС) не различался в зависимости от протокола терапии (3,85±0,15% ALL-MB-91 и 5,27±0,06% ALL-MB-2002; p=0,757).

Таблица 4. Выживаемость в различных подгруппах пациентов в зависимости от протокола терапии (ALL-MB-91/ALL-MB-2002)


N

p

EFS

PLog-Rank

OS

PLog-Rank

МВ-91

МВ-2002

МВ-91

МВ-2002

МВ-91

МВ-2002

Всего

460

1 507**

69±2%

73±1%

0,268

76±2%

79±2%

0,192

Группа риска

SRG

326

1 081

0,764

73±3%

75±2%

0,764

80±2%

81±2%

0,826

RG/ImRG

134

426

59±4%

67±2%

0,127

66±4%

75±3%

0,074

Пол

Мальчики

248

862

0,234

71±3%

72±2%

0,706

77±3%

79±2%

0,759

Девочки

212

645

66±3%

75±2%

0,038

75±3%

78±3%

0,113

Возраст

< 10 лет

350

1 136

0,806

71±2%

77±1%

0,152

79±2%

81±2%

0,432

10 лет

110

371

62±5%

61±3%

0,951

66±5%

73±3%

0,178

Инициальный лейкоцитоз,

109/л

< 10

235

753

0,516

73±3%

76±2%

0,889

82±3%

81±3%

0,807

10 и < 50

144

450

70±4%

73±2%

0,513

74±4%

80±2%

0,174

50 и <100

35

156

74±7%

74±4%

0,785

83±6%

81±4%

0,681

100

46

148

41±7%

58±4%

0,047

47±7%

66±4%

0,030

Поражение ЦНС

Нет

410

1 430

<0,001

70±2%

74±1%

0,273

77±2%

80±2%

0,233

Есть

40

62

62±8%

62±6%

0,920

65±8%

66±6%

0,954

Иммуно-

фенотип

Не-Т-ОЛЛ

312

1 146

0,929

71±3%

76±2%

0,201

78±2%

83±1%

0,147

Т-ОЛЛ

45

160

49±8%

64±4%

0,086

49±8%

74±4%

0,002

Селезенка

< 4 см

303

1 007

0,927

74±3%

77±2%

0,648

80±2%

83±2%

0,314

4 см

153

500

61±4%

65±2%

0,382

70±4%

70±4%

0,626

*CIRIN – 6-летний кумулятивный риск развития изолированных нейрорецидивов

**Только пациенты SRG и ImRG (пациенты HRG не включены в анализ)

При сравнительном анализе результатов терапии в различных подгруппах пациентов обнаружено улучшение показателей выживаемости среди девочек и у пациентов с инициальным лейкоцитозом в ПК 100109/л (табл. 4). У пациентов с количеством лейкоцитов более 100109/л также зафиксировано статистически достоверное снижение риска развития изолированных нейрорецидивов (24,93±0,06% ALL-MB-91 и 6,02±0,06% ALL-MB-2002; p=0,001).

Так как пациенты ImRG протокола ALL-MB-2002 получали в индукции и консолидации различную терапию в соответствии с рукавами рандомизации, мы сравнили результаты терапии пациентов RG ALL-MB-91 и только той части пациентов ImRG ALL-MB-2002, которые получали Dexa в индукции и LD-MTX в консолидации (т.е., получавших одинаковую терапию, за исключением 3-х дополнительных люмбальных пункций у пациентов ALL-MB-2002). Выживаемость пациентов, получавших терапию согласно протоколу ALL-MB-2002 (Dexa + LD-MTX), была статистически значимо выше, чем у пациентов, получавших ALL-MB-91 (рис. 7) при отсутствии увеличения показателей ремиссионной летальности (ALL-MB-91 – 4,48%; ALL-MB-2002 – 4,04%; p=0,870). 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил на протоколе ALL-MB-91 10,41±0,09% и только 3,30±0,06% – на протоколе ALL-MB-2002 (p=0,001). При этом 6-летний CIR комбинированных рецидивов (КМ + ЦНС) не различался в зависимости от протокола терапии (ALL-MB-91 – 2,99±0,03%; ALL-MB-2002 – 1,01±0,01%; p=0,359).

Рисунок 7. Выживаемость пациентов RG ALL-MB-91 и пациентов ImRG ALL-MB-2002, получавших дексаметазон в индукции и LD-MTX в консолидации. А – DFS, Б – RFS.

Результаты терапии группы стандартного риска

Бессобытийная выживаемость составила у пациентов SRG 76±2%; общая – 81±2%, безрецидивная – 84±1%. Инициальные характеристики пациентов и выживаемость в различных подгруппах представлена в табл. 5.

Обнаружены статистически значимые различия EFS и OS между клиниками группы А и В, при одинаковой RFS. Смерть в индукции составила 2,28% среди пациентов клиник группы A и 5,09% - среди клиник группы B (p=0,030). Ремиссионная летальность была также статистически значимо выше в клиниках группы B (7,15% и 1,14%, соответственно; p<0,001).

Отмечено достоверное снижение выживаемости у пациентов старше 10 лет за счет увеличения общего количества рецидивов, при этом показатели индукционной летальности (<10 лет: 4,13%; 10 лет: 3,18%; р=0,654) и летальности в ремиссии (<10 лет: 4,83%; 10 лет: 4,09%; р=0,775) не различались в зависимости от возраста. У подростков наблюдалось больше костномозговых рецидивов, а вот 6-летний CIR развития изолированных нейрорецидивов достоверно не различался в зависимости от возраста (<10 лет 2,18±0,01%; 10 лет – 3,69±0,02%; p=0,149). У подростков также больше зарегистрировано рецидивов с поражением яичек (<10 лет: 0,47%; 10 лет: 3,18%; р=0,002). При этом отмеченные тенденции наблюдались независимо от пола.

Таблица 5. Выживаемость в различных подгруппах пациентов группы стандартного риска (SRG)


N

%

EFS

PLog-Rank

OS

PLog-Rank

RFS

PLog-Rank

Всего

1068

100

76±2%


81±2%


84±1%


Клиники

Группа A

439

41,1

80±2%

0,002

85±3%

0,002

84±2%

0,8653

Группа B

629

58,9

73±2%

80±2%

84±2%

Пол

Мальчики

583

54,6

75±2%

0,583

83±2%

0,722

83±2%

0,372

Девочки

485

45,4

77±2%

79±4%

85±2%

Возраст

< 10 лет

848

79,4

79±2%

0,002

81±3%

0,198

87±2%

<0,001

10 лет

220

20,6

66±4%

79±3%

71±4%

Инициальный лейкоцитоз,

109/л

< 30

974

91,2

77±2%

0,046

82±2%

0,097

85±2%

0,002

30

94

8,8

66±6%

71±6%

71±6%

Иммунофенотип

В-линейный

916

85,47

78±2%

<0,001

85±1%

<0,001

84±2%

0,098

неизвестен

152

14,23

63±4%

62±8%

79±4%

Молекулярная генетика

Нет транслокаций

664

82,38

77±2%


82±3%


82±2%


t(12;21)

106

13,15

89±4%

0,025†

95±2%

0,051†

93±3%

0,015†

t(1;19)

19

2,36

62±12%

0,041†

79±9%

0,242†

62±12%

0,002†

Селезенка

< 4 см

785

73,6

79±2%

<0,001

85±2%

<0,001

86±2%

<0,001

4 см

282

26,4

67±3%

67±8%

76±3%

Ответ на 8 день терапии*

Все пациенты††



-----

-----

-----

-----

-----

-----

<1000/мкл

998

97,08

78±2%

0,005

83±2%

0,002

85±1%

<0,001

1000/мкл

30

2,92

57±10%

61±11%

61±10%

Ответ на 15 день терапии**

Все пациенты†



-----

-----

-----

-----

-----

-----

<10%

848

81,7

81±2%

0,001

86±2%

0,040

87±1%

<0,001

10% <25%

111

10,7

70±5%

69±9%

74±5%

25%

79

7,6

59±7%

80±5%

66±8%

* количество бластных клеток в ПК на 8 день терапии; ** количество бластных клеток в КМ на 15 день терапии

† Сравнение проводилось с группой пациентов, у которых транслокации не выявлены

†† «Все пациенты» - все пациенты, у которых имеются данные о 8 или 15 дне терапии

Иммунофенотипирование лейкемических клеток было выполнено 916 пациентам SRG (85,47%), у оставшихся 152 (14,23%) пациентов линейная принадлежность бластных клеток была неизвестна. При этом среди пациентов с неизвестным иммунофенотипом были пациенты как клиник группы B, так и клиник группы A. При проведении анализа обнаружено достоверное снижение показателей выживаемости среди пациентов с неизвестным иммунофенотипом бластных клеток, по сравнению с таковыми, у которых был установлен диагноз ОЛЛ из В-клеток-предшественников (табл. 5). У пациентов с неизвестным иммунофенотипом показатель летальности в ремиссии был увеличен в 4 раза, по сравнению с пациентами с ОЛЛ из В-клеток-предшественников (3,38% и 12,5%, соответственно; p<0,001). Также обнаружена тенденция к увеличению частоты смертей в индукции и количества рецидивов среди этих пациентов.

Каждому ребенку при поступлении измерялись размеры печени и селезенки (с использованием сантиметровой линейки при пальпаторном исследовании в см ниже края реберной дуги). Медиана увеличения селезенки на момент диагностики у пациентов SRG составила 1 см (min – 0 см, max – 16 см). Мы провели пошаговый анализ выживаемости в зависимости от инициальных размеров селезенки с шагом 1 см, начиная с 0 см и до уровня 16 см. Максимальные различия в результатах терапии были обнаружены нами между пациентами с увеличением селезенки более и менее 4 см. Показатели выживаемости пациентов с инициальными размерами селезенки 4 см были приблизительно на 10% ниже таковых у пациентов с селезенкой менее 4 см (табл. 5), причем как за счет увеличения количества рецидивов (<4 см: 9,68%; 4 см: 15,96%; р=0,006), так и за счет увеличения индукционной летальности (<4 см: 2,55%; 4 см: 7,45%; р<0,001), в то время как частота смертей в ремиссии не различалась между двумя группами (<4 см: 4,71%; 4 см: 4,61%; р=0,925). 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов был в 2,5 раза выше в группе с увеличением селезенки >4 см (<4 см: 1,77±0,01%; 4 см: 4,66±0,02%; р=0,014). Ухудшение результатов терапии при увеличении размеров селезенки 4 см отмечено во всех возрастных группах.

Все прогностические факторы, для которых были получены достоверные различия в показателях выживаемости, были дополнительно проанализированы с помощью многофакторного анализа (регрессионный анализ Кокса) для оценки их независимого влияния на эффективность терапии. Возраст (р<0,001), инициальный лейкоцитоз (р=0,005), размеры селезенки (р=0,005) сохранили свое значение для оценки RFS; для EFS независимыми прогностическими факторами остались возраст (р=0,002), размеры селезенки (р=0,001). При проведении многофакторного анализа отдельно для мальчиков и девочек размеры селезенки сохранили свое значение для оценки EFS независимо от пола; возраст остался независимым прогностическим фактором у мальчиков (p=0,001) и потерял свое значение у девочек (p=0,275). При оценке RFS все выявленные для всей группы прогностические факторы (возраст, инициальный лейкоцитоз и размеры селезенки) сохранили свое значение независимо от пола. При проведении многофакторного анализа в разных возрастных группах размеры селезенки сохранили свое прогностическое значение при оценке EFS и RFS независимо от возраста. Величина инициального лейкоцитоза является независимым прогностическим фактором при оценке RFS у пациентов младше 10 лет (p=0,022), и теряет свое значение у подростков (p=0,158).

Результаты терапии группы промежуточного риска

Бессобытийная выживаемость составила у пациентов ImRG 76±2%; общая – 80±2%, безрецидивная – 84±2%. Инициальные характеристики пациентов и выживаемость в различных подгруппах представлена в табл. 6.

Таблица 6. Выживаемость в различных подгруппах пациентов группы промежуточного риска (ImRG).


