WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

На правах рукописи

Смакотина Светлана Анатольевна ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ СУБКЛИНИЧЕСКИХ ОРГАННЫХ ПОРАЖЕНИЙ И ИХ МАРКЕРЫ У ПАЦИЕНТОВ МОЛОДОГО И СРЕДНЕГО ВОЗРАСТА С ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Кемерово – 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и в Государственном учреждении «Научно-производственная проблемная лаборатория реконструктивной хирургии сердца и сосудов с клиникой» СО РАМН

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Барбараш Ольга Леонидовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Нестеров Юрий Иванович доктор медицинских наук, профессор Гарганеева Алла Анатольевна доктор медицинских наук, профессор Миллер Ольга Николаевна

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», г. Москва

Защита диссертации состоится «___» ________ 2009 г. в ____часов на заседании диссертационного совета Д 208.035.02 при ГОУ ВПО КемГМА Росздрава по адресу: 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КемГМА Росздрава Автореферат разослан « ___» _________2008 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Разумов А.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования Артериальная гипертензия (АГ) наиболее распространенное сердечнососудистое заболевание среди населения трудоспособного возраста. Cогласно определению экспертов Всероссийского научного общества по изучению АГ, она является неинфекционной пандемией, определяющей структуру сердечнососудистой заболеваемости и смертности (Оганов Р.Г., Шевченко О.П., 2004). В экономически развитых странах повышение АД встречается у 20 - 40 % взрослого населения (Brown M.J., Palmer C.R., 2000; Белоусов Ю.Б., 2002).

В то же время в масштабе популяции отмечается почти повсеместное отсутствие адекватного контроля АГ. Даже в странах с высоким уровнем организации здравоохранения этот показатель сегодня не превышает 25 - 27% (DeSimone G., 2001; Кобалава Ж.Д., 2004). В России АД контролируется должным образом от 12 до 20 % пациентов с АГ (Оганов Р.Г. и соавт., 2007; Ощепкова Е. В., 2008).

В настоящее время согласно Российским рекомендациям по лечению артериальной гипертонии (2004, 2007) принято стратифицировать пациентов с АГ на группы риска развития сердечно-сосудистых осложнений, что определяет необходимость и сроки назначения антигипертензивной терапии. Важной составляющей в определении принадлежности пациента к группе риска является выделение стадии заболевания, которая определяется поражением «органовмишеней».

Традиционно к основным органам-мишеням, которые вовлекаются в патологический процесс при АГ, относят почки, сердце, головной мозг и сосуды, поскольку они во многом определяют клиническую симптоматику и прогноз заболевания. Вместе с тем существующие критерии позволяют выявить только уже значимое поражение органов-мишеней. До сих пор дискутируется вопрос о том, являются ли субклинические функциональные изменения проявлением уже сформировавшихся морфологических нарушений в органах-мишенях (Guvener N., 2003; Stuveling E.M., 2004; Бродская Т.А., 2007; Inouye I., 2007;

Howard D., 2007). Признание этого факта ставит вопрос о целесообразности существующего сегодня положения о том, что у пациентов групп низкого и среднего риска начало антигипертензивной терапии может быть отложено на 3 12 месяцев (Российские рекомендации по лечению артериальной гипертонии, 2004).

Поиск информативных маркеров ранних проявлений органных поражений у пациентов с АГ является актуальным, поскольку позволит подойти к оптимизации схем лечения, вторичной профилактики данного заболевания и улучшению прогноза у трудоспособного контингента пациентов – молодого и среднего возраста.

Для лечения пациентов с АГ в настоящее время существует 7 классов антигипертензивных препаратов (АГП). Наряду со способностью контролировать уровень АД, одним из критериев эффективности антигипертензивной терапии служат их органопротективные свойства (Fournier A., 2004; Higashi Y., 2005;

Ishibashi S., 2007). Раннее выявление органных поражений позволит нивелировать их с помощью АГП и, таким образом, замедлить прогрессирование заболевания и оптимизировать прогноз пациентов с ГБ. До сих пор не ясно, какие препараты имеют преимущества в коррекции органных поражений у пациентов на ранней стадии заболевания (Ахмедова О.О., 2003; Мамедов М.Н., 2004;

Моисеев С.В., 2005; Manunta P., 2006; Takai S., 2007; Nancy J., 2008).

Таким образом, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в изучении патогенеза АГ, оценки эффективности различных классов АГП и предотвращения серьезных сердечно-сосудистых катастроф, ряд вопросов остается недостаточно изучен: являются ли субклинические изменения проявлением уже сформировавшихся морфологических нарушений в органах-мишенях, сроки назначения антигипертензивной терапии у пациентов с гипертонической болезнью с низким и умеренным риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

Цель исследования: определить особенности формирования и диагностические маркеры ранних органных поражений и оптимизировать лечебную тактику у пациентов с гипертонической болезнью молодого и среднего возраста.

Задачи исследования:

1. Оценить наличие и выраженность когнитивной дисфункции у пациентов с гипертонической болезнью молодого и среднего возраста в зависимости от стадии, степени, длительности артериальной гипертензии, суточного ритма артериального давления, пола.

2. Дать характеристику поражения бронхолегочной системы у пациентов с начальными стадиями гипертонической болезни в зависимости от степени поражения миокарда.

3. Установить наличие ранних маркеров поражения миокарда: диастолической дисфункции левого желудочка, нарушений вегетативной регуляции ритма сердца, дисперсии процессов реполяризации миокарда и их взаимосвязь с возникновением нарушений ритм сердца у больных с гипертонической болезнью.

4. Проанализировать связь между показателями субклинического воспаления, функцией эндотелия и степенью органных нарушений у больных гипертонической болезнью молодого и среднего возраста.

5. Оценить патогенетическую значимость оксидативного стресса в прогрессирование дисфункции эндотелия, синдрома артериальной гипертензии и поражении миокарда у пациентов с гипертонической болезнью.

6. Оценить эффективность и безопасность использования бетаадреноблокатора – метопролола и ингибитора АПФ -периндоприла в коррекции когнитивных нарушений у пациентов с ГБ молодого и среднего возраста.

7. Оценить эффективность и безопасность ИАПФ - рамиприла и антагониста рецепторов АТ II – телмисартана в отношении влияния на функцию легких и показатели субклинического воспаления у пациентов с гипертонической болезнью.

8. Проанализировать влияние различных классов антигипертензивных препаратов (бета-адреноблокатора – небивалола, ИАПФ - периндоприла, антагониста кальция - кордипина-ретарда) на проаритмические маркеры у пациентов с гипертонической болезнью молодого и среднего возраста.

9. Обосновать необходимость назначения антигипертензивной терапии в ранние сроки заболевания у пациентов с гипертонической болезнью с низким и умеренным риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

Научная новизна исследования Установлено, что пациенты с ГБ характеризуются снижением памяти, внимания, мышления и параметров нейродинамики по сравнению со здоровыми лицами соответствующего возраста; степень выраженности когнитивных нарушений растет при увеличении стадии ГБ. Доказано, что связь когнитивных нарушений с длительностью анамнеза ГБ носит U-образный характер: менее благоприятные показатели когнитивных функций у пациентов с длительностью заболевания менее 1 года и более 10 лет. Мужчины с ГБ лучше анализируют и перерабатывают информацию, имеют более высокую функциональную подвижность процессов возбуждения и торможения в ЦНС, более высокий темп сложной сенсомоторной деятельности мозга по сравнению с женщинами той же возрастной группы.

Впервые доказано, что у пациентов с ГБ имеется поражение бронхолегочной системы, которое проявляется субклиническими нарушениями вентиляции легких по смешанному типу, а также снижением диффузионной способности легких, выраженность которых прогрессирует по мере увеличения тяжести ГБ.

Пациенты с I стадией заболевания в отличие от здоровых лиц имеют большую массу миокарда левого желудочка, изменение параметров диастолического наполнения левого желудочка в виде изменения скоростных показателей раннего диастолического наполнения и увеличения позднего наполнения, что приводит к развитию концентрического ремоделирования левого желудочка. Увеличение массы левого желудочка и нарушение процессов его расслабления у пациентов в дебюте ГБ ассоциируются с вегетативной дисфункцией и негомогенностью процессов реполяризации желудочков, что способствует развитию желудочковых нарушений ритма.

Доказано, что в дебюте ГБ, при I стадии заболевания, имеются метаболические нарушения – повышение активности перекисного окисления липидов, снижение количества метаболитов оксида азота и активация процессов воспаления - увеличение в сыворотке концентрации провоспалительных цитокинов и СРБ, которые ответственны за формирование ранних субклинических органных поражений. Показано, что степень нарушения процессов липопероксидации, метаболизма оксида азота и проявления субклинического воспаления прогрессируют по мере увеличения степени АГ и тяжести ГБ.

Впервые при использовании критериев выявления ранних органных поражений у пациентов с низким и умеренным риском развития сердечнососудистых осложнений доказана целесообразность сокращения сроков от выявления АГ до назначения адекватной антигипертензивной терапии.

Практическая значимость Выявлены инструментальные и клинико-лабораторные особенности новых диагностических маркеров ранних органных поражений у пациентов с ГБ.

Обоснована необходимость оценки когнитивных функций и включение их в комплексную риск-стратификацию ГБ, что позволяет более детально прогнозировать осложнения у пациентов с ГБ. Показано, что уже в молодом и среднем возрасте наличие АГ ассоциируется с когнитивными нарушениями:

снижением памяти, внимания, мышления и параметров нейродинамики. Наиболее значимые факторы, влияющие на когнитивные функции у пациентов с ГБ:

возраст старше 44 лет, женский пол, длительность анамнеза ГБ до 1 года и более 10 лет, увеличение стадии ГБ.

Показано, что выявление на ранних стадиях заболевания снижения пиковой скорости раннего наполнения ЛЖ и увеличения времени изоволемического расслабления, наряду со снижением показателей ВРС (SDNN, ТР, VLF, LF) могут быть расценены как одни из дополнительных критериев субклинического органного поражения у пациентов с ГБ.

Выявлена патогенетическая и клинико-диагностическая значимость показателей липопероксидативного статуса, метаболизма NO и показателей субклинического воспаления в прогрессировании синдрома АГ и формировании органных нарушений. Использование данных показателей в клинической практике позволит повысить объективность оценки тяжести течения ГБ. Обоснована возможность использования данных показателей в качестве критериев эффективности медикаментозной коррекции.

Впервые показано, что более раннее назначение антигипертензивной терапии у пациентов низкого и умеренного риска замедляет развитие сердечнососудистых осложнений.

Положения, выносимые на защиту 1. У пациентов с I стадией ГБ молодого и среднего возраста в отличие от здоровых лиц соответствующих возрастных групп имеют место нару шения когнитивных функций. Основными факторами, определяющими степень когнитивных дисфункций, являются: уровень АД, длительность анамнеза и стадия ГБ, пол, возраст.

2. Бронхолегочная система является органом-мишенью при развитии и прогрессировании ГБ. Основными механизмами ее поражения являются эндотелиальная дисфункция и субклиническое воспаление.

3. Клинико-функциональный статус пациентов с ГБ коррелирует с выраженностью метаболических нарушений: увеличение степени, стадии, длительности заболевания, отсутствие ночного снижения АД ассоциируются с активацией процессов липопероксидации, угнетением антиоксидантного потенциала крови и снижением содержания метаболитов NO в биологических средах, а также с активностью процессом субклинического воспаления.

4. Сокращение сроков от момента выявления АГ до назначения антигипертензивной терапии тормозит прогрессирование заболевания и возникновение органных поражений при ГБ. Выбор антигипертензивной терапии необходимо проводить с учетом показателей вегетативного гомеостаза, возраста пациента и выраженности метаболических нарушений.

Внедрение результатов исследования в практику Диагностика когнитивных нарушений, поражения бронхолегочной системы у пациентов с ГБ на ранних стадиях и алгоритм ведения этих пациентов внедрены в учебно-методический процесс кафедр факультетской терапии, кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава, в практику МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», ГУЗ «Кемеровская областная клиническая больница и Областного клинического госпиталя ветеранов войн, г.

