WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

ЕМШАНОВА СВЕТЛАНА ВИТАЛЬЕВНА

Обеспечение качества отечественных лекарственных средств

  (оптимизация технологии и совершенствование стандартизации 

таблетированных лекарственных форм)

15.00.01 – Технология лекарств и организация фармацевтического дела

15.00.02 – Фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

доктора фармацевтических наук

МОСКВА - 2007

Работа выполнена в Центре научных исследований

и разработок ОАО «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН»

Научный консультант:

Доктор фармацевтических наук, профессор Садчикова Наталья Петровна

Официальные оппоненты:

Доктор фармацевтических наук,

профессор, Боковикова  Татьяна Николаевна

Доктор фармацевтических наук,

профессор,   Дёмина Наталья Борисовна

 

Доктор фармацевтических наук,

профессор, Щавлинский Александр Николаевич

Ведущая организация: ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ»

Защита состоится  «____» «_______» 2008  г в  «____» час на заседании диссертационного Совета Д 208.040.09 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова по адресу: 121019, г. Москва, Никитский бульвар, 13.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49.

Автореферат разослан «___» ________2008 г.

Учёный секретарь

Диссертационного совета Д 208.040.09

доктор фармацевтических наук,

профессор  Наталья Петровна Садчикова

Актуальность темы. Несмотря на возросшие объемы производства в России лекарственных средств важнейших фармакотерапевтических групп потребность отечественного здравоохранения в высококачественных препаратах с надлежащей биодоступностью и безопасностью все еще не удовлетворяется в полной мере, особенно в препаратах нового поколения, относящихся к жизненно необходимым и важным лекарственным средствам (Первый Всероссийский съезд работников медицинской промышленности, 2006 ).

Разработка отечественных препаратов-дженериков важнейших фармакотерапевтических групп, обладающих эффективностью, безопасностью и высоким уровнем качества, отвечает задачам стратегической импортозамещающей программы Правительства РФ.

Решение данной проблемы предполагает использование комплексного подхода к созданию таблетированных форм современными технологическими методами на основе системного изучения свойств, технологических характеристик субстанций и вспомогательных веществ, их рационального выбора.

Одной из экономичных технологий получения таблетированных лекарственных форм является метод прямого прессования, позволяющий значительно сократить производственный процесс за счёт исключения таких стадий, как приготовление гранулирующего раствора, увлажнения, влажного гранулирования, сушки, сухой грануляции. Это позволяет повысить качество готовой продукции, особенно полученной на основе термолабильных и светочувствительных субстанций, увеличивает стабильность препаратов в процессе хранения.

При разработке лекарственных препаратов важную роль играют вспомогательные вещества, выбор которых для каждой лекарственной формы должен быть обоснован оценкой физико-химических и технологических характеристик, изучением их влияния на эффективность, безопасность и стабильность лекарственных средств.

Внедрение в производство и практическое использование лекарственных препаратов, а также увеличение количества зарегистрированных препаратов-дженериков на российском рынке требуют оценки их биоэквивалентности. Для предварительной оценки относительной биодоступности воспроизведенных препаратов в настоящее время рекомендованы испытания in vitro по тесту «Растворение» (Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания. – М., 2004). Выбор условий проведения испытания позволяет не только оценить качество лекарственной формы, но и контролировать стабильность технологии её получения.

Таким образом, обеспечение качества выпускаемых лекарственных средств путём совершенствования их стандартизации и контроля на основе использования валидированных аналитических методик с целью гармонизации и унификации является актуальной проблемой (Федеральный закон РФ «О техническом регулировании»).

Цель и задачи исследования. Целью данной работы является:

- разработка комплексного подхода к созданию современных отечественных таблетированных лекарственных форм методом прямого прессования;

- изучение физико-химических и технологических характеристик субстанций и вспомогательных веществ для научно обоснованного выбора состава и технологии получения таблетированных лекарственных форм;

- разработка унифицированных подходов к стандартизации и контролю качества разработанных лекарственных средств.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- провести анализ состояния технологий получения исследуемых препаратов, методов стандартизации и контроля их качества;

- изучить физико-химические и технологические характеристики активных субстанций (анаприлина, бисакодила, преднизолона, феназепама, лоратадина, натрия левотироксина, карведилола, индапамида, золпидема тартрата, натрия диклофенака, карбамазепина и гликлазида) и вспомогательных веществ различных производителей для обеспечения их рационального выбора;

- оптимизировать составы и разработать технологии прямого прессования таблеток анаприлина, бисакодила, феназепама, преднизолона и лоратадина на основе единой матрицы вспомогательных веществ;

- разработать составы и технологии прямого прессования таблетированных форм натрия левотироксина, золпидема тартрата, карведилола, индапамида;

- доказать фармацевтическую эквивалентность разработанных лекарственных форм препаратам, выпускаемым по традиционной технологии, на основе испытаний по тесту «Растворение»;

- разработать составы и технологии  прямого прессования таблетированных лекарственных форм с модифицированным высвобождением  действующих веществ: индапамида, натрия диклофенака, карбамазепина и гликлазида;

- осуществить в промышленных условиях экспериментальную проверку разработанных технологий прямого прессования и их внедрение в производство;

- разработать методы стандартизации и оценки  качества новых лекарственных средств для последующего включения в нормативную документацию;

- изучить стабильность разработанных лекарственных форм и обосновать сроки годности.

Научная новизна исследования. Для научного обоснования выбора составов таблетированных лекарственных форм проведено изучение технологических (прессуемость, сыпучесть, фракционный состав, объёмная плотность, удельная поверхность, форма и размер частиц) характеристик современных вспомогательных веществ, используемых в мировой практике в технологии прямого прессования.

Предложена матрица вспомогательных веществ, состоящая из микрокристаллической целлюлозы, лактозы моногидрата, аэросила, магния стеарата и натрия карбоксиметилкрахмала, позволяющая получать методом прямого прессования стабильные таблетированные формы фармакопейного качества на основе субстанций, характеризующихся различными физико-химическими свойствами и содержанием.

Показана необходимость оценки субстанций различных фирм-произво-дителей по таким характеристикам, как форма и размер частиц, объёмная плотность, прессуемость и сыпучесть, удельная поверхность, насыпная масса, что позволяет обеспечить стабильность получения препаратов надлежащего качества.

Впервые в России разработаны составы и технологии получения таблетированных форм с модифицированным высвобождением натрия диклофенака, индапамида, гликлазида и карбамазепина, эквивалентность которых препаратам сравнения доказана в условиях клиники.

Обоснованы нормативные показатели качества разработанных препаратов, разработаны методики их стандартизации, отвечающие требованиям гармонизации и унификации.

Научная новизна полученных результатов подтверждена 9 патентами на изобретение Российской федерации.

Практическая значимость работы. На основе реализации комплексного подхода к выбору действующих и вспомогательных веществ с заданными технологическими характеристиками предложены составы и разработаны технологии прямого прессования таблетированных форм анаприлина, бисакодила, преднизолона, лоратадина, феназепама, карведилола, натрия левотироксина, индапамида, золпидема тартрата, натрия диклофенака, гликлазида и карбамазепина.

Разработаны и утверждены промышленные регламенты на производство таблетированых форм лоратадина 10 мг, преднизолона 5 мг, карведилола 12,5 мг, натрия левотироксина 100 мкг, золпидема тартрата 10 мг, гликлазида 30 мг , инда-памида 1,5 мг, натрия диклофенака 100 мг и карбамазепина 200 мг.

По результатам исследований разработана и утверждена нормативная документация:

- ФСП 42-00171466-01  Кларотадин® таблетки 10 мг;

- ФСП 42-7867-06  Преднизолон таблетки 5 мг;

- ФСП 42-0017785206  Акридилол® таблетки 12,5 мг;

- ФСП 42-0583-06  L-Тироксин-Акри® таблетки 100 мкг;

- ФСП 42-0017464303  Сновител® таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг;

- ФСП 42-0017561604  Глидиаб МВ таблетки с модифицированным высвобождением 30 мг;

- ФСП 42-0017678305 Акрипамид® ретард таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 1,5 мг;

- ФСП 42-0017382203  Диклофенак-Акри® ретард таблетки ретард, покрытые оболочкой, 0,1 г;

- ФСП 42-0017561504  Карбалепсин ® ретард таблетки пролонгированного дейст-

вия 200 мг.        

Находятся на заключительном этапе регистрации:

- проект ФСП 42-  Анаприлин таблетки 10 мг;

- проект ФСП 42-  Бисакодил® таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 5 мг;

- проект ФСП 42-  Феназепам таблетки 1 мг;

- проект ФСП 42-  Акрипамид ® таблетки, покрытые оболочкой, 2,5мг.

В производство внедрены 9 препаратов, входящих в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.

На основании проведённых исследований предложено регламентировать размер (фракционный состав) и форму частиц поступающих в производство субстанций с включением разработанных норм в контракты ОАО «АКРИХИН» с фирмами-производителями.

Основные положения, выносимые на защиту:

- комплексный подход к выбору вспомогательных веществ для получения методом прямого прессования таблетированных форм лекарственных веществ различных фармакотерапевтических групп в широком диапазоне дозировок (от 100 мкг до 200 мг);

- научное обоснование выбора субстанций различных производителей с оптимальными технологическими характеристиками для получения таблетированных форм методом прямого прессования;

- результаты по оптимизации составов таблеток бисакодила, феназепама, анаприлина, преднизолона, лоратадина и разработке технологий их получения методом прямого прессования;

- обоснование состава и выбора технологии прямого прессования новых отечественных препаратов: таблеток индапамида, натрия левотироксина, карведилола, золпидема тартрата;

- методологический подход к созданию отечественных таблетированных препаратов модифицированного высвобождения: натрия диклофенака, карбамазепина, индапамида, гликлазида;

- результаты по разработке методов стандартизации и оценки качества исследуемых препаратов, отвечающих современным требованиям гармонизации норм и унификации испытаний.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003 г., 2004 г., 2006 г., 2007 г), на международной научно-практической конференции, посвященной 85 –летию академии – СПХФА (Санкт-Петербург, 2004), на международной научной конференции «Вспомогательные вещества» (Москва, 2004 г.), Всероссийской научно-практической конференции ФГУ НЦ ЭСМП (2006 г.), международной научно-практической конференции по хроматографии (Москва, 2007 г), межкафедральной конференции фармацевтического факультета ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 32 печатные работы, получено 9 патентов РФ.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии ММА им. И.М. Сеченова «Совершенствование контроля качества лекарственных средств (№ гос. Регистрации 01.200.110545).

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 283 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (материалы и методы, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также включает в себя 24 Приложения. Работа иллюстрирована 119 таблицами и 118 рисунками. Библиографический указатель включает 305 источников, из них 94 на иностранных языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Объекты и методы исследования

Объектами исследования являлись субстанции: анаприлин, бисакодил, преднизолон, лоратадин, феназепам, натрия левотироксин, карведилол, индапамид, золпидема тартрат, натрия диклофенак, гликлазид, карбамазепин, зарегистрированные в Российской федерации, и вспомогательные вещества фармакопейного качества.

Лабораторное оборудование:

  1. Автоматический таблетный пресс однопуансонный фирмы Erweka (Германия) с диаметром пресс-инструмента от 6,0 мм до 12,0 мм.
  2. Автоматический таблетный пресс однопуансонный фирмы Kilian (Германия) с диаметром пресс-инструмента от 5,0 мм до 15,0 мм.
  3. Определение фракционного состава порошков, таблетных смесей проводили ситовым методом на установке “Analysette 3” фирмы Fritsch, Германия (время рассева-10 мин, амплитуда рассева-2,5; навеска препарата около 100 г) и/или микроскопией с использованием программы Видео Тест (Россия).
  4. Форму частиц исследовали микроскопическим методом при увеличении 400 и 100 раз с использованием микроскопа Карл Цейс ( Германия).
  5. Сыпучесть порошков и гранул определяли на приборе GDT фирмы Erweka (Германия) или/ и приборе ВП 12 А (Украина).
  6. Определение объёмной плотности порошков, гранулятов и таблетных смесей проводили в соответствие с методикой, описанной в USP 27 изд., статья 616.
  7. Определение удельной поверхности порошков лекарственных субстанций и вспомогательных веществ проводили по воздухопроницаемости уплотнённого слоя порошка при атмосферном давлении на приборе типа ПСХ-8А (ТОО «Фирма Ходакова», Россия).
  8. Прессуемость порошковых материалов характеризовали прочностью полученных из них таблеток массой 0,5 г, диаметром 10 мм при давлении прессования 30 kH на лабораторном прессе фирмы Carver (США).
  9. Вязкость растворов полимеров определяли на приборе RHEOLAB MС  фирмы Кinematica (Швейцария). В зависимости от концентрации испытуемого раствора использовали соответствующую измерительную систему. Перед измерением пробу предварительно термостатировали при заданной температуре не менее 10 мин.
  10. Определение прочности таблеток на излом (Н) проводили на приборе «ТВН-30» фирмы Erweka (Германия).
  11. Определение прочности таблеток на истирание проводили по методике, описанной в ГФ ХI, вып.2, с. 157.
  12. Определение прочности таблеток на хрупкость проводили по методике, описанной в USP 27 изд., статья 1216.
  13. Определение распадаемости таблеток проводили на лабораторном идентификаторе процесса распадаемости по методике, описанной в ГФ XI, вып. 2,

с. 158.

  1. Тест «Растворение» проводили в соответствии с ОФС 42-0003-04 на приборе SOTAX АТ 7 Smart (Швейцария), аппарат типа «вращающаяся корзинка» или «лопастная мешалка». Испытание проводили на 6 таблетках каждого образца препарата. Количественный анализ осуществляли методами УФ-спектрофотометрии или ВЭЖХ.
  2. Эквивалентность профилей растворения таблеток оценивали с помощью коэффициента различия f1 и коэффициента подобия f2, методика определения которых приведена в методических указаниях Министерства здравоохранения и социального развития РФ по исследованию кинетики растворения ЛС (2004 г.), а также в руководстве Европейского агентства по оценке лекарственных препаратов «Руководящие указания по исследованию биодоступности и биоэквивалентности» (ЕМЕА, 2001 г.).
  3. В работе использовали двухлучевой спектрофотометр Lambda EZ 201 фирмы Perkin Elmer (США). Управление прибором и обработку спектров осуществляли с использованием встроенной программы. Спектры получали в интервале длин волн от 190 до 1100 нм.
  4. Хроматографирование проводили на пластинах для высокоэффективной ТСХ, покрытых силикагелем с люминоформным покрытием (ДС-Alufolien Kieselgel 60 F 254), размером 20х20 см фирмы Merck (Германия).