N

%

EFS

PLog-Rank

OS

PLog-Rank

RFS

PLog-Rank

Всего

378

100

76±2%


80%±2%


84%±2%


Клиники

Группа A

146

38,62

77±4%

0,345

82%±3%

0,346

83%±4%

0,675

Группа B

232

61,38

75±3%

80%±3%

85%±3%

Пол

Мальчики

244

64,55

73±3%

0,125

78±3%

0,153

82±3%

0,093

Девочки

134

35,45

80±4%

85±3%

88±3%

Возраст

< 10 лет

256

67,72

81±3%

0,005

85±2%

0,010

89±2%

0,006

10 лет

122

32,28

65±5%

71±4%

75±5%

Инициальный лейкоцитоз,

109/л

< 50

103

27,25

82±4%

0,008

85±4%

0,005

90±2%

0,004

50 < 100

145

38,36

80±4%

86±3%

88±3%

100

130

34,39

66±5%

70±4%

74±5%

Иммунофенотип

В-линейный

212

62,5

74±3%

0,170

77±3%

0,194

83±3%

0,497

Т-линейный

127

37,5

81±4%

85±3%

88±3%

Молекулярная генетика

Нет транслокаций

246

87,86

75±3%

0,335

80±3%

0,486

82±3%

0,168

t(12;21)

11

3,93

91±9%

91±9%

100±0%

Поражение ЦНС

Нет

317

85,2

77±3%

0,188

83±2%

0,056

85±2%

0,349

Есть

55

14,8

70±6%

71±7%

80±6%

Селезенка

< 4 см

188

49,74

79±3%

0,171

83±3%

0,321

88±3%

0,087

4 см

190

50,26

72±3%

78±3%

81±3%

Ответ на 8 день терапии*

Все пациенты††


-----

-----

-----

-----

-----

-----


<1000/мкл

282

80,11

78±3%

0,317

83±2%

0,1607

84±3%

0,521

1000/мкл

70

19,89

75±5%

77±5%

83±5%

Ответ на 15 день терапии**

Все пациенты†


-----

-----

-----

-----

-----

-----


<10%

290

80,6

81±3%

0,082

84±2%

0,484

87±2%

0,091

10% <25%

27

7,5

65±10%

82±7%

73±10%

25%

43

11,9

68±8%

76±7%

74±8%

* количество бластных клеток в ПК на 8 день терапии

** количество бластных клеток в КМ на 15 день терапии

† Сравнение проводилось с группой пациентов, у которых транслокации не выявлены

†† «Все пациенты» - все пациенты, у которых имеются данные о 8 или 15 дне терапии

Не обнаружено никаких различий в выживаемости между пациентами разных групп клиник. Частота смертей в индукции и рецидивов не различались между группами, а частота смертей в ремиссии была выше у пациентов клиник группы B (7,76% и 2,74%, соотвестственно; p=0,071). Не обнаружено никаких различий в выживаемости и результатах терапии в зависимости от пола.

Отмечено достоверное снижение выживаемости у пациентов старше 10 лет за счет двукратного увеличения общего количества рецидивов (<10 лет: 9,38%; 10 лет: 19,67%; р=0,007), и увеличения частоты летальности в ремиссии (<10 лет: 4,69%; 10 лет: 8,2%; р=0,153), при этом показатели индукционной летальности (<10 лет: 3,52%; 10 лет: 4,1%; р=0,991) не различались в зависимости от возраста. У подростков наблюдалось больше изолированных костномозговых рецидивов, а кумулятивный риск развития изолированных нейрорецидивов не различался в зависимости от возраста (<10 лет: 4,14±0,02%; 10 лет: 4,05±0,04%; р=0,873).

339 пациентам ImRG было проведено инициальное иммунофенотипирование бластных клеток. У 212 (62,54%) из них зарегистрирован ОЛЛ из В-клеток-предшественников, у 127 (37,46%) – Т-ОЛЛ; 39 пациентам (10,32%) иммунофенотипирование бластных клеток не проводилось. При проведении сравнительного анализа не обнаружено никаких статистически значимых различий в показателях выживаемости (табл. 6) и летальности в индукции и ремиссии в зависимости от инициального иммунофенотипа бластных клеток (Т-ОЛЛ/не-Т-ОЛЛ). 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил 3,82%±0,03% для пациентов с не-Т-ОЛЛ, и 2,60%±0,02% – для пациентов с Т-ОЛЛ (p=0,726).

Медиана уровня инициального лейкоцитоза в ImRG составила 76109/л (min – 0,25109/л, max – 900109/л). При анализе влияния величины инициального лейкоцитоза на показатели выживаемости обнаружено, что только увеличение количества лейкоцитов более 100109/л приводит к выраженному достоверному снижению показателей выживаемости, за счет резкого увеличения количества рецидивов (<50109/л – 8,74%; 50<100109/л – 8,97%; 100109/л – 20%; р=0,009) и летальности в индукции (<50109/л – 1,94%; 50<100109/л – 2,36%; 100109/л – 6,15%; р=0,078). Показатели выживаемости у пациентов с количеством лейкоцитов менее 50109/л и 50<100109/л не различались между собой. У пациентов с уровнем инициального лейкоцитоза более 100109/л зарегистрировано резкое увеличение общего количества рецидивов с поражением ЦНС (изолированных и комбинированных): <50109/л – 1,94%; 50-100109/л – 3,45%; 100109/л – 10,77% (p=0,005). 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил <50109/л – 2,45±0,03%; 50-100109/л – 3,70±0,04%; 100109/л – 6,02±0,06% (p=0,353). При этом, различия в выживаемости в зависимости от количества лейкоцитов имеются и у пациентов с не-Т-ОЛЛ, и у пациентов с Т-ОЛЛ, при этом наихудшие показатели выживаемости зарегистрированы у пациентов с не-Т-ОЛЛ и количеством лейкоцитов 100109/л – EFS в этой подгруппе составила всего 58±7%, OS – 60±7%, а RFS – 68±7%. 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов не различался в зависимости от иммунофенотипа в группах с одинаковым количеством лейкоцитов в ПК, однако, был выше у пациентов с инициальным лейкоцитозом 100109/л независимо от иммунофенотипа (<100109/л: не-Т-ОЛЛ – 2,73±0,03%; Т-ОЛЛ – 0,0±0,0%; 100109/л: не-Т-ОЛЛ – 6,66±0,14%; Т-ОЛЛ – 7,39±0,17%; p=0,0979).

Обнаружена тенденция к снижению показателей выживаемости у пациентов с наличием поражения ЦНС (табл. 6). Не обнаружено статистически значимых различий и в показателях летальности в индукции и ремиссии, а также локализации и времени возникновения рецидивов в зависимости от наличия поражения ЦНС.

Медиана увеличения селезенки на момент диагностики у пациентов ImRG составила 4 см (min – 0 см, max – 20 см). При проведении сравнительного анализа результатов терапии в зависимости от инициальных размеров селезенки не найдено статистически значимых различий в результатах терапии у пациентов с увеличением селезенки <4 см и 4 см от края реберной дуги.

Все прогностические факторы, для которых были получены достоверные различия в показателях выживаемости, также были дополнительно проанализированы с помощью многофакторного анализа. Для бессобытийной выживаемости возраст пациента (р=0,0294), инициальный лейкоцитоз (p=0,047) и наличие поражения ЦНС (p=0,030) оказались независимыми прогностическими факторами. Для оценки RFS сохранили свое значение возраст (р=0,052), инициальный лейкоцитоз (р=0,051).

Ранний ответ на терапию

Из всех 1 544 пациентов, включенных в исследование, данные об ответе на 8 день индукционной терапии доступны для анализа у 1 471 пациента. Из них у 1 339 (91,03%) зарегистрировано менее 1109/л бластных клеток в ПК на 8 день терапии («хороший» ответ); у 132 (8,97%) – 1109/л бластных клеток в ПК («плохой» ответ). Из группы пациентов с «хорошим» ответом на 8 день достигли ремиссии к 36 дню индукции 1 292 (96,49%) пациентов, из группы пациентов с «плохим» ответом – 101 (76,52%); p<0,001. Данные об ответе на 15 день индукционной терапии доступны для анализа у 1490 пациентов. Из них у 1 173 (78,72%) зарегистрировано менее 10% бластных клеток в КМ на 15 день терапии («хороший» ответ); у 317 (21,28%) – 10% бластных клеток в КМ («плохой» ответ). Из группы пациентов с «хорошим» ответом на 15 день достигли ремиссии к 36 дню индукции 1 155 (98,47%), из группы пациентов с «плохим» ответом – 264 (83,28%); p<0,001.

Мы проанализировали ранний ответ на терапию в различных подгруппах пациентов (табл. 7). У пациентов SRG частота «плохого» раннего ответа на 8 день составила 2,92%, у пациентов ImRG – 19,89% (p<0,001). Не обнаружено различий в частоте «плохого» ответа на 8 день в зависимости от пола. При проведении сравнительного анализа обнаружено ухудшение раннего ответа на терапию у пациентов старше 10 лет, при увеличении инициального количества лейкоцитов и размеров селезенки, у пациентов с Т-ОЛЛ и наличием инициального поражения ЦНС.

Таблица 7. Ответ на 8 и 15 день индукционной терапии в зависимости от различных факторов.

Количество бластных клеток в ПК на 8 день терапии

p

Количество бластных клеток в КМ на 15 день терапии

p

<1109/л

«хороший» ответ

1109/л

«плохой» ответ

<10%

«хороший» ответ

10%

«плохой» ответ

n

%

n

%

n

%

n

%

Группа риска

SRG

999

97,08

30

2,92

<0,001

848

81,70

190

18,30

<0,001

ImRG

282

80,11

70

19,89

290

80,56

70

19,44

HRG

59

64,84

32

35,16

35

38,04

57

61,96

Возраст

Медиана

(min – max)

5,01

(1,09 – 18,97)

7,44

(1,01 – 17,66)

0,013

4,96

(1,01 – 18,97)

5,84

(1,16 – 17,66)

0,016

<5 лет

666

93,02

50

6,98

0,031

592

81,66

133

18,34

0,039

5<10 лет

355

90,56

37

9,44

302

77,24

89

22,76

10<15 лет

223

86,77

34

13,23

195

73,31

71

26,69

15 лет

95

89,62

11

10,38

84

77,78

24

22,22

Пол

Мальчики

753

90,72

77

9,28

0,710

692

81,41

158

18,59

0,004

Девочки

586

91,42

55

8,58

481

75,16

159

24,84

Инициальный лейкоцитоз, 109/л

Медиана

(min – max)

8,3

(0,25 – 900)

84,1

(2,3 – 700)

<0,001

9,5

(0,25 – 900)

11

(0,5 – 700)

0,005

<10

728

98,38

12

1,62

<0,001

595

79,87

150

20,13

<0,001

10<50

399

92,36

33

7,64

363

81,94

80

18,06

50<100

125

79,62

32

20,38

120

77,92

34

22,08

100

87

61,27

55

38,73

95

64,19

53

35,81

Увеличение селезенки, см из-под реберной дуги

Медиана

(min – max)

1,5

(0 – 20)

4

(0 – 18)

<0,001

1,5

(0 – 20)

3

(0 – 15)

<0,001

<2

670

95,31

33

4,69

<0,001

590

83,33

118

16,67

<0,001

2<4

257

90,81

26

9,19

216

75,00

72

25,00

4<6

217

86,80

33

13,20

190

75,10

63

24,90

6

195

82,98

40

17,02

177

73,44

64

26,56

Имуннофенотип бластных клеток

Не-Т-ОЛЛ

1055

93,20

77

6,80

<0,001

920

80,28

226

19,72

<0,001

Т-ОЛЛ

110

74,83

37

25,17

105

68,18

49

31,82

Поражение ЦНС

Нет

1283

91,58

118

8,42

0,006

1117

78,88

299

21,12

0,504

Есть

44

80

11

20,00

50

83,33

10

16,67

Стероидная терапия в индукции

Dexa 6 мг/м2

438

90,7

45

9,3

0,087

399

80,4

97

19,6

0,254

Medrol 60 мг/м2

443

93,9

29

6,1

394

83,5

78

16,5

Частота «плохого» ответа на 15 день терапии не различалась у пациентов SRG и ImRG и составила 18,30% и 19,44%, соответственно. Не обнаружено различий в частоте «плохого» ответа на 15 день терапии в зависимости от наличия инициального поражения ЦНС. При проведении сравнительного анализа обнаружено ухудшение раннего ответа на терапию у девочек, у детей старше 5 лет, у пациентов с инициальным количеством лейкоцитов более 100109/л, при наличии Т-ОЛЛ, при увеличении размеров селезенки.

Эффективность терапии в зависимости от ответа на 8 день индукционного режима: Оказалось, что если у пациентов SRG с «плохим» ответом на 8 день терапии показатели выживаемости статистически значимо хуже, чем при «хорошем» ответе, то у пациентов ImRG качество раннего (8 день) ответа на терапию не оказывает никакого влияния на выживаемость (табл. 5, 6). Ухудшение выживаемости при «плохом» ответе на 8 день индукционной терапии отмечалось практически во всех подгруппах пациентов SRG, независимо от наличия или отсутствия различных факторов риска. Частота развития изолированных нейрорецидивов не различалась в зависимости от ответа на 8 день ни в одной группе пациентов. Также не найдено различий в показателях индукционной и ремиссионной летальности в зависимости от «качества» ответа  на 8 день ни в одной подгруппе пациентов.