Кемерово.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийских научных конференциях студентов и молодых ученых «Проблемы биологии и медицины» (Кемерово, 2002, 2004, 2005, 2006, 2007), Всероссийской конференции «Артериальная гипертония – возрастные аспекты» (Иваново, 2003), 3-ем Всероссийском конгрессе кардиологов (Москва, 2004), на областных днях специалистов-кардиологов (2005, 2006, 2007), International Congress “Hypertension-from Korotkov to present days” (Saint-Petersburg, 2005), Российского национального конгресса кардиологов «Перспективы Российской кардиологии» (Москва, 2005), Сибирском конгрессе кардиологов (Томск, 2005), I съезде физиологов СНГ (Сочи, 2005), конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы» (Томск, 2006), II Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача - терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» (Москва, 2006), Российско-Японско-Американской конференции (Хабаровск, 2007), II Съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2007), Международной выставке-ярмарке «Мединтекс» (Кемерово, 2007), XIV и XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2008).

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 301 странице машинописного текста, состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 450 источников, из них – 247 иностранных. Работа иллюстрирована 34 рисунками и 93 таблицами.

Публикации По теме диссертации опубликовано 37 печатных работ, в том числе 12 - в журналах, рекомендованных ВАК для представления научных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора наук.

Личный вклад автора Анализ литературы по теме диссертационного исследования, сбор и систематизация первичных клинических материалов, изучение отдаленных результатов, их статистическая обработка и написание работы выполнены лично автором. Проведена курация больных гипертонической болезнью (304 больных), и 216 практически здоровых лиц. Оценка когнитивных функций осуществлялась совместно с кардиологами областной клинической больницы. Оценка функции легких и показателей воспаления – совместно с аспирантами кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГОУ ВПО Росздрава.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В исследование включено 520 человек. Основную группу составили 3больных ГБ: 236 (77,6%) мужчин и 68 (22,4%) –женщин в возрасте от 25 до лет, средний возраст - 47,54,3 года, а также 216 практически здоровых лиц (женщин и 199 мужчин), средний возраст - 45,9±2,0 года. Исследование выполнялось на базе ГУЗ Кемеровская областная клиническая больница и в Государственном учреждении «Научно-производственная проблемная лаборатория реконструктивной хирургии сердца и сосудов с клиникой» СО РАМН с 2000 по 2007 год. Здоровые лица обследовались в рамках проводимых профилактических осмотров врачей и офицеров и служащих ФСБ. Диагноз ГБ был установлен согласно рекомендациям ВНОК 2004 года.

Критерии включения: возраст от 25 до 60 лет, наличие I или II стадий ГБ, отсутствие адекватной антигипертензивной терапии в течение не менее 3-х месяцев до начала исследования либо полностью «нелеченная» АГ.

Критерии исключения: III стадия ГБ, наличие тяжелой сопутствующей патологии (онкологическая и бронхолегочная патология, сахарный диабет, диффузные заболевания соединительной ткани, ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность, злокачественные нарушения ритма, заболевания ЦНС, любые эпизоды нарушения мозгового кровообращения), симптоматический характер АГ; наличие выявленных допплероскопией экстракраниальных артерий стенотического поражения, уровень общего холестерина > 5,2 ммоль/л, физические перегрузки, отказ больного от начала или продолжения исследования. Суточное мониторирование АД, ЭКГ, ЭХО-кардиографию и психофизиологическое анкетирование проводили через 14 дней после отмены предшествующей антигипертензивной терапии. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании, одобренном локальным этическим комитетом.

Общая клиническая характеристика больных Для решения поставленных задач пациенты были разделены на несколько групп: А, Б, В, Г (представлено ниже). Основные клинико-анамнестическим характеристики групп представлены в таблице 1.

Т а б л и ц а 1 – Клиническая характеристика обследованных больных Группы больных АГ Показатели А Б В Г Всего (n=65) (n=83) (n=110) (n=46) (n=304) Возраст (годы) 51,06,5 45,22,7 49,0±1,9 45,72,4 47,54,Длительность АГ 9,53,5 7,52,8 4,1±2,0 6,81,7 7,22,(годы) Курящие, n (%) 26(40,0) 35(42,2) 36 (45) 0 97 (31,9) ИМТ (кг/м) 30,12,5 29,81,9 30,22,2 27,71,8 29,82,ГБ I стадии, n(%) 23(35,4) 24(29) 63(57,3) 28 (60,9) 138 (45,4) ГБ II стадии, n(%) 42(64,6) 59(71) 47(42,7) 18 (39,1) 166(54,6) Сте- 1 22 (33,8) 20 (24) 17 (15,5) 13 (28,3) 72(23,7) пень 2 30 (46,2) 38 (45,8) 48 (43,6) 21 (45,7) 137(45,1) АГ 3 13 (20) 25 (30,2) 45 (40,9) 12 (26) 95 (31,2) Мужчин, n (%) 65 (100) 60 (72,3) 71 (64,5) 40 (87) 236 (77,6) Женщин, n (%) 0 23(27,7) 39(35,5) 6 (13) 68(22,4) С целью коррекции АД и органных поражений у всех пациентов группы А использовали ингибитор АПФ - периндоприл (Престариум, “Servier”, Франция); в группе Б 22 пациента получали небивалол (Небилет, Berlin-Hemi), больных - периндоприл и 19 пациентов - антагонист кальция нифедипин-ретард (Кордипин-ХЛ, «KRKA»); в группе Д - 40 пациентов принимали периндоприл и 40 пациентов - -блокатор метопролол (Эгилок, “Egis”); в группе Г – ингибитор АПФ рамиприл (Хартил, «Egis» Венгрия) – 23 больных и АРА II телмисартан (Микардис, фирмы «Boehringer Ingеlheim») – 23 пациентов.

Кроме того, выделена группа из пациентов с ГБ I стадии, имеющих когнитивную дисфункцию, средний и низкий риск сердечно-сосудистых осложнений и не получавших медикаментозной коррекции. Данная группа пациентов выделена как группа сравнения для оценки конечных точек и динамики когнитивных нарушений по сравнению с пациентами, которым после выявления когнитивных нарушений сразу была назначена атигипертензивная терапия.

Оценка Периндоприл Оценка когнитив(n=40) функции ных функМетопролол легких, Телмисартан, ций, группа (n=40) Пациенты группа Г n=В (n=110) Без коррекции с ГБ (n=46) рамиприл, (n=30) (n=304) (n=23) Оценка ПОЛ, Оценка ророли NO, Периндоприл ли воспалеЭЗВД, группа (n=65) ния, группа А (n=65) Г(n=46) Периндоприл Оценка выражен(n=42) ности проаритмиСМАД Кордипин- ческих факторов, (n=520) ретард (n=19) группа Б (n=83) Небилет (n=22) Здоровые СМ-ЭКГ, (n=216) ВРС (n=520) ЭКГ, ЭХОКГ (n=520) Антропометрия (n=520) УЗИ ДГ-ДС сонных артерий (n=230) Р и с у н о к 1 – Дизайн исследования Клиническая характеристика пациентов различных стадий ГБ представлена в таблице 2.

Т а б л и ц а 2 – Клиническая характеристика пациентов с I и II стадией ГБ Пациенты с ГБ I Пациенты с ГБ II р Показатели (n=138) (n=166) ИММЛЖ (г/м) 120,3±3,2 138,9±2,5 0,0Толщина слоя интима /медиа 0,8±0,09 1,16±0,1 0,0сонной артерии (мм) Уровень креатинина в сыво97,4±0,4 110,2±0,8 0,0ротке крови (мкмоль/л) Микроальбуминурия (мг/дл) 2,0±0,7 4,2±0,9 0,0Общеклинические исследования: определение массы тела (кг), роста (м), индекса массы тела.

Инструментальные методы исследования: Измерение офисного артериального давления; ЭКГ («Siemens») в 12 отведениях; Эхо КГ («Acuson», Германия); цветное УЗИ ДГ плечевой артерии для определения эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации («Sonos 2500» Hewlett Packard) УЗИ сосудистым датчиком 7 МГц; СМАД - автоматической амбулаторной системой суточного мониторирования BPLab МнСДП -2 (ООО «Петр Телегин», Нижний Новгород) в течение 24 часов; суточное мониторирование ЭКГ («Cardiosoft Holter», США) с оценкой временного и спектрального анализа ритма сердца; анализ вариабельности ритма сердца (ВРС) – короткого временного анализа ЭКГ 100 интервалов по Р.М. Баевскому; оценка вариабельности процессов реполяризации; исследование респираторной функции легких: спирография, бодиплетизмография и определение диффузионной способности легких (Dlcо) (Vitalograph 6800, Великобритания).

Психофизиологические методы обследования проводили с помощью программно-аппаратного комплекса «Status PF». 1.Память: объем зрительной, механической и смысловой памяти. 2.Внимание: объем внимания, тест «отыскивание чисел» и тест «красно-черная таблица». 3.Мышление: «составление простых аналогий», «составление сложных аналогий», «формирование суждений», «комбинаторные способности», «языковое мышление» (индукция и аб стракция). Кроме того, все испытуемые, у которых изучались когнитивные функции, заполняли опросник MMSE (Mini-Mental State Examination) для краткой оценки психического статуса. 4.Нейродинамические характеристики:

определение времени простой зрительно – моторной реакции (ПЗМР) на световой раздражитель, сложной зрительно-моторной реакции (СЗМР), реакции на движущийся объект (РДО), уровня функциональной подвижности (УФП) и динамичности основных нервных процессов (УФП н), работоспособности головного мозга (РГМ) (силы нервных процессов).

Лабораторные методы: Продукция NO - по концентрации нитритов и нитратов в плазме крови и суточной моче по методике, предложенной H.Мoshage (1995) (совместно с лабораторией патофизиологии сердца и адаптивных процессов, зав. - д.м.н., профессор И.Ю. Малышев, НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва). Для оценки прооксидантного и антиоксидантного статуса плазмы крови определяли содержание диеновых конъюгатов (ДК) спектрофотометрическим методом в гептановом экстракте липидов плазмы, малонового диальдегида (МДА) по реакции с тиобарбитуровой кислотой в присутствии ионов железа, активность каталазы (КАТ) спектрофотометрическим методом. Принцип метода основан на способности перекиси водорода образовывать с солями молибдена стойкий окрашенный комплекс и антиоксидантную активность плазмы крови (АОА) в качестве субстрата окисления использовали раствор арахидоновой кислоты. Исследование проводилось на базе ГУ НПЛ РХСС СО РАМН спектрофотометрическим методом. Интенсивность воспалительного процесса оценивали по содержанию в сыворотке крови интерлейконов (ИЛ) - ИЛ6, ИЛ8, ИЛ10, фактора некроза опухоли (ФНО) с использованием тест - наборов (Bio Sourse International Inc. USA). Содержание высокочувствительного С-реактивного белка - СРБ оценивалось количественным методом (Тест UBI MAGIWEL™ CRP Quantitative) ИФА (спектрофотометр Stut Fax 3300 580/630 Нм). Микроальбуминурию определяли методом турбидиметрии на биохимическом автоанализаторе «HITACHI-912».

Статистическая обработка материала проводилась с помощью пакета прикладных программы STATISTICA 6.0. Использовали непараметрические методы с вычислением средних значения и стандартных отклонений (М± и Ме±Q). Разницу показателей в группах оценивали по критерию Манна - Уитни.

Динамику параметров во времени оценивали по критерию Вилкоксона. Для выявления связи между изучаемыми величинами применяли корреляционный анализ по Спирмену. Достоверными считали различия и корреляции при p0,05. Для сравнения частот использовался критерий соответствия Пирсона .

