WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

ЧЕРНОВА  Светлана Ивановна

КЛИНИЧЕСКОЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ И АНТИТЕЛ К КОЛЛАГЕНУ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.00 06- кардиология

Автореферат  диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Волгоград, 2010 

Работ выполнена в Волгоградском государственном медицинском университете

Научный консультант:  доктор медицинских наук,

  профессор

  И.А. Зборовская

Официальные оппоненты:  доктор медицинских наук,

  профессор

Стаценко М.Е.

  доктор медицинских наук,

  профессор

  Лямина Н.П.

  доктор медицинских наук,

  профессор

  Филлипов А.Е

Ведущая организация:  Федеральное государственное учреждение 

«Российский кардиологический научно-

  производственный комплекс» Министерства

  здравоохранения и социального развития

  Российской Федерации

Защита состоится «______» ____________________2010 года в ______часов

На заседании Диссертационного совета Д  208.008.02

Волгоградского государственного медицинского университета

( 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов,1 )

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «_______»________________________ 2010 г.

Ученый секретарь

Специализированного Совета

доктор медицинских наук Бабаева А.Р.

Актуальность проблемы

  Сердечно-сосудистые заболевания продолжают оставаться основной причиной смерти в Европе, США и большей части стран Азии. Распространенность хронической сердечной  недостаточности (ХСН) в странах Европы и США варьирует от 1 до 1,5%, значительно увеличиваясь с возрастом и достигая уже 10% среди лиц старше 60 лет [Беленков Ю.Н. Мареев В.Ю., 2007]. ХСН – заболевание, требующее чрезвычайно больших затрат. Ряд современных фармако-экономических анализов показал, что на ХСН в странах Европы и США тратиться от 1 до 2% всего бюджета здравоохранения, что в 5 раз превышает затраты, направленные на лечение всех форм злокачественных новообразований. По данным эпидемиологических исследований последних 5 лет, проведенных в нашей стране, было выяснено, что у 4/5 всех больных с сердечной недостаточностью это заболевание ассоциируется с артериальной гипертонией (АГ) и у 2/3  - с ИБС [Шляхто Е.В., 2008]. Данная ситуация указывает, что вопросы касающиеся точности и своевременности диагностики, адекватности лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний требуют тщательного изучения.

Концепция  хронической гиперактивации нейрогуморальных систем является центральным звеном в понимании парадигмы патогенеза ХСН. Но несмотря на всю убедительность нейрогуморальной теории, в последние годы появляется все больше клинических данных, которые невозможно объяснить только повышенной активностью нейрогормонов.  Множество факторов указывает на патогенетическую взаимосвязь повышенной  экспрессии  провоспалительных  цитокинов, прежде всего ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-, с развитием и  прогрессированием сердечной недостаточности [Насонов Е.Л., 2001, Ольбинская Л.И., 2006].  Цитокины являются необходимыми трансмиттерами межклеточного взаимодействия как в норме, так и при патологии. Они формируют сеть коммуникационных сигналов между клетками иммунной системы и клетками других органов и тканей. Изменение синтеза и экспрессии цитокинов приводит к нарушению межклеточных коопераций и развитию патологического процесса.

Суждения о причинах аномальной цитокиновой экспрессии у больных ХСН неоднозначны и противоречивы. Некоторые авторы считают, что усиление застоя и нарастающая гипоксия периферических тканей и самого миокарда являются первопричиной активации иммунной системы и роста уровня  провоспалительных  цитокинов. Другие ведущую роль отводят атеросклеротическому поражению артерий и связанному с ним воспалению. Существует точка зрения, что воспалительный компонент не является обязательным условием локальной гиперэкспрессии провоспалительных цитокинов и кардиомиоциты больных ХСН сами обладают способностью к экспрессии и синтезу многих цитокинов [Агеев Ф.Т.,2006, Насонов Е.Л., 2004 ]. Но все авторы едины во мнении о том, что нарушение синтеза или экспрессии цитокинов оказывает повреждающее воздействие на миокард. Возникающее вслед за повреждением миокарда падение сердечного выброса стимулирует экстрамиокардиальную продукцию этих медиаторов.