Для сушки пластин использовали нагревательное устройство TLC PIATE HEATER-3 фирмы CAMAG. Для проведения испытания использовали насыщенную камеру. Обнаружение пятен проводили в свете УФ-лампы (при 254 и 366 нм) облучателя хроматографического «CAMAG» после высушивания хроматографической пластины.

  1. Анализ таблетированных лекарственных форм проводили в условиях нормально-фазовой и обращённо-фазовой ВЭЖХ. В работе использовали хроматографическую систему «ВREEZE». Колонки «Nucledur 100-5 С18», 25 х 0,46 см, размер частиц 5 мкм, «KROMASIL 100-5 С18», 25 х 0,46 см, размер частиц 5 мкм «EC 250/4,6 Nucleocil 100-10 C18», 25 х 0,46 см, размер частиц 10 мкм фирмы Macherey-Nagel, «Synergi  POLAR-RP 80 », 15 х 0,46 см, размер частиц 4 мкм, «Luna  NH2 100 », 25 х 0,46 см, размер частиц 5 мкм фирмы Phenomenex; «Symmetry® C18 » 15 х 0,46 см, размер частиц 5 мкм, «SymmetryShieldTM RP18», 15 х 0,39 см, размер частиц 5 мкм, «Atlantis® C18 », 15 х 0,39 см, размер частиц 5 мкм фирмы Waters (США).

       Температура колонки от 30 до 55С (термостат фирмы Waters, США). Скорость потока 0,8-1,0 мл/мин. Детектирование: фотодиодный детектор WATERS 2996 и УФ-детектор WATERS 2487 при длинах волн от 200 до 800 нм, рефрактометр WATERS 2414. Управление хроматографической системой и обработку хроматограмм осуществляли с использованием программы «BREEZE» и «EMPOWER».

2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Изучение  технологических характеристик лекарственных субстанций

Для выбора технологии получения таблетированных лекарственных форм нами определены следующие технологические характеристики субстанций: форма и размер частиц, сыпучесть, объемная плотность до и после уплотнения, фракционный состав, прессуемость (табл.1).

Технологические характеристики субстанций

Таблица 1

Форма частиц

Размер частиц,

мкм - %

Объемная плотность,

г/мл

Сыпучесть, г/с

Прессуе-мость,

Н

пластины

палочки

агломераты

призмы

бисакодил

натрия ле-вотироксин

индапамид

лоратадин

карведилол

преднизолон

феназепам

натрия диклофенак

гликлазид

карбамазепин

анап-рилин

золпи-дема тарт-рат

до 50- 90%

до 50- 92%

до 50- 85%

до 10- 90%

до 50- 87%

до 10- 93%

125- 70%

До 10- 93%

до50- 100%

до50- 100%

до 50- 93%

до 10-  70%

0,37

0,35

0,38

0,22

0,25

0,32

0,67

0,56

0,42

0,40

0,59

0,40

2,5±0,4

Отсут.

0,9±0,1

Отсут.

Отсут.

Отсут.

6,5±0,1

2,0±0,5

1,5±0,5

1,5±0,1

9,0± 0,5

1,3±0,1

36± 4,0

Отсут.

18± 0,5

105± 3

40± 0,5

80± 3

10± 2

10± 2

15± 3

15± 1

50± 0,5

50± 4

Из результатов таблицы 1 видно, что выбранные нами субстанции имеют форму кристаллов в виде пластин (бисакодил, натрия левотироксин), палочек (индапамид, лоратадин, карведилол), призм (анаприлин, золпидема тартрат) и агломератов (преднизолон, феназепам, натрия диклофенак, гликлазид, карбамазепин). При этом некоторые субстанции содержат кристаллы и кристаллиты разных форм и их фрагменты (рис. 1).

Установлено, что все субстанции являются мелкодисперсными порошками с размером основной фракции частиц до 50 мкм, а субстанции лоратадина, золпидема тартрата, преднизолона и натрия диклофенака – до 10 мкм.

Форма и размер частиц обусловливают технологические характеристики субстанций, такие, как сыпучесть, прессуемость, насыпная масса, удельная поверхность и другие. Так, субстанции с анизометрической формой частиц (индапамид, лоратадин, карведилол) практически не сыпятся. Из субстанций с изометрической формой частиц не обладает сыпучестью только преднизолон из-за высокой дисперсности порошка- 93 % массы имеет размер частиц до 10 мкм. Феназепам с округлой формой и анаприлин с симметричной призматической формой частиц имеют высокие значения сыпучести.

Индапамид  Преднизолон Бисакодил

Рис.1. Форма и размер частиц субстанций индапамида, преднизолона, бисакодила

  Нами установлено, что все исследуемые порошки обладают прессуемостью, кроме натрия левотироксина с пластинчатой формой частиц, которые при прессовании легко скользят, не образуя прочных таблеток.

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что для прямого прессования пригоден только анаприлин, имеющий сыпучесть 9 г/с и прессуемость 50 Н. Для остальных лекарственных веществ применение метода прямого прессования возможно за счёт использования специальных вспомогательных компонентов, которые придают таблетным массам необходимые технологические и фармацевтические свойства. Это в равной степени следует отнести и к лекарственным формам с модифицированным высвобождением, особенно содержащим высокие дозы активных веществ, например, карбамазепина 200 мг и натрия диклофенака 100 мг.

2.2 Изучение технологических характеристик вспомогательных веществ

Для выбора оптимального состава таблетированных лекарственных форм нами определены технологические характеристики (сыпучесть, прессуемость, объёмная плотность до и после уплотнения, форма и размер частиц, фракционный состав) традиционно используемых в фармацевтическом производстве вспомогательных веществ, таких как микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), дикальция фосфат дигидрат, лактоза 80 меш, лактоза, высушенная распылением (Flow Lac), Лудипресс, маннитол гранулированный (Mannogem), прямопрессуемый крахмал (Starch 1500) и другие. Показано, что форма и размер частиц вспомогательных веществ определяют их технологические характеристики, каждую из которых необходимо учитывать при выборе состава и технологии лекарственной формы. Например, МКЦ имеет (при наличии агломератов, клубков) удлиненную форму частиц (палочки, волокна) с размером основной фракции 100-150 мкм. Отсюда - ее низкая сыпучесть (1,4 г/с), однако прессуемость составляет около 280 Н, поэтому МКЦ является одним из самых востребованных ингредиентов для прямого прессования. Лактоза 80 с призматической формой частиц обладает высокой сыпучестью (8 г/с) и хорошей прессуемостью (50 Н), поэтому она является гармоничным дополнением к микрокристаллической целлюлозе. Эти вспомогательные вещества использованы нами для оптимизации технологий получения таблеток действующих производств.

Для разработки технологий и выбора составов новых препаратов нами исследованы технологические характеристики современных многофункциональных вспомогательных компонентов, получаемых совместной обработкой нескольких веществ и используемых для прямого прессования, среди которых Ди Пак (сахароза с мальтодекстрином), Пласдон S 630 (ПВП с винилацетатом), Просолв (МКЦ с аэросилом), Микроцелак (МКЦ с лактозой), Целлактоза (порошковая целлюлоза с лактозой) и другие. Технологические характеристики наиболее известных композиций представлены в табл. 2.

Технологические характеристики композиций вспомогательных веществ

Таблица 2

№ п/п

Название вещества, торговая марка, фирма-производитель

Форма частиц

Размер частиц, мкм

Сыпу-честь, г/с

Объёмная плотность г/мл

Прессу

емость,

Н

До уплотнения

После уплотнения

1

2

3

4

5

6

7

8

1.

Лудипресс (лактоза,  Коллидон 30 и Коллидон CL ) Ludipress ф. Basf, Германия

Шарообразной формы, агломераты

100-200

8,5 ± 0,5

0,59 ±0,03

0,71 ± 0,04

240 ± 15

2.

Ди Пак (сахароза, ма-льтодекстрин) White, Di-Pac ф. American Sugar,США

агломераты шарообразной формы

10-50

100-200

15 ± 2,0

0,71 ±0,06

0,80 ± 0,01

180 ±10

3.

Микроцелак (МКЦ и лактоза) Microcelac 100 ф. Meggle, Германия

Агломераты шарообразной формы,  частицы объемной формы

50-100

5,5 ± 0,5

0,49 ±0,05

0,57 ±  0,05

500

4.

Пласдон S-630 (сополимер винилацетата и винилпирролидона ) Plasdone S-630  ф. ISP, США

Гранулы шарообразной формы

100 - 150

6,5 ± 0,3

0,23 ±0,03

0,35 ±  0,08

460 ± 30

Результаты, приведённые в таблице, показывают, что все композиции вспомогательных веществ обладают высокой сыпучестью за счет шарообразной формы первичных частиц или их агломератов, а также высокой прессуемостью, что позволяет использовать их в технологии прямого прессования.

Для выбора составов и технологии таблеток с модифицированным высвобождением исследованы технологические характеристики веществ-пролонгаторов, использование которых позволяет получать данную лекарственную форму на обычной схеме производства без специального технологического оборудования. Это такие вспомогательные вещества, как гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), натрия карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) ф. Аквалон (США), альгиновая кислота ф. ISP (США), Коллидоны VA 64 и SR ф. Basf (Германия), карбомеры марки Карбопол ф. Noveon (США), гидроксипропилметилцеллюлоза марки  Метоцель с разной вязкостью и молекулярной массой ф. Colorcon (США) и Эудрагиты ф. Rhm Pharma (Германия).

Определено, что необходимой для прямого прессования сыпучестью и прессуемостью обладают гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) с вязкостью 15 ср (7,1 г/с; 500 Н соответственно), Коллидон SR (8,3 г/с; 500 Н), карбомер марки Карбопол 71 G (5,5 г/с; 500 Н), Пласдон 630 (6,3 г/с; 430 Н), а ГПМЦ марки Метоцель с волокнистой формой частиц (рис.1) имеет сыпучесть менее 2 г/с, но её прессуемость достигает 500 Н и более) Однако, учитывая уникальные свойства Метоцели как эффективного многофункционального пролонгатора действия активных веществ, мы использовали её в дальнейших исследованиях.

Таким образом, с учётом технологических характеристик выбраны вспомогательные вещества, позволяющие обеспечить оптимизацию составов  выпускаемых в настоящее время препаратов и получение таблетированных лекарственных форм с быстрым и модифицированным высвобождением действующих веществ методом прямого прессования.

     

  Лудипресс Карбопол 71 G ГПМЦ типа  Метоцель

Рис.2. Форма и размер частиц вспомогательных веществ: Лудипресса, Карбопола 71 G и гидроксипропилметилцеллюлозы - Метоцель

Нами определены оптимальные технологические характеристики субстанций, вспомогательных веществ и таблетных масс, необходимые для реализации метода прямого прессования. К ним относятся: изометрическая форма частиц, сыпучесть - не менее 6 г/с, прессуемость 60 70 Н для таблеток диаметром 7 мм и менее и 100120 Н для таблеток диаметром более 7 мм; объемная плотность - не менее 0,45 г/мл, а также сбалансированный для каждой индивидуальной массы фракционный состав с размером мелкой фракции (менее 100 мкм) не более 40 %. Нами предложено регламентировать форму и размер частиц субстанций (фракционный состав), а также ряда вспомогательных веществ на этапе заключения контрактов с поставщиками сырья, что позволило стабилизировать качество производимых лекарственных препаратов.

3. ОПТИМИЗАЦИЯ СОСТАВОВ И ТЕХНОЛОГИЙ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАР-СТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ МЕТОДОМ ПРЯМОГО ПРЕССОВАНИЯ

3.1. Выбор состава вспомогательных веществ для унифицированной

матрицы

В настоящее время в ОАО «АКРИХИН» таблетки анаприлина, преднизолона, феназепама, кларотадина и таблетки-ядра бисакодила получают традиционным методом влажной грануляции, включающим стадии приготовления растворов желатина, метилцеллюлозы и крахмального клейстера. В состав таблеток входят такие вспомогательные вещества, как сахарная пудра, желатин, сахар-рафинад, метилцеллюлоза, которые уже практически не используются в технологии лекарственных форм.

На основании установленных технологических характеристик вспомогательных веществ и субстанций для прямого прессования предложен состав унифицированной матрицы вспомогательных компонентов: смесь микрокристаллической целлюлозы с лактозой моногидратом 80 меш в соотношении от 1:2 до 1:3.  Для улучшения текучести таблетной массы добавлен аэросил, а в качестве антиадгезивной добавки - магния стеарат. Для обеспечения приемлемой распадаемости таблеток использовали супердезинтегрант Примогель – натрия карбоксиметилкрахмал в количестве от 2-х до 4-х %.Таким образом, матрица вспомогательных веществ имела следующий состав: целлюлоза микрокристаллическая (20-40 %), лактозы моногидрат (40-65 %), Примогель (2-4 %), аэросил (0,5-1,0 %), магния стеарат (0,5-1,0 %).

На основе выбранной матрицы были получены модельные таблетки анаприлина, бисакодила, лоратадина, преднизолона, феназепама, качество которых оценивалось по следующим показателям (табл.3).

Технологические характеристики и показатели качества таблеток и таблетныхмасс, полученных на основе матрицы

Таблица 3

Наименование препарата

Сыпучесть таблетной смеси, г/с

Средняя масса таблетки, г

Однородность дозирования, %

Прочность, Н

Распадаемость, мин

Истираемость, %

Количественное содержание, г

Геометрические размеры, d, мм

Растворение, %

за 45 мин

Анаприлин

10 мг

7,0±0,3

0,103

+3 

- 2

60-70

2-3

0,31

0,0107

6

98-100

Бисакодил 5 мг

5,3±0,1

0,102

+ 2

- 2,5

70-90

3-4

0,13

0,0052

7

-------

Лоратадин

10 мг

3,5±0,2

0,105

+ 1 

- 3

70-80

2-3

0,23

0,0105

8

100-102

Преднизолон

5 мг

4,6±0,1

0,101

+ 1,5 - 2

150-200

1-2

0,15

0,0052

6

94-96

Феназепам

1 мг

5,0±0,3

0,101

+ 2,4  - 3,1

150-170

6-7

0,04

0,001

6

40-60

3.2. Оптимизация состава и технологии получения таблеток Анаприлин

10 мг

Полученные результаты показали, что выбранная нами матрица вспомогательных веществ позволила достичь однородности дозирования анаприлина в таблетках. Кроме того, появилась возможность уменьшения массы таблетки анаприлина с 0,12 г до 0,10 г за счёт снижения количества вспомогательных веществ, при этом таблетная масса имела хорошую сыпучесть (7,0 г/с) и высокую прочность полученных таблеток (60-70 Н).

