WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи


леванова ольга геннадьевна

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ПОВТОРНОЙ ВНУТРИГЛАЗНОЙ ХИРУРГИИ: КЛИНИКА, ПАТОГЕНЕЗ, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОФИЛАКТИКА

14. 01. 07 глазные болезни


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук
















Москва-2010

Работа выполнена на кафедре глазных болезней Кировской клинической офтальмологической больницы (главный врач, д.м.н., профессор А.Д. Чупров ) и на базе ФГУ «МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца Росмедтехнологий» (директор - Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор В.В.Нероев).


Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Архипова Лариса Тимофеевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гундорова Роза Александровна

доктор медицинских наук, профессор Рябцева Алла Алексеевна

доктор медицинских наук, профессор Полунин Геннадий Серафимович


Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Защита состоится «  »  2010 г. в  14  часов на заседании Диссертационного совета Д 208.042.01 при ФГУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца Росмедтехнологий» по адресу: 105062, Москва, ул. Садовая–Черногрязская, д.14/19.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца по адресу: 105062, Москва, ул. Садовая–Черногрязская, д.14/19.

Автореферат разослан «  » 2010 г.








Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук  Филатова Ирина Анатольевна

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Высокие технологии офтальмохирургии последних лет позволяют существенно расширить показания к повторным хирургическим вмешательствам на глазу. Нередко лишь повторная, а иногда и несколько повторных операций, могут обеспечить функциональную реабилитацию при осложненных катарактах, рефрактерной глаукоме, витреоретинальной патологии и последствиях травмы. По данным литературы катаракта после антиглаукомных операций возникает у 30-81%, рефрактерная глаукома у 40-50%, травматическая катаракта у 23,2-48,6% больных (Нестеров А.П, 1995; Гундорова Р.А. с соавт., 2000-2008; Курышева Н.И., 2001; Бессмертный А.М., 2006) и основными видами повторной внутриглазной хирургии являются: экстракция осложненной катаракты с имплантацией ИОЛ, антиглаукомные операции, витреоретинальная хирургия, различные виды реконструктивных операций.

Опыт показывает, что повторное хирургическое вмешательство значительно утяжеляет послеоперационное течение, является фактором риска послеоперационных воспалительных осложнений, частота которых значительно превышает частоту после однократных операций, достигая 25,1%-32,1%, что приводит к ухудшению функциональных результатов операций (Труфакина М.В., 1999). Повторные хирургические вмешательства на ранее травмированных или оперированных глазах могут привести к таким тяжелым осложнениям, как симпатическая офтальмия (Архипова Л.Т., 2004, Kilmartin D. et al., 2000).

Следует отметить, что в литературе имеются лишь отдельные работы, посвященные этой проблеме, практически отсутствуют многоплановые и обобщающие исследования, остаются недостаточно изученными ряд клинических аспектов, среди которых наиболее существенными являются определение факторов риска послеоперационных воспалительных реакций и разработка оптимальных сроков проведения повторных операций.

Проблема патогенеза послеоперационных воспалительных осложнений при хирургической травме глаза является сложной и недостаточно изученной. Среди множества патогенетических факторов важное значение принадлежит иммунным нарушениям. В свете современных представлений об определяющей роли цитокинов в регуляции межклеточных взаимодействий в иммунном ответе начаты исследования по изучению роли цитокинового статуса при  проникающих ранениях, операционной травме, кератопластике «высокого риска» (Слепова О.С. с соавт., 1996-2008; Егорова Э.В. с соавт., 1994, 1998; Волик Е.И., 2000; Ловпаче Д.Н., 2000; Абдуллин Р.Р., 2004; Василенкова Л.В., 2005; Балаян Т.Г., 2008).

В последние годы принципиально новое направление в изучении патогенеза целого ряда заболеваний глаза, в том числе воспалительного характера, связано с изучением оксида азота (NO) как универсального регулятора клеточного и тканевого метаболизма. Появились работы по изучению роли NО в патогенезе сосудистой патологии глаза, глаукомы, увеитов, раневого процесса в глазу и ожоговой травме (Архипова М.М., 2000; Гундорова Р.А., Чеснокова Н.Б., Кваша О.И. с соавт., 2000-2007; Перова Т.С., 2007; Кваша О.И., 2008). Работ по изучению роли NO в патогенезе послеоперационных воспалительных осложнений у больных после внутриглазной хирургии нам обнаружить не удалось.

Современная медикаментозная терапия больных с послеоперационными воспалительными осложнениями направлена на подавление иммунных реакций с помощью кортикостероидов (КС) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). В последние годы была разработана группа селективных иммуносупрессивных средств, обладающих избирательным действием на отдельные звенья иммунного ответа, среди которых наибольшее распространение получил циклоспорин А (ЦсА). Опыт последних лет свидетельствует об эффективности невысоких доз ЦсА при лечении неинфекционных увеитов, обладающих меньшими побочными эффектами по сравнению с КС и НПВП (Катаргина Л.А. с соавт, 1996; Gallenga Р., 1996; Kilmartin D.J., 1998). Работ по применению ЦсА при лечении послеоперационных увеитов нам обнаружить не удалось.

Недостаточно разработанной на сегодняшний день остается проблема медикаментозной профилактики послеоперационных воспалительных осложнений. Между тем, имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о наличии у больных с посттравматическими и послеоперационными увеитами вторичного иммунодефицита, указывая на необходимость применения иммунокорригирующих средств (Волик Е.И., 2000, Черешнева М.В., 2000; Гаврилова Т.В. 2007). Среди большого спектра этих препаратов привлекает внимание отечественный высокоэффективный иммуномодулятор Полиоксидоний, обладающий иммунокорригирующим, антиоксидантным, дезинтоксикационным и мембранопротективным свойствами и не оказывающий побочного действия (Пинегин Б.В.и др., 2004). Работ по применению Полиоксидония в профилактике послеоперационного воспаления в литературе нам обнаружить не удалось.

Таким образом, целый ряд аспектов послеоперационных воспалительных осложнений при повторной хирургической травме глаз остаются недостаточно изученными и нерешенными, что определило цель и основные задачи работы.

Цель. Совершенствование патогенетически обоснованной системы профилактики и лечения воспалительных осложнений после повторной внутриглазной хирургии.

Задачи исследования.

1. Провести клинико-статистический анализ хирургических вмешательств на глазу при ретроспективном и проспективном исследованиях и определить клинические факторы риска ранних послеоперационных воспалительных реакций при повторных внутриглазных операциях.

2. Определить оптимальные сроки проведения повторных внутриглазных операций на одном и на парном глазах.

3. Изучить роль NO при экспериментальной хирургической травме глаз на основе оценки уровня метаболитов NОх во влаге передней камеры (ВПК) и влияние ингибиторов NО-синтаз - кортикостероидов (КС), циклоспорина Гексал (ЦсГексал) и L-Name на эти показатели.

4. Провести клинико-биохимический мониторинг показателей NОх в слезной жидкости (СЖ) у больных до и после хирургических вмешательств и определить их прогностическую значимость в развитии ранних воспалительных реакций после повторных операций.

5. Изучить особенности цитокинового статуса с оценкой про- и противовоспалительных цитокинов в СЖ и в сыворотке крови (CК) при хирургических вмешательствах на глазу и определить их прогностическую значимость в развитии воспалительных реакций после повторных операций.

6. Разработать клинико-иммунологические и  биохимические критерии прогноза характера течения послеоперационного процесса при повторной внутриглазной хирургии.

7. Изучить эффективность ЦсГексал в лечении послеоперационных воспалительных реакций после повторных внутриглазных операций.

8. Изучить эффективность иммуномодуляторов Полиоксидония и ЦсГексал в профилактике послеоперационных воспалительных реакций при повторной внутриглазной хирургии.

9. Сформулировать основные направления  патогенетически обоснованной системы профилактики и лечения послеоперационных воспалительных осложнений при повторной внутриглазной хирургии.

Научная новизна.

Впервые установлена высокая корреляционная взаимосвязь ранних послеоперационных воспалительных реакций с клиническими факторами риска при разных видах плановых повторных операций на одном глазу.

Проведен клинический мониторинг частоты и степени выраженности послеоперационных воспалительных реакций в разные временные интервалы после предыдущих  операций на одном и парном глазах и определены оптимальные сроки проведения повторных операций.

Впервые установлена важная роль NО как маркера воспаления в патогенезе ранних послеоперационных воспалительных реакций, закономерности показателей NОх во ВПК при экспериментальной хирургической травме глаз и влияние специфических и неспецифических ингибиторов NO-синтаз на эти показатели.

Разработан и запатентован  способ прогнозирования воспалительных осложнений после повторной внутриглазной хирургии на основе дооперационного определения в СЖ уровня NOx.

Выявлены нарушения местной и системной иммунорегуляции, характеризующиеся повышением в СЖ уровня провоспалительных цитокинов IL-1 и TNF- и выраженным повышением или снижением уровня IL-2 в СК при повторных операциях на глазу.

Разработан и запатентован способ лечения ранних воспалительных реакций после повторных операций с применением низких доз селективного иммуносупрессивного препарата ЦсГексал в виде короткого курса.

Научно обосновано применение иммуномодулятора Полиоксидония и ЦсГексал в профилактике ранних послеоперационных воспалительных осложнений при повторных хирургических вмешательствах на глазу.

Сформулированы основные направления патогенетически обоснованной системы профилактики и лечения послеоперационных воспалительных осложнений при повторной внутриглазной хирургии.

Практическая значимость работы.

Определены клинические факторы риска ранних послеоперационных воспалительных реакций и оптимальные сроки проведения повторных хирургических вмешательств на одном глазу и операций на парном глазу, что будет способствовать снижению частоты послеоперационных воспалительных реакций и улучшению функциональных исходов лечения.

Разработаны клинико-иммунологические биохимические критерии прогноза послеоперационных воспалительных осложнений при повторных хирургических вмешательствах, которые позволят снизить риск их возникновения и своевременно проводить адекватное предоперационное и послеоперационное лечение.

Показана эффективность низких доз селективного иммуносупрессивного препарата ЦсГексал, применяемого в виде короткого курса в комплексном лечении послеоперационных воспалительных реакций, возникших после повторных операций на одном глазу и операций после проникающих ранений, что будет способствовать оптимизации лечения.

Применение иммуномодулятора Полиоксидония в предоперационном периоде в группах риска позволит снизить частоту послеоперационных воспалительных реакций и улучшить функциональные исходы повторных внутриглазных хирургических вмешательств.