Нарушение коллагенового обмена играет не менее важную роль в становлении и прогрессировании сердечной недостаточности. Неконтролируемый синтез и накопление коллагена в интерстиции миокарда и сосудов приводит к повышению их жесткости и ремоделированию. Разрушение коллагеновых молекул фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки ослабляет механические свойства фиброзной оболочки бляшки и приводят к её разрыву и развитию острого коронарного синдрома.

В кардиологической практике возможно косвенное суждение о нарушении коллагенового метаболизма по данным ЭХО-кардиографии, дуплексного сканирования артерий и исследованию биоптатов.  Но наиболее точным методом для определения изменений коллагенового обмена является  высокочувствительный  Elysa-тест. Несмотря на то, что коллагены составляют до 1/3 общего белка организма, их доступность для иммунокомпетентных клеток  невелика, поскольку базальная мембрана практически непроницаема для высокомолекулярных веществ. Кроме того, проблему для иммунного ответа на коллаген представляет трехспиральная структура и нерастворимость коллагена. Фибриллярный коллаген из-за своей нерастворимости и взаимодействия с другими компонентами внеклеточного матрикса попадает в кровоток только после нарушения целостности структуры ткани с разрушением кровеносных сосудов, но в этом случае происходит немедленный запуск системы свертывания крови, так как интерстициальные коллагены являются мощными тромбогенными агентами. В силу этих причин у здоровых людей количество антител к коллагену невелико. Ситуация резко меняется при патологии. В условиях воспаления, при дегенеративных и ишемических процессах происходит увеличение проницаемости базальной мембраны, резко возрастает активность коллагеназ. Происходит распад трехспиральной молекулы и попадание фрагментов коллагена в кровоток. При активации или некрозе клеток, синтезирующих коллаген, в кровоток попадает также большое количество проколлагена и патологических глобулярных и микрофибриллярных коллагеновых структур, которые, в отличие от нативных молекул, высокоиммуногенны. 

Представления о конкретных механизмах иммуно-воспалительных  нарушений при ХСН  не однозначны. Не изучены особенности цитокинового статуса и содержания антител к коллагену при отдельных нозологических формах, являющихся причиной развития ХСН, а также  зависимость иммуновоспалительных медиаторов  от нарушений гемодинамики, морфофункциональных параметров сердечно-сосудистой системы и влияния различных классов препаратов  Таким образом, изучение тонких механизмов патогенеза  хронической сердечной недостаточности, улучшение диагностики  и разработка адекватных способов контроля за обоснованностью и эффективностью терапии путем определения содержания в сыворотке крови больных ХСН провоспалительных цитокинов и антител к коллагену  представляется актуальной задачей.

Цель исследования.

  Целью настоящего исследования является выявление новых факторов патогенеза, улучшение диагностики и результатов лечения хронической сердечной недостаточности на основе изучения в сыворотке крови больных ХСН  содержания  провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-  и антител к коллагену I и III  типа.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительное изучение содержания провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6,  ФНО-  и антител к коллагену I и III  типа  у больных  ХСН, обусловленной артериальной гипертонией и ИБС, сопоставить уровни исследуемых медиаторов с показателями здоровых лиц.

  2. Исследовать взаимосвязь уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6,  ФНО-,  и антител к коллагену  I и III  типа  с клиническими особенностями заболеваний, стадией, степенью и вариабельностью АД, количественными характеристиками атеросклеротического процесса, характером поражения коронарного русла.

  3. Исследовать взаимосвязь уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-  и антител к коллагену I и III  типа с тяжестью ХСН,  нарушением геометрии и характером дисфункции левого желудочка.

  4. Исследовать взаимосвязь уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО- и антител к коллагену I и III  типа с показателями  эластичности и упругости сосудистой стенки.

5.Уточнить  клинико-патогенетического значения отдельных цитокинов  и антител к коллагену в формировании и прогрессировании сердечной недостаточности и возможности их  использования для оценки тяжести ХСН.