Мы проанализировали значимость ответа на 8 день терапии у пациентов SRG, не имеющих дополнительных (выявленных нами ранее) факторов риска, – лейкоцитоза 30109/л и увеличения селезенки 4 см. Среди этих пациентов 10 (1,64%) имели 1000 бластных клеток/мкл в ПК на 8 день терапии, что не отличается от частоты «плохого» ответа у всех пациентов SRG (2,92%; p=0,144). Среди этой подгруппы пациентов не обнаружено никаких различий в показателях выживаемости в зависимости от ответа на 8 день терапии (рис. 8).

Рисунок 8. Выживаемость пациентов SRG с WBC<30109/л и селезенкой <4 см в зависимости от ответа на 8 и 15 день терапии. А – 8 день терапии, Б – 15 день терапии.

При добавлении показателей ответа на 8 день индукционной терапии к другим возможным прогностическим факторам при проведении многофакторного анализа (регрессионный анализ Кокса) выявлено его независимое прогностическое влияние среди всех пациентов SRG на EFS (p=0,049) и RFS (p=0,012). При проведении многофакторного анализа только среди пациентов SRG, не имеющих дополнительных факторов риска (с инициальным лейкоцитозом менее 30109/л и увеличением селезенки менее 4 см), ответ на 8 день не оказывал никакого прогностического влияния на выживаемость: EFS (p=0,428); RFS (p=0,773). У пациентов ImRG выявлено отсутствие его независимого прогностического влияния на EFS (p=0,769) и RFS (p=0,590).

Эффективность терапии в зависимости от ответа на 15 день индукционного режима: У пациентов SRG показатели выживаемости были достоверно ниже при «плохом» ответе на 15 день индукционной терапии (табл. 5). Частота смертей в индукции была увеличена у пациентов, имевших 25% бластных клеток в КМ на 15 день терапии (p=0,029) и не различалась у пациентов, имевших менее 10% и 10-25% бластных клеток (p=0,757). Количество рецидивов было статистически значимо больше у пациентов, имевших более 10% бластных клеток в КМ на 15 день терапии за счет изолированных костномозговых рецидивов и рецидивов с поражением ЦНС (изолированных и комбинированных). Не обнаружено различий в частоте смертей в ремиссии в зависимости от ответа на 15 день индукционной терапии. Статистически значимое ухудшение выживаемости при «плохом» ответе на 15 день индукционной терапии отмечалось практически во всех подгруппах пациентов SRG.

При оценке значимости ответа на 15 день терапии у пациентов SRG, не имеющих дополнительных факторов риска отмечено, что 98 (15,78%) среди этих пациентов имели 10% бластных клеток в КМ на 15 день терапии, что не отличается от частоты «плохого» ответа у всех пациентов SRG (18,3%; p=0,213). Среди этой подгруппы пациентов не обнаружено никаких различий в показателях выживаемости в зависимости от ответа на 15 день терапии (рис. 8).

У пациентов ImRG также отмечалось ухудшение показателей выживаемости у пациентов, имевших более 10% бластных клеток в КМ на 15 день терапии (табл. 6). Однако, у них не найдено различий в выживаемости в подгруппах пациентов, имевших 10-25% и 25% бластных клеток в КМ на 15 день. Показатели индукционной и ремиссионной летальности не различались у пациентов ImRG в зависимости от ответа на 15 день терапии. Количество изолированных нейрорецидивов не различалось между этими подгруппами пациентов (3,10% и 4,29%, соответственно; p=0,902). Показатели выживаемости у пациентов, имеющих 10% бластных клеток в КМ на 15 день терапии были ниже, чем у пациентов, имевших менее 10% бластных клеток, практически во всех подгруппах пациентов ImRG.

При добавлении показателей ответа на 15 день индукционной терапии к другим возможным прогностическим факторам при проведении многофакторного анализа (регрессионный анализ Кокса) выявлено его независимое прогностическое влияние среди всех пациентов SRG на EFS (p=0,001) и RFS (p<0,001). При проведении многофакторного анализа только среди пациентов SRG, не имеющих дополнительных факторов риска, ответ на 15 день не оказывал никакого прогностического влияния на выживаемость: EFS (p=0,631); RFS (p=0,696). У пациентов ImRG выявлена тенденция к возможному его влиянию как независимого прогностического фактора на EFS (p=0,096) и RFS (p=0,064). При проведении анализа отдельно для Т-ОЛЛ и не-Т-ОЛЛ выявлено отсутствие прогностического значения ответа на 15 день терапии при любом иммунофенотипе бластных клеток (не-Т-ОЛЛ: EFS – p=0,408; RFS – p=0,636; Т-ОЛЛ: EFS – p=0,562; RFS – p=0,885).

Результаты терапии в различных возрастных группах.

Для оценки возможных различий в эффективности терапии мы разделили пациентов на 4 возрастные группы: младше 5 лет; 5<10 лет; 10<15 лет и 15 лет и старше. Отмечено выраженное снижение показателей выживаемости у пациентов старше 10-летнего возраста (рис. 9). При этом не обнаружено различий в EFS (p=0,196) и OS (p=0,288) у пациентов младше 5 лет и в возрасте от 5 до 10 лет. Не обнаружено различий в показателях выживаемости между пациентами возрастных групп 10-15 лет и старше 15 лет (EFS: p=0,103; OS: p=0,243; RFS: p=0,199). Частота смертей в индукции и ремиссии не различалась у пациентов данных возрастных групп. Количество пациентов, не ответивших на терапию (non-responder), статистически значимо увеличивалось с возрастом (p<0,001). Обращает на себя внимание, что в возрастной группе младше 5 лет, ни одного такого пациента не зарегистрировано. Количество зарегистрированных рецидивов также увеличивалось с возрастом пациентов (p<0,001), причем в основном за счет увеличения количества изолированных костномозговых рецидивов (p<0,001). Количество изолированных нейрорецидивов, как и общее количество рецидивов с поражением ЦНС, не различалось у пациентов данных возрастных групп. Количество рецидивов с поражением яичек увеличивалось с возрастом (p=0,002), в основном за счет комбинированных рецидивов с поражением яичек и КМ.

Возрастную группу 5<10 лет мы дополнительно разделили на 2 подгруппы: от 5 до 7,5 лет и от 7,5 до 10 лет. EFS и OS пациентов старше 7,5 лет оказались на 9% ниже, чем у пациентов младше 7,5 лет и составили: EFS – 69%±5% и 78%±3%, соответственно; p=0,084; OS – 74±5: и 83±3%, соответственно; p=0,061. RFS в этих возрастных группах не различалась (78±4% и 84±3%, соответственно; p=0,239). Не обнаружено различий в частоте смертей в индукции и ремиссии и частоте развития рецидивов между пациентами возрастных групп 5-7,5 лет и 7,5-10 лет. Возрастную группу 10<15 лет мы дополнительно разделили на 2 подгруппы: от 10 до 12,5 лет и от 12,5 до 15 лет. Не обнаружено статистически значимых различий в показателях выживаемости, частоте развития рецидивов, смертей в индукции и ремиссии между пациентами этих двух возрастных групп.

Рисунок 9. Выживаемость пациентов в зависимости от возраста. А – EFS, Б – RFS.

Статистически значимое ухудшение показателей выживаемости с увеличением возраста пациентов, наиболее выраженное между возрастными группами младше 10 лет и 10 лет и старше выявлено независимо от пола и группы риска (SRG и ImRG). При этом EFS и RFS пациентов в возрастных группах младше 5 лет и 5-10 лет статистически значимо не различалась между собой, как и в возрастных группах 10-15 лет и старше 15 лет в различных подгруппах пациентов.

Достоверное ухудшение показателей выживаемости в возрастных группах старше 10 лет отмечено независимо от места проведения терапии (клиники A и B), независимо от степени увеличения селезенки (<4 см и 4 см), независимо от ответа на 15 день терапии (и у пациентов с «хорошим», и у пациентов с «плохим» ответом), у пациентов, имевших инициальное количество лейкоцитов в диапазоне от 10 до 100109/л, у пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников, у пациентов с «хорошим» ответом на 8 день терапии. У пациентов с количеством лейкоцитов менее 10109/л в ПК на момент диагностики достоверное снижение показателей выживаемости отмечено только у пациентов старше 15 лет. Не найдено различий в показателях выживаемости в зависимости от возраста у пациентов, имевших 100109/л лейкоцитов в ПК на момент постановки диагноза, у пациентов с Т-ОЛЛ и у пациентов с «плохим» ответом на 8 день терапии.

Эффективность различных режимов стероидной терапии в индукции

В сравнительный анализ эффективности дексаметазона в дозе 6 мг/м2 и метилпреднизолона в дозе 60 мг/м2 включены 998 пациентов – 510 получали Dexa в дозе 6 мг/м2 и 488 –Medrol в дозе 60 мг/м2. В сравнительный анализ использования Medrol в дозе 120 мг/м2 против остальных режимов стероидной терапии включено 403 пациента – 144 получали Dexa в дозе 6 мг/м2, 140 –Medrol в дозе 60 мг/м2 и 119 – Medrol в дозе 120 мг/м2.

Сравнительный анализ двух режимов стероидной терапии: Dexa 6 мг/м2 и Medrol 60 мг/м2.

Сравниваемые анализируемые группы пациентов, получавших разные стероидные препараты в индукции, статистически значимо не различались по полу и возрасту пациентов. Пациенты с различной величиной инициального лейкоцитоза и увеличения селезенки, Т-клеточным иммунофенотипом бластных клеток, поражением ЦНС и наличием специфических транслокаций с одинаковой частотой встречались в группе, получавшей Dexa, и в группе, получавшей Medrol 60.

Результаты терапии и выживаемость пациентов в зависимости от используемого стероидного препарата представлены на рис.10 и в табл.8. Не найдено никаких статистически значимых различий в частоте смертей в индукции, смертей в ремиссии и количестве рецидивов в зависимости от получаемого в индукции стероидного препарата. 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил 3,53±0,01% (Medrol) и 1,98±0,01% (Dexa); p=0,120. Пять изолированных тестикулярных рецидивов зарегистрировано у пациентов, получавших метилпреднизолон, в то время как среди пациентов, получавших дексаметазон, не было зарегистрировано ни одного рецидива данной локализации (p=0,065). Не обнаружено статистически значимых различий в выживаемости пациентов в зависимости от типа стероидной терапии (рис. 10).

Рисунок 10. Выживаемость пациентов в зависимости от получаемого в индукции стероидного препарата. А – EFS, Б –RFS.

Не обнаружено никаких статистически значимых различий в показателях выживаемости, индукционной и ремиссионной летальности, частоте развития рецидивов в зависимости от получаемого стероидного препарата практически ни в одной подгруппе пациентов. Только в группе пациентов младше 10 лет EFS и OS были статистически значимо выше у детей, получавших Dexa, чем у получавших Medrol 60 мг/м2 (EFS: 84±2% и 76±2%; соответственно; p=0,005; OS: 88±2% и 76±5%, соответственно; p=0,007). При этом, обнаружена тенденция к увеличению частоты смертей в индукции (4,42 и 2,09%; p=0,111) и смертей в ремиссии (6,63% и 3,66%; p=0,093) у пациентов, получавших Medrol. RFS не различалась в этой возрастной группе в зависимости от получаемого индукционного стероида. 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил 1,76±0,01% у пациентов, получавших Dexa, и 3,97±0,01% – у пациентов, получавших Medrol (p=0,06).

Таблица 8. Результаты терапии пациентов в зависимости от типа стероидной терапии.


Dexa 6 мг/м2

Medrol 60 мг/м2

p

n

%

n

%

n

510

100

488

100

Смерть в индукции

14

2,75

17

3,48

0,624

Рефрактерные к терапии

(non-responder)

----

----

----

----

----

Достигли ПР

496

97,25

471

96,52

0,624

Рецидивы (всего)

63

12,35

67

13,73

0,581

Локализация

Костный мозг

38

7,45

26

5,33

0,215

ЦНС

7

1,37

16

3,28

0,073

Яички

0

0,00

5

1,02

0,065

Костный мозг + ЦНС

13

2,55

15

3,07

0,756

Костный мозг + яички

4

0,78

3

0,61

0,953

Другие

1

0,20

2

0,41

0,969

Вторая опухоль

2

0,39

1

0,20

0,969

Смерть в ремиссии

21

4,12

30

6,15

0,190

LFU

5

0,98

3

0,61

0,770

ППР

405

79,41

370

75,82

0,199

6-летний CIR изолированных нейрорецидивов у пациентов с увеличением селезенки 4 см составил 3,48±0,02% (Dexa) и 7,53±0,05% (Medrol); p=0,100; а у пациентов с уровнем лейкоцитов от 10 до 50109/л он оказался достоверно выше при использовании медрола (0,70±0,01% и 6,30±0,04%, соответственно; p=0,009). В возрастной группе старше 10 лет, наоборот, показатели EFS и OS оказались выше у пациентов, получавших Medrol. Частота смертей в индукции была выше у пациентов, получавших Dexa (4,72% и 0,79%, соответственно; p=0,128). 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов не различался у подростков в зависимости от получаемого стероидного препарата (Dexa – 2,67±0,02%; Medrol – 2,31±0,02%; p=0,95).