Положения, выносимые на защиту

Повторные хирургические вмешательства  на глазах, включающие повторные операции на одном глазу, операции на травмированных глазах и условно отнесенные к ним операции на парном глазу, составляют 1/3 среди всех внутриглазных операций с тенденцией к увеличению в 2 раза в последние годы. Установлена значительная частота ранних послеоперационных воспалительных осложнений при повторных операциях, в 4-5,5 раза превышающая их после первичных операций в зависимости от вида операции и определена их высокая корреляционная взаимосвязь с факторами риска. Разработаны оптимальные сроки проведения повторных операций на одном и на парном глазах, определяющие своевременную тактику дооперационной подготовки в группах риска.

Осуществлен подход к патогенезу ранних послеоперационных осложнений при повторной внутриглазной хирургии с иммунобиохимических позиций - нарушения синтеза NО на местном уровне как маркера воспаления и иммунных нарушений - системного вторичного иммунодефицита, повышения концентрации провоспалительных цитокинов IL-1 и TNF- на местном уровне и отклонений IL-2 на системном уровне, способствующего формированию популяции Т-клеток иммунологической памяти в условиях повторного нарушения проницаемости ГОБ. Это положено в основу клинико-иммуно-биохимических критериев прогноза послеоперационных воспалительных реакций при повторных хирургических вмешательствах на глазу, обеспечивающих своевременное назначение иммунокорригирующей терапии в предоперационном периоде, выбор сроков, характера и объема повторного хирургического вмешательства.

Предложен научно обоснованный метод профилактики ранних послеоперационных воспалительных реакций при повторной внутриглазной хирургии с помощью иммуномодулятора Полиоксидония и ЦсГексал при выявлении в предоперационном периоде клинических признаков вторичной иммунной недостаточности (ВИН), позволяющий предупредить или снизить частоту воспалительных осложнений при повторных операциях.

Доказана эффективность и безопасность низких доз ЦсГексал, назначаемого в виде короткого курса в ранние сроки послеоперационных воспалительных осложнений, что обеспечивает быстрое уменьшение степени выраженности послеоперационных воспалительных осложнений, сокращение длительности реабилитационного периода и оптимизации функциональных исходов при повторных операциях на глазу.

Внедрение результатов исследования в практику.

Разработанный и запатентованный метод лечения послеоперационных воспалительных реакций и результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику глазного отделения Кировской клинической офтальмологической больницы, ФГУ «МНИИГБ им. Гельмгольца Росмедтехнологий», ФГУ Хабаровского филиала МНТК «Микрохирургия глаза», Дальневосточного государственного медицинского университета, Воронежской государственной медицинской академии им.Н.Н. Бурденко. Получено разрешение на применение разработанной медицинской технологии «Применение циклоспорина в комплексном лечении неинфекционных увеитов» (№ФС-2007/232 от 12 декабря 2007 г.). Материалы работы включены в программу ежегодных семинаров по травмам органа зрения, проводимых в ФГУ «МНИИГБ им. Гельмгольца Росмедтехнологий» и курса усовершенствования врачей, проводимого кафедрой глазных болезней Кировской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции «Воспалительные заболевания органа зрения» (Челябинск, 2004), VIII съезде офтальмологов России (Москва, 2005), юбилейной научно-практической конференции «Федоровские чтения» (Москва, 2007), научно-практической конференции «Офтальмоиммунология: итоги и перспективы» (Москва, 2007), научно-практической конференции «Иммунологические чтения» (Санкт-Петербург, 2007), Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология: междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008), на межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 25-летию кафедры офтальмологии УГМАДО (Челябинск, 2008), научно-практической конференции «Фармакотерапия заболеваний органа зрения» (Киров, 2009), II Всероссийской научной конференции «Роль и место фармакотерапии в современной офтальмологической практике» (Санкт-Петербург, 2009), на совместном заседании кафедр офтальмологии, патологической физиологии и госпитальной хирургии КГМА (Киров, ноябрь, 2009), на межотделенческой  научно-практической конференции ФГУ «МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца Росмедтехнологий» (Москва, февраль, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 36 работ, из них 9 в рецензируемых ВАК журналах, медицинская технология – 1. Получено 2 патента РФ на изобретения.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 325 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 9 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 71 таблицами, 51 рисунками. Список литературы содержит 402 источника, из них 261 отечественных и 141 иностранных.

Содержание работы

материал и методы исследования

Клинико-статистические  исследования проведены на материале наблюдений за пациентами, перенесших хирургические вмешательства на одном или обоих глазах: при ретроспективном исследовании за 1999-2001 г.г. и проспективном исследовании с 2002 по 2006 г.г. На первом этапе исследования, основанного на материале 4088 историй болезни и 2911 пациентов, изучена частота повторнооперируемых среди всей группы больных и частота различных видов проводимых повторных хирургических вмешательств. Выделены больные, оперированные повторно на одном и том же глазу (492 и 716 чел.); больные, оперированные по поводу последствий проникающих ранений (242 и 148 чел.), больные, оперированные на парном глазу после операций на другом глазу(264 и 237 чел.) и, условно отнесенные в группу повторных операций глаза как парного «иммунопривилегированного» органа. Отдельную группу (3090 и 1810 чел.) составили больные, оперированные однократно (первичные операции). Среди повторнооперируемых на одном глазу выделены больные, оперированные 2 раза (1А подгруппа 298- и 386 чел.) и больные, оперированные несколько раз - от 3до 6 (1Б подгруппа-194 и 330  чел). Возраст пациентов составил от 28 до 87 лет, мужчин было от 52,6 до 65,7%, женщин от 34,3 до 64,6%. Как правило, повторные операции проводились в плановом порядке в разные сроки после предыдущей операции: от 1-3 мес. и более, до нескольких лет, в редких случаях по экстренным показаниям.

На втором этапе исследования были изучены клинические факторы риска ранних послеоперационных экссудативных реакций в группах больных при повторных плановых операциях на одном глазу (358 и 379 чел.) при оценке интраоперационных осложнений, числа, вида повторных операций, срока после предыдущей операции, стадии глаукомного процесса. Повторные плановые операции проводились на одном глазу по поводу катаракты после предыдущей антиглаукоматозной операции, при рефрактерной глаукоме и афакии; на парном глазу - при сенильной катаракте или при глаукоме. Для определения оптимальных сроков повторных операций проведен клинический мониторинг частоты воспалительных реакций и степени их выраженности в разные сроки после предыдущих операций на одном и на парном глазах. Степень выраженности послеоперационных воспалительных реакций, возникающих в первые 2-5 дней после операции, оценивали традиционно по Федорову-Егоровой и дополнительно в баллах путем выявления жалоб пациентов и определения реакции со стороны роговицы, радужки, цилиарного тела, влаги передней камеры и стекловидного тела. Интегральная оценка симптомов колебалась от 0 до 14 баллов. Это соответствовало 1-3 степени выраженности воспалительных реакций по Федорову-Егоровой: 1-3 балла (1 степень), 4-7 баллов (2 степень), 8-14 баллов (3 степень). Ареактивное (неосложненное) течение послеоперационного периода отмечали при 0-1 ст. (0-3 балла), осложненное послеоперационное течение при 2-3 степени воспалительных реакций. Определяли факторы риска воспалительных реакций и их корреляционную взаимосвязь при наиболее распространенных видах повторных операций на одном глазу. Для определения оптимальных сроков повторных операций на одном глазу и на парном глазу проводили клинический мониторинг частоты ранних воспалительных реакций и степени их выраженности в разные временные интервалы после предыдущих операций.

Все операции проводились по стандартным методикам под местной анестезией в сочетании с седацией. Для проведения ФЭК использовали многофункциональную систему  «Millenium», Bausch&Lomb (Германия). Для ФЭК с имплантацией ИОЛ чаще всего использовали эластичные ИОЛ следующих фирм: Alcon (США), Rayner (Англия), Репер НН (Россия), а также вискоэластики когезивные и адгезивные (США, Франция), сбалансированный раствор (США). Антиглаукоматозные операции проводили преимущественно фильтрующего типа (синустрабекулэктомия, глубокая склерэктомия, двухкамерное дренирование).

В послеоперационном периоде больные получали традиционное местное и общее медикаментозное лечение. В отдельной группе больных (187 чел.) была проведена оценка эффективности ЦсГексал в комплексном лечении, из них у 112 пациентов после повторных операций на одном глазу (1а группа) и у 75–пациентов после проникающих ранений глаз (1б группа). ЦсГексал назначали в виде короткого курса (5-10 дней) в дозе 2,0-2,5 мг/кг/сут. (5 дней) с последующим снижением до 1,0-1,25 мг/кг/сут. (5 дней). Группу сравнения составили: 125 пациентов, леченных КС (дексаметазон в/в капельно №3-5), в том числе 44 пациента после повторных операций на одном глазу (2а группа) и 81 пациента на травмированных глазах (2б группа) и 47 пациентов, леченных НПВП (вольтарен или диклофенак в/м по 3 мл №3-5), в том числе 34 пациента после повторных операций на глазу (3а группа) и 13 пациентов на травмированных глазах (3б группа). В качестве критериев эффективности лечения использовали степень выраженности воспалительной реакции, динамику ее изменения (в баллах) в разные сроки после начала лечения, длительность воспалительного процесса и сроки пребывания в стационаре. Длительность наблюдения составила до 6 мес.

С целью профилактики послеоперационных воспалительных осложнений в предоперационном периоде применяли иммуномодулятор Полиоксидоний у 150 пациентов с выявленными клиническими признаками ВИН в форме инфекционного синдрома. Полиоксидоний назначали за 5-7 дней до операции по 6 мг в/м ежедневно №5 и по 6 мг в/м через день №5. Группу сравнения составили 130 пациентов с выявленными признаками ВИН, не получавших предоперационной подготовки. В другой группе больных (21 чел.) с этой целью применяли ЦсГексал: при выявлении аутоиммунного синдрома (12 чел.) или при осложненном течении предыдущих операций (9 чел.) в низких дозах (2,0-2,5 мг/кгсут.) в течение 10 дней. Критериями для оценки эффективности служили частота и степень выраженности воспалительных реакций в опытной и контрольной группах.