  1. Сравнительная оценка фармацевтической эквивалентности таблеток анаприлина 10 мг, полученных по действующей технологии, и таблеток с изменённым составом и технологией показала, что коэффициенты подобия и различия профилей растворения не соответствуют регламентированным нормам, предъявляемым к эквивалентным препаратам (ЕМЕА, 2001 г.).

В связи с этим осуществлена корректировка состава вспомогательных веществ с целью достижения профиля растворения таблеток анаприлина, получаемых по действующей технологии. В состав таблеток анаприлина вошли следующие ингредиенты: анаприлин – 0,0100 г, МКЦ – 0,030 г, лактоза моногидрат – 0,0565 г, Примогель – 0,0025 г, аэросил – 0,0005 г, магния стеарат – 0,0005 г. Масса таблетки – 0,1000 г.

В промышленных условиях отработаны оптимальные режимы смешивания ингредиентов (продолжительность, масса смеси, число оборотов мешалки или вращения смесителя), подобрано оборудование для гомогенизации таблетной массы. Установлены оптимальные скорость вращения ротора таблетного пресса и давление прессования.

Таблетки анаприлина 10 мг, полученные в промышленных условиях (сер. 110405, 120405, 130405), согласно разработанной нами технологии, анализировали  в соответствии с требованиями ФС 42-1549-98. Профили растворения исследуемых препаратов приведены на рис.2 и свидетельствуют об их фармацевтической эквивалентности.

Таким образом, замена традиционной технологии влажной грануляции на  метод прямого таблетирования анаприлина позволила повысить прочность таблеток, снизить истираемость и исключить нарушение поверхности таблеток при фасовке.

Рис.2. Профили растворения таблеток Анаприлин 10 мг

3. 3. Разработка методов стандартизации и оценки качества препарата Анаприлин таблетки 10 мг

Качество таблеток анаприлина 10 мг, полученных в результате оптимизации их состава и технологии, оценивалось по показателям, включенным в действующую ФС 42-1549-98 с использованием методов УФ-спектрофотометрии и ВЭЖХ по аналогии с зарубежными фармакопеями - Британской и США. Метод УФ-спектрофотометрии использован в испытании на подлинность, для оценки качества препарата по показателям «Однородность дозирования», «Растворение» и для определения содержания действующего вещества в таблетке.

Пригодность методик определения содержания анаприлина в таблетках методом УФ-спектрофотометрии в тестах «Количественное определение» и «Однородность дозирования» подтверждена результатами анализа модельных смесей. Определены следующие валидационные характеристики методик: «специфичность», «линейность» и «правильность». Специфичность методик подтверждена получением УФ-спектров раствора вспомогательных веществ, раствора препарата и раствора РСО анаприлина в метаноле.

1. УФ-спектр 0,002 % раствора РСО анаприлина

2. УФ-спектр испытуемого раствора препарата

3. УФ-спектр раствора вспомогательных веществ

Рис. 3. УФ- спектры поглощения раствора вспомогательных веществ, испытуемого раствора препарата и раствора стандартного образца анаприлина в метаноле

Для подтверждения правильности методик количественного определения  определяли открываемость анаприлина по формуле: R= 100*Mн/Mв, где Mн и Mв – найденное экспериментально и взятое количество анаприлина в модельной смеси. Полученные результаты представлены в табл.4 и на рис.4.

Результаты определения анаприлина в растворах модельных смесей

Таблица 4

№ п/п

Содержание анаприлина в модельной смеси

Открываемость, %  R = 100*Мн/Мв

Взято, Мв, г

Найдено, Мн, г

1

0,0080

0,0079

98,75

2

0,0085

0,0085

100,00

3

0,0090

0,0089

98,89

4

0,0095

0,0095

100,00

5

0,0100

0,0100

100,00

6

0,0105

0,0104

99,05

7

0,0110

0,0111

100,91

8

0,0115

0,0116

100,87

9

0,0120

0,0120

100,00

Среднее выборки,%

99,83

Стандартное отклонение отдельного результата,%

0,79

Критерий Стьюдента

2,31

Доверительный интервал отдельного результата,%

1,83

Рис.4. Зависимость  определяемого количества анаприлина от его содержания в растворах модельных смесей, содержащих от 80 % до 120 % от декларируемого количества анаприлина в таблетках

Значение коэффициента линейной корреляции (r=R2 = 0,999) свидетельствует о линейной зависимости определяемого количества анаприлина и его содержания в растворах модельных смесей в диапазоне от 80 % до 120 % от декларируемого количества в препарате. Область неопределенности значения открываемости анаприлина составляет 99,83 ± 1,83%, что удовлетворяет требованиям критерия приемлемости при валидации методики.

Пригодность методики оценки посторонних примесей методом ВЭЖХ подтверждена по параметру «специфичность». Для доказательства специфичности получены хроматограммы раствора модельной смеси анаприлина и регламентируемой примеси фенантрена (стандарт USP Phenantren RS), раствора вспомогательных веществ (рис.5) и испытуемого раствора препарата (рис.6).

Рис.5. Хроматограмма раствора модельной смеси анаприлина (1), примеси фенантрена (2) и плацебо (3) (tудерж анаприлина около 2,5 мин; tудерж фенантрена-11 мин)

Рис.6. Хроматограмма испытуемого раствора таблеток анаприлина

На рис 5 видно, что пики анаприлина и примесей хорошо разделены: коэффициент разделения превышает 2,0.

Предложено нормировать в препарате содержание любой посторонней примеси - не более 0,2 %, суммарное содержание примесей – не более 0,8 % (по аналогии с Британской фармакопеей).

Аналогично проведена оценка пригодности методики определения количества перешедшего в раствор анаприлина в тесте «Растворение». Разработанные методики оценки качества таблеток Анаприлин 10 мг показали, что препарат находится на уровне требований зарубежных фармакопей.

Оптимизация состава и технологии получения таблеток анаприлина позволила повысить стабильность препарата, что привело к увеличению срока его годности с 3-х до 4-х лет.

  3.4. Оптимизация состава и технологии получения таблеток

препарата Бисакодил-Акри, таблетки, покрытые кишечнорастворимой

оболочкой, 5 мг

Выбранный нами состав таблеток-ядер бисакодила (табл.3) с использованием предложенной модельной матрицы обеспечил высокие технологические характеристики таблетной массы и готовой лекарственной формы: однородность дозирования активного вещества в пределах +2; - 2,5 %, прочность от 70 до 90 Н; истираемость - 0,13 %. В то же время таблетная масса обладала недостаточной сыпучестью (около 5 г/с), а полученные из неё таблетки - небольшим временем распадаемости (3-4 мин). Экспериментально нами установлено оптимальное соотношение МКЦ и лактозы моногидрата, что привело к увеличению сыпучести таблетной массы до 6,0 г/с и прочности более 90 Н. Исключение из матрицы вспомогательных веществ Примогеля увеличило время распадаемости до 10 мин и обеспечило нанесение оболочки на таблетки-ядра без размывания и механических повреждений их поверхности. Разработанный нами состав таблеток-ядер бисакодила позволил увеличить срок годности препарата с 3-х до 4-х лет.

Оптимизация технологии получения таблеток-ядер бисакодила 5 мг ме-тодом прямого прессования привела к сокращению производственного цикла, повышению в 2 раза прочности таблеток и снижению их истираемости с 2,5 %

до 0,08 %. Предложен следующий состав таблеток бисакодила: бисакодил - 0,005 г, целлюлоза микрокристаллическая – 0,052 г (40 %), лактозы моногидрат – 0,0717 г (55 %), аэросил – 0,00065 г, магния стеарат – 0,00065 г. Масса таблетки – 0,13 г.

3.5. Разработка методов стандартизации и оценки качества препарата Бисакодил-Акри, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 5 мг

Качество таблеток бисакодила, покрытых оболочкой, 5мг, полученных после оптимизации их состава и технологии, оценивали в соответствии с действующей ФСП 4200176305-06.

Подлинность бисакодила  и посторонние примеси в таблетках определяли методом ТСХ, количественное содержание и однородность дозирования  действующего вещества - методом УФ-спектрофотометрии.

Пригодность методики оценки посторонних примесей методом ТСХ подтверждена по параметру «специфичность». Пригодность методик определения содержания бисакодила в таблетках методом УФ-спектрофотометрии в тестах «Количественное определение» и «Однородность дозирования» подтверждена на модельных смесях препарата. Доказано, что разработанные нами методики обладают специфичностью, линейностью и правильностью, а качество препарата находится на уровне требований зарубежных фармакопей.

3.6. Оптимизация состава и технологии получения таблеток Кларотадин 10 мг и таблеток Преднизолон 5 мг

3.6.1. Оптимизация состава и технологии получения таблеток Кларотадин 10 мг

Результаты, приведенные в  табл. 3, показали, что таблетная масса лоратадина, полученная с использованием матрицы вспомогательных веществ, имела невысокое значение сыпучести (около 3,5 г/с). Добавление лактозы моногидрата до массы таблетки 0,2 г позволило повысить её до 7 г/с, при этом таблетки лоратадина имели высокие механические свойства, удовлетворительные характеристики однородности массы и содержания действующих веществ, а также соответствовали требованиям ОФС 42-0003-04 «Растворение». Таким образом, на основании результатов определения технологических характеристик таблетных масс и результатов анализа качества таблеток обоснован и предложен предварительный состав таблеток Кларотадин 10 мг.

В результате апробации технологии прямого прессования таблетной массы лоратадина на лабораторном прессе выявлено затирание матрицы и получение шероховатой боковой поверхности таблеток. Для исключения этого дефекта увеличили количество стеарата магния, добавляли кальция стеарат и кислоту стеариновую. Исследовали три образца кислоты стеариновой, отличающихся по форме и размеру частиц. Нами выявлено, что только стеариновая кислота, имеющая форму частиц в виде глобул, позволила получить качественные по внешнему виду таблетки. Однако, в связи с высокой стоимостью выбранной марки кислоты стеариновой, в таблетках использовали кальция стеарат, который по своим технологическим и функциональным характеристикам аналогичен кислоте стеариновой. Для увеличения прочности таблеток и четкости их кромки уменьшили соотношение лактозы и МКЦ с 3,65 до 1,47. Прочность таблеток при этом возросла до 100-140 Н, истираемость уменьшилась до 0,15 %, а хрупкость - с 1,5 % до 0,6 %.

Таким образом, предложен следующий состав таблеток Кларотадина:

лоратадин – 0,0100 г, лактозы моногидрат – 0,1100 г, целлюлоза микрокристаллическая – 0,0750 г, кальция стеарат – 0,0020 г, Примогель – 0,0030 г, Масса таблетки – 0,2000 г.

В результате сравнительного изучения растворения таблеток Кларотадина 10 мг, полученных по традиционной технологии с использованием влажной грануляции и методом прямого прессования, доказана их фармацевтическая эквивалентность.

3.6.2. Разработка методов стандартизации и контроля качества таблеток Кларотадин 10 мг

Качество таблеток Кларотадин 10 мг, полученных в результате оптимизации их состава и технологии, оценивали по показателям, включенным в ВФС 42319698.

Нами использованы методы УФ-спектрофотометрии для подтверждения подлинности лоратадина в таблетках, определения количества высвободившегося лоратадина в тесте «Растворение» и метод ВЭЖХ - для определения посторонних примесей, содержания активного вещества в таблетках, однородности его дозирования и определения подлинности лоратадина.

Посторонние примеси в таблетках Кларотадин 10 мг оценивали методом ВЭЖХ по методике, валидированной по параметру «специфичность».

Для доказательства специфичности методики получены хроматограммы раствора модельной смеси таблеток лоратадина и стандартов примесей (USP RS): примеси I – 4-[8-хлор-6,11-дигидро-5Н-бензо-[5,6]-циклогепта-[1,2b] пиридин-11-ил]-11-гидрокси-1-пиперидинкарбоновой кислоты этиловый эфир; примеси II – 8-хлор-6,11-дигидро-5Н-бензо-[5,6]-циклогепта-[1,2-b] пиридин-11-он , примеси III – 4 - [4,8 – диxлop -5,6-дигидpo - 11H -бeнзo-[5,6]-циклогеп-та -[1,2b] пиридин-11-илиден]-1-пиперидинкарбоновой кислоты этиловый эфир (рис.7 А), испытуемого раствора препарата (рис.7 В), раствора вспомогательных веществ в растворяющей смеси спирта метилового с фосфатным буферным раствором, рН = 3,0 (78 : 22) (рис.7 С).

Из рис.7 С видно, что в области удерживания примесей лоратадина нет дополнительных пиков. Пики лоратадина и примесей (хроматограмма А) хорошо разделены: коэффициент разделения пиков примеси I и примеси Ш превышает 1,5, что соответствует требованиям, предъявляемым к валидации методики.

Нами предложено нормировать содержание любой посторонней примеси в препарате на уровне не более 0,5 %, суммарное содержание - не более 2,0 %.

Пригодность методики определения содержания лоратадина в таблетках методом ВЭЖХ подтверждена результатами анализа модельных смесей препарата и установлением критериев: «специфичность», «линейность» и «правильность».

Разработанный нами состав и технология получения препарата прямым прессованием обеспечили увеличение срока его годности с 2-х до 4-х лет.  Полученные нами результаты легли в основу ФСП 42-00171466-01, по которой осуществляется промышленный выпуск препарата.

Рис.7. Хроматограммы для оценки посторонних примесей в препарате

А) Хроматограмма раствора модельной смеси лоратадина (tуд около7 мин), примеси I (tуд. около 10 мин), примеси П (tуд. около 3 мин), примеси Ш (tуд около 13 мин)

В) Хроматограмма испытуемого раствора таблеток лоратадина

С) Хроматограмма  раствора вспомогательных  веществ

3.6.3. Оптимизация состава и технологии получения таблеток Преднизолон 5 мг

С использованием матрицы вспомогательных веществ получены таблетки Преднизолон 5 мг с высокой прочностью (150-200 Н), распадаемостью 1-2 мин (табл. 3), при этом профиль растворения не соответствовал профилю растворения таблеток, полученных по традиционной технологии. За 15 мин из таблеток, полученных методом влажной грануляции, высвобождается более 90 % действующего вещества, в то время как из таблеток, полученных прямым прессованием, за 15 мин растворяется около 65 % преднизолона. Это потребовало проведения дальнейших исследований с целью коррекции состава.