Результаты терапии пациентов SRG: EFS пациентов, получавших Dexa в индукции составила 79±2%, пациентов, получавших Medrol – 74±3% (p=0,134); OS – 86±2% и 78±5%, соответственно (p=0,246); RFS – 85±2% и 82±2%, соответственно (p=0,368). Не найдено никаких статистически значимых различий в частоте смертей в индукции и количестве рецидивов в зависимости от получаемого в индукции стероидного препарата. Частота смертей в ремиссии был выше у пациентов, получавших медрол (3,45% и 6,25%, соответственно; p=0,107). 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил 1,55±0,01% (Dexa) и 3,35±0,01% (Medrol), соответственно; p=0,045.

В подгруппе пациентов младше 10 лет EFS и OS у получавших медрол оказались статистически значимо ниже, чем у получавших Dexa (EFS: 83±2% и 76±3%, соответственно; p=0,020; OS: 89±2% и 75±6%, соответственно; p=0,013), тогда как в возрастной группе старше 10 лет OS пациентов, получавших Dexa, была статистически значимо ниже, чем пациентов, получавших Medrol (74±5% и 87±4%, соответственно; p=0,063). У пациентов младше 10 лет, получавших Medrol, частота смертей в ремиссии оказалась достоверно выше (6,90% (n=20) и 3,06% (n=9), соответственно; p=0,05). В остальных подгруппах пациентов SRG не обнаружено статистически значимых различий в показателях выживаемости, индукционной и ремиссионной летальности и частоте развития рецидивов в зависимости от используемого в индукции стероидного препарата. У пациентов, имевших 10109/л лейкоцитов на момент постановки диагноза, количество изолированных нейрорецидивов среди получавших Medrol было статистически значимо больше, чем у получавших Dexa (6,11% (n=8) и 0,72% (n=1), соответственно; p=0,034).

При добавлении варианта индукционной терапии к другим возможным прогностическим факторам при проведении многофакторного анализа (регрессионный анализ Кокса) выявлена тенденция к возможному его прогностическому влиянию у пациентов SRG на EFS (p=0,084) и отсутствию влияния на RFS (p=0,363). У пациентов в возрастной группе младше 10 лет тип индукционного стероида оказывал достоверное прогностическое влияние на EFS (p=0,005) и не влиял на RFS (p=0,469).

Результаты терапии пациентов ImRG: EFS пациентов, получавших Dexa в индукции составила 79±4%, пациентов, получавших Medrol – 76±4% (p=0,653); OS – 82±3% и 79±4%, соответственно (p=0,677); RFS – 86±3% и 85±4%, соответственно (p=0,987). Не найдено никаких статистически значимых различий в частоте смертей в индукции и ремиссии, частоте развития рецидивов в зависимости от получаемого в индукции стероидного препарата. 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил 1,87%±0,02% (Dexa) и 4,72%±0,04% (Medrol), соответственно; p=0,190.

Не найдено никаких статистически значимых различий в показателях выживаемости, индукционной и ремиссионной летальности и частоте развития рецидивов в зависимости от типа стероида ни в одной подгруппе пациентов, кроме пациентов с инициальной нейролейкемией, у которых EFS составила 90±7% при использовании Dexa и 66±10% - при использовании Medrol (p=0,073); OS – 90±7% и 65±11%, соответственно (p=0,080); RFS – 90±7% и 78±10%, соответственно (p=0,339). 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил у пациентов с инициальной нейролейкемией при использовании Dexa 0,00±0,00%, при использовании Medrol – 5,00±0,25% (p=0,32).

При добавлении варианта индукционной терапии к другим возможным прогностическим факторам при проведении многофакторного анализа (регрессионный анализ Кокса) выявлено отсутствие влияния у пациентов ImRG на EFS (p=0,138) и на RFS (p=0,297).

Ранний ответ на терапию при использовании различных глюкокортикоидов: Из всех 998 пациентов, включенных в сравнительный анализ эффективности Dexa в дозе 6 мг/м2 (n=510) и Medrol в дозе 60 мг/м2 (n=488), данные об ответе на 8 день индукционной терапии доступны для анализа у 483 пациентов, получавших Dexa и 472 пациентов, получавших Medrol. Отмечена тенденция к ухудшению ответа на 8 день терапии при использовании Dexa (p=0,087); табл. 7.

У пациентов SRG, получавших Dexa, «хороший» ответ зарегистрирован у 348 (96,13%), среди получавших Medrol – у 350 (97,49%); Dexa/Medrol – p=0,408. У пациентов ImRG, получавших Dexa, «хороший» ответ зарегистрирован у 90 (74,38%), среди пациентов, получавших Medrol, - у 93 (82,30%); Dexa/Medrol – p=0,191. Различия в частоте «плохого» ответа на 8 день индукционной терапии между пациентами SRG и ImRG статистически значимы независимо от используемого стероидного препарата (Dexa – p<0,001; Medrol – p<0,001).

Данные об ответе на 15 день индукционной терапии доступны для анализа у 968 пациентов (496 пациентов, получавших Dexa и 472 пациентов, получавших Medrol). Не найдено различий в частоте раннего (15 день) ответа на терапию в зависимости от используемого стероидного препарата (p=0,254); табл. 7.

У пациентов SRG, получавших Dexa, «хороший» ответ на 15 день зарегистрирован у 295 (80,16%); среди пациентов, получавших Medrol – у 305 (84,49%); Dexa/Medrol – p=0,152. У пациентов ImRG, получавших Dexa, «хороший» ответ на 15 день зарегистрирован у 104 (81,25%); среди пациентов, получавших Medrol – у 92 (80,70%); Dexa/Medrol – p=0,956. Различий в частоте «плохого» ответа на 15 день индукционной терапии между пациентами SRG и ImRG не найдено и у получавших дексаметазон (p=0,890), и у получавших медрол (p=0,420).

Эффективность терапии в зависимости от качества раннего ответа при использовании различных глюкокортикоидов: 8 день: У пациентов SRG зарегистрировано статистически значимое снижение показателей выживаемости при «плохом» ответе на 8 день независимо от типа стероида в индукции. При этом, у пациентов, имевших «хороший» ответ, EFS и OS были выше при использовании Dexa в индукции (табл. 5). У пациентов с «плохим» ответом на 8 день различий в показателях выживаемости в зависимости от типа стероидного препарата не выявлено. У пациентов ImRG не найдено никаких статистически значимых различий в показателях выживаемости в зависимости от ответа на 8 день терапии независимо от типа стероидной терапии (табл. 6).

15 день: У пациентов SRG показатели выживаемости были статистически значимо хуже при «плохом» ответе на 15 день, как у пациентов, получавших дексаметазон, так и у пациентов, получавших медрол в индукции. При этом, если у пациентов с «хорошим» ответом на 15 день терапии, не обнаружено различий в показателях выживаемости в зависимости от типа использованного стероидного препарата, то у пациентов с «плохим» ответом EFS и OS были ниже при использовании медрола, однако, различия были статистически не значимы (табл. 5). У пациентов ImRG не найдено никаких статистически значимых различий в показателях выживаемости в зависимости от ответа на 15 день терапии (табл. 6) независимо от импа стероидной терапии.

Сравнительный анализ трех режимов стероидной терапии: Dexa 6 мг/м2, медрол 60 мг/м2, медрол 120 мг/м2.

EFS и OS оказались ниже среди пациентов, получавших медрол (особенно в дозе 120 мг/м2 (рис. 11); при этом различий в RFS у пациентов, получавших различную стероидную терапию в индукции, не найдено. Количество рецидивов не различалась в зависимости от типа стероидной терапии; однако, обращает на себя внимание большая частота развития рецидивов с поражением ЦНС у пациентов, получавших Medrol (Dexa –3,47%; Medrol 60 мг/м2 –7,14%; Medrol 120 мг/м2 –6,72%), но различия не достигли статистической значимости (p=0,350). У пациентов, получавших медрол в дозе 120 мг/м2 частота развития смертей в индукции была статистически значимо выше (Dexa –1,39%; Medrol 60 мг/м2 – 2,14%; Medrol 120 мг/м2 –8,40%; p=0,005), как и частота смертей в ремиссии (Dexa – 0,69%; Medrol 60 мг/м2 –2,86%; Medrol 120 мг/м2 –5,04%; p=0,098).

Статистически значимое снижение EFS и OS при использовании медрола в дозе 120 мг/м2 за счет увеличения показателей летальности в индукции и в ремиссии отмечено во всех подгруппах пациентов.

У пациентов SRG EFS составила при использовании Dexa 82±4%, Medrol 60 мг/м2 – 75±5%, Medrol в дозе 120 мг/м2 – 70±5% (p=0,085). OS пациентов, получавших Medrol в дозе 120 мг/м2 оказалась статистически значимо ниже, чем в других подгруппах (90±3%; 77±8% и 71±5%; p=0,006). Достоверных различий в RFS в зависимости от типа стероидной терапии в индукции не найдено. У пациентов, получавших медрол 120 мг/м2, частота развития смертей в индукции (9,88%) и в ремиссии (6,17%) оказалась статистически значимо выше, чем при использовании других вариантов терапии.

Рисунок 11. Выживаемость пациентов в зависимости от варианта и дозы используемого в индукции стероидного препарата. А – EFS, Б – RFS.

У пациентов ImRG EFS составила при использовании Dexa 88±5%, Medrol 60 мг/м2 – 79±6%, Medrol в дозе 120 мг/м2 – 68±8% (p=0,113). Достоверных различий в RFS в зависимости от типа стероидной терапии в индукции не найдено. Не найдено статистически значимых различий в показателях индукционной и ремиссионной летальности у пациентов ImRG в зависимости от типа стероидной терапии Обращает на себя внимание, что у пациентов, получавших Dexa, зарегистрирован всего 1 рецидив с поражением ЦНС и ни одного рецидива с поражением яичек.

Эффективность двух дозовых режимов терапии L-аспарагиназой

Анализ результатов лечения и выживаемости в настоящей работе был проведён по принципу “Treatment received analysis”, т.е. в статистическую обработку были включены только те больные, которые полностью получили всё необходимое лечение в соответствии с рукавом рандомизации – 369 пациентов, получавших L-asp в дозе 5 000 Ед/м2 и 366 пациентов в дозе 10 000 Ед/м2 (из 808 пациентов SRG, зарегистрированных в клиниках-участниках исследования до 01.10.2006, смерть в индукции была зарегистрирована у 29 пациентов, 6 человек не были рандомизированы по различным причинам; в связи с развитием тяжелых аллергических и токсических реакций и невозможностью дальнейшего применения E.coli L-asp, часть пациентов (n=27) получила альтернативную терапию – 8 (2,07%) на рукаве 5 000 Ед/м2 и 19 (4,92%) – 10 000 Ем2 (p=0,049); 11 пациентам доза L-asp была изменена по решению лечащих врачей).

Сравниваемые анализируемые группы пациентов, получавших L-asp в различной дозе в консолидации, статистически значимо не различались по полу и возрасту пациентов, величине инициального лейкоцитоза и увеличения селезенки, используемому в индукции стероидному препарату и частоте раннего ответа на терапию.

Результаты терапии и выживаемость пациентов в зависимости от используемой дозы L-asp представлены в таблице 9 и на рис. 12.

Таблица 9. Результаты терапии пациентов группы стандартного риска в зависимости от используемой дозы L-asp в консолидации.


5 000 Ед/м2

10 000 Ед/м2

p

n

%

n

%

Всего

369

100

366

100

Рецидивы (всего)

51

13,82

53

14,48

0,880

Локализация

Костный мозг

29

7,86

25

6,83

0,694

ЦНС

5

1,36

11

3,01

0,200

Яички

1

0,27

4

1,09

0,365

Костный мозг + ЦНС

14

3,79

9

2,46

0,408

Костный мозг + яички

2

0,54

4

1,09

0,675

Другие

0

0,00

0

0,00

-----

Вторая опухоль

2

0,54

1

0,27

0,994

Смерть в ремиссии

11

2,98

24

6,56

0,035

LFU

3

0,81

3

0,82

0,689

ППР

302

81,84

285

77,87

0,211

Рисунок 12. Выживаемость пациентов группы стандартного риска в зависимости от используемой дозы L-asp в консолидации. А – DFS, Б – RFS.

Статистически значимых различий в показателях выживаемости в зависимости от дозы L-asp не найдено. Частота гибели детей в ремиссии была статистически значимо выше в группе, где L-asp использовалась в дозе 10 000 Ед/м2. 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил 3,27±0,01% у пациентов, получавших L-asp 10 000 Ед/м2, и 1,56±0,01% – 5 000 Ед/м2 (p=0,112).