  6. Изучить динамики уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-,  и антител к коллагену I и III  типа у больных ХСН в процессе лечения  и  возможность использования их определения в качестве объективного критерия эффективности проводимой терапии. 

 

  Научная новизна:

  Впервые  проведено комплексное исследование содержания провоспалительных цитокинов и антител к коллагену у больных ХСН, оценено их содержание при отдельных нозологических формах, являющихся причинами развития сердечной недостаточности. Показано, что при  заболеваниях, являющихся причиной развития ХСН, имеется повышение уровня  провоспалительных цитокинов и антител к коллагену, что приводит к ремоделированию сердечно-сосудистой системы и нарушению сократительной способности миокарда. Впервые у больных ХСН с артериальной гипертонией и ИБС исследована зависимость содержания провоспалительных цитокинов и антител к коллагену от нарушений гемодинамики и  морфофункциональных параметров сердца, изменений брахиоцефальных артерий и сосудов коронарного русла.  Впервые исследована возможность медикаментозной коррекции нарушения баланса провоспалительных цитокинов и антител к коллагену у больных ХСН, изучена возможность использования иммуновоспалительных медиаторов  для объективизации контроля за эффективностью и адекватностью проводимой терапии.

Практическая ценность:

Проведенные исследования продемонстрировали, что содержание в сыворотке крови провоспалительных цитокинов и антител к коллагену I и III типа различно у пациентов с артериальной гипертонией и ИБС и зависит от клинических особенностей заболевания и тяжести хронической сердечной недостаточности. Нарушение баланса этих медиаторов можно рассматривать в качестве маркера сердечно-сосудистого ремоделирования, позволяющего наряду  с общепринятыми тестами оценить риск развития и прогрессирования заболевания. Важное практическое значение имеет изучение возможности использования иммуновоспалительных медиаторов  для объективизации контроля за эффективностью и адекватностью проводимой терапии. Выявленная в работе способность ингибитора  активности ГМГ КоА-редуктазы липримара в максимальной степени уменьшать содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену  может послужить основой для изучения перспективы применения препаратов этой группы у больных с повышенными уровнями провоспалительных цитокинов и антител к коллагену на  ранних стадиях сердечно-сосудистых заболеваний.

Основные положения,  выносимые на защиту:

1.У больных с хронической сердечной недостаточностью, обусловленной АГ и ИБС, выявляется повышение уровней провоспалителдьных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-,  и антител к коллагену I и III  типа 

2.Имеется взаимосвязь содержания провоспалительных цитокинов и антител к коллагену с клиническими особенностями заболеваний и выраженностью морфо-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы. Уровни иммуновоспалительных медиаторов зависят от стадии АГ и суточного профиля АД, от количественных характеристик атеросклеротического процесса и выраженности поражения коронарного русла. Кроме того, содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену зависит от типа ремоделирования и дисфункции миокарда левого желудочка и функционального класса ХСН.

3.Больные с высоким содержанием провоспалителдьных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-,  и антител к коллагену I и III  типа  относятся к группе риска неблагоприятного течения заболевания.

4.Применение ингибитора АПФ аккупро, антагониста рецепторов ангиотензина-II теветена и ингибитора  активности ГМГ КоА-редуктазы липримара уменьшает содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену, что сопровождается улучшением гемодинамики и морфофункциональных характеристик миокарда, при этом  максимальное влияние на иммуновоспалительные медиаторы отмечено у  ингибитора  активности ГМГ КоА-редуктазы липримара. Уменьшение дисбаланса провоспалительных цитокинов и антител к коллагену может рассматриваться как предиктор клинической эффективности препарата и оценка эффективности проводимой терапии должна проводиться с учетом его влияния на  эти медиаторы.

 

  Внедрение в практику:

  Методы определения содержания провоспалительных цитокринов и антител к коллагену внедрены в работу Волгоградского областного клинического кардиологического центра и НУЗ «Отделенческая клиническая больница на станции Волгоград-1». С результатами работы и с возможностями использования иммунологических показателей в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний  систематически знакомятся практические врачи на научно-практических конференциях.