Нами установлено, что исключение Примогеля и изменение соотношения лактозы моногидрата и МКЦ с 0,83 до 1,35 позволило устранить этот недостаток.

Таким образом, нами предложен следующий состав таблеток Преднизолон 5 мг, получаемых методом прямого прессования: преднизолон – 0,005 г, лактозы моногидрат – 0,0540 г (54 %), целлюлозы микрокристаллической – 0,0400 г (40 %), аэросил – 0,0005 г, магния стеарат – 0,0005 г. Масса таблетки – 0,1000 г

3.6.4. Разработка методов стандартизации и оценки качества таблеток Преднизолон 5 мг

Качество таблеток Преднизолон 5 мг, полученных в результате оптимизации их состава и технологии, оценивали по показателям, приведенным в ФС 42-2878-99.

Для унификации методик анализа подлинность и посторонние примеси  определяли методом ТСХ, количественное содержание, однородность дозирования и высвобождение преднизолона в тесте «Растворение» -  методом УФ-спектрофотометрии.

Пригодность методики оценки посторонних примесей методом ТСХ на пластинках Кизельгеля подтверждена по критерию «специфичность» с использованием стандартного образца гидрокортизона – специфической примеси. По аналогии с требованиями Британской фармакопеи предложено нормировать содержание любой посторонней примеси не более 2 %, содержание каждой из любых других посторонних примесей не более 1 %, сумма примесей – не более 3 %.

Методики количественного определения преднизолона в таблетках и среде растворения валидированы по критериям «специфичность», «линейность», «правильность» на основании результатов анализа модельных смесей. Разработана и утверждёна ФСП 42-7867-06 «Преднизолон таблетки 5 мг».

Разработанный нами состав таблеток и технология прямого прессования преднизолона позволили увеличить срок годности препарата с 3-х до 4-х лет. Препарат внедрён в производство в ОАО «АКРИХИН».

3.7. Оптимизация состава и действующей технологии получения таблеток Феназепам 1 мг

Из результатов табл.3 видно, что таблетная масса феназепама на основе выбранной матрицы вспомогательных веществ имела небольшую сыпучесть (5,0 г/с), высокое значение прочности полученных из неё таблеток (150-170 Н), небольшое время их распадаемости (6-7 мин). Однако, таблетки не соответствовали требованиям ФСП 42-0017-47780-04 по показателю «Растворение» (40-60%). Это объясняется плохой растворимостью субстанции в воде и наличием агломератов размером до 150 мкм. Размол субстанции на шаровой мельнице до размера частиц 50 мкм приводил к сильной электризации. Для равномерного распределения субстанции в массе мы провели предварительные смешивание и просев субстанции с аэросилом, крахмалом картофельным и лактозой.

Показано, что лучшей текучестью (7-8 г/с) и однородностью смешивания обладала смесь, состоящая из феназепама и лактозы в соотношении 1:10, из которой готовили таблетную массу. Полученные таблетки Феназепам 1 мг соответствовали требованиям действующей ФСП. При этом показатель «Растворение» увеличился до 76-78 % при норме не менее 75 %. Для стабилизации данного показателя ввели в состав таблетной массы Коллидон 25 в количестве 5 %, который увеличил растворение таблеток до 84-86 %.

Таким образом, для прямого прессования таблеток феназепама нами предложен следующий состав вспомогательных веществ: МКЦ, лактозы моногидрат, магния стеарат, Коллидон 25, Примогель и аэросил.

Исследование растворения таблеток феназепама предложенного состава показало, что за первые 15 мин  высвобождается только около 60 % действующего вещества, в то время, как из таблеток, полученных методом влажной грануляции за 15 мин в среду растворения переходит до 70 % феназепама. Нами определено, что замена супердезинтегранта Примогеля на более мягкий разрыхлитель Примеллозу в количестве 5 % обеспечила соответствие профилей растворения таблетированных форм феназепама, полученных по разработанной нами технологии и методом влажной грануляции.

На основании результатов исследований нами определён состав таблеток Феназепам 1 мг: феназепам – 0,001 г, МКЦ – 0,0428 г (42,8 %), лактозы моногидрат – 0,0452 г (45,2 %), Коллидон 25- 0,005 г, Примеллоза- 0,005 г, аэросил- 0,0005 г, магния стеарат- 0,0005 г. Масса таблетки – 0,1 г.

3.8. Разработка методов стандартизации и оценки качества таблеток Феназепам 1 мг

Качество таблеток Феназепам 1 мг, полученных в результате оптимизации их состава и технологии, оценивали согласно ФСП 42-00174780-04.

Для унификации методик анализа подлинность и посторонние примеси  устанавливали методом ТСХ, количественное содержание, однородность дозирования и растворение таблеток - методом УФ-спектрофотометрии.

Для оценки специфичности методики определения посторонних примесей проводили разложение феназепама при температуре 80 С в течение 8 час, после чего получали хроматограмму продуктов его деструкции. Помимо пятна феназепама с Rf~0,5 появляются пятна 4 продуктов деструкции с Rf~0,0; 0,15; 0,30; 0,60, которые хорошо разделены между собой и с пятном феназепама.

Согласно ФСП 42-00174780-04 на хроматограмме препарата, полученной в системе растворителей: этилацетат-гексан-кислота муравьиная (15:5:2), допускается наличие только одного пятна посторонней примеси, которое сравнивают по совокупности величины и интенсивности с пятном СОВС феназепама (0,05 мкг), что соответствует 0,25 %. В связи с этим, нормировали содержание только одной любой посторонней примеси не более 0,25 %.

Пригодность методик определения содержания феназепама в таблетках в тестах «Количественное определение» и «Однородность дозирования», а также методики определения количества высвободившегося из таблетки феназепама методом УФ-спектрофотометрии подтверждена результатами анализа модельных смесей. Для доказательства специфичности методик снимали спектры поглощения следующих образцов: таблеток феназепама, РСО феназепама и плацебо таблеток в растворе спирта этилового и воды, а также в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной. Показано, что разработанные методики обладают специфичностью, линейностью и правильностью.

На основании проведенных исследований разработан проект ФСП  Феназепам таблетки 1 мг.

4. Разработка состава и технологии получения таблеток натрия левотироксина 100 мкг, таблеток карведилола 12,5 мг, таблеток индапамида, покрытых оболочкой, 2,5 мг и таблеток золпидема тартрата, покрытых оболочкой, 10 мг

Для разработки составов и технологий таблетированных лекарственных форм натрия левотироксина, карведилола, индапамида и золпидема тартрата использовали предложенную инертную матрицу вспомогательных веществ, содержащую МКЦ, лактозы моногидрат 80 меш, Примогель, магния стеарат, аэросил. На основе данной матрицы наработаны модельные таблетки всех наименований массой 0,1 г, показатели качества которых приведены в таблице 5.

Качественные характеристики таблеток

Таблица 5

№ п/п

Наименование препарата

Сыпучесть таблетной смеси, г/с

Средняя масса таблетки, г

Однородность дозирования, %

Прочность, Н

Распадаемость, мин

Истираемость, %

Количественное определение, г

Геометрические размеры, d, мм

Растворение, %

за 45 мин

1

Индапамид

2,5 мг

3,5±0,3

0,1

Не со

отв.

60- 90

5-6

0,06

0,00251

6

70±2,5

2

Карведилол 12,5 мг

3,7±0,2

0,1

Не соотв

60-70

3-4

0,18

0,0125

6

73±2,2

3

Натрия ле-вотироксин 100  мкг

3,8±0,1

0,1

Не со-отв.

60-70

7-8

0,10

0,0001

6

30±3,3

4

Золпидема тартрат 10 мг

4,6±0,7

0,1

Соответ.

100-120

3-5

0,19

0,01

6

60±3,5

Таблетки-ядра индапамида 2,5 мг и золпидема тартрата 10 мг покрывали желудочнорастворимой оболочкой. Установлено, что на покрытие таблеток негативное влияние оказывают супердезинтегранты, в связи с чем в состав таблеток-ядер индапамида в качестве разрыхлителя вместо Примогеля (3%) ввели прежелатинизированный кукурузный крахмал Starch 1500 в количестве 0,7 %, который обладает мягкими дезинтегрирующими свойствами и не влияет на процесс покрытия. В состав таблеток золпидема тартрата крахмал 1500 не вводили, т.к. Примогель в небольшом количестве 0,5 % обеспечил их распадаемость в пределах 5-ти мин. Как видно из результатов табл. 5, в таблетках индапамида, натрия левотироксина, карведилола не достигнута однородность содер-

жания активных компонентов. Таблетные смеси этих препаратов легко электризовались, плохо сыпались, трудно дозировались, что обусловлено формой

частиц субстанций в виде палочек и пластинок. Кроме того, показатель «Растворение» для всех наименований таблеток был ниже нормируемого ГФ XI, вып.2, с.159. Таким образом, полученные результаты потребовали проведения исследований по корректировке состава вспомогательных веществ.

4.1. Разработка технологии прямого прессования таблеток индапамида, покрытых оболочкой, 2,5 мг и таблеток карведилола 12,5 мг

Для повышения сыпучести таблетных масс индапамида и карведилола нами выбраны Лудипресс и лактоза, высушенная распылением, использование которых позволило увеличить сыпучесть до 8-9 г/с и 10 г/с соответственно. Прочность модельных таблеток индапамида и карведилола с Лудипрессом (80-90 Н) была выше прочности таблеток, содержащих лактозу (50-80 Н). Лудипресс, имея в своём составе связующее – Коллидон 25, придал таблеткам большую прочность, чем лактоза. С целью наиболее рационального выбора наполнителя изучено растворение таблеток индапамида и карведилола, их прочность, распадаемость, однородность дозирования активных веществ в таблетках и их количественное содержание.

Однородность дозирования активных веществ в таблетках карведилола и индапамада была достигнута за счёт использования как лактозы, так и Лудипресса. Для дальнейших исследований нами выбран последний, который не только увеличил прочность таблеток, но и улучшил их растворение, очевидно, за счёт солюбилизирующего действия Коллидона 25, входящего с состав Лудипресса.  В лабораторных условиях установлены оптимальные параметры технологического процесса получения таблеток, отработана стадия смешивания всех ингредиентов путём дробного добавления Лудипресса к субстанциям, определён состав таблеток-ядер индапамида 2,5 мг и таблеток карведилола 12,5 мг.

Использование прямого таблетирования позволило повысить стабильность таблеток индапамида и карведилола при хранении и увеличить срок годности препаратов с 2-х до 3-х лет.

Полученные нами профили растворения разработанных таблеток индапамида с торговым названием Акрипамид, таблетки, покрытые оболочкой, 2,5 мг и препарата сравнения Арифон, таблетки, покрытые оболочкой, 2,5 мг доказывают их эквивалентность (рис. 8).

Рис.8 Профили растворения таблеток Акрипамид 2,5 мг и таблеток Арифон 2,5 мг

Таким образом, в состав таблеток Акрипамид 2,5 мг вошли следующие ингредиенты: индапамид - 0,0025 г, Лудипресс - 0,0860 г, крахмал 1500 -0,0006 г, магния стеарат - 0,0009 г. Масса таблетки – 0,0900 г.

Для продвижения препарата на рынок и предотвращения подделок для таблеток карведилола, получивших торговое название Акридилол 12,5 мг, была предложена оригинальная форма – квадратная с крестообразной насечкой и гравировкой АЛ. Это привело к получению таблеток со сколами и потребовало дополнительных исследований по выбору параметров прессования в промышленных условиях.

Нами было выявлено, что изменение режима прессования не приводит к получению таблеток без дефектов их поверхности. В связи с этим исследован ряд вспомогательных веществ, позволяющих увеличить прочность таблеток и исключить появление сколов: связующие - Коллидон 25, оксипропилметилцеллюлоза (ОПМЦ), МКЦ, смазывающие - тальк, стеариновая кислота, кальция стеарат. Для придания пластичности таблетной смеси в неё добавляли современные пластифицирующие компоненты - Пласдон S-630, Лутрол 6000 в количестве от 2 до 4 %. Изучение влияния вспомогательных веществ на прочность таблеток потребовало замены в их составе Лудипресса, содержащего Коллидон CL, на Лудипресс LCE, что привело к получению таблеток надлежащего качества. Для получения лекарственной формы с  мягким  разрыхляющим действием в её состав ввели также 1,0 % Примогеля. На основании анализа полученных результатов предложен оптимальный состав вспомогательных веществ таблеток Акридилол 12,5 мг, позволяющий получить методом прямого прессования лекарственную форму  стабильного качества, не уступающего зарубежным аналогам. Таким образом, в состав таблеток Акридилол 12,5 мг вошли следующие компоненты: карведилол – 0,0125 г, Лудипресс – 0,0953 г, Примогель – 0,0011 г, магния стеарат – 0,0011 г. Технология получения таблеток Акридилол 12,5 мг внедрена в производство в ОАО «АКРИХИН».

В ММА им. И.М. Сеченова проведено изучение сравнительной фармакокинетики, относительной биодоступности и биоэквивалентности препаратов Акридилол (Акрихин, Россия) и Дилатренд (Boehringer Mannheim GmbH, Германия), которое показало, что испытуемые препараты являются биоэквивалентными.

В Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского проведено исследование биоэквивалентности таблеток Акрипамид, покрытых оболочкой, 2,5 мг в сравнении с таблетками Арифон 2,5 мг фирмы Сервье (Франция). Проведённые фармакокинетические исследования подтвердили биоэквивалентность разработанного нами препарата препарату сравнения.

4.1.1. Разработка методов стандартизации и оценки качества таблеток Акридилол 12,5 мг

Стандартизация препарата Акридилол таблетки 12,5 мг базировалась на комплексном использовании методов УФ-спектрофотометрии (количественное определение, однородность дозирования и растворение таблеток) и ТСХ (подтверждение подлинности, определение посторонних примесей).