Экспериментальные исследования проведены на 40 кроликах породы шиншилла в 2 сериях опытов: в 1 серии на правом глазу (40 глаз) проводили операцию экстракции хрусталика, во 2-ой серии (32 глаза) через 3 мес. проводилась экстракция хрусталика на парном глазу. В 1 и во 2 серии опыта кролики были разделены на 4 группы- 1 и 2 группы - не леченные, 1А и 2А в послеоперационном периоде кролики получали дексазон субконъюнктивально 1 раз в день (3 дня), 1Б и 2Б группы - инстилляции 2,0% масляного раствора Цс Гексал 5 раз в день (5 дней), 1В и 2В группы -  L-Name субконъюнктивально(0.1мл) 1 раз в день (3 дня). Оценку результатов проводили клинически (в баллах) и по показателям уровня NOx во ВПК обоих глаз кроликов. Офтальмологическое исследование включало биомикроскопию и офтальмоскопию глазного дна прямым офтальмоскопом ежедневно в течение 2-х недель, далее 2 раза в неделю сроком до 3 мес. Осуществлялась фоторегистрация.

Методы исследования. В работе использованы общеклинические, офтальмологические, клинико-инструментальные, иммунологические, биохими-ческие и статистические методы исследования.

Общеклиническое исследование включало: тщательный сбор анамнеза и осмотр специалистов. Наличие сопутствующей соматической патологии выявлялось на основании заключений терапевта, оториноларинголога, стоматолога и других специалистов с акцентом на выявление очагов хронической инфекции, заболеваний сердечно-сосудистой системы, болезней обмена веществ. Проводили клинические анализы крови, мочи, рентгенографии придаточных пазух носа, грудной клетки и др. До оперативного лечения все хронические заболевания были компенсированы.

Осуществлялась долабораторная диагностика ВИН у 379 повторнооперируемых пациентов 1  группы и 1451 первичнооперируемых пациентов на основе тщательного изучения анамнеза по унифицированной диагностической иммунологической карте по характерным клиническим признакам и их сочетаниям и данных обследования соматического состояния специалистами узкого профиля (Петров Р.В., 2000; Земсков А.М. с соавт., 2005).

Всем больным проводилось детальное офтальмологическое обследование до и после операции, которое включало: визометрию, рефрактометрию, биомикроскопию, биомикроофтальмоскопию контактную и бесконтактную, гониоскопию, исследование состояния офтальмотонуса бесконтактным методом и тонометром Маклакова, аппаратную тонографию, ультразвуковое В-сканирование, электрофизиологические исследования (КЧСМ – критическая частота слияния мельканий, ЭЛ – электрическая лабильность, ПЭЧ – порог электрической чувствительности).

Иммунологические исследования проводили на базе лаборатории иммунологии и вирусологии ФГУ «МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца Росмедтехнологий» совместно с научн. сотр. К.С.Матевосовой.

Изучали цитокиновый профиль у 74 больных с определением концентрации в СК IL-1, TNF- IL-2, IL-6, IL-4, TGF-. В СЖ изучали уровень IL-1 и TNF-. Контролем служила СК и СЖ практически здоровых лиц соответствующего возраста без глазной патологии. Применяли метод иммуноферментного анализа  с использованием  тест – системы ООО «Протеиновый контур»(С.-Петербург).

Биохимические исследования проводили на базе клинико-диагностического центра НИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского. Использовали непрямой метод оценки активности NО (реакция Грисса) по определению его метаболитов нитрита/нитрата (NОх) (Голиков П.П., Николаева Н.Ю., 2004). Уровень NОх определяли в СЖ у 77 больных после повторных операций на одном глазу до операции и через 2-3, 5-7 дней после операции и в серии экспериментальных исследований во ВПК до хирургической травмы глаз, на 2-3, 5-7, 14-15 и 27-28 день после операции.

Для статистической обработки полученных данных использовали пакет прикладных программ STATISTICA фирмы Stat Soft Inc. (США) и непараметрические расчетные методы. Для оценки достоверности сравниваемых величин использовали критерии Крускала_-Уоллиса, Данна, а для анализа связи признаков критерий сопряженности «хи –квадрат».

Результаты  исследований

Клинико-статистические показатели повторных хирургических вмешательств на глазу, факторы риска ранних послеоперационных воспалительных реакций и выбор оптимальных сроков проведения повторных операций.

При сравнительном клинико-статистическом анализе ретроспективного и проспективного материала в последние годы отмечено повышение частоты повторных операций-с 24,4% в 1999-2001 г.г. до 37,8% в 2002-2006 г.г, в основном за счет операций, проводимых на одном и том же глазу (с 12% до 24,5%). Это обусловлено внедрением новейших технологий в офтальмохирургию, позволяющих добиться функциональной реабилитации нередко лишь при проведении нескольких оперативных вмешательств. Частота других видов повторных операций находилась практически на одном уровне: операции на парном глазу составляли 6,5% и 8,1%, операции после проникающих ранений 5,9% и 5% соответственно. Основными показаниями для проведения повторных операций на одном и том же глазу были: катаракта после антиглаукомных операций, рефрактерная глаукома; катаракта, глаукома или их сочетание на парном глазу; травматическая катаракта, рубцовые и витреопролиферативные изменения после проникающих ранений. Это определило частоту различных видов повторных операций, из которых наиболее частыми в период с 2002 по 2006 г.г. при операциях на одном глазу были: ФЭК с имплантацией ИОЛ после антиглаукоматозной операции (26,4%) и повторные антиглаукоматозные операции (19,5%); на парном глазу - ФЭК с имплантацией ИОЛ (62%); после проникающих ранений - экстракция травматической катаракты (33,1%) и реконструктивные операции (56,7%). Следует отметить снижение частоты повторных антиглаукоматозных операций, проводимых на одном глазу, с 38,6% до 19,5%, что обусловлено разработкой и внедрением в последние годы новых более эффективных методов лечения первичной глаукомы.

При проспективном исследовании было показано, что частота интраоперационных осложнений при повторных плановых операциях на одном глазу в 2-4 раза превышала их частоту при однотипных первичных операциях: при ФЭК с имплантацией ИОЛ после антиглаукоматозной операции по сравнению с ФЭК с имплантацией ИОЛ на глаукомном глазу, она составляла соответственно 16,1% и 4,8% (Р<0.05), при антиглаукоматозных операциях 10% и 5% (Р<0,05) и была наибольшей при вторичной имплантации ИОЛ (17,9%). Это во многом обусловлено изменением различных структур глаза после перенесенных ранее вмешательств, затрудняющих визуальный контроль и проведение хирургических манипуляций, что сопровождалось при ФЭК с имплантацией ИОЛ более частым выпадением стекловидного тела (9,7%), а при повторных антиглаукоматозных операциях геморрагических осложнений (10%). Частота интраоперационных осложнений зависела от числа проведенных вмешательств: после 2-х операций (ФЭК с имплантацией ИОЛ после антиглаукоматозной операции) она составила 12,4%, а при проведении нескольких операций достоверно увеличилась до 23,9%, при вторичной имплантации ИОЛ соответственно 16,6% и 33,3%. При  операциях на парном глазу она практически не отличалась от первичных операций, составляя от 4,1% до 6,5% в зависимости от вида операции.

Особое внимание нами было уделено анализу воспалительных реакций после повторных внутриглазных операций в зависимости от ряда клинических параметров. Клиническими проявлениями послеоперационного воспаления было появление экссудата в передней камере, преципитатов на эндотелии роговицы и ИОЛ, отека роговицы, отека и гиперемии радужки, флера в передних отделах стекловидного тела, нарушения офтальмотонуса с преобладанием 2 степени выраженности воспалительных реакций. Частота экссудативных реакций при повторных операциях на глазу в целом в 5,5 раз превышала частоту при первичных операциях, составляя 13,7% (7,2 балла) и 2,5% (3,7 баллов) соответственно. Из них при ФЭК с имплантацией ИОЛ после антиглаукоматозной операции она составила 15,5% и 7,8 баллов, антиглаукоматозных операциях 12,9% и 5,8 баллов и вторичной имплантации ИОЛ-11,9% и 8,2 балла (табл.1).

Таблица 1

Частота ранних послеоперационных воспалительных реакций и степень их выраженности при различных видах операций в 1-3 группах

Оперативные вмешательства

Частота ранних воспалитель-

ных реакций

Степень выражен-

ности в баллах

Абс.

%

1 группа. Повторные операции на одном глазу n=379

  • ФЭК с имплантацией ИОЛ после антиглаукомной хирургии n=155
  • Антиглаукоматозные операции n=140
  • Вторичная имплантация ИОЛ  n=84


24


18

10


15,5*


12,9*

11,9


7,8±0,8


5,8± 0,5

8,2±1,3

2 группа. Операции на парном глазу n=178

  • ФЭК с имплантацией ИОЛ n=147
  • Антиглаукоматозные операции n=31


17

1


11,6**

3,2


6,7±0,8**

6,1±0,4*

3 группа. Первичные операции n=1451

  • ФЭК сенильной катаракты с имплантацией ИОЛ n=700
  • ФЭК с имплантацией ИОЛ на глаукомной глазу n=271
  • Антиглаукоматозные операции n=480


6


22


8


0,9**


8,1


1,7*


3,2±0,3**


5,4±0,5*


2,6±0,2*

Примечание: * статистически значимые различия между 3 и остальными группами при антиглаукомных операциях, ** при экстракции сенильной катаракты (Р<0,05).

Частота воспалительных реакций зависела от числа оперативных вмешательств и была достоверно выше (23,9%) в 1Б подгруппе при проведении нескольких операций по сравнению с 1А подгруппой (11,5%), где было 2 операции, причем эта зависимость в большей степени проявлялась при ФЭК с имплантацией ИОЛ и при вторичной имплантации ИОЛ. Возникновение интраоперационных осложнений значительно утяжеляло течение послеоперационного периода при всех видах операций на одном глазу. Так, при ФЭК с имплантацией ИОЛ после антиглаукомной операции частота воспалительных реакций среди пациентов с интраоперационными осложнениями была достоверно выше, чем среди пациентов без осложнений (Р<0,01).

Установлено, что частота воспалительной реакции и  степень ее выраженности в 1 группе зависели от стадии глаукомного процесса: при ФЭК на фоне оперированной глаукомы установлено достоверное их повышение при 3 стадии глаукомы (25,7% и 8,5 баллов) по сравнению с 1 (11,5% и 7,3 балла) и 2 стадией (13,2% и 7,6 баллов) (табл. 2).

Таблица 2

Частота и выраженность ранней воспалительной послеоперационной реакции в 1 и 3 группах при ФЭК с имплантацией ИОЛ на глаукомных глазах в зависимости от стадии глаукомы

Группы больных и стадии глаукомы

Число пациентов

Частота

Степень выраженности в баллах

Абс.