Показатели выживаемости пациентов, получавших L-asp в дозе 5 000 и 10 000 Ед/м2, достоверно не различались практически ни в одной подгруппе пациентов. Только у мальчиков DFS и OS были статистически значимо ниже при использовании L-asp в дозе 10 000 Ед/м2 (DFS: 75±3% и 83±3%, соответственно; p=0,028; OS: 83±3% и 89±3%, соответственно; p=0,036).

Показатели ремиссионной летальности были выше при использовании L-asp в дозе 10 000 Ед/м2 у пациентов клиник группы B (10,05% (n=22) и 5,15% (n=10), соответственно; p=0,095), у пациентов младше 10 лет (6,27% (n=18) и 3,57% (n=10); p=0,197), в возрастной группе 10 лет и старше (7,59% (n=6) и 1,12% (n=1); p=0,088), у мальчиков (7,07% (n=14) и 1,57% (n=3); p=0,016), у пациентов с инициальным лейкоцитозом <10109/л (7,14% (n=17) и 3,51% (n=7); p=0,072), у пациентов с инициальным увеличением селезенки <4 см (6,64% (n=18) и 3,16% (n=9); p=0,087), у пациентов, получавших Dexa в индукции (6,59% (n=11) и 0,61% (n=1); p=0,009).

Мы проанализировали влияние дозы L-asp на эффективность терапии у пациентов SRG, не имеющих дополнительных (выявленных нами ранее) факторов риска – лейкоцитоза 30109/л и увеличения селезенки 4 см из-под края реберной дуги (рис. 13). Обнаружена тенденция к снижению выживаемости в этой подгруппе пациентов среди получавших L-asp в дозе 10 000 Ед/м2 (DFS и OS) за счет статистически значимого увеличения частоты смертей в ремиссии на этом рукаве терапии (6,10% (n=13) и 1,29% (n=3); p=0,013). Не обнаружено различий в RFS и частоте развития рецидивов у этих пациентов при использовании L-asp в разных дозах.

Рисунок 13. Выживаемость пациентов группы стандартного риска (только пациенты без дополнительных факторов риска: инициальный лейкоцитоз <30109/л, селезенка <4 см) в зависимости от используемой дозы L-asp в консолидации. А – DFS, Б – RFS.

При добавлении варианта консолидирующей терапии (доза L-asp) к другим возможным прогностическим факторам при проведении многофакторного анализа (регрессионный анализ Кокса) выявлено отсутствие влияния у пациентов SRG на EFS (p=0,419) и на RFS (p=0,917).

Аллергические реакции отмечены у 10 пациентов (2,58%), получавших L-asp в дозе 5 000 Ед/м2 и у 21 пациента (5,44%) – в дозе 10 000 Ед/м2 (p=0,066). Частота развития панкреатитов не различалась между двумя рукавами исследования (5 000 Ед/м2 – 2,07% (n=8); 10 000 Ед/м2 – 2,07% (n=8); p=0,805). Развитие клинически значимого тромбоза зарегистрировано у одного пациента, получавшего L-asp в дозе 5 000 Ед/м2 (0,26%), и не отмечалось у пациентов, получавших L-asp в дозе 10 000 Ед/м2 (p=0,999). Тяжелые побочные реакции, потребовавшие отмены терапии развились у 8 (2,07%) пациентов при использовании L-asp в дозе 5 000 Ед/м2 и 19 (4,92%) – в дозе 10 000 Ем2 (p=0,049).

Частота развития тяжелых аллергических и токсических реакций, потребовавших смены терапии, была выше при использовании L-asp в дозе 10 000 Ед/м2 у пациентов младше 10 лет (5,26% (n=16) и 1,70% (n=5), соответственно; p=0,027), у пациентов с инициальным лейкоцитозом менее 10109/л (10 (4,02%) и 5 (2,08%); p=0,195), у пациентов с увеличением селезенки на 4 см и более (7,77% (n=8) и 1,12% (n=1), соответственно; p=0,044), у пациентов, получавших в индукции Medrol в дозе 60 мг/м2 (4,47% (n=8) и 1,20% (n=2), соответственно; p=0,111).Частота развития панкреатитов в зависимости от дозы L-asp не различалась ни в одной подгруппе пациентов.

Сравнительная эффективность низких и высоких доз метотрексата

В данный анализ включено 178 пациентов, получавших LD-MTX, и 169 пациентов, получавших HD-MTX (из 378 пациентов ImRG, зарегистрированных в клиниках-участниках исследования, смерть в индукции была зарегистрирована у 14 пациентов, 11 человек не были рандомизированы по различным причинам; 6 пациентов по различным причинам не получили предписанную терапию). Сравниваемые анализируемые группы пациентов, получавших MTX в различной дозе в консолидации, статистически значимо не различались по полу и возрасту пациентов, величине инициального лейкоцитоза и увеличения селезенки, иммунофенотипу бластных клеток, наличию инициального поражения ЦНС, используемому в индукции стероидному препарату и частоте раннего ответа на терапию.

Результаты терапии и выживаемость пациентов в зависимости от используемой дозы MTX представлены в табл. 10 и на рис. 14.

DFS пациентов, получавших MTX в дозе 30 мг/м2 составила 83±3%, пациентов, получавших MTX в дозе 2 000 мг/м2 – 75±4% (p=0,087); OS – 88±3% и 79±3%, соответственно (p=0,064); RFS – 87±3% и 81±3%, соответственно (p=0,177) (рис. 14). Частота гибели детей в ремиссии статистически значимо не различалась в зависимости от дозы MTX. 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил 6,06%±0,04% у пациентов, получавших LD-MTX, и 2,04±0,01% – HD-MTX (p=0,121). В тоже время, 6-летний CIR комбинированных рецидивов составил 0,57±0,01% у пациентов, получавших LD-MTX, и 6,37±0,05% – HD-MTX (p=0,013). Таким образом, общее количество рецидивов с поражением ЦНС не различалось в зависимости от используемой в консолидации дозы MTX (30 мг/м2 – 5,62% (n=10); 2 000 мг/м2 – 6,51% (n=11); p=0,902).

Таблица 10. Результаты терапии пациентов группы промежуточного риска в зависимости от используемой дозы MTX в консолидации.


LD-MTX

30 мг/м2

HD-MTX

2000 мг/м2

p

n

%

n

%

Всего

178

100

169

100

Рецидивы (всего)

20

11,24

27

15,98

0,257

Локализация

Костный мозг

7

3,93

15

8,88

0,095

ЦНС

9

5,06

3

1,78

0,168

Яички

0

0,00

0

0,00

-----

Костный мозг + ЦНС

1

0,56

8

4,73

0,035

Костный мозг + яички

0

0,00

1

0,59

0,979

Другие

3

1,69

0

0,00

0,265

Вторая опухоль

0

0,00

1

0,59

0,979

Смерть в ремиссии

8

4,49

11

6,51

0,556

LFU

2

1,12

0

0,00

0,501

ППР

148

83,15

130

76,92

0,188

Рисунок 13. Выживаемость пациентов группы промежуточного риска в зависимости от используемой дозы MTX в консолидации. А – DFS, Б – RFS.

Длительность I консолидации была статистически значимо больше у пациентов, получавших MTX в дозе 2 000 мг/м2: 30 мг/м2 – медиана 60 дней (55; 68); среднее 62,83±0,86 дня (min 47; max 111); 2 000 мг/м2 – медиана 65 дней (59; 75); среднее 67,99±1,09 дней (min 45; max 133); p=0,0002.

Преимуществ использования HD-MTX по сравнению с LD-MTX не найдено ни в одной подгруппе пациентов. У пациентов с инициальным увеличением селезенки 4 см из-под края реберной дуги показатели выживаемости были выше при использовании 2 000 мг/м2 MTX, однако различия были статистически незначимы. Показатели выживаемости пациентов, получавших HD-MTX были даже ниже, чем у пациентов, получавших LD-MTX в клиниках группы B, у пациентов старше 10 лет, у девочек, у пациентов с инициальным лейкоцитозом <50109/л, у пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников, у пациентов с инициальным увеличением селезенки <4 см и у пациентов, получавших дексаметазон в индукции (табл. 10). Частота гибели детей в ремиссии была выше при использовании HD-MTX  у пациентов с инициальным увеличением селезенки <4 см (8,97% (n=7) и – 2,13% (n=2); p=0,096) и у пациентов клиник группы B (10,68% (n=11) и 4,63% (n=5); p=0,168). Обращает на себя внимание, что у пациентов, получавших дексаметазон в индукции, частота развития изолированных нейрорецидивов не различалась в зависимости от дозы MTX.

При добавлении варианта консолидирующей терапии (доза MTX) к другим возможным прогностическим факторам при проведении многофакторного анализа (регрессионный анализ Кокса) выявлено отсутствие влияния у пациентов ImRG на EFS (p=0,383) и на RFS (p=0,593). Дозовый режим MTX не оказывал никакого независимого влияния на показатели выживаемости ни у пациентов с Т-ОЛЛ (EFS – p=0,855; RFS – p=0,829), ни у пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников (EFS – p=0,298; RFS – p=0,280).

У 125 пациентов из группы с использованием HD-MTX мы смогли оценить «качество» проведения этой терапии. Оказалось, что только у 46 пациентов (36,8%) 3 введения MTX в дозе 2 000 мг/м2 были проведены согласно протоколу с соблюдением временных интервалов между введениями и обозначенной в протоколе дозы лейковорина. У 55 пациентов (44%) были увеличены интервалы между введениями MTX; у 11 (8,8%) – увеличена доза лейковорина; у 13 (10,4%) – отмечалось и увеличение дозы лейковорина, и увеличение интервалов между введениями. Отмечено снижение выживаемости пациентов при увеличении временных интервалов между введениями MTX: DFS составила 89±5% и 74±6%, соответственно; RFS – 91±4% и 77±6%, соответственно; однако различия были статистически не значимы (DFS: p=0,203; RFS: p=0,220).

Далее мы сравнили результаты терапии и выживаемость пациентов, получавших LD-MTX, и только тех пациентов среди получавших HD-MTX, у кого эта терапия была проведена с соблюдением временных интервалов и доз лейковорина. Статистически значимых различий в показателях выживаемости, частоте развития рецидивов и смертей в ремиссии в зависимости от дозы MTX не зарегистрировано.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

С 1991 г. НИИ детской гематологии (ныне Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития, Москва) использует для лечения детей с ОЛЛ оригинальный отечественный протокол Москва-Берлин, созданный в сотрудничестве с клиникой Шарите (Берлин, Германия). Первые результаты его использования (в сравнении со стандартным немецким протоколом ALL-BFM-90m) показали, что, несмотря на отсутствие интенсивной высокодозной терапии, протокол ALL-MB-91 оказался в условиях России при равной эффективности менее токсичным, чем модифицированный протокол ALL-BFM-90m. Следующим шагом в оптимизации терапии ОЛЛ в России стало создание нового протокола – ALL-MB-2002, целью которого было дальнейшее увеличение эффективности, снижение токсичности и стоимости лечения. Совершенствование принципов сопроводительной терапии, увеличение опыта и квалификации медицинского персонала позволило нам использовать в новом протоколе у отдельных пациентов более интенсивные элементы терапии.

Эффективность протокола ALL-MB 2002 оказалась достаточно высокой, а общая выживаемость больных с ОЛЛ соответствует стандартам, установленным в большинстве современных западных протоколов, и составляет 81% для группы стандартного риска и 80% – для группы промежуточного риска. Проведенный анализ показал, что, несмотря на значительное увеличение количества центров и некоторое увеличение интенсивности терапии, результаты нового протокола ALL-MB-2002 как минимум эквиваленты таковым, полученным при использовании ALL-MB-91. При этом обращает на себя внимание существенное улучшение результатов терапии в группе промежуточного риска при использовании протокола ALL-MB-2002 по сравнению с протоколом ALL-MB-91 при отсутствии видимого увеличения показателей индукционной и ремиссионной летальности. Это касается, в особенности пациентов с Т-клеточной лейкемией и пациентов с инициальным лейкоцитозом 100109/л, результаты терапии которых по программе ALL-MB-91 оставались неудовлетворительными.