Для подтверждения пригодности методики определения посторонних примесей проведена валидация по критерию «специфичность» путём разделения продуктов температурной деградации карведилола на пластинках Кизельгель 60 F254 фирмы «Merck» размером 1015 см в подвижной фазе хлороформ – спирт метиловый – кислота уксусная ледяная (18:4:1) (рис.9). Кроме продуктов температурной деградации карведилола (хроматограмма В) хроматографировали раствор СОВС карведилола (хроматограмма А), раствор вспомогательных веществ (хроматограмма Б).

Из рис. 9 видно, что на хроматограмме А раствора СОВС карведилола наблюдаются пятна примесей с  Rf  0,2; Rf  0,25;  Rf  0,4 и  Rf  0,8 в количестве, близком к пределу обнаружения. На хроматограмме Б раствора вспомогательных веществ пятен не наблюдается. На хроматограмме В раствора продуктов температурной деградации помимо пятна карведилола наблюдаются четкие отдельные пятна примесей, Rf  которых совпадает с Rf  примесей в СОВС карведилола.

Из рисунка хроматограммы следует, что вспомогательные вещества и растворитель-метанол не мешают определению посторонних примесей, образующихся при деградации карведилола, что подтверждает специфичность методики. Нами разработан тест на проверку пригодности хроматографической системы, заключающийся в нанесении на пластинку карведилола в количестве, соответствующем пределу его обнаружения (0,05 %). Предложено нормировать содержание любой посторонней примеси в таблетках - не более 0,3 %, вместо 0,5 % в препарате сравнения. Сумма примесей по аналогии с препаратом сравнения не должна превышать 1 %.

Пригодность методики  определения содержания карведилола в таблетках и однородности его дозирования методом УФ-спектрофотометрии подтверждена по критериям «специфичность», «линейность» и «правильность».

А. Хроматограмма раствора СОВС карведилола  в метаноле (карведилол Rf  0,5)

Б. Хроматограмма раствора вспомогательных веществ

В. Хроматограмма раствора продуктов температурной деградации карведилола

Карведилол  Rf  0,5

Неидентифицированные примеси с  Rf  0,2; Rf  0,25; Rf  0,4; Rf  0,8

Рис. 9. Хроматограмма раствора стандартного образца карведилола, раствора «плацебо» и раствора продуктов температурной деградации карведилола.

Полученное значение коэффициента корреляции (r =0,999) говорит о наличии линейной зависимости определяемых количеств карведилола от его содержания в растворах модельных смесей в диапазоне от 80 % до 120 %.

Результаты определения количественного содержания карведилола в модельных смесях были подвергнуты статистической обработке (табл. 6).

Область неопределенности значения открываемости карведилола составляет 99,93 ± 2,00 %, что удовлетворяет требованиям критерия приемлемости при валидации методики. Результаты статистической обработки подтверждают пригодность методики по критерию «правильность».

Доказано, что методики определения количественного содержания и однородности дозирования карведилола в таблетках методом УФ-спектрофотометрии обладают специфичностью, линейностью и правильностью.

Методика количественного определения карведилола в среде растворения провалидирована по критерию «специфичность».

Результаты количественного определения карведилола в модельных смесях

Таблица 6

№ п\п

Содержание карведилола в модельной смеси

Открываемость,%

R=100*Мн/Мв

Взято, Mв, г

Определено, Mн, г

1

0,0476

0,0481

101,05

2

0,0527

0,0533

101,14

3

0,0559

0,0555

99,28

4

0,0601

0,0606

100,83

5

0,0627

0,0623

99,36

6

0,0664

0,0658

99,10

7

0,0696

0,0692

99,43

8

0,0720

0,0721

100,14

9

0,0754

0,0747

99,07

Среднее выборки, %

99,93

Стандартное отклонение отдельного результата, %

0,87

Критерий Стьюдента

2,31

Доверительный интервал отдельного результата, %

2,00

Аналитические методики оценки качества препарата Акридилол® таблетки 12,5 мг вошли в разработанную и утвержденную Фармакопейную статью предприятия – ФСП 42-0017785206, согласно которой осуществляется контроль промышленной продукции в ОАО «АКРИХИН».

4.1.2. Разработка методов стандартизации и оценки качества препарата Акрипамид® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг

Для стандартизации препарата разработаны унифицированные методики с использованием УФ-спектрофотометрии.

Валидация разработанных методик проведена по критериям: «специфичность», «линейность» и «правильность», результаты которой показали, что методики позволяют определять содержание индапамида в лекарственной форме, однородность его дозирования, растворение таблеток в присутствии компонентов плацебо и растворителя для образцов.

По аналогии с препаратом сравнения оценку посторонних примесей проводили методом ВЭЖХ. Для доказательства специфичности методики были получены хроматограммы раствора модельной смеси индапамида, (2RS)-2 метил-1 нитрозо-2,3-дигидро-1Н-индола (примеси А), 4-хлор-N-(2-метил-1Н-индола-1ил)-3-сульфамоилбензамида (примеси В), N-(3-суль-фамоил-4-хлорбензоил)-2-метил-линдолина (примеси С), пара-хлорацетанилида, раствора вспомогательных веществ и растворяющей смеси - ацетонитрил-метанол-уксусная кислота с рН -3. В качестве примесей А, В и С и пара-хлорацетанилида использовали стандартные образцы Европейской фармакопеи. Полученные хроматограммы свидетельствовали о том, что пики индапамида и основных примесей хорошо разделены, коэффициент разделения пиков превышает значение 2,0.  Хроматограммы испытуемого раствора препарата, раствора РСО индапамида, раствора вспомогательных веществ и растворителя показали, что пики вспомогательных веществ расположены в начале хроматограммы, они не перекрываются с пиками индапамида и примесей, что доказывает специфичность разработанной методики. Нами предложено нормировать содержание любой примеси - не более 0,5 %, суммарное содержание - не более 2,0 %.

По результатам проведенных исследований разработан проект ФСП на Акрипамид® таблетки, покрытые оболочкой, 2,5 мг взамен действующей ФСП 42-0017166101.

4.2. Разработка состава и технологии получения таблеток L-Тироксин-Акри 100 мкг

        В связи с отсутствием в модельных таблетках натрия левотироксина (табл. 5), полученных на основе предложенной нами матрицы вспомогательных веществ, однородности распределения действующего ингредиента  нами проведены исследования по оптимизации технологического процесса смешивания компонентов таблетной массы. Для достижения однородности распределения субстанции в таблетной массе нами предложено предварительно готовить концентрат субстанции и лактозы моногидрата в соотношении 1:10. В таблетках препарата сравнения L-Тироксин 100 фирмы Берлин Хеми в качестве концентрата используется Лактоксин – специальным способом приготовленная смесь натрия левотироксина и лактозы моногидрата. Сравнительные характеристики полученных нами смесей левотироксина натрия с лактозы моногидратом 80 и 200 меш и Лактоксина приведены в табл. 7

Технологические свойства и однородность содержания действующего вещества в таблетных смесях

Таблица 7

Лактоксин

Смесь левотироксина натрия с лактозы моногидратом 80 меш

Смесь левотироксина натрия с лактозы моногидратом 200 меш

Содержание левотироксина натрия, %

0,990; 0,989; 1,030;1,027; 1,030

ср.=1,0132±0,0196

0,975; 0,978; 0,983; 0,981

1,035

ср.=0,9904±0,0226

1,035; 1,032; 1,056; 1,031

1,030

ср.=1,0328±0,0022

Сыпучесть, г/с

5,9; 6,1; 6,2; 6,4; 6,0

ср.=6,12±0,14

6,5; 6,8; 6,7; 6,57; 6,8

ср.=6,67±0,12

6,0; 6,15; 6,22; 6,30; 6,15

ср.=6,16±0,12

Объёмная плотность, г/мл

0,571; 0,578; 0,573; 0,570

0,569

ср.=0,572±0,006

0,574; 0,578; 0,586; 0,580

0,581

ср.=0,580±0,006

0,587; 0,585; 0,583; 0,587

0,585

ср.=0,585±0,002

Результаты таблицы свидетельствуют, что более однородной массой по содержанию в ней действующего вещества является смесь натрия левотироксина с лактозы моногидратом 200 меш.

Нами установлено, что для равномерного распределения субстанции в таблетной массе необходимо использовать способ постепенного (4-х кратного) добавления лактозы к активному ингредиенту и просеивание каждой полученной массы через сито с размером ячеек 1 мм.

Для выбора формообразователя таблетной массы натрия левотироксина использовали лактозу, полученную методом распылительной сушки типа «flow lac» и лактозу «zeparox», а также модифицированную лактозу -Лудипресс LCE. Эти вспомогательные вещества имеют необходимые сыпучие свойства и прессуемость, поэтому добавление каких-либо других наполнителей и сухих связующих не требовалось.

Таблетная масса, приготовленная с Лудипрессом LCE, имела лучшую сыпучесть, чем с лактозы моногидратом за счёт меньшей электризуемости его частиц, которые по размеру больше (100-350 мкм), чем у используемых видов лактозы моногидрата (80-200 мкм), что обеспечило более равномерное распределение субстанции в массе. Кроме того, таблетки с Лудипрессом имели высокие значения прочности и растворения.

После хранения в течение 2-х лет в естественных условиях таблетки с лактозой «zeparox» приобрели интенсивный кремовый оттенок, в то время как таблетки с лактозой «flow lac» и Лудипрессом не изменили внешнего вида и по всем показателям соответствовали требованиям ГФ ХI, вып.2, с.154. На основании полученных результатов Лудипресс LCE выбран для получения таблеток левотироксина натрия в качестве формоообразующего компонента.

Нами разработана технология получения таблеток L-Тироксин-Акри 100 мкг методом прямого прессования, включающая три стадии: приготовление смеси натрия левотироксина с лактозы моногидратом 200 меш, получение из неё массы для таблетирования путём добавления Лудипресса LCE и магния стеарата, таблетирование.

В промышленных условиях изучено влияние на качество таблеток основных параметров таблетирования: давления прессования и скорости вращения ротора. Установлены оптимальные параметры прессования: усилие прессования-10 кN, скорость вращения ротора – 54 об/мин.

На основании полученных результатов исследований нами предложен состав таблеток L-Тироксин-Акри 100 мкг: натрия левотироксин - 0,0001 г, лактозы моногидрат - 0,0099 г, Лудипресс - 0,0890г, магния стеарат - 0,001 г. Масса таблетки – 0,1 г.

По результатам изучения стабильности препарата в естественных условиях увеличен срок его годности с 2-х до 3-х лет.

На базе Центра Биотехнологии и Медицины РФ доказана биоэквивалентность таблеток L-Тироксин-Акри 100 мкг препарату сравнения L-Тироксин 100 Берлин-Хеми.

4.3. Разработка методов стандартизации и оценки качества препарата L- Тироксин-Акри, таблетки 100 мкг

С целью унификации методов стандартизации препарата использовали  ВЭЖХ (подтверждение подлинности левотироксина, определение посторонних примесей, включая специфическую примесь – лиотиронина натрия (стандартный образец liothyronine USP RS), определение количественного содержания натрия левотироксина в таблетках и однородности его дозирования).

Для доказательства специфичности методики определения посторонних примесей получены хроматограммы раствора РСО левотироксина натрия (стандартный образец USP Levothyroxine RS), раствора модельной смеси таблеток, плацебо и растворителя образцов – 0,01 М раствора натра едкого в спирте метиловом. Время удерживания лиотиронина около 3 мин, левотироксина около 6 мин. Пики, расположенные в начале хроматограммы, обусловлены растворителем и плацебо. Они выходят до пика левотироксина и не мешают его определению. Коэффициент разделения пиков лиотиронина и левотироксина Rs превышает 2,0. Предложено нормировать содержание примеси на уровне 2,0 %, что соответствует требованиям фармакопеи США.

Разработанная методика определения содержания левотироксина натрия в таблетках L-Тироксин-Акри 100 мкг провалидирована по критериям «специфичность», «линейность» и «правильность».

Разработана и утверждена фармакопейная статья -ФСП 42-0583-06 L-Тироксин-Акри® таблетки 100 мкг, по которой осуществляется выпуск и контроль качества выпускаемого препарата.

4.4. Разработка состава и технологии получения таблеток золпидема тартрата 10 мг

Использование выбранной нами матрицы вспомогательных веществ позволило получить таблетную массу золпидема тартрата с сыпучестью 4,6 г/с и прессуемостью 100 - 120 Н, при этом таблетки распадались за 3 - 5 мин, но показатель «Растворение» (60 ± 3,5%) не соответствовал требованиям ГФ ХI - не менее 75 % за 45 мин (табл. 5). В качестве препарата сравнения выбран Ивадал таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг, показатель «Растворение» которых составляет  не менее 80 % за 30 мин.

Для получения таблеток золпидема тартрата нами использованы комбинированные продукты, полученные путем распылительной сушки суспензии лактозы моногидрата с поливинилпирролидоном, порошковой целлюлозой и микрокристаллической целлюлозой: Лудипресс LCE, Целлактоза 80 и Микроцелак 100. Нами определены сыпучесть комбинированных продуктов (Лудипресс – от 8 до 9 г/с, Микроцелак - от 5  до 7 г/с, Целлактоза - от 5 до 6 г/с) и их прессуемость (Лудипресс – 230-260 Н, Микроцелак - 100-120 Н и Целлактоза - 80-100 Н). Эти продукты сравнивали с механическими смесями лактозы моногидрата и МКЦ, а также лактозы агломерированной марки Taблетоза 80 и МКЦ. Стеарат магния и аэросил добавляли в количестве 1 % и 0,5 % соответственно. Дезинтегранты в состав таблеток не вводили, поскольку распадаемость модельных таблеток была в пределах 1-2 мин.

Из субстанции золпидема тартрата и пяти комбинированных продуктов  получали таблетные смеси, прессовали модельные таблетки массой 0,1 г и оценивали их качество в соответствии с требованиями ГФ Х1, вып.2, с.154. Установлено, что Лудипресс LCE обеспечивает самую высокую сыпучесть таблетной массы (около 8 г/с), в то время, как остальные смеси имели сыпучесть в пределах 5-6 г/с. Использование комбинированного наполнителя Mикроцелак 100 было более предпочтительно по сравнению с механическими смесями лактозы и МКЦ, поскольку таблетки с Микроцелаком имели самую высокую прочность (150-170 Н). Использование Лудипресса LCE позволило получить достаточно прочные таблетки с высоким показателем «Растворение» (более 90 %). Меньшее значение показателя «Растворение» таблеток из Микроцелака 100  объясняется, вероятно, тем, что этот наполнитель имеет пористую поверхность шарообразных частиц. Субстанция золпидема тартрата при смешивании адсорбируется крупными частицами Микроцелака и во время прессования частично попадает в полости пористой поверхности последнего, что приводит к снижению растворения активного вещества.