%

ФЭК с имплантацией ИОЛ после антиглаукомной хирургии. Стадии глаукомы

I

II

III

n=155



n=52

n=68

n=35

24



6

9

9

15,5**



**11,5*

13,2*

**25,7*

7,8±0,8



7,3±0,6**

7,6±0,7

8,5±0,9

ФЭК с имплантацией ИОЛ на глаукомном глазу. Стадии глаукомы

I

II

III

n=271



n=87

n=107

n=77

22



5

9

8

8,1**



**5,8*

8,4

**10,4*

5,4±0,5



4,9±0,3**

5,2±0,4

6,2±0,6

Примечание. * Р<0,05 в сравнении с III стадией в группах, ** Р<0,05 между группами.

На парном глазу частота воспалительных реакций в 4 раза превышала ее после первичных операций, составляя 10,1% и 2,5% при достоверных отличиях, как по частоте, так и по степени их выраженности. Причем после ФЭК с имплантацией ИОЛ более, чем в 10 раз (11,6%) достоверно превышала ее после первичных операций (0,9%) и была сходна с частотой воспалительной реакции после первичной ФЭК на глаукомном глазу (8,1%), что позволяет относиться к такой операции, как к экстракции осложненной катаракты.

Особый интерес представляет анализ частоты и степени выраженности послеоперационных реакций в зависимости от сроков проведения последней операции (табл. 3). При ФЭК с имплантацией ИОЛ после антиглаукомной хирургии, частота воспалительной реакции в сроки до 12 мес. была значительна и составляла в период от 1 до 3 мес.- 25,8 %, от 3,5 до 6 мес.-16,3%, от 6,5 до 12 мес. - 20%, а затем снижалась более чем в 2 раза (9,7%). Такая же тенденция наблюдалась и при и при вторичной имплантации ИОЛ. При повторных антиглаукоматозных операциях частота воспалительных реакций снижалась в более ранние сроки - до 6 мес. после предыдущей операции.

Таблица 3

Частота послеоперационных воспалительных реакций в разные сроки  в зависимости от вида повторной операции в 1 группе

Вид повторной операции

Показатели

Сроки между последними операциями

1-3 мес.

3,5-6 мес.

6,5 мес.-1 год

Более года

ФЭК с имплантацией ИОЛ после антиглаукомной хирургии n=155

Число больных

31

37

15

72

Из них восп. реакций

8

6

3

7

%

25,8*

16,3*

20,0

9,7

Антиглаукоматозная операция n=140

Число больных

17

20

40

63

Из них восп. реакций

6

6

3

3

%

35,3

30,0

7,5

4,7

Вторичная имплантация ИОЛ n=84

Число больных

6

10

11

57

Из них восп. реакций

1

2

2

5

%

16,7

20,0

18,2

8,8

Примечание: *статистически значимые различия по сравнению с первичными операциями (Р<0,05).

При ФЭК с имплантацией ИОЛ на парном глазу (табл. 4) наиболее неблагоприятный период составил от 8 дней до 8 недель после операции на первом глазу, с частотой развития воспалительных реакций в сроки от 8 до 14 дней у 41.7%, от 2 до 4 недель у 28,6% и от 5 до 8 недель у 33,3% пациентов. Это позволило определить оптимальные сроки для проведения повторных операций, которые составляют: при ФЭК с имплантацией ИОЛ после антиглаукоматозной операции и вторичной имплантации ИОЛ свыше 12 мес., при антиглаукоматозных операциях свыше 6 мес. после предыдущей операции. Другие сроки определены при ФЭК с имплантацией ИОЛ на парном глазу – первая неделя и свыше 2,5-3 мес. после аналогичной операции на первом глазу.

Таблица 4

Частота ранних послеоперационных воспалительных реакций на парном глазу при ФЭК с имплантацией ИОЛ, проведенной в разные сроки после операции на первом глазу

Показатели

Сроки после предыдущих операций

1-7 дней

8-14 дней

2-4 нед.

5-8 нед.

9-12 нед.

4-6 мес.

6,5-12 мес.

Более года

Число пациентов

21

12

14

9

16

17

31

27

Воспалит.

реакции

абс.ч.

0

5

4

2

2

1

2

1

%

0

41,7

28,6

22,2

12,5

5,9

6,5

3,7

Р

>0,05

<0,05

<0,05

<0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

Примечание: Р - по сравнению с первичными операциями.

Многофакторный анализ хирургических вмешательств при проведении плановых повторных операций позволил выделить следующие факторы риска ранних послеоперационных воспалительных реакций при повторных операциях на одном глазу: интраоперационные осложнения, виды и ранние сроки проведения операций, множественные операции, далекозашедшая стадия глаукомы. Корреляционный анализ связи послеоперационных воспалительных реакций с вышеуказанными факторами риска при отдельных видах повторных операций показал, что при ФЭК с имплантацией ИОЛ после антиглаукоматозной операции наиболее значимыми факторами являются: интраоперационные осложнения, далекозашедшая стадия глаукомы, сроки после предыдущей операции и количество операций. При вторичной имплантации ИОЛ те же факторы риска кроме стадии глаукомного процесса. При повторных антиглаукоматозных операциях корреляционные взаимосвязи вышеуказанных факторов и воспалительных реакций статистически несущественны, но более значимые корреляционные коэффициенты получены при сопоставлении со сроками операции и далекозашедшей стадией глаукомы (табл. 5).

Помимо вышеуказанных клинических факторов риска ретроспективное изучение преморбидного фона больных показало, что клинические признаки ВИН чаще имели место при осложненном течении послеоперационного периода и высокая степень их взаимосвязи подтверждена критерием сопряженности. Так, в 1 группе частота ВИН при осложненном течении составила 71,2%, а при благоприятном 39,4% (2=38,77; Р<0,001), в 2 группе 72,7% и 40,5% (2=7,18, Р<0,01) и в 3 группе 70,3 % и 40,3% соответственно (2=28,62, Р<0,001).

Таблица 5

Корреляционные взаимосвязи клинических показателей и послеоперационной воспалительной реакции при различных видах повторных операций

Вид операции

Клинические показатели

Операцион. осложнения

Количество операций

Сроки

Стадия глаукомы

ФЭК с имплантацией ИОЛ после антиглаукомной хирургии (n=155)

2=34,2

(Р<0,001)

2=4,5

(Р<0,05)

1-3 мес. и 3,5-6 мес.

2=6,91 (Р<0,05)

I-II и III

2=26,23

(Р<0,001)

Вторичная имплантация ИОЛ (n=84)

2=10,83

(Р<0,001)

2=3,97

(Р<0,05)

1-3 мес. и 3,5-6 мес. 2=18,22 (Р<0,001)

-

Антиглаукоматозные операции (n=140)

2=0,026

(Р>0,05)

2=0,00062

(Р>0,05)

1-3 мес. и 3,5-6 мес. 2=1,19 (Р<0,5)

I-II и III

2=0,92 (Р>0,05)

При сравнительной оценке функциональных результатов после повторных и первичных операций отмечено, что при повторных операциях на одном глазу острота зрения была в целом ниже, чем после первичных операциях. Так, после экстракции катаракты при начальной стадии глаукомы высокая острота зрения (0,4-1,0) в 1 группе была у 55,7% больных при повторных операциях и чаще, у 70,1% больных при первичных операциях.

Значительная частота повторных операций, проводимых на ранее оперированных глазах, тенденция к их увеличению в последние годы, значительная частота послеоперационных воспалительных реакций, ухудшение функциональных результатов определяют актуальность изучения вопросов прогнозирования и совершенствования  системы профилактики и лечения послеоперационных воспалительных осложнений при повторной внутриглазной хирургии.

Клинические особенности экспериментальной хирургической травмы глаз КРОЛИКОВ, показатели метаболитов оксида азота (NОх) во влаге передней камеры глаз  и изучение влияния кортикостероидов, Циклоспорина Гексал и L-Name на эти показатели

Экспериментальное исследование было предпринято с целью изучения роли NО в патогенезе ранних воспалительных реакций при хирургической травме глаза с помощью оценки уровня метаболитов NОх во ВПК и изучение влияния ингибиторов NО-синтаз – КС, ЦсГексал и L-Name на эти показатели и динамику раневого процесса в глазу. Выявлены различия в характере послеоперационного течения, которые характеризовались большей тяжестью и длительностью воспалительного процесса при повторной травме во 2 серии опыта, а также различия в эффективности препаратов. Наилучшие результаты получены в обеих сериях опыта при применении Цс Гексал, эффективность КС была умеренной независимо от стадии процесса и характера операционной травмы. При применении L-NAME наилучший эффект получен при более выраженном воспалительном процессе при повторной травме. Уровень NОх во ВПК в дооперационном периоде в среднем составил 100±4,9 мкмол/л и определены закономерности сдвигов в зависимости от характера послеоперационного течения: в контрольной группе умеренное повышение с последующим снижением чаще имело место при благоприятном течении, выраженное повышение или снижение показателей – при затяжном течении в обеих сериях опыта. В 1 серии применение ЦсГексал приводило к умеренному снижению показателей NОx и благоприятному течению практически у всех кроликов, при использовании КС и L-NAME отмечались более значимые отклонения в ту или другую сторону на фоне затяжного течения (рис 1-3).

Рис. 1. Уровень  NOx во ВПК глаза кроликов до экстракции хрусталика и в разные сроки после операции в 1 и 2 серии в 1А группе.

Рис. 2. Уровень NOx во ВПК глаза кроликов до экстракции хрусталика и в разные сроки после операции в 1 и 2 серии в 1Б группе.

Рис. 3. Уровень  NOx во ВПК глаза кроликов до экстракции хрусталика и в разные сроки после операции в 1 и 2 серии в 1В группе.