Публикации и апробация работы:

По теме диссертации опубликовано 36  работ, из них 9 - в центральной печати. Основные положения диссертации доложены  на Российской научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (Санкт-Петербург 2010), IХ съезде кардиологов Юга России «Современные проблемы и нерешенные вопросы сердечно-сосудистой патологии» (Кисловодск, 2010), ежегодной научно-практической конференции «Ревматические заболевания в работе практикующего врача» (Волгоград, 2009).

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 342  страницах машинописного текста и состоит из введения, части I – обзора литературы, представленной  3 главами, в которых изложены современные представления об иммунопатогенезе ХСН, дана характеристика изучаемых цитокинов и компонентов внеклеточного матрикса, освещена роль  иммуновоспалительных медиаторов в развитии основных клинических синдромов, части II - собственных исследований, состоящей из 6 глав, содержащих клиническую характеристику больных, методики исследования, результаты исследований и их обсуждение, выводы и практические рекомендации.

 

  Материалы и методы исследования:

В процессе выполнения работы использовался комплекс общепринятых инструментальных методов исследования  кардиологических больных.  Эхокардиографическое исследование для изучения морфофункциональных параметров миокарда и центральной гемодинамики проводили на аппарате ACUSON 128XP10 (США) в соответствии с общепринятыми рекомендациями (Ю. Н. Беленков, 1987г., Н. Шиллер и др.,1994).  Определяли следующие морфологические показатели: линейные размеры полостей сердца (конечно-систолический и конечно – диастолический размеры левого желудочка – КСР и КДР ЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) и её индекс (ИММЛЖ) по формуле R.B.Deveraux (1986). Определяли тип гипертрофии ЛЖ (В.Г. Фроля, 1997; Е.В.Шляхто и др., 1999; G.Du-Cailar et al; 1994). Исследовали функциональные показатели – ударный  и минутный объемы крови (УОК и МОК),  а также рассчитывали ударный и средний индексы (УИ, СИ), как отношение УОК и МОК к площади тела, глобальную фракцию выброса (ФВ). Диастолическую функцию исследовали путем изучения трансмитрального кровотока (ТМК) в импульсном доплеровском режиме. Определяли ранний пик скорости (Е), отражающий быстрое наполнение ЛЖ, и поздний пик скорости (А), отражающий наполнение ЛЖ во время  систолы предсердий. Ультразвуковое  исследование брахиоцефальных артерий проводилось на  аппарате « Аcuson 128XP10» фирмы Аcuson, США, линейным датчиком с частотой 5-7 мГц в режиме дуплексного сканирования с использованием метода цветного доплеровского картирования потоков. Исследовались общие сонные артерии (ОСА), наружные сонные артерии (НСА), подключичные артерии (ПКА) и позвоночные артерии в своих начальных отделах (ПА). Определялись толщина комплекса интима – медиа в бифуркации общей сонной артерии (ТИМ), наличие извитости (кинкинга) и стенозов брахиоцефальных артерий, оценивалась ультразвуковая морфология атеросклеротической бляшки по классификации Grey – Weall.

Скорость пульсовой волны (СПВ) определяли в положении лёжа в помещении при температуре 21-22 С  на каротидно - феморальном (эластический тип артерий) и каротидно – радиальном (мышечный тип) сегментах, по СПВ высчитывался модуль упругости (Е) и «активный фактор» мышечного тонуса сосудистой стенки (См / Сэ). Исследование проводили на автоматизированной компьютерной системе Complior (Colson) по стандартной методике. Для определения СПВ одновременно записывались данные сфигмограмм с сонной, бедренной и радиальной артерии.  В качестве контроля использовались результаты, полученные у здоровых лиц того же возраста с нормальными показателями артериального давления и расчетные показатели СПВ, которые определялмсь по существующим математическим формулам.