Во всех процедурах статистического анализа уровень значимости р принимался равным или менее 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Когнитивные расстройства у пациентов с гипертонической болезнью У пациентов с ГБ по сравнению со здоровыми лицами выявлялся более низкий объем механической памяти (на 21,9%), большее время, затраченное на выполнения теста «отыскивания чисел» (на 51,5%) и «красно-черной таблицы» (на 26,3%) и более низкие показатели абстракции (на 36%). У них выявлялось достоверно большее время минимальной и средней экспозиции ПЗМР (на 48 %, p<0,0001 и 35,4 %, соответственно p=0,02), средней экспозиции СЗМР (на 37,%, p=0,04), минимальной и средней экспозиции УФП (36,8 % и 22,0 % соответственно, p<0,0001). Больные совершали в 2 раза большее количество ошибок при проведении теста ПЗМР и на 26,2 % - при УФПн (p=0,04).

Пациентам со II стадией, по сравнению с I стадией ГБ требовалось достоверно больше времени на выполнение тестов «отыскивания чисел» и «красно-черная таблица», у них также наблюдались достоверно более низкие показатели абстракции (табл. 3) и нейродинамики (табл. 4).

Т а б л и ц а 3 – Показатели внимания и мышления в зависимости от стадии ГБ I стадия ГБ II стадия ГБ р Показатели (n=33) (n=47) Тест «отыскивания чисел» (с) 34,38±2,20 39,0±2,10 0,0Тест «красно-черная таблица» (с) 196,0±8,40 232,4±10,50 0,0Тест «абстракция» (баллы) 7,0±0,6 4,96±0,1 0,0 Т а б л и ц а 4 – Показатели нейродинамики в зависимости от стадии ГБ I стадия II стадия р Показатели (n=33) (n=47) СЗМР Минимальная экспозиция (мс) 369,5±21,1 413,8±23,7 0,0Средняя экспозиция (мс) 543,2±24,9 620,6±24,0 0,0УФП (120 сигналов) Минимальная экспозиция (мс) 241,2±13,6 297,0±16,94 0,0УФПн (120 сигналов) Средняя экспозиция (мс) 299,7±5,8 322,3±4,7 0,0РГМ (за 5 минут) Средняя экспозиция (мс) 325,7±10,2 353,26±7,36 0,0РДО (30 сигналов) Сумма опережений (мс) 606,8±142,1 1059,5±168,3 0,0Оценка влияния степени АГ показала (табл. 5), что у пациентов с 3-й степенью достоверно более низкие показатели памяти, внимания и абстрактного мышления по сравнению с пациентами со 2-й степенью АГ.

У пациентов с 3-й степенью АГ наблюдали большее время средней экспозиции ПЗМР (427,8±10,3 мс) и минимальной экспозиции УФПн (45,1±3,4 мс, p=0,03) по сравнению с больными со 2 степенью (460,9±7,6, p=0,04 и 51,0±1,мс соответственно, p=0,03), а также увеличение количества пропущенных сигналов при выполнении тестов УФПн (68,44±10,34 и 82,91±5,93 мс соответственно, p=0,04) и РГМ (273,53±9,38 и 283,23±6,89 мс соответственно, p=0,03).

Т а б л и ц а 5 – Показатели памяти и внимания в зависимости от степени ГБ Показатели 2-я степень 3-я степень p (n=37) (n=43) Тест «запоминание бессмыслен- ных слогов» (баллы) 3,0±0,1 2,65±0,5 0,0Тест «объем внимания» (баллы) 6,35±0,5 5,3±0,2 0,0Тест «отыскивание чисел» (с) 34,53±1,4 39,09±1,04 0,0Тест «абстракция» (баллы) 34,53±1,4 39,09±1,04 0,0 У больных с суточным профилем «non-dipper» по ДАД по сравнению с пациентами с профилем «dipper» был ниже объем механической памяти, больше времени затрачивалось на проведение теста «красно-черная таблица». У пациентов, имеющих профиль «non-dipper» как по САД, так и по ДАД, показатели нейродинамики были также хуже по сравнению с пациентами, имеющими профиль АД «dipper» (рис. 2).

мс dipper non-dipper 12p=0,010p=0,8p=0,600 p=0,4p=0,2ПЗМР средняя СЗМР- СЗМР- средняя УФПн - РДО - сумма экспозиция минимальная экспозиция для минимальная опережений экспозиция для левой руки экспозиция для левой руки левой руки Р и с у н о к 2 – Показатели нейродинамики у пациентов с ГБ и различными типами суточного профиля САД При длительности АГ с 5 до 10 лет у больных среднего возраста, процессы ауторегуляции мозгового кровотока наиболее адаптированы к повышению АД, что препятствует значительному снижению когнитивных функций. Однако в дебюте ГБ и с увеличением ее длительности более 10 лет эффективность адаптивных процессов снижается (табл. 6).

Т а б л и ц а 6 – Показатели памяти, внимания и мышления у пациентов в зависимости от длительности ГБ До 1 года 1-до 5лет 5-10 лет Более 10 лет р Показатели (n=10) (n=32) (n=17) (n=21) 1 2 3 Тест «запоминание бес- p1-3=0,01,75±0,48 3,00±0,41 3,78±0,28 1,89±0,смысленных слогов» p2-4=0,0Тест «объем внимания» 6,5±0,3 5,83±0,4 6,9±0,9 4,11±0,5 р1-4=0,0Тест «комбинаторные 5,75±1,55 10,0±0,68 10,2±0,9 7,56±1,36 p1-2=0,0способности» Тест «индукция» 8,5±1,26 11,1±0,62 11,1±1,06 9,44±1,14 p1-4=0,0 При анализе показателей нейродинамики, достоверно худшие показатели ПЗМР и СЗМР регистрировали у пациентов с длительностью ГБ менее одного года. Они же совершали достоверно большее количество ошибок при проведении теста СЗМР по сравнению с другими группами пациентов. Наилучшие показатели нейродинамики выявлены у пациентов с длительностью АГ от 5 до лет (рис. 3).

мс p1-2=0,7p2-4=0,063 p1-2=0,052-p =0,0p2-4=0,4p1-2=0,03p1-2=0,2p2-3=0,01p2-4=0,0,5-1 года 1-5 лет 5-10 лет более лет ПЗМР средная экспозиция;

СЗМР средняя экспозиция для левой руки;

УФП средняя экспозиция для левой руки ;

УФПн средняя экспозиция для левой руки;

РГМ средняя экспозиция для левой руки;

Р и с у н о к 3 – Показатели нейродинамики в зависимости от длительности ГБ Гендерный анализ различий изменений показателей когнитивных функций у пациентов с ГБ показал, что при их уравнивании по возрасту, длительности АГ и уровню образования, более выраженные когнитивные нарушения выявляются у женщин. У них регистрировали большее, чем у мужчин, увеличение времени минимальной и средней экспозицию ПЗМР, средней экспозиции СЗМР и минимальнoй экспозиции УФП и РГМ (рис. 4). Кроме того, у женщин нарастало число ошибок по тестам СЗМР, УФП, УФПн, РГМ.

Таким образом, у пациентов с ГБ молодого и среднего возраста имеют место когнитивные нарушения, степень выраженности которых возрастает пропорционально увеличению степени, стадии и длительности заболевания, а также при наличии профиля АД «non-dipper».

мс женщины мужчины 7p=0,006p=0,05p=0,4p=0,321ПЗМР- ПЗМР- средняя СЗМР- средняя УФП - минимальная минимальная экспозиция экспозиция для экспозиция для экспозиция правой руки левой руки Р и с у н о к 4 – Показатели нейродинамики у женщин и мужчин с ГБ Состояние респираторной системы у пациентов с ГБ Оценка спирометрических параметров в зависимости от стадии ГБ показала, что параметры вентиляционной функции легких у пациентов I стадии достоверно не отличались от показателей здоровых лиц. При ГБ II стадии происходило снижение показателей спирометрии, достигавшее для большинства из них статистически значимых отличий по сравнению с соответствующими параметрами пациентов I стадии (табл. 7).

Такая же закономерность прослеживалась и при увеличении степени ГБ.

При анализе диффузионной способности легких (DLCO) и параметров бодиплетизмографии у пациентов с различными степенями ГБ также было отмечено изменение их значений по мере прогрессирования заболевания. Показано, что пациенты с 3 степенью ГБ имеют не только более низкие показатели объема форсированного выдоха за первую секунду, но и более высокий остаточный объем легких, а так же тенденцию к снижению TLC и DLCO.

Выявлены корреляционные связи между показателями СМАД и внешнего дыхания, свидетельствующие о том, что по мере увеличения АД основные скоростные и объемные показатели внешнего дыхания снижаются. Так, имели место отрицательные корреляционные связи между значениями форсированной ЖЕЛ (FVC) и уровнем среднего дневного ДАД (r=-0,34; р=0,023); минимальным САД, ДАД в ночное время и FEV1 (r=-0,49; p= 0,0005 и r=-0,30; p=0,047);

модифицированным индексом Тиффно и скоростью утреннего подъема САД (r=-0,52; p=0,0002). Значения максимальных форсированных экспираторных потоков (FEF Max) также коррелировали преимущественно с ночными показателями СМАД: с минимальным САД (r=-0,37; p=0,003) и ДАД (r=-0,44; p=0,0002).

Т а б л и ц а 7 – Показатели функции легких (% от должных величин) у пациентов с различными стадиями ГБ Показатели I стадия (n=28) II стадия (n=18) р FVC 101,0±4,9 90,0±0,5 0,0FEV1 99,0±7,0 88,5±0,5 0,0FEF 25% 97,0±10,5 73,0±3,5 0,0FEF 75% 80,0±16,5 55,5±8,5 0,0FEF Max 90,0±9,5 67,0±5,5 0,0RV 81,0±11,5 84,0±27,TLC 98,0±6,5 88,0±3,0 0,0DLCO 90,0±6,5 85,0±10,VA 95,0±2,5 86,0±3,0 0,0Примечание: р дано только для достоверных значений; DLCO (мл/мин/мм.рт.

ст.) - диффузионная способность легких; VA (л) - альвеолярный объем; TLC (л,%) - общая емкость легких; RV (л,%) - остаточный объем легких; FVC (л) - форсированная ЖЕЛ (максимальный объем газа, поступающего при форсированном вдохе); FEV1 (л) - объем форсированного выдоха за 1 секунду;

FEV1/FVC (%) - модифицированный индекс Тиффно; FEF Max (л/сек) - максимальная пиковая скорость выдоха.

Достоверное снижение объемных и скоростных спирометрических показателей внешнего дыхания по мере увеличения стадии ГБ и средних цифр АД свидетельствует о возникновении при прогрессировании ГБ субклинических нарушений вентиляции легких по смешанному типу.

Установлено, что у пациентов с наличием дисфункции эндотелия, определяемой пробой с реактивной гиперемией, имело место снижение показателей форсированных экспираторных потоков на уровне 25% ЖЕЛ (%) (103,0±4,5 до 80,0±2,5, р=0,04), увеличение ООЛ (RV%) с 68,0±19,0 до 98,0±6,0 и его отношения к общей емкости легких (RV/TLC%)(с 73,0±4,0 до 86,0±5,0, р=0,02). Была отмечена положительная корреляционная связь между ЭЗВД и FVC (r=0,47;

р=0,003). Среди показателей бодиплетизмографии средней силы обратная статистически значимая связь с ИММЛЖ была выявлена только у TGV ( r = - 0,40;

р <0,05).

Одним из механизмов нарушения функции легких у пациентов с ГБ является дисфункция эндотелия, что подтверждается наличием положительных корреляционных взаимосвязей ЭНВД и FVC (r=0,47; р=0,003).

Ранние маркеры поражения сердца при ГБ Толщина стенок левого желудочка в группе пациентов с ГБ I стадии превышала соответствующие значения группы здоровых: ТМЖП - 0,900,20 см ( у здоровых лиц-0,850,10 см) р<0,000, а ТМЗС – 0,960,10см (у здоровых лиц- 0,820,20 см, р<0,0001. У пациентов со II стадией ГБ соответствующие показатели оказались достоверно более высокими: ТМЖП - 1,120,20 см, а ТМЗС - 1,40,20 см. Это определило и различия в индексе массы миокарда левого желудочка у лиц обследованных групп: у здоровых лиц – 108,0 4,3 г/м2, у пациентов с ГБ I стадии – 120,1 2,3 г/м2 и у пациентов с ГБ II стадии - 1344,6 г/м2.