Во 2 серии применение L-NAME и ЦсГексал сопровождалось умеренным снижением показателей NОx и улучшением характера послеоперационного течения. Исследования показали, что NО является одним из звеньев патогенеза послеоперационных воспалительных реакций и уровень его  метаболитов во ВПК при экспериментальной хирургической травме глаз маркером воспалительного процесса. Воспалительный процесс в глазу при экстракции хрусталика у кроликов обуславливает комплекс патофизиологических реакций, приводящий на пике воспаления к активации биосинтеза NО, показателем которого является повышение уровня его метаболитов в средах глаза. Исходя из теоретических предпосылок, это происходит вследствие активации iNОS и увеличения биосинтеза NО как результат компенсаторного механизма и активации неспецифических факторов иммунной защиты. Увеличение синтеза NO, в свою очередь, приводит к резкому увеличению продукции агрессивного для клеток радикала – пероксинитрита, что усиливает воспалительный процесс в глазу. Применяемые для подавления воспалительного процесса КС, ЦсГексал и L-NAME обладают ингибирующим действием на уровень NО, но каждый обладает различным механизмом действия, что и определяет их эффективность. Экспериментальные исследования показали, что эффективность КС, ЦсГексал и L-NAME, в определенной степени, зависит от стадии и активности воспалительного процесса. Это определяет перспективы для определения патогенетических подходов к лечению послеоперационного воспаления, связанных с применением ЦсА, обладающего высокой эффективностью, комбинации его с КС, специфических ингибиторов NO-синтаз и доноров NО в зависимости от стадии воспалительного процесса, степени его выраженности и уровня NOx.


Показатели уровня метаболитов оксида азота (NОх) в слезной жидкости у пациентов до и после повторных хирургических вмешательств на глазу

В СЖ определяется достаточно высокий уровень NОх как у практически здоровых лиц (74±5,7 мкмол/л), так и у пациентов до и после повторных внутриглазных оперативных вмешательств (от 29,7 до 162 мкмол/л). Выявлены существенные различия в уровне NОх между группами пациентов с различным характером течения послеоперационного периода. У подавляющего большинства пациентов с благоприятным послеоперационным течением (93,3%) уровень NОх до операции находился в пределах референтных колебаний (от 66,9 до 100 мкмол/л) и не превышал 25-30% от среднего уровня контроля. У пациентов с осложненным послеоперационным периодом до операции достоверно чаще по сравнению с 1 группой - (59,5%) определялись выраженные отклонения уровня метаболитов NОх: из них у 25,5% средний уровень NОх был повышен в среднем на 46% от контроля, а у 34% снижен в среднем на 39,8%, у остальных (42,8%), отклонения были незначительны или находились в пределах нормы. Отмечено, что достоверно чаще отклонения уровня NОх до операции были отмечены у пациентов, оперированных в ранние сроки (первые 3 мес.) после предыдущей операции. При динамическом исследовании отмечено следующее: у пациентов с благоприятным течением  в первые 3 дня после операции, как правило, сохранялись нормальные показатели NОх, у пациентов с осложненным течением наблюдалось или повышение (42,5%) или снижение (34%) исходных показателей уровня NОх.

Рис. 4. Динамика уровня NOx до и после глубокой склерэктомии при осложненном течении послеоперационного периода.

Рис. 5. Динамика уровня NOx до и после ленсвитрэктомии при осложненном течении послеоперационного периода.

Рис. 6. Динамика уровня NOx до и после глубокой склерэктомии при благоприятном течении послеоперационного периода.

Следовательно, отклонения уровня NОх до операции в сторону повышения или снижения на 25-30% и выше от контрольных значений являются фактором риска послеоперационного воспаления. Причем, подобная закономерность наиболее значима, если сроки после предыдущей операции не превышали 3 мес. Возможно, это обусловлено проведением нескольких повторных операций при наличии незаконченного воспалительного процесса на фоне активации NО. Значительное повышение или снижение концентрации метаболитов NОх в СЖ в первые дни после повторной операции является маркером степени выраженности воспалительного процесса. Причем, повышение уровня NОх чаще имело место при более выраженной степени воспалительных реакций, а снижение - при затяжном воспалительном процессе. Теоретически это можно объяснить тем, что с одной стороны активация NО синтазы приводит к активации процессов свободнорадикального окисления, образования высокотоксичного пероксинитрита, ведущего к повреждению клеточных структур и развитию воспалительного процесса в тканях глаза. С другой стороны, снижение продуктов NО приводит к снижению NО-зависимых процессов, ухудшению кровоснабжения, повышению свертываемости крови, ухудшению процессов регенерации, подавлению активности иммунных клеток и их адаптационных свойств. Исследования показали, что при осложненном течении у 1/3 пациентов не достигается полной нормализации показателей NОх в СЖ, что может свидетельствовать о незаконченности воспалительного процесса и привести в последующем к рецидивам, а также к осложненному течению при проведении повторных операций в ранние сроки.

Таким образом, выявлены закономерности активности NО в СЖ после повторной хирургической травмы глаза, позволяющие оценить его патогенетическое значение в развитии послеоперационных воспалительных осложнений. С практической точки зрения, полученные результаты могут быть использованы для их прогноза: выраженные отклонения уровня NОх как в сторону повышения, так и снижения являются прогностически неблагоприятными, а также могут служить научным обоснованием для разработки  новых  подходов к лечению с использованием ингибиторов NО-синтаз и/или доноров NО.

нарушения местного и системного цитокинового статуса у пациентов при повторных хирургических вмешательствах на глазу

При оценке уровня  IL-1, TNF-, IL-2, IL-6, IL-4, TGF- до и в ранние сроки после повторных хирургических вмешательств было обнаружено, что наиболее информативными являются сдвиги в содержании провоспалительных цитокинов IL-1 и TNF- в СЖ, которые выявляются в предоперационном периоде и в ранние сроки после повторной операции. Развитие воспалительных реакций преимущественно после ФЭК с имплантацией ИОЛ после антиглаукоматозной операции, сопровождается активацией локального иммунного ответа с повышением концентрации IL-1 и TNF- в СЖ (рис.7, 8).

Рис. 7. Показатели IL-1 в СЖ у больных 1А и 1Б подгрупп до операции и в разные сроки после операции.

Рис. 8. Показатели TNF- в СЖ у больных 1А и 1Б подгрупп до операции и в разные сроки после операции.


По-видимому, отек радужки и цилиарного тела в глазу при послеоперационных воспалительных реакциях в значительной степени обеспечивается провоспалительными цитокинами IL-1β и TNF-, которые расширяют сосуды и нарушают их проницаемость, возможно, в значительной степени за счет активации индуцибельной NО синтазы (iNOS) и повышения секреции NО. Это подтверждаетcя отмеченным нами повышением уровня NОх в СЖ в первые дни у 42,5% больных после повторного хирургического вмешательства, осложненного воспалительным процессом.

Изучение IL-2 при повторной хирургической травме в связи с его ключевой ролью в формировании популяции клеток иммунологической памяти приобретают особое значение. Осложненное течение ассоциировалось с резким, в десятки раз превышением уровня IL-2 в СК (более 800-1000 пг/мл) или его снижением, не превышая 100 пг/мл (рис. 9). На фоне лечения ЦсГексал отмечено снижения в 2 раза частоты повышенного уровня IL-2. Для благоприятного течения как первичных, так и повторных операций характерным является наличие в СК среднего уровня IL-2, составляющего 101-500 пг/мл. Существенных сдвигов в уровне IL-6, IL-4, ТGF- в СК в ранние сроки послеоперационного периода при различном характере послеоперационного течения нами не отмечено.

Рис. 9. Частота выявления различного уровня IL-2 в СК у больных до и после повторных операций при осложненном (1Б) и благоприятном (1А) течении послеоперационного периода.

Таким образом, наиболее информативными факторами риска послеоперационных воспалительных реакций до проведения повторных операций являются сдвиги в содержании в СЖ провоспалительных цитокинов IL-1 и TNF-, а в СК IL-2. Они могут служить иммунологическим маркером осложненного послеоперационного течения  и выявление их до и в первые 2-3 дня после повторной операции может служить фактором риска воспалительных реакций.

На основе обобщения многофакторного клинико-статистического анализа послеоперационного течения больных, перенесших повторные хирургические вмешательства, оценки сдвигов в иммунной системе на уровне иммунорегуляторных процессов - цитокинового звена и биохимических сдвигов в системе метаболизма NO, определены основные клинико-иммунологические и биохимические критерии прогноза характера послеоперационного течения при повторной внутриглазной хирургии (табл. 6).

Проведенные исследования продемонстрировали многофакторные нарушения, лежащие в основе осложненного послеоперационного течения при повторной внутриглазной хирургии, что делает необходимым проведение патогенетически обоснованного лечения и профилактики  с применением иммунокорригирующих препаратов, а также препаратов, влияющих на метаболизм оксида азота.

Таблица 6

Клинико-иммунологические и биохимические критерии прогноза характера послеоперационного течения при повторной внутриглазной хирургии

Признаки

Характер течения

Неосложненное, благоприятное течение

Осложненное течение

Клинические

ВИН

Отсутствуют или редки

Клинические признаки ВИН в форме инфекционного или аутоиммунного синдромов

Число операций

Не более 2-х

Множественные операции

Операционные осложнения

Редки, могут быть геморрагического х-ра

Часты, выпадение стекловидного тела

Стадия глаукомы

2 стадия

Далекозашедщая стадия, 3 и 4 стадия

Сроки операций

Более 6-12 мес. при повторных опер. на глазу.

Первые 7 дней и свыше 2,5-3 мес. при операциях на парном глазу.

Ранние сроки: до 3-6 мес. при повторных операциях.

От 8 дней до 2,5-3 мес. при ФЭК на парном глазу

Цитокиновый статус

IL-1 СЖ

До опер. выявл. редко, уровень до и после опер. в пределах нормы.

Повышение уровня через 1-2 дня после операции.

TNF-  СЖ

До операции выявляется редко

После опер. через 1-2 дня достов. повышение уровня

IL-2 СК

Уровень в пределах 100-500 пг/мл.

До и после опер. уровень >800-1000пг/мл или менее 100 пг/мл

Биохимические

Уровень NOx в СЖ

До опер. и в первые дни после опер. в пределах референтных колебаний.

До опер. и в первые дни после опер. отклонения в сторону повышения или снижения более чем на 25-30% от контроля.