Показано, что аэросил не оказывает влияния на сыпучесть таблетной массы, однако его исключение из состава привело к снижению показателя «Растворение» до 80-85 %. На основании анализа результатов экспериментов  установлено его оптимальное содержание в таблетке - около 0,2 %.

В результате проведённых исследований нами обоснован оптимальный состав таблеток золпидема тартрата, получивших торговое название Сновител таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг, позволяющий с минимальным количеством вспомогательных веществ получить лекарственную форму, отвечающую современным требованиям. Таким образом, в состав препарата Сновител таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг вошли следующие ингредиенты: золпидема тартрат – 0,01 г, Лудипресс LCE – 0,0789 г, аэросил – 0,0002 г, магния стеарат – 0,0009 г. Масса таблетки – 0,09 г.

4.5. Разработка методов стандартизации и оценки качества таблеток Сновител, покрытых оболочкой, 10 мг

Для оценки качества разработанного препарата  использовали комплекс хроматографических методов (ТСХ – для подтверждения подлинности золпидема тартрата в таблетках, ВЭЖХ- для определения примесных продуктов, УФ-спектрофотометрию – для количественного определения золпидема тартрата в таблетках, однородности дозирования и высвобождение золпидема тартрата в тесте «Растворение»).

Пригодность разработанной нами ВЭЖХ методики определения посторонних примесей оценивалась по критерию «специфичность». Для доказательства специфичности методики была получена хроматограмма раствора модельной смеси таблеток золпидема тартрата, примеси А (стандартный образец по USP SR), родственной примеси золпителена (стандартный образец золпителена по USP SR), раствора вспомогательных веществ и растворителя- смеси компонентов А и Б (1:1), где компонент А – смесь триэтиламина и воды, доведённая ортофосфорной кислотой до рН 6,0; компонент Б-ацетонитрил (рис. 10). Из хроматограммы видно, что пики золпидема и основных примесей хорошо разделены: коэффициент разделения пиков превышает значение 2,0. На рис. 11 представлена хроматограмма раствора вспомогательных веществ, которая свидетельствует, что в области пика удерживания золпидема и его примесей нет дополнительных пиков, что соответствует критерию приемлемости при оценке методики на специфичность. Содержание любой примеси предложено нормировать  до 0,2 %; суммарное содержание примесей не должно превышать 0,5 %.

Рис. 10. Фрагмент хроматограммы раствора таблеток золпидема тартрата (время удерживания ~ 14 мин), примеси А (время удерживания ~ 11 мин), золпителена (время удерживания ~ 12 мин, раствора вспомогательных веществ и растворителя

Рис. 11. Хроматограмма раствора вспомогательных веществ

Пригодность методик количественного определения золпидема тартрата в таблетках и в среде растворения методом УФ - спектрофотометрии подтверждена валидацией по критериям «специфичность», «линейность» и «пра-вильность».

Определение растворения разработанного нами препарата и препарата сравнения и сопоставление профилей растворения доказало их фармацевтическую эквивалентность.

На основании полученных нами результатов  разработана и утверждена ФСП 42-0017464303 Сновител® таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг, согласно которой осуществляется промышленный выпуск препарата.

В НЦ психического здоровья РАМН доказана биоэквивалентность разработанного нами препарата Сновител таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг и препарата сравнения Ивадал фирмы Синтелабо Франция.

  5. Разработка состава и технологии получения таблетированных форм с модифицированным высвобождением действующего вещества

5.1. Выбор вспомогательного вещества для пролонгации растворения таблеток натрия диклофенака, карбамазепина, индапамида и гликлазида

       Пролонгация высвобождения действующих веществ из таблетированных форм достигается за счёт введения в их состав компонентов, как правило, полимерной структуры. Выбор оптимального пролонгатора растворения таблеток определяется, главным образом, вязкостью полимера, временем его гидратации, растворимостью лекарственного вещества, его дозировкой в таблетке и временем растворения, регламентированным для соответствующих препаратов сравнения.

В качестве матрицеобразующего вещества для пролонгирования высвобождения лекарственных субстанций из таблеток нами предварительно была выбрана гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) с торговой маркой Метоцель типов К и Е с высокой скоростью гидратации и небольшим временем образования гидрогеля, препятствующего высвобождению лекарственного вещества в среду растворения.

       Для обеспечения пролонгированного высвобождения натрия диклофенака и карбамазепина с высокими дозами в лекарственной форме необходима Метоцель с высокой скоростью образования геля и высокой вязкостью, например, Метоцель К 100 М CR ( вязкость около 100 000 сР),  Метоцель К 15 М CR (вязкость около 15 000 сР), которые образуют гель, практически не растворяющийся в процессе испытания, позволяя субстанции постепенно переходить в среду растворения за счёт диффузии через слой геля. Для более тонкой корректировки растворения активных веществ возможно совместное использование Метоцели  высокой и средней вязкости, например, К 4 М CR (вязкость около 4 000 сР).        

В целях пролонгации высвобождения индапамида и гликлазида нами выбраны Метоцель К 4 М CR средней вязкости и Метоцель К 100 LV низкой вязкости - около 100 сР, которые имеют высокую скорость гидратации и образования геля, но разное время его растворения.

5.2. Разработка состава и технологии получения таблеток диклофенака натрия 100 мг с модифицированым высвобождением

       Для получения таблеток диклофенака натрия с модифицированным высвобождением  была использована выбранная нами модельная матрица, в которую вводили по 20 %  Метоцели выбранных типов: К 100 М CR и K 15 M CR. Определение растворения полученных таблеток показало, что Метоцель с большой вязкостью- около 100 000 сР значительно увеличивает время высвобождения действующего вещества ( до 20 час и более против регламентируемых 8 час), поэтому для дальнейших исследований была выбрана Метоцель K 15 M CR с вязкостью водного раствора около 15 000 сР.

Условия проведения теста «Растворение» для таблеток натрия диклофенака и нормы  высвобождения (соласно ф.США)

Таблица 8

Условия проведения испытания по высвобождению натрия диклофенака

Требования по высвобождению натрия диклофенака из таблетки

Аппарат: лопастная мешалка (USP )

Среда:

1 стадия: 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной, объём- 900 мл;

2 стадия: фосфатный буферный раствор с рН 6,8;  объём- 900 мл

Скорость вращения мешалки- 50 об/мин

2 ч – 22 – 42  %

4 ч – 34 – 61  %

6 ч – 44 - 74  %

8 ч – 52 – 82  %

       Нами изучено влияние количества Метоцели К 15 М CR в таблетке в пределах от 5 до 40 % на высвобождение диклофенака натрия. Установлено, что оптимальное растворение таблеток обеспечивала Метоцель К 15 М CR при содержании её не менее 20 %.

       Нами определено, что на профиль высвобождения субстанции из лекарственной формы оказывают влияние размер и форма её частиц. Определение и анализ результатов растворения таблеток, содержащих натрия диклофенак с размером частиц до 10 мкм, до 50 мкм и от 100 до 150 мкм показали, что для обеспечения норматива по показателю «Растворение» субстанция должна удовлетворять следующим требованиям: до 10 мкм - не менее 70 %, до 50 мкм - 100 % массы порошка.

Поскольку таблетная масса с Метоцелью практически не обладает сыпучестью, для её увеличения нами предложено ввести в состав вместо лактозы моногидрата Лудипресс или лактозы моногидрат, высушенный распылением. Как показали полученные результаты, Лудипресс обеспечивает необходимую сыпучесть таблетной массы, высокую прочность таблеток и надлежащий профиль их растворения.

Сравнительная оценка профилей растворения таблеток Вольтарен ретард фирмы Новартис Фарма АГ, Швейцария и таблеток диклофенака натрия с модифицированным высвобождением предложенного нами состава показали их фармацевтическую эквивалентность и хорошую воспроизводимость технологии в промышленных условиях. Биоэквивалентность 2-х лекарственных форм подтверждена фармакокинетическими исследованиями, проведёнными в НЦ Психического здоровья РАМН (Москва).

Таким образом, нами предложен состав препарата Диклофенак-Акри ретард таблетки ретард, покрытые оболочкой, 0,1 г: натрия диклофенака- 0,1 г, Лудипресса LCE- 0,09 г, гидроксипропилметилцеллюлозы- 0,0525 г, магния стеарата- 0,0025 г, аэросила- 0,0025 г, кислоты стеариновой- 0,0025 г. Масса таблетки- 0,2500 г.

  Преимуществами  разработанной лекарственной формы диклофенака натрия по сравнению с препаратом сравнения являются: использование метода прямого прессования, исключающего стадии увлажнения, грануляции, сушки, размола; менее сложный состав и меньшая масса лекарственной формы; отечественный препарат практически в 10 раз дешевле импортного аналога.

5.3..Разработка методов стандартизации и оценки качества препарата Диклофенак-Акри ® ретард таблетки ретард, покрытые оболочкой, 0,1 г

Для унификации методов оценки качества препарата нами использованы методы: ТСХ (определение подлинности диклофенака натрия и посторонних примесей) и УФ-спектрофотометрия (определение содержания активного вещества в таблетках и среде растворения).

Для испытания на подлинность и посторонние примеси нами разработана унифицированная методика с применением ТСХ на пластинках Кизельгель  60 F254 фирмы Merсk в системе растворителей: толуол-кислота муравьиная-гексан (10:2:1).

Подтверждение пригодности методики для определения посторонних примесей методом ТСХ осуществлялось путём её валидации по критерию «специфичность». С этой целью хроматографировали в выбранных условиях растворы вспомогательных веществ, СОВС натрия диклофенака и испытуемого образца. Для количественной оценки посторонних примесей использовали растворы СОВС натрия диклофенака. Показано, что вспомогательные вещества и растворитель не мешают четкому проявлению примесей, что соответствует критерию приемлемости при валидации методики.

Нами предложено нормировать содержание посторонних примесей в таблетках диклофенака натрия так же, как и в препарате сравнения: любой посторонней примеси – не более 0,5 %, суммарное содержание посторонних примесей – не более 1,0 %.

Методика определения диклофенака натрия в среде растворения методом УФ-спектрофотометрии валидирована по критериям «специфичность», «линейность» и «правильность», последние из которых оценивались по результатам анализа модельных смесей. Отсутствие влияния вспомогательных веществ подтверждали путем получения УФ-спектров раствора плацебо, испытуемого раствора и раствора РСО диклофенака натрия

На основе результатов проведенных исследований нами разработана ФСП 42-0017382203, по которой осуществляется стандартизация препарата, выпускаемого ОАО «АКРИХИН».

      1. 5.4. Разработка состава и технологии получения таблеток гликлазида с модифицированным высвобождением 30 мг

При разработке состава вспомогательных веществ для получения таблеток с модифицированным высвобождением гликлазида мы исходили из норм по тесту «Растворение», регламентированных для препарата сравнения Диабетон МВ фирмы Лаборатории Сервье, Франция (табл. 9).

Условия проведения теста «Растворение» для таблеток Диабетон МВ и нормы по высвобождению активного вещества

Таблица 9

Условия проведения испытания по высвобождению гликлазида из таблетки Диабетон МВ

Требования по высвобождению гликлазида из таблетки Диабетон МВ

Аппарат: лопастная мешалка (USP )

Среда: фосфатный буферный раствор с рН 7,4 ± 0,05, Объём- 900 мл

Скорость вращения мешалки 100 об/мин

2 ч – 17 –31  %

4 ч – 35 –55  %

12 ч –не менее 85  %

Результаты предварительных экспериментов с введением в состав выбранной нами матрицы Метоцели К 4 М CR или К 100 LV показали, что для пролонгация высвобождения гликлазида в течение 12 час необходимо использовать Метоцель К 100 LV с низкой вязкостью.

Таблетки гликлазида с массой 0,2 г получали смешиванием субстанции с матрицей вспомогательных веществ, состоящей из  лактозы и/или МКЦ, магния стеарата и аэросила с добавлением Метоцели K 100 LV в количестве не менее 30 %.  В результате изучения влияния количества МКЦ и лактозы моногидрата на профиль растворения таблеток гликлазида установлено, что последний способствовал быстрому высвобождению гликлазида из таблетки, а МКЦ позволила мягко регулировать  его растворение.

Нами определено, что введение в состав таблеток МКЦ в количестве около 40 % и Метоцели К 100 LV в количестве от 40 до 50 % позволило добиться профиля растворения, сопоставимого с профилем растворения препарата сравнения.

На основании полученных результатов нами предложен состав вспомогательных веществ для получения таблеток гликлазида, состоящий из Метоцели K 100 LV, МКЦ, аэросила и магния стеарата. Нами установлено, что добавление в состав таблетки Примогеля способствует быстрой распадаемости лекарственной формы и таким образом приводит к увеличению растворения гликлазида.

В производственных условиях изучено влияние давления прессования и технологических характеристик субстанции и вспомогательных веществ на прочность таблеток и профиль их растворения. Показано, что изменение давления прессования в пределах от 7 до 20 kH не оказывает существенного влияния на прочность и растворение таблеток.

Нами изучено влияние формы и размера частиц гликлазида и Метоцели K 100 LV на показатель «Растворение» таблеток гликлазида. Экспериментально доказано, что субстанция гликлазида должна иметь размер частиц не более 100 мкм, при этом самой мелкой фракции (до 10 мкм) должно быть не более 25 %. Размер частиц Метоцели K 100 LV должен отвечать следующим требованиям: микронизированной фракции частиц (до 10 мкм) должно быть не более 30 %.

Таким образом, нами предложен состав таблеток гликлазида с модифицированным высвобождением, получивших торговое название Глидиаб МВ, массой 0,2 г: гликлазид- 0,03 г, Метоцель K 100 LV - 0,044 г, целлюлоза микрокристаллическая- 0,123 г, аэросил- 0,001 г, магния стеарат – 0,002 г, обеспечивающий растворение  активного вещества в пределах, нормируемых для препарата сравнения.

Разработанные нами матрица вспомогательных веществ и технология прямого прессования обеспечили получение препарата Глидиаб МВ таблетки с модифицированным высвобождением 30 мг с надлежащими фармацевтическими показателями и стабильным профилем растворения. Преимуществом разработанных нами таблеток гликлазида по сравнению с Диабетоном МВ было уменьшение средней массы таблетки.