У пациентов с ГБ I стадии имеет место достоверное увеличение ИММЛЖ по сравнению с группой здоровых лиц, но эти значения не соответствуют критериям гипертрофии левого желудочка, рекомендованным ВНОК [Национальные рекомендации, 2004].

У обследованных здоровых лиц показатели относительной толщины стенок (ОТС) свидетельствовали о нормальной геометрии левого желудочка (менее 0,42 единицы при нормальных значениях ИММЛЖ). Среди пациентов с I стадией ГБ у большинства (75,0%) выявлялось эксцентрическое ремоделирование левого желудочка (увеличение ОТС более чем до 0,42 единиц при нормальных значениях ИММЛЖ), а у остальных (25,0%) пациентов выявлялась нормальная геометрия левого желудочка. У 44 (74,6%) пациентов со II стадией ГБ регистрировалась концентрическая гипертрофия левого желудочка (повышенный ИММЛЖ и ОТС равное и более 0,42). Эксцентрическая гипертрофия левого желудочка (повышение ИММЛЖ и ОТС менее чем до 0,42) выявлена у (26,4%) пациентов. Таким образом, среди пациентов с I стадией ГБ преобладало эксцентрической ремоделирование левого желудочка. Увеличение тяжести заболевания ассоциируется с формированием другого типа его ремоделирования - концентрическое гипертрофии.

У пациентов с ГБ были снижены скоростные показатели раннего диастолического наполнения, увеличена пиковая скорость позднего диастолического наполнения, регистрировалось увеличение ВИР по сравнению со здоровыми лицами. Вместе с тем у пациентов с I стадией, в отличие от группы пациентов со II стадией анализируемые показатели не достигали критериев диастолической дисфункции левого желудочка (табл. 8).

Т а б л и ц а 8 – Показатели диастолической функции левого желудочка у здоровых лиц и пациентов с ГБ Пациенты с ГБ Пациенты с ГБ Здоровые Группы р I стадии II стадии 1 2 р1-2=0,0Пик Е, м/с 0,88±0,01 0,77±0,03 0,59±0,01 р2-3=0,0р1-3=0,0Пик А, м/с 0,55±0,01 0,6±0,03 0,68±0,р1-2=0,0Е/А 1,51±0,05 1,34±0,06 0,92±0,02 р2-3=0,0р2-3=0,0р1-2=0,0ВИР, мс 75,71±1,19 81,93±2,04 102,03±2,28 р2-3=0,0р2-3=0,0Примечание: Е – пиковая скорость раннего наполнения ЛЖ, А – пиковая скорость позднего наполнения ЛЖ, ВИР – время изоволемического расслабления, р дано только при достоверных различиях.

Таким образом, в дебюте ГБ имеет место изменение параметров диастолического наполнения левого желудочка в виде изменения скоростных показателей раннего диастолического наполнения и увеличения фракции позднего наполнения, что отражает затруднение наполнения левого желудочка и повышенную нагрузку на левое предсердие. У пациентов со II стадией ГБ при формировании гипертрофии левого желудочка формируется классический тип диастолической дисфункции, характеризующийся снижением скорости раннего диастолического наполнения и увеличением кровотока во время предсердной систолы, уменьшением отношения Е/А, увеличением времени изоволюмического расслабления и замедлением раннего диастолического наполнения левого желудочка. Отрицательная корреляционная связь зарегистрирована между Е\А и уровнем САД (r=-0,512; р=0,023), прямая корреляционная связь - между Е\А и ЭЗВД (r= 0,63; р=0,003), что указывает на взаимосвязь диастолической дисфункции с уровнем АД и эндотелиальной дисфункцией.

Нарушение диастолического расслабления левого желудочка имеет место у пациентов с ГБ как при наличии его гипертрофии, так и без нее. Процесс формирования классической гипертрофии миокарда занимает определенное время, во время которого, при I стадии ГБ, единственными критериями или маркерами поражения миокарда могут выступать снижение скорости раннего диастолического наполнения, увеличение времени изоволюмического расслабления и замедления раннего диастолического наполнения левого желудочка.

Установлено, что увеличение тяжести ГБ, определяемое стадией заболевания, сопряжено с увеличением частоты выявления суправентрикулярных и желудочковых нарушений ритма, в том числе и высоких градаций. Регистрация ЖЭ высоких градаций имеет место при ГБ I стадии, при появлении ГЛЖ – частота ЖЭ высоких градаций увеличиваются в 2 раза (рис. 5).

80% Без ГЛЖ 70% С ГЛЖ * 60% 50% 40% 30% * 20% * 10% 0% СВНР ЖНР 1-2 ГР ЖНР 3-5ГР * достоверность различий р<0,Р и с у н о к 5 – Частота выявления нарушений ритма сердца в зависимости от наличия ГЛЖ Достоверных различий в значениях ИММЛЖ у пациентов с наличием и отсутствием НРС в целом не обнаружено. Вместе с тем при анализе различий в значениях ИММЛЖ в зависимости от наличия ЖНР выяснено, что у пациентов с ГБ и ЖНР значения ИММЛЖ выше по сравнению с пациентами, не имеющими ЖНР по результатам суточного мониторирования ЭКГ (133,64,3 и 125,86,3 г/м2соответственно, р0,05). Подтверждением этому являются ре зультаты корреляционного анализа, установившего прямую зависимость между ИММЛЖ и среднесуточным количеством ЖЭ (r=0,37; p0,05).

Таким образом, с увеличением массы миокарда левого желудочка повышается частота регистрации желудочковой экстрасистолии.

Оценка ВРС показала (табл. 9) наличие у пациентов с ГБ I стадии вегетативной дисрегуляции: гиперсимпатикотонии, а при ГБ II стадии еще более выраженное повышение симпатической активности и снижение парасимпатических влияний на ритм сердца.

У пациентов с ГБ имеют место корреляционные связи между показателями ЭхоКГ и ВРС, отражающие взаимосвязь «морфологического» ремоделирования и вегетативной дисфункции (табл. 10).

Таким образом, увеличение массы миокарда левого желудочка, нарушение процессов его расслабления ассоциируются с развитием вегетативной дисфункции – повышением симпатических и снижением парасимпатических влияний на ритм сердца, что в итоге повышает вероятность развития желудочковых нарушений ритма.

Т а б л и ц а 9 – Показатели ВРС у здоровых лиц и больных ГБ в зависимости от стадии заболевания ГБ I стадии ГБ II стадии, Параметры Здоровые p (n= 23) (n = 52) ВРС 1 2 SDNN, мс р1-2=0,01413,125,23,2 109,65,р2-3=0,0SDANN, мс р2-3=0,01273,5 117,910,6 104,56,SDNNi, мс 48,27,1 50,89,1 56,02,RMSSD, мс р1-2=0,0471,2 36,81,5 34,40,рNN50, % р2-3=0,012,50,8 10,90,7 4,10,ТР мс2 р1-2=0,03552,8558,0 2996204,8 2176,8258,р1-3=0,0VLF мс2 р2-3=0,01584,2208,1 1342,1138,2 808,2131,LF мс2 р2-3=0,01507,7186,4 1200,189,3 870,7121,HF мс2 р1-2=0,01554,0283,7 1008,673,2 534,080,р2-3=0,0LF/HF 1,70,3 1,90,4 2,00,Примечание: р дано только для достоверных различий Т а б л и ц а 10 – Корреляционные взаимосвязи между показателями ВРС и ЭХО КГ в зависимости от стадии ГБ Коэффициент Коэффициент Показатели корреляции (r), р корреляции (r), р ГБ I стадии ГБ II стадии RMSSD&МЖП -0,7 0,04RMSSD&ЗСЛЖ -0,35 0,03 -0,7 0,0рNN50&МЖП -0,39 0,044 -0,69 0,03рNN50&ЗСЛЖ -0,70 0,0LF/HF&ЗСЛЖ 0,44 0,049 0,57 0,0SDNN&пик Е 0,54 0,033 0,78 0,0LF&Е/А 0,43 0,048 0,081 0,0ИММЛЖ&МЖП 0,44 0,0011 0,76 0,000ИММЛЖ&ЗСЛЖ 0,51 0,003 0,83 0,000Установлены достоверные различия между значениями дисперсии QТ, дисперсии QTс и продолжительностью корригированного интервала QT у пациентов с разными стадиями ГБ (табл. 11).

Т а б л и ц а 11– Зависимость дисперсии QТ от стадии гипертонической болезни ГБ I стадии ГБ II стадии р Параметры (с) (n = 24) (n = 59) QT 0,370,004 0,380,0QT d 0,00,050,003 0,060,0QT c 0,00,390,005 0,410,0QT cd 0,00,050,003 0,060,0Примечание: р дано только для достоверных значений У больных с ГБ II стадии продолжительность дисперсии QТ и QTс достоверно выше, чем у пациентов с ГБ I стадии. Кроме того у пациентов с ЖНР были достоверно увеличена продолжительность интервала QТ и его дисперсия (табл. 12).

Кроме того, получены сильные положительные корреляционные связи между QTc и ВИР (временем изоволюмического расслабления ЛЖ) (r=0,66;

p=0,047), а также QTc и ИММЛЖ (r=0,78; p=0,002).

Т а б л и ц а 12 – Зависимость дисперсии QT от наличия ЖНР у больных ГБ Без ЖНР При наличии ЖНР р Параметры (с) (n = 45) (n = 11) QT 0,00,350,003 0,370,0QT d 0,00,040,002 0,050,0QT c 0,00,400,004 0,420,QT cd 0,00,040,002 0,050,0Примечание: р дано только для достоверных значений Таким образом, установлена взаимосвязь дисперсии QТ, с одной стороны, и ГЛЖ, ДД, ЖНР - с другой. «Морфологическое» ремоделирование сопряжено с развитием «электрического» ремоделирования, что и определяет высокую вероятность развития у пациентов с ГБ нарушений ритма сердца по мере прогрессирования ГЛЖ и диастолической дисфункции. Отсутствие или недостаточное снижение ДАД в ночное время у пациентов с ГБ (non-dipper) также ассоциируется с увеличением частоты регистрации злокачественных ЖНР и преобладанием симпатических влияний на сердце.

С учетом приведенных фактов выявление на ранних стадиях заболевания снижения пиковой скорости раннего наполнения ЛЖ и увеличения времени изоволемического расслабления показателей, свидетельствующих о наличии диастолической дисфункции левого желудочка, наряду со снижением показателей ВРС (SDNN, ТР, VLF, LF) и нарушением процессов реполяризации могут быть расценены как одни из дополнительных критериев субклинического органного поражения у пациентов с ГБ.

Роль субклинического воспаления в развитии и прогрессировании гипертонической болезни У пациентов с ГБ I стадии имеется тенденция к более высоким значениям этих величин по сравнению со здоровыми лицами. С повышением стадии ГБ увеличивается концентрация провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, достигая достоверных различий у пациентов с ГБ II стадии по сравнению с пациентами I стадии и здоровыми лицами (табл. 13).

Обнаружены различия показателей воспаления и в зависимости от степени повышения АД: наиболее высокие концентрации провоспалительных цито кинов выявлены у пациентов с АГ 3 степени по сравнению с пациентами АГ степени, но достоверными различия оказались лишь для ИЛ8 (табл. 14).