Общая схема терапии RG протокола ALL-MB-91 и ImRG протокола ALL-MB-2002 достаточно схожа. Однако, общее количество лечебных люмбальных пункций в протоколе ALL-MB-2002 больше и для части пациентов дополнительно введены HD-MTX. Мы ввели HD-MTX в надежде на улучшение контроля нейролейкемии у пациентов с высоким инициальным лейкоцитозом, Т-клеточным иммунофенотипом и другими факторами риска. И действительно, результаты нашего исследования показали, что эффективность профилактики нейролейкемии в целом и у отдельных подгрупп пациентов ImRG, получавших лечение по протоколу ALL-МВ-2002, статистически значимо лучше, чем у пациентов RG, получавших лечение по протоколу ALL-МВ-91. Однако снижение кумулятивного риска развития изолированных нейрорецидивов произошло не только в подгруппе пациентов, получивших HD-MTX, а в обеих подгруппах. Это, возможно, связано именно с введением 3 дополнительных люмбальных пункций во время консолидации. Кроме того, мы не нашли статистически значимых преимуществ использования HD-MTX, в том числе у пациентов с Т-клеточным вариантом ОЛЛ и у пациентов с инициальным количеством лейкоцитов более 100109/л. Однако ряд имеющихся проблем организации данного исследования не позволяет сделать окончательный вывод о том, насколько эффективно и необходимо использование HD-MTX в лечении пациентов ImRG. Это, прежде всего небольшое число пациентов в некоторых подгруппах. Также, необходимо помнить, что при проведении HD-MTX, пациенты получали 6-MP в дозе 25 мг/м2, тогда как пациенты, получавшие LD-MTX, – в дозе 50 мг/м2. Это затрудняет интерпретацию полученных результатов и, возможно, является причиной отсутствия преимуществ при использовании HD-MTX. Кроме того, нельзя забывать и о возможном избыточном введении лейковорина в процессе проведения лечения HD-MTX, что, возможно, снижает эффективность MTX и увеличивает экспансию опухолевых клеток, так как до настоящего момента пороговые значения кумулятивной дозы лейковорина, после которых его введение становится уже не полезным, а опасным, по-существу, неизвестны.

Дексаметазон, несмотря на то, что его доза по фармакологическим свойствам была ниже, показал преимущество по сравнению с метилпреднизолоном в профилактике нейролейкемии у пациентов ImRG. Хотя выживаемость пациентов не различалась в зависимости от применяемого в индукции стероидного гормона, 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов оказался статистически значимо меньше у пациентов, получавших дексаметазон. Это говорит о том, что антилейкемический эффект дексаметазона выше за счет фармакокинетических различий между стероидами и лучшего проникновения в ЦНС и еще раз показывает важность профилактики поражения ЦНС на ранних этапах терапии.  Пять изолированных тестикулярных рецидивов зарегистрировано у пациентов, получавших Medrol, в то время как среди пациентов, получавших Dexa, не было зарегистрировано ни одного рецидива данной локализации (p=0,065). Обращает на себя внимание, что ремиссионная летальность была выше у пациентов SRG, получавших Medrol в дозе 60 мг/м2 по сравнению с пациентами, получавшими Dexa.

Вместе с этим исследование ALL-MB-2002 выявило и ряд других остающихся проблем терапии ОЛЛ у детей в России. Это, в первую очередь, сохраняющийся высокий уровень индукционной и ремиссионной летальности, по сравнению с ведущими зарубежными клиниками. Частота индукционных смертей довольно высока и составляет 4,21% для всех пациентов, и даже 9,18% в группе HRG. Смертность в ремиссии не различалась в группах стандартного и промежуточного риска и составила около 5%; и 11,22% у пациентов группы высокого риска, получавших интенсивную высокодозную терапию. Это отражает специфические проблемы в условиях России, приводящие к относительно поздней диагностике заболевания и поступлению ребенка в специализированный центр в общем плохом состоянии.

Одной из потенциальных проблем исследования, проводимого в условиях России, могло быть влияние различного опыта и условий лечения детей в клиниках, участвующих в данном исследовании (так называемый мультицентровый эффект). Для оценки выраженности мультицентрового эффекта нами был также проведён анализ внутри группы клиник длительно участвующих в мультицентровом исследовании и имеющих большой опыт ведения таких пациентов (группа А) и среди всех остальных клиник-участников исследования (группа В). В группе стандартного риска обнаружены статистически значимые различия EFS и OS между клиниками группы А и В, за счет увеличения показателей индукционной и ремиссионной летальности. В то же время безрецидивная выживаемость оказалась одинаковой и составила 84±2%. При этом необходимо отметить, что частота развития смертей в индукции и ремиссии в клиниках группы B не превышала таковую в исследовании ALL-MB-91. В группе промежуточного риска никаких различий в выживаемости между пациентами разных групп клиник не найдено.

Оценивая результаты терапии по протоколу ALL-MB-2002, мы провели анализ факторов риска не в целом среди детей с ОЛЛ, получивших терапию по данному протоколу, а внутри каждой группы риска, установленной согласно критериям данного исследования. Проведенный нами анализ прогностических факторов у пациентов SRG, выявил ее «неоднородность», т.е. резкие различия в выживаемости между отдельными подгруппами пациентов и наличие отдельных подгрупп пациентов, требующих различного терапевтического подхода. С одной стороны, имеется подгруппа пациентов с плохими результатами терапии, которым требуется, по-видимому, ее интенсификация. Так, оказалось, что пороговый уровень инициального лейкоцитоза для SRG ниже, чем используемый практически всеми педиатрическими кооперативными группами (Smith M., 1996; Schrappe M., 2003), и составляет 30109/л, что совпадает с результатами, полученными у взрослых больных (Verma A., 2001; Cataland S.R., 2003). Также у пациентов с инициальным увеличением селезенки 4 см из-под края реберной дуги по данным пальпаторного исследования, выживаемость была приблизительно на 10% ниже, причем как за счет увеличения количества рецидивов, так и за счет увеличения индукционной летальности. 6-летний CIR развития изолированных нейрорецидивов был в 2,5 раза выше в группе пациентов с увеличением селезенки 4 см.

По критериям стратификации, используемым в ALL-MB-2002, пациенты, иммунофенотип бластных клеток у которых по тем или иным причинам неизвестен, относились к SRG, если у них не было других факторов риска (лейкоцитоз, поражение средостения или ЦНС). Обнаруженное нами достоверное снижение на 15% показателей выживаемости среди пациентов с неизвестным иммунофенотипом бластных клеток у пациентов SRG, по сравнению с таковыми, у которых был установлен диагноз ОЛЛ из В-клеток-предшественников, позволяет говорить о том, что проведение иммунофенотипирования является обязательным в диагностике острого лимфобластного лейкоза, а пациенты с неизвестным иммунофенотипом не должны лечиться согласно программе SRG.

С другой стороны среди пациентов SRG имеется подгруппа пациентов «без факторов риска», дальнейшая оптимизации терапии и увеличение показателей выживаемости у которой, могут быть, по-видимому, связаны с уменьшением химиотерапевтической нагрузки и возможным снижением токсичности. Результаты проведенного сравнительного исследования использования двух дозовых режимов L-asp показывают, что ее использование в дозе 5 000 ЕД/м2 у пациентов SRG с «минимальными факторами риска» может привести к значительному улучшению эффективности терапии за счёт уменьшения ее токсичности и стоимости. При отсутствии различий в EFS и OS у этих пациентов при применении L-asp в дозе 5 000 Ед/м2 и 10 000 Ед/м2, частота гибели детей в ремиссии была в 4,5 раза выше на рукаве с L-asp 10 000 Ед/м2 и составила 6,10%, по сравнению с 1,29% на рукаве с L-asp 5 000 Ед/м2. Следует отметить также, что частота развития тяжелых аллергических и токсических реакций, потребовавших отмены препарата, у этих пациентов также была в 2 раза выше при использовании L-asp в дозе 10 000 Ед/м2, т.е. достаточно большое количество пациентов в конечном итоге не получали этот ключевой для лечения ОЛЛ препарат. Все вышеописанное говорит о необходимости рестратификации группы стандартного риска и пересмотра пороговых критериев.

При анализе результатов терапии пациентов ImRG была выявлена подгруппа пациентов с недостаточно удовлетворительными результатами терапии. Это больные с высоким инициальным лейкоцитозом (более 100109/л) и не-Т-ОЛЛ. Эта подгруппа больных также, безусловно, нуждается в оптимизации и интенсификации терапии. Иммунофенотип бластных клеток не оказался значимым прогностическим фактором в протоколе ALL-MB 2002. Показатели выживаемости при Т-ОЛЛ не ниже, а даже на 5-7% выше, чем у пациентов с не-Т-ОЛЛ, ухудшение выживаемости связано только с увеличением инициального лейкоцитоза, причем независимо от иммунофенотипа. Обращает на себя внимание, что у пациентов с Т-ОЛЛ и лейкоцитами <100109/л показатели выживаемости очень высокие при практически полном отсутствии рецидивов с поражением ЦНС в этой группе больных. Если сравнивать кривые кумулятивного риска изолированных нейрорецидивов, при не-Т- и Т-ОЛЛ, то видно, что увеличение риска их развития происходит при увеличении инициального лейкоцитоза независимо от иммунологического варианта, т.е. сам по себе Т-клеточный иммунофенотип не является фактором риска в данном случае.

Еще одной сохраняющейся проблемой является медленный ответ на терапию. 2,92% пациентов SRG и 19,89% пациентов ImRG имеют 1109/л бластных клеток в ПК на 8 день терапии. 18,30% пациентов SRG и 19,44% пациентов ImRG имеют 10% бластных клеток в костном мозге на 15-й день терапии, притом, что результаты терапии у таких больных существенно хуже, чем при быстром ответе на терапию, что связано и с увеличением количества рецидивов и с высокой индукционной летальностью, поскольку в течение длительного периода у этих больных нормальному гемопоэзу препятствует бластная инфильтрация костного мозга. Однако, оказалось, что у пациентов SRG, не имеющих дополнительных (выявленных нами ранее) факторов риска – лейкоцитоза 30109/л и увеличения селезенки 4 см частота «плохого» раннего ответа на терапию не отличается от частоты «плохого» ответа у всех пациентов SRG, но никаких различий в выживаемости в зависимости от ответа на 8 и 15 день терапии обнаружено не было. Таким образом, SRG критерии, пересмотренные с учетом массы опухоли, могут стать более важным прогностическим фактором эффективности терапии, чем ранний ответ на терапию у пациентов SRG, получающих лечение по протоколам серии ALL-МВ.

Проведенный нами анализ результатов терапии в различных возрастных группах показал, что возраст пациента является независимым прогностическим фактором неблагоприятного прогноза независимо от группы риска, причем как за счет уменьшения эффективности терапия, так и за счет увеличения токсичности, и как следствие ранней и ремиссионной летальности. При этом пороговым значением, по-видимому, является 10-летний возраст, т.к. максимальные различия в результатах терапии наблюдались нами между этими двумя возрастными группами, причем и у мальчиков, и у девочек, независимо от места проведения терапии (клиники A или B). Не обнаружено различий в выживаемости между подгруппами пациентов в возрасте <5 лет и 5-10 лет и между 10-15 лет и 15 лет. В зависимости от локализации у подростков отмечено увеличение изолированных костномозговых рецидивов  и рецидивов с поражением яичек. Количество изолированных нейрорецидивов не различалось в зависимости от возраста, как и общее количество рецидивов с поражением ЦНС. У пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников отмечено достоверное уменьшение показателей EFS и RFS у пациентов старше 10 лет, в то время как у пациентов с Т-ОЛЛ не найдено различий в показателях выживаемости в зависимости от возраста.

Таким образом, все вышесказанное может служить для дальнейшей оптимизации терапии ОЛЛ невысокого риска у детей в возрасте старше 1 года.