В НЦ Психического здоровья РАМН на основании проведеного изучения сравнительной фармакокинетики и биодоступности препарата Глидиаб МВ и препарата Диабетон МВ доказана  их биоэквивалентность.

Разработанная нами технология препарата Глидиаб МВ внедрена в производство в ОАО «АКРИХИН».

5.5. Разработка методов стандартизации и оценки качества препарата Глидиаб МВ таблетки с модифицированным высвобождением 30 мг

Нами обоснованы и экспериментально подтверждены нормативные показатели качества разработанного препарата. Предложены унифицированные методики их определения с использованием УФ-спектрофотометрии (подтверждение подлинности гликлазида и его определение в среде растворения) и ВЭЖХ (оценка посторонних примесей, определение количественного содержания гликлазида в таблетках и однородности его дозирования).

Доказательство специфичности методики определения посторонних примесей получено из хроматограмм растворов вспомогательных веществ, растворителя образцов, модельной смеси таблеток и примеси пара-толил-сульфонамида (стандартный образец по Европейской фармакопее) и раствора испытуемого препарата. Полученные хроматограммы свидетельствовали о том, что пики гликлазида и пара-толилсульфонамида хорошо разделены, коэффициент разделения пиков превышает значение 2, в области удерживания примесей

гликлазида нет дополнительных пиков. Пики плацебо расположены в начале хроматограммы, они не перекрываются с пиками гликлазида и примесей и не мешают их определению. Как показали наши исследования содержание примеси пара-толилсульфонамида составляло от 0,07 до 0,21 % (нами нормировано – не более 0,75 %), неидентифицированной примеси - не более 0,09 % (нами нормировано – не более 0,2 %), суммарное содержание примесей находилось в пределах от 0,12 до 0,21 % (нами нормировано -  не более 1,0 %).

Пригодность методик количественного определения гликлазида в таблетках методом ВЭЖХ и в среде растворения подтверждена результатами анализа модельных смесей.        Разработана и утверждена ФСП 42-0017561604 Глидиаб МВ таблетки с модифицированным высвобождением 30 мг, в соответствии с которой на ОАО «АКРИХИН» осуществляется промышленный выпуск и стандартизация препарата.

5.6. Разработка состава и технологии получения таблеток индапамида с модифицированным высвобождением

         В качестве критериев высвобождения индапамида из разрабатываемого препарата были взяты нормы по тесту «Растворение», регламентируемые  для препарата сравнения - Арифон ретард таблетки, покрытые оболочкой, с контролируемым высвобождением 1,5 мг фирмы Лаборатории Сервье Индастри, Франция (табл. 10).

Требования к качеству таблеток Арифон по тесту «Растворение»

Таблица 10

Условия проведения испытания по высвобождению индапамида из таблетки

Требования по высвобождению индапамида из таблетки

Аппарат- лопастная мешалка;

Среда- 0,01 М раствор кислоты хлористоводородной, объём-500 мл. Скорость вращения мешалки -50 об/мин

через 4  ч – 17 –  27  %

через  8 ч – 35 –  55  %

через 16 ч – не менее 75  %

На основании результатов предварительных экспериментов с использованием пролонгатора Метоцели с высокой скоростью гидратации и разной вязкостью (Метоцель  К 15 М CR с вязкостью около 15 000 сР, Метоцель К 4 М CR с вязкостью 4 000 сР) установлено, что для обеспечения пролонгированного высвобождения индапамида из таблеток в течение 16 час необходимо, чтобы предложенная нами матрица вспомогательных веществ содержала пролонгирующий компонент Метоцель К 4 М CR в количестве не менее 30 %. МКЦ была исключена из состава, а  лактозы моногидрата заменён на Лудипресс, который позволил улучшить сыпучесть таблетной массы и повысить прочность таблеток. Результаты оценки высвобождения индапамида из таблеток с разными соотношениями вспомогательных веществ в матрице показали, что замена лактозы на Лудипресс LCE и введение Метоцели К 4 М CR в количестве 30, 35, 40 % позволяет добиться профиля растворения таблеток, сопоставимого с профилем растворения препарата сравнения.

Апробация технологии получения таблеток индапамида в промышленных условиях доказала, что оптимальное количество Метоцели К 4 М CR в таблетке составляет 30 %.

Таким образом, нами предложен состав таблеток индапамида с модифицированным высвобождением, получивших торговое название Акрипамид  ретард таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 1,5 мг: индапамид – 0,0015 г, Лудипресс – 0,0944 г, Метоцель К 4 М СR – 0,042 г, аэросил – 0,0007 г, магния стеарат – 0,0014 г. Масса таблетки – 0,14 г.

       Предложенный нами состав позволил получать таблетки-ядра индапамида методом прямого прессования, который исключает негативное действие на субстанцию влаги, света, действия высоких температур, что привело к повышению стабильности препарата.

В госпитале Главмосстроя, г. Москвы на основании проведенных исследований доказана биоэквивалентность препарата Акрипамид ретард таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 1,5 мг и препарата сравнения Арифон ретард таблетки, покрытые оболочкой, с контролируемым высвобождением 1,5 мг (фирмы Лаборатории Сервье Индастри, Франция).

       

5.7. Разработка методов стандартизации и оценки качества препарата Акрипамид® ретард таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 1,5 мг

Нами обоснованы и экспериментально подтверждены нормативные показатели качества таблеток индапамида 1,5 мг. Разработаны унифицированные методики их определения с использованием УФ-спектрофотометрии (подтверждение подлинности индапамида, определение количества вещества в среде растворения и однородности его дозирования) и ВЭЖХ (подтверждение подлинности индапамида и определение посторонних примесей, установление количественного содержания индапамида в таблетках).

Для доказательства специфичности методики испытания на посторонние примеси получены хроматограммы растворов вспомогательных веществ, таблеток индапамида, примеси А ((2RS)-2 метил-1 нитрозо-2,3-дигидро-1Н-индола)) и вспомогательных веществ (рис.12), раствора таблеток индапамида, примеси В (4-хлор-N-(2-метил-1Н-индола-1ил)-3-сульфамоилбензамида) и вспомогательных веществ (рис.13), раствора таблеток индапамида и примеси С (N-(3-сульфамоил-4-хлорбензоил)-2-метил-линдолина) и вспомогательных веществ (рис.14), раствора продуктов термического разложения индапамида (рис.15). В работе использованы стандарты примесей А, В и С по Европейской фармакопее.

 

  Рис. 12. Фрагмент хроматограммы раствора модельной смеси таблеток индапамида и примеси А (tудерж примеси А~ 6 мин)

  Рис. 13. Хроматограмма раствора модельной смеси таблеток индапамида и примеси В (tудерж примеси В~ 20 мин)

Рис. 14. Хроматограмма раствора модельной смеси таблеток индапамида и  примеси С (tудерж примеси С~ 18 мин)

Рис. 15. Хроматограмма раствора продуктов термического разложения индапамида

На хроматограммах (рис. 12-15) видно, что пики индапамида, примесей А, В, С и неидентифицированных примесей хорошо разделены. Коэффициент разделения между пиком индапамида и ближайшим пиком примеси более 2, в области удерживания примесей индапамида нет дополнительных пиков. Пики плацебо расположены в начале хроматограммы, они не перекрываются с пиками индапамида и примесей и не мешают их определению.

Нами предложено нормировать содержание любой примеси - не более 1,0 %, суммарное содержание примесей не более 1,5 %, что соответствует требованиям по показателю «посторонние примеси» препарата сравнения.

Для количественного определения индапамида в таблетках нами использован метод ВЭЖХ в следующих условиях:  колонка с сорбентом «Аtlantis C18"; подвижная фаза – смесь воды, подкисленной уксусной кислотой до рН=3,0, и ацетонитрила в объемном соотношении 11: 9. Данная методика, в отличие от описанной в НД на препарат сравнения, позволяет сократить время анализа с 2,5 час до 40 мин за счёт изменения условий пробоподготовки. 

Методики количественного определения индапамида в таблетках и в среде растворения методом УФ-спектрофотометрии валидированы по критериям: «специфичность», «линейность» и «правильность».

Полученные нами результаты были использованы при разработке ФСП 42-0017678305 Акрипамид® ретард таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 1,5 мг, которая утверждена в установленном порядке и согласно которой осуществляется промышленный выпуск препарата.

5.8. Разработка состава и технологии получения таблеток карбамазепина с модифицированным высвобождением 200 мг

При выборе состава вспомогательных веществ таблеток карбамазепина с модифицированным высвобождением мы руководствовались нормами, регламентированными для  высвобождения действующего вещества в препарате сравнения - таблетки Тегретол ретард, покрытые оболочкой, 200мг фирмы Новартис АГ, Швейцария (табл. 11).

Требования по показателю «Растворение» препарата Тегретол ретард, таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 200 мг

Таблица 11

Условия проведения испытания по высвобождению карбамазепина из таблетки

Требования по высвобождению карбамазепина из таблетки, %

Аппарат- проточная ячейка (USP)

Стадия 1: среда-искусственный желудочный сок с рН 1,3 с 0,1 % твина 20. Время испытания: 1 ч и 2 ч

Стадия 2: среда-искусственный кишечный сок с рН 7,5 с 0,1 % твина 20

Время испытания: 4 ч и 6 ч

Стадия 1

1 ч – от 20 до  40

2 ч – от 30 до  60

Стадия 2

4 ч –от  50 до  80

6 ч – не менее 65

       Высокое содержание карбамазепина в таблетке предполагает использо-вание для пролонгации его растворения вспомогательного вещества, обладающего высокой скоростью гидратации и относительно небольшим временем сохранения геля (около  6 час). Для решения данной задачи нами использовались  Метоцель  К 4 М СR (вязкость около 4 000 сР) и  К 100 LV CR (вязкость около 100 сР). В качестве  вещества-формообразователя  использовали предложенную нами матрицу, а также матрицу с заменой в ней лактозы на Лудипресс или сорбитол, а скользящие и смазывающие компоненты оставили без изменений - аэросил и магния стеарат.

       Из описанных выше вспомогательных веществ и карбамазепина  получали прямым прессованием таблетки массой 0,3 г, контролируя внешний вид, механические характеристики и количественное содержание карбамазепина. Высвобождение карбамазепина из таблеток разных составов оценивали по тесту «Растворение» на приборе «лопастная мешалка» в две стадии: кислотной и буферной.

Экспериментально установлено, что содержание в таблетной массе Метоцели К 100 LV CR в количестве от 25 до 45 % и Метоцели К 4 М СR – от 15 до 20 %, а также замена лактозы моногидрата на сорбитол и Лудипресс LCE не обеспечивают требуемого показателя «Растворение» таблеток. Метоцель К 4 М CR с большей вязкостью уже в количестве 15 %  не позволяет высвободиться карбамазепину за 1-й час более 10 %, а использование Метоцели К 100 LV c меньшей вязкостью даже в количестве 45 % не привело к положительным результатам:  за 1-й час в среду растворения переходило более 60 % карбамазепина. При уменьшении количества Метоцели К 4 М СR до 10 % показатель «Растворение» был  нестабилен от опыта к опыту, имел большой разброс значений в одном и том же эксперименте, что, вероятнее всего, объясняется большим содержанием активного вещества в таблетке, которое трудно удерживается используемым количеством Метоцели. Кроме того, таблетная масса залипала на пуансонах, а прочность полученных таблеток была недостаточно высокой (60 - 80 Н).

В связи с этим дальнейшие исследования проводили с полимером акриловой кислоты - карбомер типа Карбопол, который не растворим в воде и обладает только способностью к набуханию.

В качестве вспомогательных веществ использовали исходную модельную матрицу - лактозы моногидрат, МКЦ, Примогель, магния стеарат и аэросил.  Масса таблетки составляла 0,3 г.

Результаты изучения высвобождения карбамазепина из модельных таблеток с выбранным составом показали, что Карбополы марок 934 Р и 974 Р не обеспечивали требуемого высвобождения карбамазепина в кислой среде. Карбопол 71G в количестве 10 % позволил достичь нормируемый показатель высвобождения карбамазепина только на 2-ой стадии при испытании в буферном растворе. Для обеспечения нормируемого показателя «Растворение» на 1-ой стадии вводили в состав матрицы с Карбополом 71 G дополнительные вспомогательные компоненты: сорбитол типа Neosorb P 60 W, МКЦ с гуаровой смолой – Авицель CE-15, кальция карбонат. Установлено, что нормируемый показатель высвобождения карбамазепина из таблетки обеспечивается полной заменой лактозы моногидрата на МКЦ.

Разработанная таблетированная форма карбамазепина получила торговое название Карбалепсин® ретард таблетки пролонгированного действия 200 мг.

Апробация технологии в промышленных условиях показала недостаточную прочность таблеток, в связи с чем масса их была увеличена до 0,65 г за счёт  увеличения количества МКЦ, что привело к повышению прочности таблеток (с 180 Н до 260 Н), укреплению их краёв и улучшению внешнего вида. Таким образом, нами предложен состав вспомогательных веществ для таблеток карбамазепина с модифицированным высвобождением: карбомер типа Карбопол 71 G – 0,065 г, МКЦ – 0,3623 г, Примогель – 0,013 г, аэросил- 0,0032 г, магния стеарат – 0,0065 г. Масса таблетки – 0,65 г.

В результате экспериментальной оценки промышленных серий препа-

рата по тесту «Растворение» нами  предложены следующие нормы: в среду растворения через 1 ч должно перейти от 15 до 30 %, через 2 ч – от 30 до 60 %, через 4 ч – от 60 до 90 %, через 6 ч – не менее 70 % карбамазепина.

       Изучение влияния фракционного состава карбамазепина на профиль ра-

створения таблеток позволило установить следующие нормы по размеру его

частиц: фракция до 10 мкм не должна превышать 20 %, при этом вся масса по-

рошка должна проходить через сито 355 мкм. С целью стабилизации процесса

таблетирования мы также регламентировали насыпную массу карбамазепи-

на на уровне 0,6 - 0,7 г/см3.

По сравнению с препаратом Тегретол ЦР таблетки ретард, содержащие в составе 12 компонентов, разработанный нами препарат включает только 6 вспомогательных веществ, что является его преимуществом.

В лаборатории клинической фармакокинетики Российского Государственного Медицинского Университета на основании проведенных сравнительных исследований доказана биоэквивалентность таблеток Карбалепсин ретард таблетки пролонгированного действия 200 мг и таблеток Тегретол ЦР (ф. Новартис АГ, Швейцария).