Клиническая оценка эффективности селективного иммуносупрессивного препарата Циклоспорина Гексал в лечении ранних воспалительных реакций после повторных хирургических вмешательств на глазу

Патогенетическая значимость иммунных нарушений при послеоперационных и посттравматических увеитах, определившая основное иммуносупрессивное направление их лечения, накопленные в литературе данные о высокой эффективности иммуносупрессивного препарата ЦсА при неинфекционных увеитах и ингибирующем действии его на синтез IL-2 как ключевого иммунорегулятора активации Т-клеток, выявленные нами нарушения баланса IL-2 при воспалительных реакциях после повторных операциях, послужили основанием для применения ЦсГексал в лечении воспалительных реакций, развившихся после повторных операций на одном глазу и после проникающих ранений. Клинически в группе больных (187 чел.), леченых Цс Гексал, отмечали быстрое рассасывание экссудата, уменьшение цилиарной болезненности, повышение прозрачности роговицы и влаги передней камеры. При этом степень выраженности воспалительной реакции при лечении ЦсГексал в ранние сроки, на 3-4 день лечения снизилась в большей степени (на 3,8 баллов), чем при лечении КС - на 2,5 балла и при лечении НПВП - на 1,2 балла (табл. 7)

Таблица 7

Динамика степени выраженности воспалительной реакции в баллах

Группы и число больных

Выраженность воспалительной реакции в баллах

Разность в баллах

До начала лечения

I

На 3-4 день лечения

II

При выписке из стационара

III

I-II

II-III

1а группа n=112

8,3±1,4

4,5±0,9

4,1±0,6

3,8±1,1*

0,4±0,7*

1б группа n=75

8,9±1,7

5,4±1,1

4,6±0,9

3,5±1,4**

0,9±1,0**

2а группа n=44

9,3±1,2

6,8±1,3

3,7±1,1

2,5±1,3*

3,1±1,2*

2б группа n=81

10,3±1,5

7,8±1,2

5,0±1,2

2,5±1,3**

2,8±1,2**

3а группа n=34

7,2±1,1

6,0±0,8

4,4±0,6

1,2±0,9*

2,4±0,7*

3б группа n=13

6,9±0,9

5,4±0,8

5,0±0,9

1,5±0,8

0,4±0,8

Примечание: * и ** статистически значимые различия между группами (Р<0,05).

Это можно объяснить известным механизмом действия ЦсГексал, а именно торможением пролиферации Т-хелперов, запускающих иммунный ответ, преимущественно в раннюю стадию. Быстрое снижение активности послеоперационного воспаления приводило к более быстрому снижению длительности отека роговицы, длительности рассасывания экссудата, нарушения офтальмотонуса, к уменьшению сроков пребывания больных в стационаре (табл. 8).

Таблица 8

Результаты лечения ранней послеоперационной воспалительной реакции у пациентов 1-3 групп

Группы и число больных

Критерии эффективности лечения

Длительность отека роговицы (дни)

Длительность рассасывания экссудата (дни)

Нарушение офтальмотонуса (дни)

Сроки лечения в стационаре (дни)

1а группа

n=112

2,5±1,36

3,1±1,16*

2,0±0,23

5,1±0,14*

1б группа

n=75

3,6±0,94

4,9±0,82**

2,1±1,89*

6,9±0,47

2а группа

n=44

4,7±0,34

6,3±0,47*

3,5±1,26

9,0±0,98*

2б группа

n=81

5,4±1,03

9,7±0,66**

6,3±1,43*

11,1±0,21

3а группа

n=34

2,8±1,17

4,1±0,31

2,2±1,06

7,3±0,72

3б группа

n=13

5,2±0,95

5,9±0,78

3,8±1,16

8,8±0,14

Примечание: * и ** статистически значимые различия между группами при сравнении повторных операций на одном глазу и после проникающего ранения глаза (Р<0,05).

При изучении динамики остроты зрения в разные сроки после начала лечения отмечено, что в 1а группе при лечении ЦсГексал повышение остроты зрения на 3-4 день отмечалось в среднем на 0,26±0,09, а во 2а группе при лечении КС на 0,04±0,06. Это обусловлено более быстрым купированием экссудативного компонента воспалительной реакции у пациентов, получавших ЦсГексал.

Выраженный терапевтический эффект ЦсГексал отмечен у 105 больных (93,7%), из них у 90 больных при лечении в течение 5 дней, а у 15 (13,4%) – в течение 10 дней. У остальных 7 больных (6,3%) положительного эффекта не отмечалось, как правило, при назначении ЦсГексал в более поздние сроки, на 5-7 день после операции, когда экссудат уплотнялся и формировались пленки в области зрачка. В 1б группе положительный эффект был отмечен у 60 пациентов (80%), из них у 43 (53,3%) при лечении в течение 5 дней и у 17(22,7%) – в течение 10 дней. Купирования воспалительного процесса не удалось достигнуть у 15 больных (20%) при подостром течении воспалительного процесса, чаще всего при менее выраженной экссудативной реакции после реконструктивных операций в переднем отделе (9 чел.) и после экстракции травматической катаракты (6 чел.). В целом, выраженный положительный эффект ЦсГексал отмечен нами у 165 пациентов (88,2%) и отсутствовал у 11,8%, как правило, при позднем назначении препарата. Больные хорошо переносили лечение Цс Гексал. Частота побочных эффектов при применении Цс Гексал невелика: умеренное повышение уровня креатинина в СК у 1,6%, артериальная гипертензия у 0,5%, нарушение сна у 1,1%. Поздний послеоперационный период протекал благоприятно при наблюдении пациентов в течение 6 месяцев, рецидив  в виде переднего увеита наблюдали у одного больного (2,9%). Хирургическое лечение проведено у 3 чел (8,8%), из них у 2-х задняя лазерная капсулотомия и у одного антиглаукоматозная операция. Эффективность лечения ЦсГексал и КС была сопоставима, при лечении КС терапевтический эффект был отмечен у 41 (93,2%), при лечении НПВП - у 24 (70,6%) пациентов. В позднем послеоперационном периоде частота рецидивов составила 4,5% (2 группа) и 2,9% (3 группа), а повторные хирургические вмешательства были проведены у 11,4% и 8,8% соответственно.

В целом, лучшие функциональные результаты отмечалась при лечении ЦсГексал, чем при лечении КС и НПВП. Так, высокую остроту зрения (0,4-1,0) при ФЭК с имплантацией ИОЛ после антиглаукомной хирургии чаще имели пациенты, леченые ЦсГексал (37,2%) по сравнению с пациентами, лечеными КС (28,5%) и НПВП (25,0%), низкую остроту зрения (0,1 и ниже) – пациенты 3 группы (46,7%) по сравнению с 2 группой (28,6%) и 1 группой (16,3%).

Таким образом, показана эффективность ЦсГексал при применении низких доз в виде короткого курса в лечении ранних послеоперационных воспалительных реакций, возникающих после повторных внутриглазных операций и операций на травмированных глазах. Показанием для назначения ЦсГексал может служить экссудативный компонент воспалительной реакции, а также наличие противопоказаний к системному назначению КС и НПВП. ЦсГексал можно рекомендовать как препарат выбора при лечении послеоперационного экссудативного воспаления.

Клиническая оценка эффективности иммуномодулятора Полиоксидония в профилактике послеоперационных воспалительных реакций при повторных хирургических вмешательствах на глазу

Высокая частота послеоперационных воспалительных осложнений при повторных хирургических вмешательствах на глазу определяет необходимость проведения системы профилактических мероприятий в группах риска. Среди выявленных нами факторов риска важное значение придается формированию у больных вторичного иммунодефицита, диагностируемого на долабораторном уровне достоверно чаще при осложненном течении послеоперационного периода в форме инфекционного синдрома, выявление которых в предоперационном периоде может служить показанием для назначения иммуномодуляторов. Группу наблюдения (150 чел. - 1группа) составили пациенты, планируемые для проведения повторных операционных вмешательств с выявленными  клиническими признаками ВИН в форме инфекционного синдрома (хронические воспалительные заболевания ЛОР-органов, бронхолегочной, мочеполовой системы, частые ОРВИ, рецидивирующий герпес и др.), которым в дооперационном периоде назначали иммуномодулятор Полиоксидоний.

Выбор препарата был основан на подтвержденном в результате многолетних исследований иммуномодулирующего механизма его действия, способностью восстанавливать иммунные реакции при ВИН, вызванных инфекцией, травмой, хирургическими вмешательствами, стрессами, а также его антиоксидантным, мембранопротектным и детоксикационным действием.

При сравнительном анализе характера послеоперационного течения у пациентов, получавших Полиоксидоний и у пациентов контрольной группы (130 чел.), отмечено следующее: частота осложненного течения в опытной группе наблюдалась достоверно реже (8%), чем в контрольной группе (20%) (табл. 9). Причем, у пациентов, получавших Полиоксидоний, отмечена только 2 степень выраженности воспалительной реакции, а в контрольной группе выявлялась 2 и 3 степень. Существенные отличия в этих группах обнаружены при анализе степени выраженности воспалительной реакции: в опытной группе она составила 2,5 балла, а в контрольной группе – 6,3 балла.

Таблица 9

Частота осложненного течения послеоперационного периода у пациентов, получавших Полиоксидоний и контрольной группы

Группы больных

Течение послеоперационного периода

Частота

Абс.

%

Пациенты, получавшие Полиоксидоний n=150

Благоприятное

138

92,0

Осложненное

12

8,0*

Контрольная группа n=130

Благоприятное

104

80,0

Осложненное

26

20,0*

Примечание: *статистически значимые отличия в группах (Р<0,05).

Установлена высокая корреляционная взаимосвязь профилактического применения Полиоксидония с благоприятным характером послеоперационного периода (2=6,64; Р<0,05). Анализ клинических особенностей тех 12 пациентов 1 группы, у которых развились воспалительные реакции, несмотря на применение Полиоксидония показал, что у всех пациентов имело место осложненное течение предыдущих оперативных вмешательств, повторные операции характеризовались большим объемом хирургического вмешательства (реконструктивные операции, вторичная имплантация ИОЛ). Кроме этого, у 4-х пациентов определялись клинические признаки аутоиммунного и аллергического синдрома. Возможно, в этих случаях необходимо было  применение иммуносупрессивных препаратов или комбинированная иммуннокоррекция воздействующих на разные звенья иммунных нарушений. При проведении дополнительных исследований изучали эффективность ЦсГексал у 21 пациента при наличии аутоиммунного синдрома и при осложненном течении предыдущих операций. Группу сравнения составили 40 пациентов, оперированных без предоперационной подготовки (рис. 10-12). Благоприятное течение послеоперационного периода отмечено у 91,5% больных, а в контрольной группе у 77,8% больных.

Рис.10. Течение послеоперационного периода у больных, получавших Полиоксидоний.

Рис.11.Течение послеоперационного периода у больных, получавших ЦсГексал.

Рис.12. Течение послеоперационного периода у больных контрольной группы.

Таким образом, применение Полиоксидония в дооперационном периоде у пациентов при наличии инфекционного синдрома ВИН и применение ЦсГексал при наличии аутоиммунного синдрома приводит к достоверному снижению частоты воспалительных реакций, возникающих после повторных операций, составляющих в опытных группах 8% и 9,5%, а в контрольных группах 20% и 22,5% .Полиоксидоний и ЦсГексал хорошо переносятся больными, практически не дают побочных эффектов и могут быть рекомендованы в практику в группах риска для профилактики послеоперационного воспаления.