Т а б л и ц а 13 – Показатели воспаления у здоровых лиц и пациентов с различными стадиями ГБ (Ме±Q) Здоровые I стадия ГБ II стадия ГБ Показатели (n=20) (n=28) (n=18) р2- 1 2 ИЛ6, пг/мл 0, 7 ±1,1 0,9 ±2,4 4,1 ±2,0 0,0ИЛ8, пг/мл 2,0 ±1,5 2,9 ±1,8 7,9 ± 3,4 0,0ИЛ10, пг/мл 2,1 ±2,5 2,2 ±0,9 2,5 ±1,ФНО-, пг/мл 3,2 ±1,6 3,8±0,8 5,7 ±0,9 0,0СРБ, мг/дл 0,3 ±0,1 0,4 ±0,2 0,8 ±0,6 0,0 Примечание: р дано для достоверных различий Выявлено наличие статистически значимых прямых связей средней силы между концентрациями ИЛ6 с одной стороны, и значениями максимального среднесуточного ночного систолического АД (r= 0,36; р=0,0361), минимального среднесуточного и ночного систолического АД (r= 0,34;р=0,022), среднего систолического и диастолического АД в ночное время (r= 0,39;р=0,0078), максимального и минимального диастолического и среднего АД ночью (r= 0,31;

р=0,0366), с другой.

Т а б л и ц а 14 – Показатели воспаления у пациентов с различной степенью ГБ, (Ме±Q) Показатели 2 степень ГБ (n=26) 3 степень ГБ (n =20) р ИЛ6, пг/мл 2,65 ±2,29 3,15 ±3,ИЛ8, пг/мл 2,40 ±1,90 4,64 ±2,01 0,00ИЛ10, пг/мл 1,71 ±1,25 2,33 ±1,ФНО-, пг/мл 4,05 ±2,93 3,36 ±2,СРБ, мг/дл 0,39 ±0,64 0,60 ±0,Примечание: р дано только для достоверных различий Таким образом, одним из механизмов, ответственных за повышение системного АД, можно считать процесс субклинического воспаления.

При оценке взаимосвязи показателя ЭЗВД и факторов воспаления выявлены отрицательные корреляции с содержанием в сыворотке крови СРБ (r=0,37; р=0,01). Выявлены отрицательные корреляции показателя диастолической дисфункции (ДД) с ИЛ6 (r=-0,30; р=0,05), отношением концентрации в сыворотке IL6 к концентрации ИЛ10 (r=-0,55; р<0,001) и с содержанием СРБ (r=-0,60;

р<0,001). Кроме того, отмечены положительные корреляции между показателями воспаления и выраженностью ГЛЖ: между значением ИММЛЖ, с одной стороны, и сывороточными концентрациями ИЛ8 (r=0,30; р<0,05), ИЛ6 (r=0,26;

р=0,083) и ИЛ10 (r=0,34; р<0,02), с другой.

В группе больных ГБ II стадии с наличием МАУ определялись более высокие концентрации в сыворотке крови интерлейкинов типов 6, 8 и 10, более высокие значения соотношения уровней ИЛ6 и ИЛ10 и СРБ, достигавшие критериев статистической значимости по сравнению с группой пациентов с I стадией ГБ без наличия МАУ. Были выявлены положительные корреляционные связи между выраженностью МАУ&ИЛ8 (r=0,45; р=0,001) МАУ&СРБ (r=0,57;

р=0,0008), МАУ&ЭЗВД (r=-0,58; р=0,014), что является доказательством важной роли неспецифического воспаления и эндотелиальной дисфункции в развитии МАУ.

Анализ корреляций показателей спирометрии, бодиплетизмографии, DLCO, с одной стороны, и концентрации медиаторов воспаления в сыворотке крови, с другой, выявил отрицательную взаимосвязь сывороточных концентраций ИЛ6 с внутригрудным объемом (r= -0,35; р=0,0127), что свидетельствует о формировании вентиляционных нарушений смешанного типа при активации неспецифического воспаления. Выявлены отрицательные корреляции содержания в сыворотке ИЛ6 и его отношением к антивоспалительному ИЛ10, с одной стороны, и DLCO(r= -0,41; р=0,0094), с другой, а также отрицательные корреляции между содержанием в сыворотке крови провоспалительных маркеров:

ИЛ8, ФНО, СРБ, с одной стороны и форсированными экспираторными потоками на разных уровнях ЖЕЛ (FEF75%, FEF25-75%), с другой. Выявлены положительные корреляции между концентрацией в сыворотке крови ФНО и остаточным объемом легких (RV) (r= 0,39; р=0,0373), а содержание СРБ в плазме крови достоверно обратно коррелировало и с индексом Тиффно (r=0,50;р=0,0004), что указывает на важную роль факторов неспецифического воспаления в формировании обструктивного компонента нарушений легочной вентиляции.

Таким образом, у пациентов с неосложненной АГ показатели воспаления, функции эндотелия и выраженность органных поражений, в том числе респираторной системы взаимосвязаны. В основе данной взаимосвязи лежат единые нейро-гуморальные механизмы прогрессирования неспецифического воспаления, дисфункции эндотелия и, соответственно, поражения органов – мишеней.

Оксидативный стресс и содержание стабильных метаболитов оксида азота в плазме крови и суточной моче у пациентов ГБ Пациенты с ГБ отличаются от практически здоровых лиц повышением активности перекисного окисления липидов, снижением антиоксидантных показателей крови, а также более низким содержанием стабильных метаболитов оксида азота в суточной моче.

Нарушения метаболических процессов формируются уже на I стадии АГ, в отсутствии поражений органов-мишений, при этом активация ПОЛ у пациентов с I стадией ГБ сопровождается закономерным понижением АОА крови: у больных с ГБ I стадии уровень конечного продукта ПОЛ - МДА в плазме крови оказался достоверно выше на 14 %, а количество ДК промежуточных продуктов ПОЛ-на 12%, чем у здоровых людей, в то время как АОА также уменьшилась на 4,2%. У больных с I стадией ГБ наблюдается уменьшение спонтанной ХЛ плазмы крови и достоверный рост показателей индуцированной ХЛ, что свидетельствует о повышении уровня прооксидантов, по сравнению со здоровыми лицами (табл. 15).

Т а б л и ц а 15 – Показатели ПОЛ и антиоксидантной активности (АОА) плазмы крови у здоровых лиц и больных ГБ в зависимости от стадии заболевания, (Ме±Q) МДА ДК КАТ АОА Группы (мкмоль/л) (мкмоль/л) (мкмоль/мин хл) (%) Здоровые, n=50(1) 7,3±0,3 18,6±1,3 12,0±2,2 54,7±1,Больные I ст, n=22 (2) 8,3±0,6 20,9±2,5 11,1±1,3 52,4±2,с ГБ II ст,n=32(3) 13,2±1,6 22,4±2,5 10,5±1,4 41,7±6,р1-2 0,0р2-3 0,001 0,0р1-3 0,001 0,009 0,0Примечание: р дано только для достоверных значений.

С увеличением стадии заболевания растет активность процессов ПОЛ и снижается антиоксидантный потенциал плазмы крови. У пациентов с ГБ II стадии содержание МДА было увеличено на 37%, общая АОА плазмы крови достоверно снизилась на 20,4% по сравнению с больными I стадии (табл. 15). У больных со II стадией ГБ имеет место достоверное увеличение как спонтанной, так и индуцированной ХЛ не только по сравнению со здоровыми лицами, но и по сравнению с больными ГБ I стадии (табл. 16).

Т а б л и ц а 16 – Показатели ХЛ у здоровых лиц и больных ГБ в зависимости от стадии заболевания Sсп, Iинд, Sинд, АВ, Группы имп/мин ипм/сек тыс.имп/300 сек отн.ед.

Здоровые, n =50(1) 303,7 ±6,1 290 ±11,0 39,4 ±8,3 4,48 ±0,ГБ I ст.n =22 (2) 281,5 ±12,0 319,5 ±15,9 52,4 ±3,2 4,8 ±0,ГБ II ст.n=32 (3) 432,4 ±13,2 370,6 ±1 2,8 59,2 ±8,2 6,6 ±0, р1-2 0,008 0,009 0,0 р2-3 0,000 0,000 0,0 р1-3 0,000 0,000 0,000 0,0Примечание: р дано только для достоверных значений Определение концентрации стабильных метаболитов NO в суточной моче и плазме крови у больных ГБ и здоровых лиц продемонстрировало (табл. 17), что у пациентов с ГБ I стадии уровень метаболитов NO был на 30,1% ниже по сравнению со здоровыми лицами. А пациенты II стадии ГБ характеризовались еще более низкими показателями содержания метаболитов NO в суточной моче по сравнению с пациентами с ГБ I стадии. У них уровень этих метаболитов оказался ниже на 30,3% по сравнению с больными ГБ I стадии и на 51,3% - по сравнению со здоровыми лицами.

Изменения концентрации стабильных метаболитов NO в плазме крови демонстрировали аналогичную закономерность: от максимальных показателей в группе лиц с нормальным АД этот параметр достоверно уменьшается у пациентов ГБ первой стадии и еще больше со второй. Минимизация продукции NO по мере прогрессирования заболевания является, возможно, одной из основных причин поражения органов-мишеней, так как NO обладает мощным органопротективным действием (Hayakawa H., 1997; Лямина Н.П., 2001; Klahr S., 2001;

Puddu P., 2006).

Т а б л и ц а 17 – Содержание стабильных метаболитов NO в суточной моче и концентрация их в плазме крови у здоровых лиц и больных ГБ в зависимости от стадии заболевания Параметры суточной Параметры плазмы Группы мочи (ммоль) крови (моль/л) Здоровые, n=50 (1) 93,6±1,8 61,0±1,Больные I стадия n=22 (2) 65,4±8,1 32,3±4,с ГБ II стадия n=32 (3) 45,6±3,4 18,1±0,р1-2 0,000 0,0р2-3 0,023 0,0р1-3 0,000 0,0Примечание: р дано только для достоверных значений.

При анализе различий в средних значениях изучаемых показателей у пациентов с различной давностью заболевания установлено, что с ее увеличением растет выраженность прооксидантных показателей, оцененных содержанием конечных и промежуточных продуктов ПОЛ – МДА и ДК, снижается содержание метаболитов NO и наблюдается тенденция к снижению общей АОА. Выявлена обратная корреляционная связь между длительностью ГБ, с одной стороны, и содержанием метаболитов NO в моче и общей АОА плазмы крови – с другой ( r=-0,44; р=0,04; r=-0,37соответственно p=0,03), а также прямая корреляционная связь между длительностью анамнеза и показателями, характеризующими ПОЛ (для МДА–r=0,57; p=0,0007; для ДК–r=0,34; p=0,023). Таким образом, с увеличением давности заболевания и появлением поражения органов-мишеней метаболические нарушения усугубляются, создавая, таким образом, порочный круг в прогрессировании органных изменений при ГБ.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с ГБ молодого и среднего возраста в дебюте заболевания имеет место нарушение метаболического статуса - активация процессов липопероксидации, что лежит в основе прогрессирования дисфункции эндотелия и формирования ранних субклинических органных поражений.

Оценка органопротективного действия различных классов антигипертензивных препаратов у пациентов с ГБ молодого и среднего возраста.

Влияние периндоприла и метопролола на когнитивные функции Пациенты с АГ получали исходно 4 мг периндоприла в сутки. У 30 (75%) из 40 пациентов снижение АД было недостаточным, что потребовало через две недели увеличения времени дозы препарата до 8 мг в сутки. Еще у 14 (35%) пациентов потребовалось присоединение второго антигипертензивного препарата - гипотиазида - в суточной дозе 25 мг. Эти пациенты в последующем были исключены из исследования. Таким образом, целевые значения АД на фоне монотерапии периндоприлом в среднесуточной дозе 6,6±1,34 мг были достигнуты у 24 (60%) пациентов, из них у 14 (58,3%) была ГБ I стадии и у 10 (41,7%) пациентов - ГБ II.

Использование периндоприла по результатам СМАД привело к достоверному снижению среднесуточных и среднедневных уровней САД и ДАД, среднего АД, индекса времени и площади САД и ДАД. Наибольшая динамика выявлена для САД и ДАД в ночное время: снижение среднего ДАД (на 41,4 %, p<0,0001), индекса времени САД (на 30,7 %, p=0,023) и ДАД (на 34,6 %, p=0,03), индекса площади САД (на 58 %, p<0,0001). Гипотензивный эффект сопровождался снижение ИММЛЖ (на 12,1 %, p=0,04).

У пациентов с ГБ 6-месячная терапия периндоприлом, наряду с контролем АД, сопровождалась достоверным улучшением показателей памяти и внимания (табл.18).