5.9. Разработка методов стандартизации и оценки качества препарата

Карбалепсин®  ретард  таблетки пролонгированного действия 200 мг

       Для стандартизации и оценки качества разработанного нами препарата

использовали методы ТСХ (испытание на подлинность и посторонние примеси)

и УФ-спектрофотометрии (определение количества карбамазепина в таблетках

и в среде растворения).

Специфичность разработанной нами методики определения посторонних  примесей методом ТСХ была доказана путём хроматографирования растворов вспомогательных веществ, продуктов термического разложения карбамазепина,  родственной примеси иминодибензила, модельной смеси карбамазепина и  примеси иминодибензила (стандартный образец по Еропейской фармакопее) и плацебо (рис.16). 

       На хроматограмме А получено пятно иминодибензила с Rf  около 0,7. На хроматограмме Б кроме пятна карбамазепина (Rf  около 0,3) наблюдалось четкое отдельное пятно примеси иминодибензила с Rf  около 0,7. На хроматограмме В раствора вспомогательных веществ пятен не обнаружено, а на хроматограмме Г раствора продуктов температурной деградации помимо пятна карбамазепина получено четкое пятно неидентифицированной примеси с Rf  около 0,6. Полученные хроматограммы свидетельствуют, что вспомогательные вещества  и растворитель не мешают определению примеси иминодибензила и посторонних примесей, образующихся при деградации карбамазепина.

       По аналогии с препаратом сравнения нами установлена норма по содержанию примеси иминодибензила: не более 0,1 %. Методики количественного определения карбамазепина в таблетках и среде растворения валидированы по критериям: «специфичность», «линейность» и «правильность» на основании результатов анализа модельных смесей.

А Б

0,25 мкг  таблетки

иминоди- карбама-

бензила  зепина

250 мкг

В

250 мкг

карбама

зепина

0,25 мкг

иминоди

бензила

Г

компонен-ты вспомогательных веществ

Д

продукты

темпера турной деградации карбамазепина

А. Хроматограмма раствора СОВС иминодибензила (для оценки содержания примеси)

Иминодибензил Rf  0,7

Б. Хроматограмма раствора препарата-таблеток карбамазепина

Карбамазепин Rf  0,3;  Иминодибензил Rf  0,7

В. Хроматограмма раствора модельной смеси СОВС карбамазепина, СОВС иминодибензила и плацебо

Карбамазепин Rf  0,3;  Иминодибензил Rf  0,7

Г. Хроматограмма раствора вспомогательных веществ.

Д. Хроматограмма раствора продуктов температурной деградации карбамазепина.

Карбамазепин  Rf  0,3; Неизвестный продукт деградации  Rf  0,6

Рис. 16  Хроматограмма растворов испытуемых образцов карбамазепина

Полученные нами результаты были использованы при формировании требований к качеству препарата, которые, наряду с методиками их определения, положены в основу нормативного документа на Карбалепсин ретард таблетки пролонгированного действия 200 мг -  ФСП 42-0017561504.

О Б Щ И Е  В Ы В О Д Ы:

1. На основании анализа технологий получения таблетированных форм анаприлина, лоратадина, феназепама, преднизолона и бисакодила показано, что использование в качестве вспомогательных веществ крахмала картофельного, пудры сахарной, растворов метилцеллюлозы и желатина в технологии влажной грануляции приводит к получению таблеток низкой прочности, повышенной хрупкости и нестабильным показателям качества.

2. Впервые в отечественной практике для обеспечения качества таблетированных форм, получаемых методом прямого прессования, теоретически обо-снована и экспериментально доказана необходимость оценки технологических свойств лекарственных субстанций и вспомогательных веществ, таких как объёмная плотность, прессуемость, сыпучесть, удельная поверхность, форма и размер частиц, распределение их по фракциям.

3. Обоснован и экспериментально подтвержден выбор универсальной инертной матрицы, состоящей из лактозы моногидрата, микрокристаллической целлюлозы, натрия карбоксиметилкрахмала, аэросила и магния стеарата, для получения методом прямого прессования таблеток анаприлина, кларотадина, феназепама, преднизолона и бисакодила.

4. Определены оптимальные технологические характеристики субстанций, вспомогательных веществ и таблетных масс для реализации метода прямого прессования: изометрическая форма частиц; сбалансированный для каждой таблетной массы фракционный состав с массой частиц мелкой фракции (до 100 мкм) не более 40 %; сыпучесть таблетной смеси – не менее 6 г/с; прессуемость – 60-70 Н для таблеток диаметром 7 мм и менее и 100-120 Н для таблеток диаметром более 7 мм; объёмная плотность таблетной массы – не менее 0,45 г/мл.

5. Предложен методологический подход к выбору вспомогательных веществ на основе инертной матрицы для получения методом прямого прессования новых отечественных препаратов натрия левотироксина, карведилола, индапамида, золпидема тартрата, соответствующих по уровню качества препаратам сравнения.

6. Разработан комплексный подход к разработке отечественных таблетированных препаратов, содержащих натрия диклофенак, карбамазепин, индапамид и гликлазид, с модифицированным высвобождением действующего вещества.

7. В условиях теста «Растворение» изучено высвобождение действующих веществ из разработанных таблетированных форм. Доказана их фармацевтическая эквивалентность препаратам сравнения.

8. Разработана технология и регламенты промышленного получения методом прямого прессования таблеток преднизолона, лоратадина, натрия левотироксина, карведилола, индапамида, золпидема тартрата, натрия диклофенака, карбамазепина, гликлазида, внедрение которых позволило существенно сократить производственный процесс, исключить стадии увлажнения, сушки и размола гранулята и обеспечить фармакопейный уровень таблетированных форм.

9. Предложены унифицированные методики для стандартизации и оценки качества разработанных препаратов, адекватность выбора которых подтверждена соответствующими валидационными характеристиками.

10. Разработаны и утверждены нормативные документы:

-  - ФСП 42-00171466-01 Кларотадин® таблетки 10 мг;

- ФСП 42-7867-06 Преднизолон таблетки 5 мг;

- ФСП 42-0017785206  Акридилол® таблетки 12,5 мг;

- ФСП 42-0583-06  L-Тироксин-Акри® таблетки 100 мкг;

- ФСП 42-0017464303  Сновител® таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг;

- ФСП 42-0017561604  Глидиаб МВ таблетки с модифицированным высвобождением 30 мг;

- ФСП 42-0017678305  Акрипамид® ретард таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 1,5 мг;

- ФСП 42-0017382203 Диклофенак-Акри® ретард таблетки ретард, покрытые оболочкой, 0,1 г;

- ФСП 42-0017561504  Карбалепсин ® ретард таблетки пролонгированного

действия 200 мг,

по которым на ОАО «АКРИХИН» осуществляется промышленный выпуск препаратов. Все разработанные и внедренные в производство препараты защищены патентами на изобретение РФ.

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

  1. Емшанова С. В. Оптимизация состава и процесса таблетирования пар-мидина // Современные проблемы получения лекарственных препаратов: Материалы Всесоюзной научно-технической конференции.- Л.,- 1990. - С. 99.
  2. Емшанова С.В., Сафронова Н.А., Буракова М.А. и др. К вопросу создания таблетированных лекарственных форм, содержащих влагопоглощающие  лекарственные вещества // Всесоюзная юбилейная конференция ЛХФИ: Тез.докл.- Л., - 1990.- С. 85.
  3. Минина С. А., Емшанова С. В. Оптимизация процесса таблетирования пармидина методом прямого прессования // Химико-фармацевтический журнал. - 1990. - N 8. - С. 67-69.
  4. Минина С. А., Емшанова С. В. Использования метода математического планирования эксперимента по Боксу-Уилсону для выбора оптимального состава таблеток пармидина // Получение, исследование, применение антибиотиков и биологически активных веществ: Тез. докл. - М.: 1990. - С. 15
  5. Минина С. А., Емшанова С. В., Ефимова Л.С. и др. Разработка техно-логии таблетирования ряда новых лекарственных веществ // Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фи-тохимических препаратов: Тез. докл. – Харьков, - 1990. - С. 76-77.
  6. Емшанова С. В., Минина С. А., Юковлева Т. А. Повышение качества таблеток пармидина. Деп. ВИНИТИ. - N 5456 В 90.
  7. Емшанова С.В., Лащева О.Ю., Мирошниченко И.И. Разработка состава, технологии и фармакокинетическое изучение таблеток нооглютила // Фармация.- 1994.- N 5.- С. 5-7.
  8. Эпштейн Н.А., Емшанова С.В. Исследование взаимодействия лекарст-венных и вспомогательных веществ в твёрдых лекарственных формах //

  Химико-фармацевтический журнал. -  1995. - Т. 29, N 3. - С. 47 -50.

  1. Противогистаминное средство и способ его получения // Патент РФ N 2164796. Бюллетень 10. 2001. 10.04. (соавт. Зуев А.П., Юрченко Н.И.)
  2. Зуев А. П., Емшанова С. В., Садчикова Н. П., Тюляев И. И., Веселова Н. И., Лащёва О. Ю. Оптимизация состава и технологии таблеток-ядер пентоксифиллина // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37, N 10. - С. 27-30.
  3. Зуев А. П., Садчикова Н. П., Тюляев И. И., Емшанова С. В., Ломакина В. Д. Разработка состава и технологии таблеток карведилола // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37,  N 11.
  4. Зуев А.П., Мирошниченко И.И., Юрченко Н.И., Емшанова С.В. Фарма-кокинетические и биофармацевтические характеристики различных лекарственных форм индапамида // «Человек и лекарство»: Тез. докл. Росс. нац. конгр.- М.,-2003.- С. 812.
  5. Фармацевтическая композиция, обладающая антигипертензивным и диуретическим действием, и способ её получения // Патент РФ N 2201751. Бюллетень 10. 2003. 10.04.(соавт. Тюляев И.И., Зуев А.П. и др.).
  6. Фармацевтическая композиция тироидного гормона // Патент РФ N 2205003. Бюллетень 15. 2003. 27.05. (соавт. Новикова Н.С., Зуев А.П.).
  7. Твердая лекарственная форма на основе карведилола // Патент РФ N 2214243. Бюллетень 29. 2003. 20.10. (соавт. Демченко Б.И., Юрченко Н.И. и др.).
  8. Емшанова С.В., Рябова Л.К., Садчикова Н.П. Разработка состава и технологии таблетированной формы противотуберкулёзного препарата // Материалы международной научно-практической конференции, посвященной 85-летию Санкт-Петербургской фарм. академии.- 2004. – С.329.
  9. Емшанова С. В., Зуев А. П., Садчикова Н. П. и др. Разработка состава и технологии таблеток-ядер тинидазола // Химико-фармацевтический жур-нал. -  2004. - Т. 38, N 11. - С. 24 -27.
  10. Препарат диклофенак натрия длительного действия // ПатентРФ N 2221559. Бюллетень 2004. 20.01. (соавт.Зуев А.П., Панфилов В.А. и др.).
  11. Емшанова С. В., Лащёва О. Ю., Зуев А. П., и др. Основные критерии выбора состава и технологии таблетированной лекарственной формы диклофенака натрия пролонгированного действия. Вестник Воро-нежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация.- 2005. - N 2, июнь-декабрь. - С. 167 - 172.
  12. Емшанова С. В., Зуев А. П., Садчикова Н. П. и др. Экспресс- метод обнаружения лекарственных веществ с противотуберкулёзной активностью в комбинированных препаратах. Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация.- 2005. - N 2, июнь-декабрь. - С. 178 - 182.
  13. Емшанова С.В., Рябова Л.К., Зуев А.П. и др. Разработка таблетированной формы противотуберкулёзного препарата. Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация.- 2005. - N 2, июнь-декабрь. - С. 173- 178.
  14. Зуев А.П., Емшанова С.В., Тюляев И.И. и др. Оптимизация состава и технологии драже диазолина 0,1 г // Химико-фармацевтический журнал. - 2005. – T. 39.- N 8. - С. 41-44.
  15. Емшанова С. В., Лащёва О. Ю., Садчикова Н.П., Зуев А. П. Получение таблеток с пролонгированным высвобождением активного вещества методом прямого прессования. // Химико-фармацевтический журнал. -  2006. - Т. 40, N 8. - С. 91 -94.
  16. Емшанова С. В., Веселова Н. И., Зуев А.П. и др. Использование метода прямого прессования в технологии таблеток золпидема. Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация.- 2006. - N 2, - С. 173- 178.
  17. Фармацевтическая композиция, обладающая снотворным действием // Патент РФ N 22070010. Бюллетень 5. 2006. 20.02.(соавт. Тюляев А. И., Зуев А. П. и др.).
  18. Состав пролонгированного действия, обладающий антигипертензивной  и диуретической активностью, и способ его получения // Патент РФ N 2288713. Бюллетень 34. 2006. 10.12. (соавт. Зуев А.П., Юрченко Н.И., Демченко Б.И. и др.).
  19. Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением гликлазида// Патент РФ N 2273482. Бюллетень 10. 2006. 10.04. (соавт. Зуев А.П., Юрченко Н.И., Демченко Б.И. и др.).
  20. Емшанова С. В. Промышленный контроль формы и размера частиц лекарственных субстанций // Фармацевтические технологии и упаковка. -  2007. -  N 10. - С. 48 - 57. 
  21. Емшанова С. В., Садчикова Н.П., Зуев А. П. О контроле размера и формы частиц лекарственных веществ // Химико-фармацевтический журнал. -  2007. - Т. 41, N 1. - С. 41 - 49.
  22. Зуев А.П., Емшанова С.В., Фитилёв С.Б. Биофармацевтика препарата Акрипамид ретард // На пути создания новых лекарственных средств: от эксперимента до клиники. Тез.докл.- Москва, - 2007.- С.86.
  23. Зуев А. П., Емшанова С. В., Лащева О.Ю. Разработка и внедрение в медицинскую практику гипогликемического препарата с модифицированным высвобождением. «Человек и лекарство»: Тез. докл. Росс. нац. конгр.- М.,-2007.- С. 100.
  24. Мирошниченко И.И., Емшанова С.В., Зуев А.П. Фармацевтические и фармакокинетические характеристики препарата Сновител. «Человек и лекарство»: Тез. докл. Росс. нац. конгр.- М.,-2007.- С. 849.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.