ОСНОВНЫЕ  направления ПАТОГЕНЕИЧЕСКИ ОБОСНОВАННОЙ  системы профилактики и лечения внутриглазного воспаления после повторной хирургической травмы глаза

Характер послеоперационного течения после повторной внутриглазной хирургии, как показали проведенные нами исследования, определяется совокупностью различных факторов, определяемых как факторы риска осложненного течения с развитием ранних послеоперационных воспалительных реакций. В связи с этим в дооперационном периоде для профилактики воспалительных осложнений целесообразно в группах риска соблюдение оптимальных сроков проведения повторных операций на одном и том же глазу и на парном глазу с учетом характера планируемых хирургических вмешательств. При выявлении клинических признаков ВИН  показано применение иммуномодуляторов: при выявлении инфекционного синдрома – Полиоксидония (или других иммуномодуляторов с аналогичным механизмом действия). При выявлении аутоиммунного синдрома , осложненном течении предыдущих операций, а также при повышении уровня метаболитов NО в СЖ оперированного глаза– показано применение низких доз ЦсГексал в виде короткого курса , обладающего не только иммуносупрессивным, но и ингибирующим действием на синтез NO. Внутриглазное хирургическое вмешательство рассматривается как дозированная проникающая травма глазного яблока, при которой практически в каждом случае операционной травмы, связанной с повреждением внутренних оболочек глаза, возникает острое реактивное воспаление, которое принято рассматривать как проявление универсальной генетически запрограммированной неспецифической реакции глаза на повреждение. При этом происходит высвобождение из поврежденных клеток биологически активных веществ, активация и свободнорадикальных процессов с выбросом свободных радикалов, NO и миграция в очаг повреждения моноцитов/макрофагов, нейтрофилов c выработкой ими провоспалительных цитокинов. Провоспалительные цитокины активируют iNOS, которая присутствует в макрофагах, нейтрофилах, эпителии хрусталика, клетках пигментного эпителия и некоторых других, приводя к выбросу NО, повышенный синтез которого сопровождается каскадом патофизиологических и биохимических изменений, активацией эндотелиальных клеток мелких сосудов, локальной сосудистой реакцией и нарушением микроциркуляции. В этих условиях повышенного синтеза NО и активации свободнорадикальных процессов происходит образование высокотоксичного радикала пероксинитрита, что приводит к оксидативному стрессу и повреждению целого ряда структур клеток. Исследования последних лет показали, что активное участие в раневом процессе в глазу принадлежит NО и новое направление в терапии раневого процесса в глазу связано с применением NО-доноров, в качестве которого используется метод NО терапии с помощью NО, получаемого из атмосферного воздуха с помощью аппарата Плазон (Кваша О.И., 2007). Учитывая, что начальные стадии раневого процесса в глазу сопровождаются активацией ПОЛ показано применение антиоксидантов (эмоксипин, витамины С, Е, мексидол, карназин и др.), перспективно применение селективных антиоксидантов, избирательно действующих на отдельные радикалы (супероксиддисмутаза-СОД, каталаза и др.), а также новых синтетических антиоксидантов. При повторных хирургических вмешательствах, когда повторное повреждение ГОБ и повышение его проницаемости приводит к формированию иммунного ответа по типу вторичного с формированием Т-клеток иммунологической памяти, в реализации которых важная роль принадлежит IL-2, целесообразно применение препаратов, тормозящих синтез IL-2, из которых наибольшей эффективностью обладает ЦсА (ЦсГексал). При выраженном повышении синтеза NО в первые дни после повторной операции показано применение ингибиторов NО-синтаз, в качестве которых патогенетически показано применение КС, которые блокируют NО, снижают проницаемость ГОБ, оказывая противовоспалительный эффект. Однако они действуют в основном на iNOS и, кроме того, при раневом процессе они тормозят процессы регенерации.  Патогенетически обоснованным и, как показали проведенные нами исследования , наибольшей эффективностью в связи с действием на ранние стадии раневого процесса обладает ЦсГексал. С другой стороны, целесообразно применение селективных ингибиторов провоспалительных цитокинов, содержащих МКАТ к TNF- (инфлюксимаб, ремикейд) в сочетании с ингибиторами NО-синтаз при повышенном уровне NОх в СЖ оперируемого глаза. Перспективно дальнейшее клиническое изучение специфических ингибиторов NО-синтаз, таких, как L-NAME, которые открывают новые возможности в коррекции NО–зависимых процессов при повреждении глаз.

ВЫВОДЫ

1. На основании клинико-статистического анализа архивного материала (4088 и.б.) за 1999-2001 г.г. и проспективного исследования (2911 больных) за 2002-2006 г.г. показано, что повторные внутриглазные операции, включающие операции на одном глазу, на парном глазу при двусторонней патологии глаза как билатерального «иммунопривилегированного» органа и операции после проникающих ранений составляют 1/3 среди всех хирургических вмешательств с тенденцией к увеличению с 24,4% до 37,8%, преимущественно за счет операций, проводимых на одном глазу, с 12% до 24,5%.

2. Отмечена значительная частота ранних воспалительных реакций после повторных операций, превышающая в 4-5,5 раз их частоту после первичных операций. Определены клинические факторы риска послеоперационных воспалительных реакций  и отмечена высокая корреляционная взаимосвязь их при ФЭК с имплантацией ИОЛ после антиглаукоматозной операции с интраоперационными осложнениями, стадией глаукомы, сроками и количеством операций; при вторичной имплантации ИОЛ со сроками и интраоперационными осложнениями; при антиглаукоматозных операциях наибольший показатель сопряженности отмечен при сопоставлении со сроками и стадией глаукомы.

3. Определены оптимальные сроки для проведения повторных операций, составляющие при операциях на одном глазу - более 6 мес. при антиглауко-матозных операциях; более 12 мес. при ФЭК с имплантацией ИОЛ после антиглаукоматозной операции и вторичной имплантации ИОЛ; первые 7 дней и свыше 2,5-3 мес. при ФЭК с имплантацией ИОЛ на парном глазу.

4. При экспериментальной хирургической травме глаз уровень метаболитов NOx является маркером воспалительного процесса. Определены закономерности динамики NOx во ВПК: повышение в первые 3 дня на пике реактивного воспаления с последующим снижением на 5-7 день. Выявлены различия в характере послеоперационного течения, которые характеризовались большей тяжестью и длительностью воспалительного процесса при повторном повреждении глаза, а также различия в эффективности местного применения КС, ЦсГексал и L-NAME. Наибольшей эффективностью обладает ЦсГексал, при применении L-NAME наибольший эффект отмечен при выраженном воспалении после повторной травмы.

5. Отклонения уровня NOx в СЖ у больных до повторной операции, как в сторону повышения, так и снижения более чем на 25-30% от контроля являются прогностически неблагоприятными и одним из факторов риска послеоперационных воспалительных реакций.

6. Определены клинико-иммунологические и биохимические критерии прогноза характера послеоперационного течения при повторных хирургических вмешательствах на глазу, в основу которых положены клинические факторы риска послеоперационных воспалительных реакций, показатели уровня IL-1, TNF- в СЖ и IL-2 в СК и метаболитов NОх в СЖ.

7. Показана эффективность ЦсГексал, применяемого в лечении послеоперационных экссудативных реакций, возникающих после повторных хирургических вмешательств на глазу, составляющая 88,2%. Применение ЦсГексал приводит к достоверному снижению по сравнению с КС и НПВП длительности отека роговицы, рассасывания экссудата, что способствует снижению сроков лечения в стационаре и улучшению функциональных результатов.

8. Выявление клинических признаков ВИН в форме инфекционного или аутоиммунного синдромов служит показанием для предоперационного назначения иммуномодуляторов. Показана эффективность Полиоксидония или ЦсГексал в профилактике воспалительных реакций после повторных хирургических вмешательств на глазу.

9. Сформулированы основные направления патогенетически обоснованной системы профилактики и лечения послеоперационных воспалительных осложнений при повторной внутриглазной хирургии.

Практические рекомендации

Для оптимизации повторной внутриглазной хирургии в предоперационном периоде необходимо выявление групп риска на основе оценки иммунного статуса на долабораторном уровне. При выявлении инфекционного синдрома для профилактики послеоперационных воспалительных реакций рекомендовано применение иммуномодулятора Полиоксидония по 6 мг в/м № 5 ежедневно и в последующем по 6 мг через день №5, при выявлении аутоиммунного синдрома ЦсГексал в низких дозах в течение 5-10 дней.

С целью оптимизации повторной внутриглазной хирургии рекомендуется соблюдать оптимальные сроки повторных хирургических вмешательств, составляющие при ФЭК с имплантацией ИОЛ после антиглаукоматозной операции и вторичной имплантации ИОЛ более 12 мес.; при антиглаукоматозных операциях свыше 6 мес., при ФЭК с имплантацией ИОЛ на парном глазу - первая неделя и свыше 2,5-3 мес. после операции на другом глазу.

Рекомендуется определять уровень метаболитов NОх в СЖ до проведения повторного хирургического вмешательства для прогнозирования развития послеоперационных воспалительных реакций.

Рекомендуется определять уровень IL-1 и TNF- в СЖ и IL-2 в СК в предоперационном периоде для прогнозирования развития ранних послеоперационных воспалительных реакций.

Необходимо активнее применять ЦсГексал для лечения послеоперационных воспалительных реакций. Хорошая переносимость позволяет применять его у пациентов, которым противопоказаны КС и НПВП.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Клинико-иммунологические факторы прогнозирования ранней экссудативной реакции после экстракции сенильной катаракты с имплантацией эластичных интраокулярных линз / Л.Т.Архипова, О.Г.Леванова, А.Д.Чупров, Г.А.Зайцева // Вестник офтальмологии. - 1999. - № 2. - С. 25-27.

2. Evaluation of some cytokines in the blood serum and tear fluid as an indicator of the postoperative course / O.G.Levanova, L.T.Arkhipova, G.A.Zaitseva, A.D.Chuprov // Abstract Book XII Congress European Society of Ophthalmology. – Stockholm. – 1999. - P.278.

3. Значение определения уровня интерлейкин-1-бета в хирургии катаракты / А.Д.Чупров, О.Г.Леванова // Тез. докл. науч.-практ. конф., посв. 75-летию профессора М.В. Зайковой «Современные методы лечения близорукости и других заболеваний глаз», Ижевск. – 2000. - С. 44-45.