Т а б л и ц а 18 – Динамика показателей памяти и внимания у пациентов с ГБ на фоне приема периндоприла, (Ме±Q) Показатели До Через 1 Через лечения месяц месяцев р 1 2 Объем механической 4,25±0,28 4,67±0,49 6,25±0,48 р1-3=0,0памяти (баллы) Объем смысловой 5,0±0,37 5,42±0,43 6,70±0,48 р1-3=0,0памяти (баллы) Тест «отыскивание p1-2=0,037,92±3,27 29,5±2,85 28,69±2, чисел» (с) p1-3=0,0Тест «красно- 248,0±23,36 235,0±25,65 221,8±16,черная таблица» (с) Выявлено достоверное увеличение скорости ПЗМР (на 42 %; p=0,03), средней экспозиции УФП по левой руке на 25 % и РГМ для правой руки (на 13,6%; p=0,03). Эффективность терапии периндоприлом в отношении влияния на показатели памяти у пациентов с АГ зависела от возраста. Наибольшее его влияние было в группе пациентов в возрасте старше 44 лет: установлено увели чение объема механической памяти и запоминания бессмысленных слогов (на 19,9%; p=0,003 и на 30%; p=0,04 соответственно), достоверное увеличение объема внимания (на 16,7%; p=0,04) и количества найденных чисел (на 31,6%;

p=0,02).

У пациентов, у которых достигнут целевой уровень АД (менее 140/90 мм.

рт.ст.), положительная динамика изучаемых показателей была более выраженной: уменьшилось время выхода на минимальную экспозицию СЗМР для левой руки (на 13,0%; p=0,04) и УФПн для левой руки (на 15,9%; p=0,04), тогда как у пациентов, у которых не был достигнут целевой уровень АД, эффект периндоприла был меньшим, эти показатели уменьшились лишь на 4,9% и 6,9%, соответственно, p>0,05.

На фоне приема метопролола в дозе 50-100 мг в сутки у 30 (75%) из больных в начале исследования отмечался недостаточный гипотензивный эффект, что потребовало через две недели увеличения дозы до 200 мг в сутки. При этом у 26 (65%) пациентов достигнуты целевые уровни АД. Еще у 7 (17,5%) пациентов потребовалось присоединение второго антигипертензивного препарата - индапамида-ретард в суточной дозе 1,5 мг. Эти пациенты в последующем были исключены из исследования. У трех (7,5%) пациентов на фоне приема метопролола в дозе 50-100 мг на первой неделе терапии возникли побочные эффекты: у двух - в виде удушья, а у одного пациента - отек Квинке, в связи с чем препарат был отменен, а пациенты исключены из исследования.

По результатам СМАД 6-месячная терапия метопрололом также достоверно снижала средние дневные и ночные значения, индексы времени и площади подъемов САД и ДАД и уменьшала ИММЛЖ (на 9%; p=0,000).

На этом фоне наблюдали положительную динамику всех показателей мышления (табл. 19). Кроме того, у данных пациентов увеличился объем внимания (на 14,9%; p=0,04) и уменьшилось время отыскивания чисел (на 24,8%, p=0,029).

На фоне терапии регистрировалось достоверное улучшение показателей нейродинамики: уменьшилось время минимальной экспозиции УФП (на 5,6%;

p=0,0003) и УФП для правой руки (на 6 % ;p=0,04), средней экспозиции УФП для левой и правой рук (на 6,5%; p=0,001), минимальной экспозиции УФПн для левой руки (на 54%; p=0,001) и средней экспозиции для правой руки (на 14,2%; p=0,001). Наблюдали снижение количества совершенных ошибок при выполнении тестов УФП (на 16,7%, p=0,003), УФПн (на 17,1%; p=0,001) и РГМ (44,3%; p=0,0034).

Т а б л и ц а 19 – Динамика показателей мышления у пациентов с ГБ на фоне приема метопролола, (Ме±Q) До Через Через Показатели лечения 1 месяц 6 месяцев р 1 2 Тест «простые аналогии» 22,4±1,4 25,0±1,53 27,67±0,76 p1-3=0,Тест «сложные аналогии» 9,7±0,6 10,6±0,99 11,6±0,73 p1-3=0,0Тест «выделение сущест- венных признаков» 9,22±0,82 11,5±1,64 13,24±0,9 p1-3=0,00Тест «формирование суж- дений» 10,44±0,35 11,6±0,76 11,61±0,34 p1-3=0,0Тест «комбинаторные спо- собности» 9,0±0,7 11,2±1,18 12,56±0,83 p1-3=0,00Тест «индукция» 10,54±0,52 11,7±1,15 12,06±0,56 p>0,Тест «абстракция» 5,54±0,7 7,9±1,77 9,47±1,19 p1-3=0,00В отличие от периндоприла, метопролол оказывал свое положительное влияние в отношении когнитивных функции у пациентов независимо от возраста (табл. 20) и достижения целевых значений АД (<140/90 мм.рт.ст.), что свидетельствовало об универсальном церебропротективном эффекте метопролола.

Т а б л и ц а 20 – Динамика показателей внимания у больных с ГБ в различных возрастных группах на фоне терапии метопрололом, (Ме±Q) До Через Через Возраст Показатели лечения 1 месяц 6 месяцев р 1 2 Объем внима- 44 n=14 6,5±0,1 6,62±0,67 7,88±0,72 p1-3=0,0ния (баллы) >44 n=16 5,4±0,56 5,4±0,3 6,33±0,7 p1-3=0,0Тест 44 33,83±3,91 32,25±3,37 25,0±0,2 p1-3=0,0«отыскивание 39,07±3,76 28,56±3,0 23,5±1,4 p1-2=0,0>чисел» (с) p1-3=0,0Тест 200,8±16,1 192,63±13,6 176,0±7,05 p>0,«красно-черная 226,8±11,43 225,0±17,4 196,7±14,83 p>0,>таблица» (с) Следовательно, монотерапия периндоприлом и метопрололом не только хорошо контролировала АД, но и оказала положительное влияние на ранние когнитивные нарушения у пациентов с ГБ I и II стадий. При достижении целевого АД положительный эффект терапии был выше. Однако если эффект периндоприла максимально проявился у пациентов в возрасте после 44 лет, то эффект метопролола не зависел от возраста пациента.

Таким образом, АГ является независимым фактором риска развития когнитивных нарушений уже на ранних стадиях заболевания, в том числе и у людей молодого возраста, а нормализация АД с помощью антигипертензивных препаратов представляет одно из эффективных направлений предупреждения не только инсульта, но и когнитивных расстройств.

Эффективность рамиприла и телмисартана в отношении влияния на функцию легких и показатели субклинического воспаления у пациентов с гипертонической болезнью Проведено сравнительное изучение эффективности гипотензивного, органопротективного и противовоспалительного эффектов рамиприла и телмисартана у пациентов молодого и среднего возраста с I и II стадиями ГБ.

Исходно в качестве монотерапии пациентам назначали 20 мг телмисартана или 5 мг рамиприла в сутки. При недостижении целевого АД дозу телмисартана увеличивали до 40 мг и рамиприла-до 10 мг у сутки. Монотерапия телмисартаном была эффективна у 15 (65,2%) пациентов, рамиприлом – у 14 (60,9%) больных. После 4 месячного приема рамиприла и телмисартана отмечено достоверное снижение среднего САД на 15% (р=0,023) и на 18,4% соответственно, (р=0,003), ДАД на 4,7% (р=0,003) и на 4,8% соответственно, (р=0,025). Различий в динамики показателей СМАД на фоне приема рамиприла и телмисартана выявлено не было.

Различий в динамике показателей, характеризующих органопротективные эффекты препаратов, также выявлено не было. Оба препарата через 4 месяца от начала лечения достоверно уменьшали ИММЛЖ: телмисартан - на 4,6%;

р=0,000 и рамиприл - на 5%; р=0,0098, а также МАУ: телмисартан - на 23,8%;

р=0,008 и рамиприл - на 24,2%; р=0,007. Кроме того, применение телмисартана и рамиприла сопровождалось достоверным увеличением форсированной ЖЕЛ (FVC) на 6,1; р=0,04 и 3,0 % р=000, форсированных экспираторных потоков на фиксированных уровнях ФЖЕЛ (FEF75%) - на 10,6; р=0,032 и 7%; р=0,024, DLCO - на 7,8; р=0,009 и 7,7% р=0,7, альвеолярного объема - на 9,5; р=0,001 и 6,4%; р=0,081, соответственно.

При анализе динамики показателей воспаления на фоне приема телмисартана и рамиприла выявлено снижение концентрации в плазме крови провоспалительного цитокина - ИЛ 6 - на 64,0%; р=0,000, и на 46,4%; р=0,008, а также СРБ - на 62,5%; р=0,009, и 28,5%; р=0,000, соответственно, на фоне приема обоих препаратов, но более выраженное при лечении телмисартаном, когда эти параметры достигали значений, близких к показателям здоровых лиц (рис. 6).

Было показано, что возможными причинами нарушения функции легких у пациентов с ГБ являются субклиническое воспаление и возникающая на этом фоне дисфункция эндотелия. Отмечено, что уменьшение уровней СРБ и провоспалительного цитокина ИЛ 6 ассоциируется с увеличение показателей ЭЗВД: r=-0,77; р=0,0014, и r=-0,58; р=0,018, соответственно, в группе телмисартана и r=-0,37; р=0,02 и r=-0,44; р=0,016, в группе рамиприла.

А Б 0,0,2,0,р=0,0,1,0,р=0,000,0,р=0,000,исходно через 4 месяца телмисартан рамиприл Р и с у н о к 6 – Динамика уровня в плазме крови ИЛ6 (А) и СРБ (Б) на фоне приема телмисартана и рамиприла. Значения р по сравнению с исходными данными.

Таким образом, данные препараты, помимо гипотензивного эффекта способны самостоятельно ингибировать процессы сосудистого воспаления и, таким образом, оптимизировать функцию эндотелия, что в настоящем исследовамг/дл пг/мл нии проявилось в повышении диффузионной способности легких и в уменьшении проявлений нефропатии. Результаты проведенного исследования могут быть расценены в пользу гипотезы о том, что ИАПФ и антагонисты рецепторов АТ 2 близки по своим эффектам (Hamon M. и соавт., 2003; Lefebvre F., 2006;

Schupp M., 2006; Naya M., 2007; Takai S., 2007) при этом противовоспалительный эффект при приеме антагонистов рецепторов АТII более выражен.

Эффективность влияния основных групп антигипертензивных средств на проаритмические показатели Сравнительная эффективность влияния на проаритмические показатели была оценена для периндоприла, небиволола и нифедипин-ретарда. Продолжительность наблюдения составила 6 - 10 (в среднем 8,30,5) месяцев. Установлено, что, что на фоне проводимой терапии, не зависимо от вида АГП, произошло снижение частоты регистрации всех видов нарушений ритма сердца (табл. 21).

Т а б л и ц а 21 – Антиаритмическая эффективность АГП у пациентов с ГБ До лечения Во время лечения Показатели (частота выявления) (n = 83) (n = 83) НРС 67,4 % 33,7 % ЖНР 21,7 % 14,5 % ЖНР высоких градаций 6,0 % 0% Наибольший «антиаритмический эффект» в виде достоверного уменьшения частоты ЖНР с 231,24,9 до 120,63,5 (р=0,004) проявлялся у пациентов со снижением в процессе терапии ИММЛЖ, у которых изменилась динамика АД с «нон-диппер» на «диппер». Месте с тем пациентов с неизмененным показателем ИММЛЖ и с сохранившейся циркадной динамикой АД «нон-дипер» не произошло значительных изменений частоты регистрации ЖНР (среднесуточное количество ЖЭ до лечения - 235,84,7, после - 208,59,1; р=0,2). Антигипертензивная терапия сопровождалась уменьшением гиперсимпатических влияний на ритм сердца привела к увеличению SDNN с 117,46,9 до 151,97,мс; р=0,006.