ВЫВОДЫ

  1. Эффективность терапии в целом оказалась не хуже (по сравнению с ALL-MB-91), несмотря на увеличение количества центров, участвующих в исследовании. Однако, при лечении пациентов группы стандартного риска (SRG) эффективность терапии в клиниках, длительно участвующих в исследовании и имеющих большой опыт по ведению таких пациентов (группа А), была статистически значимо выше по сравнению с клиниками, вновь включенными в исследование (группа В), (EFS –  80±2% против 73±2%, p=0,002; OS – 85±3% против 80±2%, p=0,001), вероятно, за счет увеличения индукционной и ремиссионной летальности, так как RFS оказалась одинаковой и составила 84±2%.
  2. Выживаемость пациентов группы промежуточного риска при использовании протокола ALL-MB-2002 по сравнению с протоколом ALL-MB-91 оказалась достоверно лучше при отсутствии различий в показателях индукционной и ремиссионной летальности. Выживаемость пациентов ImRG протокола ALL-MB-2002, которые получали дексаметазон в индукции и LD-MTX в консолидации, также оказалась достоверно лучше по сравнению с результатами ALL-MB-91 (EFS: 83%±4% и 69±2%; OS: 89±3% и 76±2%; p<0,05).
  3. Профилактика нейролейкемии у пациентов группы промежуточного риска при использовании протокола ALL-МВ-2002 оказалась достоверно лучше, чем при использовании протокола ALL-МВ-91. 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов 3,30±0,06% и 10,41±0,09%; p<0,05.
  4. Показано критическое значение для эффективности терапии 10-летнего возраста. Результаты терапии у детей в возрасте 10 лет и старше были статистически значимо хуже, чем в возрастной группе младше 10 лет. При этом не обнаружено различий у пациентов младше 5 лет и в возрасте от 5 до 10 лет. Не обнаружено различий в выживаемости между пациентами возрастных групп 10-15 лет и старше 15 лет. Выявленные тенденции были независимы от пола и группы риска.
  5. В группе стандартного риска показано ухудшение результатов терапии у пациентов с инициальным увеличением селезенки 4 см из-под края реберной дуги (EFS: 79±2% и 67±3%; p<0,001; OS: 86±2% и 68±8%; p<0,001) и у пациентов с инициальным лейкоцитозом более 30109/л (EFS: 77±2% и 66±6%; p=0,046; OS: 85±2% и 71±6%; p=0,002), что диктует необходимость интенсификации терапии в этих подгруппах.
  6. В группе промежуточного риска показано ухудшение результатов терапии у пациентов с инициальным лейкоцитозом более 100109/л и В-линейной принадлежностью бластных клеток (EFS в этой подгруппе составила всего 58±7%, OS – 60±7%), что диктует необходимость интенсификации терапии у этих пациентов.
  7. У пациентов SRG, не имеющих дополнительных факторов риска (лейкоцитоз 30109/л, увеличение селезенки 4 см, неизвестный иммунофенотип) прогностическая значимость раннего (8 и 15 день) ответа на терапию нивелируется. Т.обр., критерии группы стандартного риска, пересмотренные с учетом массы опухоли, могут стать более важным прогностическим фактором эффективности терапии, чем ранний ответ.
  8. Отсутствие различий в выживаемости между группами пациентов, у которых в индукционной терапии использовался дексаметазон в дозе 6 мг/м2 и метилпреднизолон в дозе 60 мг/м2; большая частота смертей в ремиссии у пациентов, получавших метилпреднизолон в дозе 60 мг/м2; и лучший контроль нейролейкемии при использовании дексаметазона (6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил 3,53±0,01% и 1,98±0,01%, соответственно) обосновывают использование в качестве стандартного глюкокортикидного препарата для индукционной терапии дексаметазона в дозе 6 мг/м2.
  9. Использование в индукционной терапии метилпреднизолона в дозе 120 мг/м2 показало высокую токсичность, высокую летальность при отсутствии преимуществ в эффективности терапии.
  10. Показано отсутствие статистически значимых различий в выживаемости между двумя режимами применения L-asp (5 000 Ед/м2 и 10 000 Ед/м2) в терапии консолидации пациентов SRG (DFS: 81±2% и 77±2%; p<0,147; OS: 87±2% и 81±4%; p=0,125). Наличие в подгруппе стандартного риска пациентов «без факторов риска» демонстрирует возможность снижения у них токсичности терапии путем уменьшения дозы L-asp до 5 000 Ед/м2, т.к. у них при одинаковой эффективности, в 5 раз выше количество смертей в ремиссии и в 4 раза количество реакций, требующих отмены терапии, при режиме с L-asp 10 000 Ед/м2.
  11. Не получено данных о преимуществе HD-MTX в отношении общей эффективности терапии: DFS пациентов, получавших MTX в дозе 30 мг/м2 составила 83%±3%, пациентов, получавших MTX в дозе 2 000 мг/м2 – 75±4% (p=0,087); OS – 88±3% и 79±3%, соответственно (p=0,064); RFS – 87±3% и 81±3%, соответственно (p=0,177). При этом 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил 6,06±0,04% у пациентов, получавших LD-MTX, и 2,04±0,01% – HD-MTX (p=0,121), при отсутствии различий в общем количестве рецидивов с поражением ЦНС (30 мг/м2 – 5,62% (n=10); 2 000 мг/м2 – 6,51% (n=11); p=0,902).

Практические рекомендации

  1. Протокол ALL-MB-2002 рекомендуется в практику гематологических отделений РФ как имеющий достаточно высокую эффективность.
  2. Необходимо распространение стандартов сопроводительной терапии и ведения пациентов с ОЛЛ во все клиники РФ, проводящие химиотерапию таким пациентам. Проведение иммунофенотипирования бластных клеток должно стать обязательным стандартом в диагностике ОЛЛ на современном этапе.
  3. Дозовый режим L-asp 5 000 Ед/м2 еженедельно на этапе консолидации может быть рекомендован для пациентов стандартной группы риска с инициальным лейкоцитозом менее 30109/л, увеличением селезенки <4 см и доказанной В-линейной принадлежностью бластных клеток.
  4. В качестве новых критериев группы стандартного риска при стратификации пациентов, получающих терапию по протоколам серии Москва-Берлин, рекомендуется использовать величину инициального лейкоцитоза <30109/л, увеличение селезенки <4 см из-под края реберной дуги при пальпаторном исследовании и доказанный ОЛЛ из В-клеток-предшественников по результатам иммунофенотипирования.
  5. При создании в будущем новых исследований в рамках программы Москва-Берлин, необходимо предусмотреть выделение подгруппы пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников и инициальным количеством лейкоцитов 100109/л из группы промежуточного риска и интенсификацию проводимой им полихимотерапии.
  6. Рекомендуется введение дополнительных люмбальных пункций в режимы консолидирующей терапии пациентов SRG и ImRG для улучшения контроля нейролейкемии и общей эффективности терапии