4. Повторные оперативные вмешательства на глазу – фактор риска послеоперационного увеита / О.Г.Леванова, А.Д.Чупров, Л.Т.Архипова // Офтальмохирургия и терапия. 2003. - том 3. - №1-2. - С.14-16.

5. Сравнительная частота интраоперационных осложнений после внутриглазной хирургии / О.Г.Леванова, А.Д.Чупров, А.А.Замыров // Материалы съезда офтальмологов Причерноморья. Одесса. – 2004. - С.54-55.

6. Особенности послеоперационного воспалительного процесса при повторных хирургических вмешательствах на глазу / О.Г.Леванова, Л.Т.Архипова, А.Д.Чупров // Офтальмология. 2004. - том 1. - № 3. - С.52-56.

7. Сравнительная частота воспалительных осложнений после внутриглазной хирургии / О.Г.Леванова, Л.Т.Архипова // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Воспалительные заболевания органа зрения». Челябинск. – 2004. - С.88-90.

8. Риск развития интраоперационных и послеоперационных осложнений после повторных хирургических вмешательств на глазу / О.Г.Леванова, Л.Т.Архипова // Материалы 1 Конференции офтальмологов Русского Севера. Вологда. – 2004. - С.36.

9. Факторы риска послеоперационного увеита / Л.Т.Архипова, О.Г.Леванова // Материалы VIII съезда офтальмологов России. Москва. – 2005.- С. 115.

10. Эффективность циклоспорина Гексал в комплексном лечении послеоперационных экссудативных реакций после повторных оперативных вмешательств / О.Г.Леванова, Л.Т. Архипова // Материалы IV Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии. Екатеринбург. – 2006. - С.120.

11. Применение циклоспорина Гексал в комплексном лечении посттравматического внутриглазного воспаления / Л.Т.Архипова, О.Г.Леванова, Ю.А.Капитонов // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции «Современные аспекты клинической офтальмологии». Уфа. – 2006. - С.74-75.

12. Эффективность иммуномодулятора Полиоксидония для профилактики послеоперационного воспаления / Л.Т.Архипова, О.Г.Леванова // Материалы научно-практической конференции «Офтальмоиммунология: итоги и перспективы». – Москва. – 2007. - С.166-169.

13. Показатели метаболитов оксида азота во влаге передней камеры в условиях экспериментальной хирургической травмы глаза кроликов при использовании препаратов, влияющих на метаболизм оксида азота / М.М.Архипова, О.Г.Леванова, Л.Т.Архипова // Материалы научно-практической конференции «Офтальмоиммунология: итоги и перспективы». – Москва. – 2007. - С.60-62.

14. Динамика раневого процесса в глазу и показатели стабильных метаболитов оксида азота во влаге передней камеры при экспериментальной хирургической травме глаз Л.Т.Архипова, О.Г.Леванова, М.М.Архипова // Материалы научно-практической конференции «Офтальмоиммунология: итоги и перспективы»– Москва– 2007. - С.170-172.

15. Показатели метаболитов оксида азота в слезной жидкости после повторных оперативных вмешательств на глазу / Л.Т.Архипова, О.Г.Леванова, М.М.Архипова // Материалы научно-практической конференции «Офтальмоиммунология: итоги и перспективы». – Москва. – 2007. - С.56-59.

16. Опыт применения Циклоспорина Гексал в комплексном лечении больных с симпатической офтальмией и послеоперационными увеитами / Л.Т.Архипова, О.Г.Леванова // Материалы научно-практической конференции «Офтальмоиммунология: итоги и перспективы». – Москва. – 2007. - С.52-55.

17. О прогностической значимости определения метаболитов оксида азота в слезной жидкости при повторной хирургической травме глаза / Л.Т.Архипова, О.Г.Леванова, М.М.Архипова // Материалы юбилейной научно-практической конференции «Федоровские чтения-2007». – Москва. – 2007. - С. 233-234.

18. Циклоспорин Гексал в лечении ранних воспалительных осложнений после повторных оперативных вмешательств / О.Г.Леванова // Материалы юбилейной научно-практической конференции «Федоровские чтения-2007». – Москва. – 2007. - С.342.

19 Оксид азота и цитокины в слезной жидкости и сыворотке крови при повторных оперативных вмешательствах на глазу / Л.Т.Архипова, О.Г.Леванова, М.М.Архипова // Медицинская иммунология. – 2007. - Т.9. - №2-3. - С.318.

20. Эффективность различных схем консервативного лечения воспалительных осложнений при повторной хирургической травме глаза / О.Г.Леванова, Л.Т. Архипова // Материалы научно-практической конференции «Новые технологии в пластической хирургии придаточного аппарата при травмах глаза и орбиты в условиях чрезвычайных ситуаций и катастроф». – М. – 2007. - С.53-54.

21. Патогенетический подход к лечению воспалительных осложнений раневого процесса в глазу / Л.Т.Архипова, О.Г.Леванова, Е.И.Волик, М.М.Архипова // Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 25-летию кафедры офтальмологии УГМАДО. - Челябинск. - 2008, С.20-23.

22. Ранние послеоперационные воспалительные реакции после повторных операций на глазу / О.Г.Леванова // Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 25-летию кафедры офтальмологии УГМАДО. Челябинск.– 2008. - С.64-67.

23. Экспериментальное изучение влияния кортикостероидов, циклоспорина Гексал и ингибитора NO L-NAME на динамику ранней послеоперационной воспалительной реакции и показатели метаболитов оксида азота во влаге передней камеры / Л.Т.Архипова, О.Г.Леванова, М.М.Архипова // Материалы научных трудов Российского общенационального офтальмологического форума. М. – 2008. - С.370-372.

24. Цитокиновый профиль при внутриглазной хирургии / Л.Т.Архипова, О.Г.Леванова // Российский иммунологический журнал. – 2008. - т.2(11). - №2-3. - С.129.

25. Цитокины IL-1, IL-2, TNF-, IL-4, IL-6 в сыворотке крови при повторной хирургической травме глаз / Л.Т.Архипова, О.Г.Леванова // Труды Национальной конф. «Аллергология и клиническая иммунология: междисциплинарные проблемы». М. - 2008. - С.153.

26. К вопросу об эффективности хирургического лечения первичной глаукомы / О.Г.Леванова // Материалы научно-практической конференции «Фармакотерапия заболеваний органа зрения». Киров. – 2009. - С. 43-45.

27. Значение экспериментальных исследований по изучению оксида азота в патогенезе послеоперационных воспалительных осложнений для разработки перспективных направлений лечения / Л.Т.Архипова, О.Г.Леванова, М.М. Архипова // Сборник трудов научно-практ. конф. с международным участием «Российский общенациональный офтальмологический Форум». М. – 2009. т.2 – С.98-100.

28. Вторичная иммунологическая недостаточность при повторной хирургической травме глаза / О.Г.Леванова // Материалы научно-практической конференции «Экологическая медицина и офтальмология». М. – 2009. - С.131-134.

29. Клинико-статистические показатели операций, проводимых на травмированных глазах и выбор оптимальных сроков их проведения. / О.Г.Леванова // Сб-к трудов «Избранные вопросы офтальмологии». Тюмень - 2009.-С.94.

30. Применение низких доз Циклоспорина Гексал в лечении ранних воспалительных реакций после повторных хирургических вмешательств на глазу / О.Г.Леванова, Л.Т.Архипова // Вестник офтальмологии. 2009. -№5.- С.37-39.

31. Иммуномодулятор Полиоксидоний в профилактике ранних послеоперационных воспалительных реакций при повторных оперативных вмешательствах на глазу / О.Г.Леванова, Л.Т. Архипова // Офтальмохирургия. - 2009. - №5. - С.55-58.

32. Выбор оптимальных сроков повторных внутриглазных операций / О.Г.Леванова // Офтальмохирургия. 2009. - №1. - С.40-43.

33. Частота ранних послеоперационных воспалительных реакций после операций на парном глазу и выбор оптимальных сроков их проведения / О.Г.Леванова, Л.Т.Архипова.// Офтальмохирургия. - 2010. - №1. - С. 50-53.

34. Клиническая оценка эффективности Циклоспорина Гексал в лечении воспалительных реакций после хирургических вмешательств на глазу / О.Г.Леванова, Ю.А.Капитонов, Л.Т.Архипова // Материалы II Всероссийской научной конференции «Роль и место фармакотерапии в современной офтальмологической практике». - Санкт-Петербург. – 2009. - С. 120-122.

35. О сроках проведения факоэмульсификации катаракты с имплантацией ИОЛ после антиглаукомной хирургии /О.Г.Леванова. // Рос. офтальмол. журнал.- 2010. - № 1. - С.13-17.

36. Медицинская технология

Применение Циклоспорина в комплексном лечении неинфекционных увеитов. Л.Т.Архипова, Л.А.Катаргина, О.Г.Леванова, А.В.Старикова, Ю.А.Капитонов. - М. – 2008. 13с.

СПИСОК ИЗОБРЕТЕНИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Способ лечения послеоперационного увеита // Патент на изобретение №2307653 (Архипова Л.Т., Леванова О.Г.) // Бюлл. изобр-.2008 г.-№ 22.

2. Способ прогнозирования воспалительных осложнений при повторных хирургических вмешательствах на глазу // Патент на изобретение № 2330614 (Архипова Л.Т., Леванова О.Г., Архипова М.М.) // Бюлл.изобр.-2008 г. № 31.


СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОС антиоксидантная система

ВГД внутриглазное давление

ВИН вторичная иммунная недостаточность

ВПК влага передней камеры

ГОБ гематоофтальмический барьер

ИОЛ интраокулярная линза

КС кортикостероиды

НПВП нестероидные противовоспалительные препараты

ПОЛ перекисное окисление липидов

ПОУГ первичная открытоугольная глаукома

СЖ слезная жидкость

СК сыворотка крови

ФЭК факоэмульсификация катаракты

Цс Гексал циклоспорин Гексал

ЦсА циклоспорин А

ЭЭК- экстракапсулярная экстракция катаракты

IL-1 интерлейкин 1-бета

IL-2- интерлейкин 2

IL-4 интерлейкин 4

IL-6-интерлейкин 6

iNOS-индуцибельная NO - синтаза

L-NAME- N-нитро- L-иитроаргинин метил эстер

NO оксид азота

TGF- - трансформирующий фактор роста - бета

TNF- фактор некроза опухоли -альфа






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.