Наибольший гипотензивный эффект в отношении как САД, так и ДАД был достигнут при монотерапии небивололом в средней дозе 5 мг/сутки (рис. 7). Параллельно с этим наблюдали значительное снижение симпатических влияний на ритм сердца (SDNN), и на 25% уменьшились продолжительность и дисперсия интервала QT. До назначения небиволола у 15 (68,2%) пациентов были зарегистрированы те или иные НРС, после лечения их частота снизилась до 36,4%. Наблюдалось полное исчезновение ЖЭ высоких градаций. Среднесуточное количество ЖЭ снизилось с 248,29,6 до 137,15,2 (р=0,008).

140% Периндоприл Небилет Кордипин ХЛ 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% -20% -40% -60% САД день САД ночь ДАД день ДАД ночь ИММЛЖ ЖНР SDNN QT d Р и с у н о к 7 – Динамика (% изменения от исходного) АД, ЖНР и проаритмических показателей на фоне антигипертензивной терапии у пациентов с ГБ Таким образом, установленная в настоящем исследовании способность небиволола уменьшать влияние проаритмических факторов у пациентов с ГБ позволяет рассматривать данный препарат как эффективное средство, направленное на лечение ЖНР и профилактику ВС.

Первоначальная доза периндоприла 4 мг/сут у 12 из 22 пациентов в течение 2-х недель давала неудовлетворительный гипотензивный эффект, что потребовало увеличения дозы препарата до 8 мг в сутки. Среди сравниваемых АГП периндоприл оказался наиболее эффективным в уменьшении продолжительности и дисперсии интервала QT (на 22,6%), что в итоге способствовало более значимому (на 32%), по сравнению с другими антигипертензивными средствами, снижению ЖНР высоких градаций. Среднесуточное количество ЖЭ снизилось на фоне лечения на 32,7% (со 252,79,1 до 170,23,7 (р=0,01).

Как и два других препарата, нифедипин-ретард в средней дозе мг/сутки оказался эффективным гипотензивным средством, но в отличие от периндоприла и небиволола, он не изменил показатель SDNN, отражающий уровень симпатикотонии. Вместе с тем нифедипин-ретард увеличил показатели, характеризующие парасимпатический контроль ритма сердца, кроме того на фоне терапии отмечено достоверное уменьшение корригированного (0,370,005с до терапии, 0,360,03с на фоне терапии, р=0,008) и некорригированного интервала QT и дисперсии некорригированного QT (0,040,003с до терапии 0,030,01с на фоне лечения р=0,001. Среднесуточное количество ЖЭ снизилось на фоне лечения на 22,3% (со 243,06,5 до 188,74,3 (р=0,02). Полученные в настоящем разделе исследовании данные о высокой частоте выявления ЖНР, а также неблагоприятном проаритмическом фоне пациентов с ГБ, а также о возможности воздействия на проаритмические факторы с помощью традиционных АГП должны лечь в основу формирования эффективных индивидуализированных мер профилактики ВС у пациентов с ГБ.

Оценка эффективности различных подходов к выбору сроков начала антигипертензивной терапии у пациентов ГБ низкого и умеренного риска развития сердечно-сосудистых осложнений Согласно рекомендациям ВНОК (2004 года) у пациентов ГБ низкого и умеренного риска целесообразно назначение медикаментозной терапии через 312 месяцев после оценки эффективности немедикаментозных мер. В настоящем исследовании с учетом выявленных ранних маркеров органных поражений у пациентов в дебюте заболевания назначение антигипертензивной терапии у пациентов с умеренным и низким риском развития сердечно-сосудистых осложнений было начато в более ранние сроки.

Данную группу составили 84 мужчины с ГБ I стадии, которые имели низкий и умеренный риск развития сердечно-сосудистых осложнений и когнитивную дисфункцию, определяемую по нейродинамическим тестам: скорости ПЗМР, СЗМР, УФП, РГМ и РДО. Исходно признаков, характеризующих диастолическую дисфункцию, пациенты не имели. После первичного обследования пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы: А – назначение медикаментозного лечения проводилось при первичной риск-стратификации, Б – решение о назначении медикаментозной терапии принималось через 6 месяцев после первичной оценки. Таким образом, в группу А вошли 54 пациента с ГБ, 15 их них имели низкий риск развития сердечно-сосудистых событий, пациентов – умеренный риск. У данной группы больных лечение периндоприлом или метопрололом начиналось сразу же после выявления у них когнитивной дисфункции; группу Б составили 30 пациентов, их них 12 с низким риском и 18 со средним умеренным риском сердечно-сосудистых событий, которым были рекомендованы в течение 6 месяцев только контроль АД и модификация факторов риска. Наблюдение за данными группами пациентов осуществлялось в течение 6 месяцев.

Установлено, что у пациентов с ГБ I стадии и наличием когнитивных нарушений, имеющих низкий и умеренный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, несмотря на уровень АД 140/90 мм.рт.ст. и модификацию факторов риска за 6 месяцев наблюдения, без приема антигипертензивной терапии, происходило усугубление когнитивной дисфункции. Это сопровождалось дальнейшим прогрессированием заболевания, проявляющееся присоединением поражения органов – мишеней и возникновением у 2 (6,6%) пациентов ассоциированных клинических состояний (ТИА, стенокардия) по сравнению с пациентами, получавшими антигипертензивную терапию (табл. 22, 23).

Следовательно, когнитивная дисфункция при низком и умеренном риске развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ГБ молодого и среднего возраста является ранним предиктором органных поражений и указывает на необходимость назначения антигипертензивной терапии уже на ранних сроках заболевания.

Наличие когнитивных нарушений у лиц с ГБ без поражения других органов – мишеней необходимо расценивать как повод к назначению адекватной антигипертензивной терапии.

Т а б л и ц а 22 – Показатели частоты развития ССО у пациентов с различными сроками начала антигипертензивной терапии А (немедикаментозная Б (немедикаментозная Показатели и конечные точки + АГТ) (n=54) коррекция) (n=30) ГЛЖ, n (%) 2 (3,7) 4 (13,3) Микроальбуминурия, n(%) 2 (3,7) 5 (16,6) ТИА, n (%) 0 1 (3,3) Стенокардия, n (%) 0 1 (3,3) Инфаркт миокарда, n (%) 0 Гипертонические кризы, n(%) 3(5,5) 6 (20) ЖНР, n (%) 0 3 (10) Диастолическая дисфункция n(%) 2 (3,7) 4(13,3) Т а б л и ц а 23 – Показатели нейродинамики у пациентов с различными сроками начала антигипертензивной терапии До После До После лечения 6 месяцев лечения 6 месяцев Показатели КФ терапии терапии 1 2 3 4, р2-ПЗМР Средняя экспозиция 400,1±17,379,5±12,5 340,3±16,5 350,5 ±6,(мсек.) (р=0,03) Количество ошибок (%) 0,9±0,3 0,8±0,2 0,9±0,4 1,22 ±0,УФП Затрачено времени 210,0±12,4 200,0±24,3 205,2±11,2 242,8±15,(мсек.) Средняя экспозиция 390,5± 4,344,3±10,6 360,3±12,0 340,0±9,(мсек.) ( р=0,02) Количество ошибок (%) 2,7±0,6 2,2±0,9 2,9±0,7 4,2±1,РГМ 200,0 208,0 248,0±4,Пропущено сигналов 206,4± 10,± 12,6 ± 9,6 (р=0,0023) Средняя экспозиция 360,2±12,4 350,0±18,4 360,4±10,2 363,5±14,(мсек.) 13,5±3,Количество ошибок (%) 4,0±1,0 4,2±1,2 4,0±1,(р=0,0003) РДО Сумма опережений 715,7±132,403,2±31,2 400,9±79,3 390,9±44,(мсек.) (р=0,003) Сумма запаздываний 1059,6±154,1690,0±94,6 1612,0±146,3 1600,0±85,(мсек.) (р=0,04) Таким образом, выявленные в настоящем исследовании ранние субклинические критерии поражения органов – мишеней, в частности, когнитивные нарушения, а также благоприятные эффекты антигипертензивной терапии у пациентов низкого и умеренного риска на более ранних стадиях заболевания должны стать основой к пересмотру основной концепции риск – стратификации пациентов с АГ с целью сокращения сроков от выявления АГ до назначения адекватной антигипертензивной терапии. Помимо известных ранее органов-мишеней, закономерно вовлекающихся в патологический процесс при АГ к таковым относятся легкие, основными механизмами повреждения которых являются субклиническое воспаление и эндотелиальная дисфункция.

ВЫВОДЫ 1. У пациентов с ГБ молодого и среднего возраста при I стадии заболевания, в отличие от здоровых лиц соответствующих возрастных групп, имеют место нарушения когнитивных функций. Наиболее ранним проявлением когнитивного дефицита являются изменения показателей нейродинамики. Основными факторами, определяющими степень когнитивных дисфункций, являются:

уровень АД, длительность анамнеза, стадия ГБ, пол, возраст.

2. При развитии и прогрессировании ГБ поражается бронхолегочная система, что проявляется снижением скорости форсированного выдоха за первую секунду, снижением форсированной ЖЕЛ, форсированных экспираторных потоков, максимального форсированного экспираторного потока, диффузионной способности легких. Основными механизмами, способствующими нарушению функции легких, являются субклиническое воспаление и эндотелиальная дисфункция. С увеличением стадии ГБ поражение бронхолегочной системы прогрессирует.

3. Нарушение диастолического расслабления левого желудочка имеет место у пациентов с ГБ как при наличии его гипертрофии, так и без нее. Одним из маркеров поражения миокарда при отсутствии гипертрофии левого желудочка выступают проявления диастолической дисфункции миокарда.

4. Увеличение стадии ГБ, повышение симпатических влияний и снижение парасимпатического контроля ритма сердца, а также недостаточное снижение АД в ночное время сопряжены с увеличением частоты выявления суправентрикулярных и желудочковых нарушений ритма, в том числе и высоких градаций по В. Лауну.

5. В дебюте заболевания, при ГБ I стадии, имеют место более высокие значения показателей, характеризующих воспаление, проявление эндотелиальной дисфункции, активацию ПОЛ и снижение АОА плазмы крови по сравнению со здоровыми лицами. Клинико-функциональный статус пациентов с ГБ коррелирует с выраженностью метаболических нарушений: увеличение степени, стадии, длительности заболевания, отсутствие ночного снижения АД ассоциируются с активацией процессов липопероксидации, угнетением антиоксидантного потенциала крови и снижением содержания метаболитов NO в биологических средах, а также с процессом субклинического воспаления.

6. У пациентов среднего возраста с наличием когнитивных нарушений терапия ингибиторами АПФ (периндоприл) и бета-адреноблокаторами (метопролол), помимо антигипертензивных эффектов оптимизирует когнитивный дефицит. Эффект оптимизации когнитивных функций в процессе терапии более выражен при достижении целевых уровней артериального давления. Периндоприл более эффективен у пациентов старше 44 лет, метопролол оказывает действие не зависимо от возраста.

7. Ингибитор АПФ рамиприл и антагонист рецептора АТ2 – телмисартан дают антигипертензивный, органопротективный эффекты, а также коррегируют функции эндотелия и активности воспаления, но эффекты телмисартана более выражены.

8. Сокращение сроков от момента выявления АГ до назначения антигипертензивной терапии тормозит прогрессирование заболевания и оптимизирует когнитивные функции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для выявления поражений органов – мишеней у пациентов с ГБ необходимо обследовать бронхолегочную систему: показатели спирометрии, бодиплетизмографии и диффузионной способности легких.

2. Показатели липопероксидации: повышение уровня МДА, ДК, снижение АОА и увеличение концентрации метаболитов NO в плазме крови и моче могут быть использованы в качестве дополнительных критериев тяжести ГБ.

Увеличение ПОЛ следует рассматривать как декомпенсацию антирадикальной защиты.

3. У всех пациентов с ГБ молодого и среднего возраста необходимо определять показатели нейродинамики: ПЗМР, СЗМР, УФП, РГМ, РДО с целью выявления когнитивных нарушений и своевременной их коррекции.