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Фукс О.Ю. Кондратчик К.Л., Пономарева Н.И., Литвинов Д.В., Мякова Н.В., Инюшкина Е.В., Мансурова Е.Г., Махортых Т.Ж., Горошкова М.Ю., Рогачева Е.Р., Лаврухин Д.Б., Варфоломеева С.Р. Ю.В. Румянцева, Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Ответ на терапию при использовании ПЭГ-аспарагиназы в циторедуктивной фазе лечения острого лимфобластного лейкоза у детей. Материалы V симпозиума «Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний», журнал «Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии», том 5, №4, 2006 г, стр. 24
  2. Фукс О.Ю. Кондратчик К.Л., Пономарева Н.И., Литвинов Д.В., Мякова Н.В., Инюшкина Е.В., Мансурова Е.Г., Махортых Т.Ж., Горошкова М.Ю., Рогачева Е.Р., Лаврухин Д.Б., Варфоломеева С.Р., Ю.В. Румянцева, Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Оценка токсичности терапии с использованием ПЭГ-аспарагиназы в циторедуктивной фазе лечения острого лимфобластного лейкоза у детей. Материалы V симпозиума «Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний», журнал «Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии», том 5, №4, 2006 г, стр. 25
  3. Карачунский А.И., Мякова Н.В., Ю.В. Румянцева, Тимаков А.М., Махортых Т.Ж., Фечина Л.Г., Шамардина А.В., Дудкин С.А., Лебедев В.В., Варфоломеева С.Р., Тимофеева В.Н., Херольд Р., Штакельберг А., Хенце Г., Румянцев А.Г. Результаты мультицентрового исследования лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по программам ALL-MB 91/ALL-BFM 90m: анализ эффективности и токсичности. Терапевтический архив, 2007, том 79, №7, стр. 19-26
  4. Фукс О.Ю., Кондратчик К.Л., Мякова Н.В., Варфоломеева С.Р., Литвинов Д.В., Румянцева Ю.В., Махортых Т.Ж., Тиганова О.А., Муторова О.Ю., Мансурова Е.Г., Пономарева Н.И., Абугова Ю.Г., Рогачева Е.Р., Инюшкина Е.В., Шаманская Т.В., Карачунский А.И. Ранний ответ на терапию при использовании ПЭГ-аспарагиназы в циторедуктивной фазе лечения острого лимфобластного лейкоза. Гематология и траснфузиология, 2007, т. 52, №6, стр. 22-26
  5. Ю.В. Румянцева, Карачунский А.И. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России и Белоруссии: стратегия Москва-Берлин. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2007, том 6, №4, стр.13-22
  6. Рогачева Е.Р., Лаврухин Д.Б., Фечина Л.Г., Алейникова О.В., Горошкова М.Ю., Варфоломеева С.Р., Инюшкина Е.В., Козлова О.Б., Кондратчик К.Л., Литвинов Д.В., Мякова Н.В., Румянцева Ю.В., Пономарева Н.И., Шамардина А.В., Фукс О.Ю., Юдина Н.Б., Карачунский А.И. Инициальная нейролейкемия как фактор риска острого лимфобластного лейкоза у детей при терапии по различным протоколам. Гематология и трансфузиология, 2007, т.52, №6, стр. 17-22
  7. A.Karachunskiy, R.Herold, A. von Stackelberg, N.Miakova, A.Timakow, T.Mahortih, L.Bajdun, A.Maschan, L.Fechina, A.Shamardina, S.Dudkin, V.Lebedev, S.Varfolomeeva, V.Timofeeva, J.Roumiantseva, N.Chipsanova, A.Rumjanzew, G.Henze. Results of the first randomized multicentre trial on childhood acute lymphoblastic leukaemia in Russia. Leukemia, 2008, 22(6):1144-1153
  8. М.Ю.Горошкова, Ю.В. Румянцева, О.В.Алейникова, С.А.Дудкин, Л.Г.Фечина, А.В.Шамардина, О.В.Стренева,  К.Л.Кондратчик, Л.М.Минкина, Е.С.Лапотентова, Е.В.Инюшкина, О.Б.Козлова, Е.В.Жуковская, О.П.Хлебникова, Е.В.Башарова, В.Н.Тимофеева, Г.П.Павлова, В.Д.Злобина, О.А.Утробина, Е.С.Банщикова, К.С.Асланян, Е.В.Кондакова, Е.В.Целоусова, Н.В.Мякова, Т.В.Туробова, О.В.Рыскаль, О.Ю.Фукс, Н.Ф.Чипсанова, В.В.Лебедев, С.Р.Варфоломеева, А.И.Карачунский. Оптимизация терапии нативной E.coli аспарагиназой в протоколе ALL-MB 2002 у детей с острым лимфобластным лейкозом стандартной группы риска. Онкогематология, 2008, №3, стр.25-33
  9. Корсунский И.А., Ю.В. Румянцева, Горошкова М.Ю., Дудкин С.О., Фечина Л.Г., Кондратчик К.Л., Алейникова О.В., Данилова Е.В., Татаурова И.П., Мякова Н.В., Литвинов Д.В., Мансурова Е.Г., Шамардина А.В., Утробина О.А., Козлова О.Б., Тимофеева В.Н., Юдина Н.Б., Плаксина О.И., Абугова Ю.Г., Пономарева Н.И., Фукс О.Ю., Варфоломеева С.Р., Карачунский А.И. Профилактика нейролейкемии у детей с T-клеточными вариантами острого лимфобластного лейкоза: результаты all-мв 2002. Сборник материалов Всероссийского Совещания «Епифановские чтения». Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины. 27-28 мая 2008, стр.104
  10. Корсунский И.А., Ю.В. Румянцева, Горошкова М.Ю., Дудкин С.О., Фечина Л.Г., Кондратчик К.Л., Алейникова О.В., Данилова Е.В., Татаурова И.П., Мякова Н.В., Литвинов Д.В., Мансурова Е.Г., Шамардина А.В., Утробина О.А., Козлова О.Б., Тимофеева В.Н., Юдина Н.Б., Плаксина О.И., Абугова Ю.Г., Пономарева Н.И., Фукс О.Ю., Варфоломеева С.Р., Карачунский А.И. Эффективность профилактики нейролейкемии у детей с острым лимфобластным лейкозом при наличии дополнительных факторов риска. Сборник материалов Всероссийского Совещания «Епифановские чтения». Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины. 27-28 мая 2008, стр.105
  11. Ю.В. Румянцева, Н.И.Пономарева, Л.Г.Фечина, О.В.Алейникова, А.В.Шамардина, М.Ю.Горошкова, С.О.Дудкин, К.Л.Кондратчик, Н.В.Мякова, Д.В.Литвинов, Е.Г.Мансурова, С.Р.Варфоломеева, О.А.Утробина, О.Б.Козлова, В.Н.Тимофеева, Н.Б.Юдина, О.И.Плаксина, Ю.Г.Абугова, О.Ю.Фукс, А.И.Карачунский. Значение эндолюмбальных введений в профилактике нейролейкемии у детей с острым лимфобластным лейкозом. Материалы 4-го Съезда Детских Онкологов России с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии», Москва, 3-5 июня 2008, стр.143
  12. A.Karachunskiy, O.Fuchs, A. Von Stackelberg, J.Roumiantseva, N.Miakova, D.Litvinov, K.Kondratchik, E.Injushkina, S.Varfolomeeva, A.Rumjanzew, R.Herold, G.Henze. High early response and low induction death rates with early PEG asparaginase in childhood ALL – results of a pilot study MB 2005P. Abstract Book of 40th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP), Berlin, Germany, October 2-6, 2008, Abstract C001, p.107
  13. A.Karachunskiy, R.Herold, A. Von Stackelberg, O. Aleinikova, J.Roumiantseva, L.Fechina, E.Basharova, E.Zhukovskaya, O.Riskal, N.Miakova, D.Litvinov, A. Shamardina, G.Pavlova, O.Fuchs, S.Varfolomeeva, A.Rumjanzew, G.Henze. Is tumor burden a more powerful predictor of outcome than response to therapy in standard risk patients of ALL-MB protocols? Abstract Book of 40th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP), Berlin, Germany, October 2-6, 2008, Abstract C006, p.108
  14. A.Karachunskiy, O. Aleinikova, R.Herold, A. Von Stackelberg, J.Roumiantseva, L.Fechina N.Miakova, A. Shamardina, M.Goroshova, D.Litvinov, S.Varfolomeeva, G.Pavlova, K.Aslanyan, L.Minkina, I.Tataurova, E.Basharova, T.Turobova, K. Kondratchik, E.Banshikova, O.Riskal, A.Rumjanzew, G.Henze. Preliminary results of the multicenter randomized trial ALL-MB (Moscow-Berlin) 2002 for childhood acute lymphoblastic leukemia in Russia and Belarus. Abstract Book of 40th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP), Berlin, Germany, October 2-6, 2008, Abstract O.047, p.31
  15. О.Б. Козлова, Ю.В. Румянцева, Э.Г. Бойченко, Л.Г. Фечина, О.В. Алейникова, Д.В. Литвинов, К.Л. Кондратчик, С.А. Дудкин, М.Ю. Горошкова, В.Н. Тимофеева, Н.Б. Юдина, Н.И. Пономарева, Н.В. Мякова, Е.Г. Мансурова, О.Ю. Фукс, С.Р. Варфоломеева, А.И. Карачунский. Сравнительная эффективность высоких и низких доз метотрексата у больных ОЛЛ: промежуточные результаты ALL-MB-2002. Материалы VI Симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематология, 2008, №4, стр.49
  16. Н.И. Пономарева, Ю.В. Румянцева, Л.Г. Фечина, О.В. Алейникова, А.В. Шамардина, М.Ю. Горошкова, К.Л. Кондратчик, Н.В. Мякова, Д.В. Литвинов, Е.Г. Мансурова, С.Р. Варфоломеева, О.Б. Козлова, О.И. Плаксина, В.Н. Тимофеева, Ю.Г. Абугова, О.Ю. Фукс, А.И. Карачунский. Профилактика нейролейкемии у больных ОЛЛ повышенного риска. Материалы VI Симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематология, 2008, №4, стр.67
  17. Ю.В. Румянцева, О.Б. Козлова, Н.И. Пономарева, Л.Г. Фечина, О.В. Алейникова, А.В. Шамардина, М.Ю. Горошкова, С.А. Дудкин, К.Л. Кондратчик, Э.Г. Бойченко, Н.В. Мякова, Л.М. Минкина, Д.В. Литвинов, К.С. Асланян, Е.С. Банщикова, Е.В. Башарова, Т.П. Загоскина, Е.Г. Мансурова, Г.П. Павлова, С.Р. Варфоломеева, О.И. Плаксина, В.Н. Тимофеева, Ю.Г. Абугова, О.Ю. Фукс, А.И. Карачунский, А.Г. Румянцев. Предварительные результаты терапии пациентов промежуточной группы риска по протоколу ALL-MB-2002. Материалы VI Симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематология, 2008, №4, стр.69
  18. Ю.В. Румянцева, М.Ю. Горошкова, Н.И. Пономарева, Л.Г. Фечина, О.В. Алейникова, А.В. Шамардина, О.Б. Козлова, С.А. Дудкин, К.Л. Кондратчик, Э.Г. Бойченко, Н.В. Мякова, Л.М. Минкина, Д.В. Литвинов, К.С. Асланян, Е.С. Банщикова, Е.В. Башарова, Т.П. Загоскина, Е.Г. Мансурова, Г.П. Павлова, С.Р. Варфоломеева, О.И. Плаксина, В.Н. Тимофеева, Ю.Г. Абугова, О.Ю. Фукс, А.И. Карачунский, А.Г. Румянцев. Предварительные результаты терапии пациентов стандартной группы риска по протоколу ALL-MB-2002. Материалы VI Симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематология, 2008, №4, стр.69
  19. Ю.В. Румянцева, О.Б. Козлова, Н.И. Пономарева, Л.Г. Фечина, О.В. Алейникова, А.В. Шамардина, М.Ю. Горошкова, С.А. Дудкин, К.Л. Кондратчик, Э.Г. Бойченко, Н.В. Мякова, Л.М. Минкина, Д.В. Литвинов, К.С. Асланян, Е.С. Банщикова, Е.В. Башарова, Т.П. Загоскина, Е.Г. Мансурова, Г.П. Павлова, С.Р. Варфоломеева, О.И. Плаксина, В.Н. Тимофеева, Ю.Г. Абугова, О.Ю. Фукс, А.И. Карачунский, А.Г. Румянцев. Прогностические факторы в терапии ОЛЛ у пациентов стандартной группы риска. Материалы VI Симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематология, 2008, №4, стр.70
  20. Ю.В. Румянцева, Н.И. Пономарева, Л.Г. Фечина, О.В. Алейникова, А.В. Шамардина, М.Ю. Горошкова, К.Л. Кондратчик, Н.В. Мякова, Д.В. Литвинов, Е.Г. Мансурова, С.Р. Варфоломеева, О.Б. Козлова, О.И. Плаксина, В.Н. Тимофеева, Ю.Г. Абугова, О.Ю. Фукс, А.И. Карачунский. Профилактика нейролейкемии у детей с острым лимфобластным лейкозом: стратегия Москва-Берлин. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2009, том 8, №2, стр.5-14
  21. Ю.В. Румянцева, О.Б. Козлова, Э.Г. Бойченко, Л.Г. Фечина, О.В. Алейникова, Д.В. Литвинов, К.Л. Кондратчик, С.А. Дудкин, М.Ю. Горошкова, В.Н. Тимофеева, Н.Б. Юдина, Н.И. Пономарева, Н.В. Мякова, Е.Г. Мансурова, Е.Р. Рогачева, О.Ю. Фукс, С.Р. Варфоломеева, А.И. Карачунский. Применение высоких доз метотрексата у детей с острым лимфобластным лейкозом: промежуточные результаты лечения по протоколу ALL-MB-2002. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2009, том 8, №1, стр.18-26
  22. Ю.В. Румянцева, А.И. Карачунский, А.Г. Румянцев. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России. Педиатрия, 2009, том 87, №4, стр.19-28
  23. Бойченко Э.Г., Петрова Э.М., Ивановская М.Б., Гарбузова И.А., Белогурова М.Б., Радулеску Г.Г., Румянцева Ю.В., Литвинов Д.В., Лагойко С.Н., Кондратчик К.Л., Пономарева Н.И., Тюкалова Н.Р., Карачунский А.И.. Сравнительный анализ трёх различных режимов химиотерапии острого лимфобластного лейкоза BFM 90m, MB 91 и PECO-92 в Москве и Санкт-Петербурге. Онкогематология, 2009, №4, стр.12-22
  24. Ю.В.Румянцева, А.И.Карачунский, О.В.Алейникова, Л.Г.Фечина, А.В.Шамардина, Д.В.Литвинов, Н.И.Пономарева, Э.Г.Бойченко, Л.В.Сидоренко, С.А.Дудкин, О.В.Стренева, К.Л.Кондратчик, Е.Г.Мансурова, Л.М.Минкина, Е.С.Лапотентова, Е.В.Инюшкина, Н.Б.Юдина, Г.П.Павлова, Е.В.Жуковская, О.П.Хлебникова, С.Н.Лагойко, Е.В.Башарова, Р.Э.Денисов, В.Д.Злобина, Е.С.Банщикова, К.С.Асланян, Е.В.Кондакова, Е.В.Целоусова, Н.В.Мякова, Т.В.Туробова, О.В.рыскаль, Н.Ф.Чипсанова, С.Р.Варфоломеева, А.Г.Румянцев. Прогностические факторы в мультицентровом исследовании лечения острого лимфобластного лейкоза у детей в протоколах Москва-Берлин. Онкогематология, 2010, №1, стр.37-49
  25. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Алейникова О.В., Фечина Л.Г., Шамардина А.В., Литвинов Д.В., Пономарева Н.И., Бойченко Э.Г., Дудкин С.А., Стренева О.В., Кондратчик К.Л., Мансурова Е.Г., Минкина Л.М., Лапотентова Е.С., Инюшкина Е.В., Юдина Н.Б., Павлова Г.П., Жуковская Е.В., Хлебникова О.П., Лагойко С.Н., Башарова Е.В., Денисов Р.Э., Злобина В.Д., Банщикова Е.С., Асланян К.С., Кондакова Е.В., Целоусова Е.В., Мякова Н.В., Туробова Т.В., Рыскаль О.В., Чипсанова Н.Ф., Варфоломеева С.Р., Румянцев А.Г. Эффективность протокола ALL-МВ-2002 у детей с острым лимфобластным лейкозом. Терапевтический архив, 2010, №7, стр.11-20
  26. Э.Г. Бойченко, Ю.В. Румянцева, Н.И. Пономарева, М.С. Лившиц, И.А. Гарбузова, М.Б. Белогурова,Л.И. Шац, Д.В. Литвинов, С.Н. Лагойко, К.Л. Кондратчик, Н.Р. Тюкалова, А.И. Карачунский. Сравнительный анализ результатов химиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по программам ALL-MB-2002 и СOALL-St.Petersburg-92. Онкогематология, 2010, №2, стр. 25-36.
  27. A. Karachunskiy, J. Roumiantseva, A. von Stackelberg, S. Lagoiko, O. Aleinikova, O. Budanov, L. Fechina, O. Streneva, D. Litvinov, N. Ponomareva, K. Kondratchik, N. Judina, S. Dudkin, G. Pavlova, O. Riskal, A. Beznoschenko, T. Turobova, O. Tselousova, A. Shamardina, E. Banshikova, E. Kondakova, A. Rumyantsev, E. Boychenko, G. Henze. Toxicity and efficacy of dexamethasone and methylprednisolone used in induction treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: results of multicenter controlled ALL MB 2002 study. Pediatr Blood Cancer, 2010; 55: Abstract O071, pp.804
  28. E. Boychenko, A. Karachunskiy, M. Belogurova, E. Petrova, J. Roumiantseva, D. Litvinov, S. Lagoiko, N. Ponomareva, K. Kondratchik, A. von Stackelberg, G. Janka, G. Henze. Optimization of treatment strategy for childhood acute lymphoblastic leukemia in Russia: results of the protocols BFM-90m, ALL-Moscow-Berlin and COALL-92m (1993 - 2007). Pediatr Blood , 2010; 55: Abstract PA036, pp.859
  29. A. Karachunskiy, J. Boos, J. Roumiantseva, C. Lanvers-Kaminsky, N. Ponomareva, O. Aleinikova, L. Fechina, O. Khlebnikova, K. Kondratchik, D. Litvinov, O. Riskal, E. Boychenko, N. Chapligina, O. Tselousova, A. Shamardina, O. Kozlova, M. Goroshkova, S. Lagoiko, G. Pavlova, A. Shapochnik, O. Budanov, S. Varfolomeeva, A. von Stackelberg, A. Rumyantsev, G. Henze. Optimization of E.coli asparaginase treatment for standard risk childhood acute lymphoblastic leukemia: Moscow-Berlin 2002 study experience. Pediatr Blood Cancer, 2010; 55: Abstract PA045, pp.862

список сокращений

CIR                – cumulative incidence of relapse – кумулятивный риск развития рецидивов

Dexa                – дексаметазон

DFS                – disease-free survival – выживаемость без болезни

EFS                – event-free survival – бессобытийная выживаемость

HD-MTX        – высокие дозы метотрексата

HRG                – группа высокого риска

ImRG                – группа промежуточного риска

L-asp                – L-аспарагиназа

LD-MTX        – низкие дозы метотрексата

LFU                – lost to follow-up – потеря из-под наблюдения

Medrol                – метилпреднизолон

MTX                – метотрексат

OS                – overall survival – общая выживаемость

RFS                – relapse-free survival – безрецидивная выживаемость

SRG                – группа стандартного риска

TIT                – тройная интратекальная терапия

Vcr                – винкристин

WBC                – количество лейкоцитов в периферической крови

6-MP                – 6-меркаптопурин

ГДКБ                – городская детская клиническая больница

ГКБ                – городская клиническая  больница

КДКБ                – краевая детская клиническая больница

КМ                – костный мозг

ЛТ                – краниальное облучение

МООД                – Московский областной онкологический диспансер

ОДКБ                – областная детская клиническая больница

ОКОД                – областной клинический онкологический диспансер

ОЛЛ                – острый лимфобластный лейкоз

ПК                – периферическая кровь

ППР                – полная продолжительная ремиссия

ПР                – полная ремиссия

РДКБ                – Российская (республиканская) детская клиническая больница;

РНПЦ                – Республиканский научно-практический центр

ЦНС                – центральная нервная система

ЦРБ                – центральная районная больница







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.