4. При выявлении АГ необходимо наряду с немедикаментозной коррекцией как можно раньше назначать антигипертензивную терапию для предупреждения прогрессирования АГ и развития сердечно-сосудистых осложнений.

Список опубликованных работ по теме диссертации 1. Проаритмические факторы у пациентов с гипертонической болезнью.

Эффект периндоприла / О.В. Полтавцева, С.А. Смакотина, О.Л. Барбараш и др. // Артериальная гипертония. – 2005. – Т. 11, № 3. – С. 2-8.

2. Характеристика проаритмического статуса больных с гипертонической болезнью, ассоциированной с сахарным диабетом / С.А. Смакотина, Ю.В. Байракова, Н.В. Кондрикова и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. – 2005. – № 3. – С. 60-64.

3. Гипертоническая болезнь-состояние нейродинамики у пациентов молодого и зрелого возраста / С.А. Смакотина, О.А. Трубникова, Ю.А.

Ананько и др. // Артериальная гипертония. – 2007. – №2. – С. 145-147.

4. Смакотина, С.А. Показатели нейродинамики у пациентов молодого и среднего возраста с гипертонической болезнью / С.А. Смакотина, О.А.

Трубникова, О.Л. Барабараш // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. – №2. – С. 40-43.

5. Показатели памяти и внимания у пациентов молодого и среднего возраста с гипертонической болезнью / С.А. Смакотина, О.А. Трубникова, О.Л. Барбараш и др. // Казанский медицинский журн. – 2007. – №6. – С.

631-633.

6. Смакотина, С.А. Показатели мышления у пациентов молодого и среднего возраста с гипертонической болезнью / С.А. Смакотина, О.А. Трубникова, О.Л. Барбараш // Дальневосточный медицинский журн. – 2007.

– №4. – С. 53-56.

7. Влияние периндоприла (престариума) на когнитивные функции пациентов молодого и среднего возраста с гипертонической болезнью/ С.А.

Смакотина, О.А Трубникова, О.Л. Барбараш и др. // Кардиология. – 2008. – №9. – С. 57–62.

8. Смакотина, С.А. Влияние метопролола на когнитивные функции у пациентов с гипертонической болезнью молодого и среднего возраста.// Фармакотерапия в кардиологии./ С.А. Смакотина, О.А. Трубникова, О.Л. Барбараш // Фармакотерапия в кардиологии. – 2008. – №1. – С. 5661.

9. Golinskaja, O.I. Influence of disturbing frustration, educational level on parameters of arterial pressure at patients with arterial hypertension with various types of coronary behavior./ O.I. Golinskaja, S.A. Smakotina, O.L. Barbarash // Тихоокеанский медицинский журн. – 2007. – №2. – С. 77.

10. Тrishkina, N.N. Interaction of sleep disorders and hypertension / N.N. Trishkina, S.A. Smakotina, O.L. Barbarash // Тихоокеанский медицинский журн. – 2007. – №2. – C. 95.

11. Нарушение сна и дневная сонливость у больных гипертонической болезнью / Н.Н. Тришкина, О.И. Голинская, С.А. Смакотина и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. – № 6 (5). – С. 309.

12. Смакотина, С.А. К вопросу о сроках назначения медикаментозной терапии у больных гипертонической болезнью/ С.А. Смакотина, О.Л. Барбараш // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. – № 7 (8). – С. 344-345.

13. К вопросу о лечении артериальной гипертонии, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2 у пожилых женщин с ожирением / С.А. Смакотина, О.Ю. Сотникова, Ю.В. Байракова и др. // Артериальная гипертония – возрастные аспекты: материалы Всероссийской конф. – Иваново, 2003. – С. 144-145.

14. Динамика артериального давления и гипертрофии левого желудочка у пациентов с гипертонической болезнью, ассоциированной с сахарным диабетом на фоне приема агониста имидазолиновых рецепторов – альбарела / С.А. Смакотина, Л.В. Шабалина, О.Л. Барбараш и др. // Материалы 3-го Всероссийского конгресса кардиологов. – М., 2004. – С. 145.

15. Характеристика вегетативного статуса у больных гипертонической болезнью, ассоциированных с сахарным диабетом / С.А. Смакотина, Ю.В.

Байракова, О.Л. Барбараш и др. // Материалы 3-го Всероссийского диабетологического конгресса. – М., 2004. – С. 319.

16. Barbarash, O.L. Effect of Perindopril on vascular reactivity in patients with the combination of diabetes / O.L. Barbarash, N.A. Hadorich, S.A. Smakotina // International Congress «Hypertension-from Korotkov to present days».

– Saint-Petersburg, Russia, 2005. – P. 130-135.

17. Полтавцева, О.В. Роль гипотензивной терапии в снижении риска внезапной смерти / О.В. Полтавцева, С.А. Смакотина, О.Л. Барбараш // Перспективы Российской кардиологии: материалы Российского национального конгресса кардиологов. – М., 2005. – С. 298-299.

18. Смакотина, С.А. Нарушения когнитивных функций у молодых пациентов с артериальной гипертонией / С.А. Смакотина, О.А. Трубникова, О.Л. Барбараш // Материалы 1-го Всероссийского съезда физиологов СНГ. – Сочи, Дагомыс, 2005. – С. 129.

19. Смакотина, С.А. Когнитивные нарушения у молодых пациентов с артериальной гипертонией / С.А. Смакотина, О.А. Трубникова, О.Л. Барбараш // Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы: материалы конф. – Томск, 2006. – С. 92.

20. Смакотина, С.А. Проаритмический статус больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом / С.А. Смакотина, Ю.В.

Байракова, О.Л. Барбараш // Материалы Сибирского конгресса кардиологов. – Томск, 2005. – С. 102-103.

21. Смакотина, С.А. Взаимосвязь между показателями АД и нейродинамики у больных с ГБ / С.А. Смакотина, О.А. Трубникова, О.Л. Барбараш // Артериальная гипертония в практике врача-терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога: материалы II Всероссийской науч.-практ.

конф. – М., 2006. – С. 28.

22. Смакотина, С.А. Ранние предикторы когнитивных нарушений у молодых пациентов с АГ / С.А. Смакотина, Ю.А. Ананько, О.Л. Барбараш // Артериальная гипертония в практике врача-терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога: материалы II Всероссийской науч.-практ.

конф. – М., 2006. – С. 28.

23. Оксид азота и артериальное давление / Барбараш О.Л., Смакотина С.А., Шибанова И.А. и др. // Роль дисфункции эндотелия и изменений метаболизма оксида азота в развитии и прогрессировании артериальной гипертонии; под. ред. Л.С. Барбараша, О.Л. Барабраш, Н.А. Барбараш. – Кемерово: ООО РИФ «Весть», 2006. – С. 57-136.

24. Влияние телмисартана (микардиса) на функцию внешнего дыхания и артериальное давление у пациентов с сахарным диабетом / Ю.Л. Чесно кова, С.А. Смакотина, Е.Д. Баздырев и др. // Человек и лекарство: материалы конгресса. – М., 2007. – С. 440.

25. Смакотина, С.А. Влияние Эгилока-ретарда на память и внимание у пациентов с гипертонической болезнью молодого и среднего возраста / С.А. Смакотина, О.А. Трубникова, О.Л. Барбараш // Человек и лекарство: материалы конгресса. – М., 2007. – С. 442.

26. Нарушение внимания у пациентов молодого и среднего возраста с гипертонической болезнью / С.А. Смакотина, О.А. Трубникова, О.Л. Барбараш и др. // Материалы Международной ярмарки-выставки «Мединтекс». – Кемерово, 2007. – С. 68.

27. Смакотина, С.А. Гендерные особенности когнитивных нарушений у пациентов с гипертонической болезнью молодого и среднего возраста / С.А. Смакотина, О.А. Трубникова, О.Л. Барбараш // Материалы 2-го съезда кардиологов федерального Сибирского округа. – Томск, 2007. – С. 48.

28. Роль иммунного воспаления в развитии гипертонической болезни / Н.В.

Рутковская, Е.С. Селезнёва, С.А. Cмакотина и др. // Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии: материалы конференции. – М., 2008. – С. 25.

29. Рудковская, Н.В. Показатели воспаления при неосложненной артериальной гипертензии / Н.В. Рудковская, С.А. Смакотина // Медицина в Кузбассе. – 2008. – № 2. – С. 154.

30. Рудковская, Н.В. Роль воспаления в развитии артериальной гипертензии /Н.В. Рудковская, С.А. Смакотина, О.Л. Барбараш // Материалы III съезда кардиологов Уральского федерального округа. – Тюмень, 2008. – С.

71-72.

31. Функция эндотелия у больных гипертонической болезнью с нарушениями сна / Н.Н. Тришкина, И.Н. Сизова, С.А. Смакотина и др. // Вестн.

Кузбасского научного центра «Актуальные вопросы здравоохранения». – 2008. – №7. – С. 107-110.

32. Клиническое значение нарушений сна и дневной сонливости у больных гипертонической болезнью./ Тришкина Н.Н., Смакотина С.А., Барбараш О.Л. и др.// Актуальные вопросы клинической кардиологии: материалы конф. Кемерово, 2008. С.104-105.

33. Когнитивные осложнения артериальной гипертонии / Петрова М.М., Барбараш О.Л., Смакотина С.А., и др. // Когнитивные функции у больных артериальной гипертонией молодого и среднего возраста; – Красноярск:

КрасГМА, 2008. – С. 51-65.

34. Нарушение сна и функция эндотелия у больных гипертонической болезнью / О.Л. Барбараш, Н.Н. Тришкина, С.А. Смакотина и др. // Сибирское медицинское обозрение. – 2008. – №4. – С. 60-64.

35. Состояние респираторной системы при гипертонической болезни /О.Л.

Барбараш, Н.В. Рудковская, С.А. Смакотина и др. // Сибирское медицинское обозрение. – 2008. – №3. – С. 144-145.

36. Смакотина, С.А. Оценка когнитивных нарушений у пациентов с гипертонической болезнью молодого и среднего возраста / С.А. Смакотина, О.Л. Барбараш. Кемерово: ООО РИФ «Весть», 2008. – 40 с.

37. Смакотина, С.А. Оценка функции бронхолегочной системы у пациентов с гипертонической болезнью молодого и среднего возраста / С.А. Смакотина, Е.Д. Баздырев, О.Л. Барбараш. Кемерово: ООО РИФ «Весть», 2008. – 57 с.

Список сокращений А пиковая скорость позднего на- ИММЛЖ индекс массы миокарда полнения ЛЖ левого желудочка АОА ИМТ антиоксидантная активность индекс массы тела АГ МАУ артериальная гипертония микроальбуминурия АГП МДА антигипертензивные препараты малоновый диальдегид АОЗ ПЗМР антиоксидантная защита простая зрительно-моторная реакция АТ II ПОЛ ангиотензин два перекисное окисление липидов ИАПФ ингибиторы ангиотензин- ВРС вариабельность сердечного ритма превращающего фермента ГБ РГМ гипертоническая болезнь работоспособность головного мозга ГЛЖ РДО гипертрофия левого желудочка реакция на движущийся объект ДАД САД диастолическое артериальное систолическое артериальное давдавление ление ДД СЗМР диастолическая дисфункция сложная зрительно-моторная реаккция ДК СМАД диеновые конъюгаты суточное мониторирование АД Е пиковая скорость раннего на- СМ ЭКГ суточное мониторирование полнения ЛЖ ЭКГ ЖЭ СРБ желудочковая экстрасистолия с-реативный белок УФП уровень функциональной под- ССЗ сердечно-сосудистое заболевавижности нервных процессов ние ЦНС ЭЗВД центральная нервная система эндотелийзависимая вазодилатация DLCO ЭхоКГ диффузионная способность эхокардиография легких FEV1 УЗИ ДГ объем форсированного выдоха ультразвуковая допплерограза 1 секунду фия ТМЖП FVC толщина межжелудочковой форсированная ЖЕЛ перегородки ИЛ NO интерлейкин оксид азота




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.