Суточное мониторирование АД проводилось с помощью монитора  «Space labs 902207» (США), с осциллометрическим регистратором. Рассчитывались основные показатели суточного профиля АД и  показатели АД: систолического, диастолического  - за сутки, ночью, днём; нагрузка «давлением», суточный индекс, вариабельность давления. Автоматическое измерение АД  проводилось с интервалом 15 минут днём и 30 минут ночью.

Определение липидов крови осуществлялось ферментативным фотоколориметрическим методом. Определялся общий холестерин (ОХ), триглицериды (ТГ) и холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) получали расчётным путём по формуле  ЛПНП = ОХ – ЛПВР – 0,2 ТГ. Рассчитывали величину коэффициента атерогенности (КА) по А.К.Климову по формуле КА = (ОХ – ЛПВП) / ЛПВП

Исследование уровней ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО– проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа. Использовались наборы реактивов для иммуноферментного анализа цитокинов человека фирмы «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург).  Антитела к коллагену I и  III типов  определяли методом  Elisa. В качестве антигена использовали растворимый коллаген I и  III типов (Sigma, США) в концентрации 10 мкг/мл. Учет результатов проводился на спектрофотометре с вертикальным лучом MINIREADER – II  (DYNATECH, Германия) на длине волны 490 нм.

  Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программных пакетов «Statistica» 6,0

Клиническая характеристика больных:

Проведено обследование  200 больных  с ХСН I-IV функциональных классов (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) в возрасте от 38 до 72 лет. 57(28,5%)  больных имели 1ФК ХСН, 72 (36,0%) – 2ФК ХСН и  71(35,5%)  -  3ФК ХСН. У 131  больного ХСН была ассоциирована с  артериальной  гипертонией, 69  больных имели ИБС различной степени тяжести.

Больные АГ были разделены на две группы, в которых у 64 больных при ультразвуковом исследовании не было выявлено  изменений в сонных артериях и других магистральных сосудах, а у 67 больных имелись признаки атеросклеротического поражения сонных и других магистральных артерий. 

  Среди больных АГ с неизмененными артериями  было 38 женщин (59,3%) и 26 мужчин (40,7%). Средний возраст составил 48 ± 4,7 лет. Средняя длительность заболевания составила  7,8 ± 1,2 года.  У 18 (28,1%) больных имела место 1 стадия заболевания, у 24 (37,5%) - 2 стадия и у 22 (34,4%) – 3 стадия. На момент включения в настоящее исследования у 17 (26,5%) больных определена I степень, у 21 (32,8%) – II степень и у 26 (40,6%) III степень АГ. Метаболические нарушения выявлены у 44 (68,7%) больных, из них у 9 (14%) сахарный диабет 2 типа, у 6 (9,3%) - нарушение толерантности к углеводам, у 38 (59,3%) ожирение II-III степени или сочетанные обменные нарушения. Диссипопротеидемия выявлена у 26 (40,6%) человек. У 9 (14%) пациентов в анамнезе имелись указания на перенесенные острые нарушения мозгового кровообращения, у 4 (6,25%) – транзиторные ишемические атаки. При проведении суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру у 9 больных выявлена желудочковая экстрасистолия, у 3 – пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, у 2 - постоянная  форма фибрилляции предсердий.

  Среди больных, имеющих сочетание АГ с атеросклерозом магистральных артерий, было 30 женщин (44,8%) и 37 мужчин (55,2%), средний возраст - 52±3,1 года. Длительность артериальной гипертонии составила в среднем 9,4±2,8 лет. Атеросклеротическое поражение  брахиоцефальных артерий в большинстве случаев (87%) выявлено при настоящем исследовании. Давность атеросклеротических изменений других локализаций составила в среднем 4,2±1,3 г. У 38 (56,7%) больных имела место 2 стадия, у 29 (43,3%)  -3 стадия АГ. На момент включения в настоящее исследование у 4 6 (8,9%) пациентов определена 1 степень, у 36 (53,7%) – 2 степень, и у 25 (37,3%) – 3 степень АГ. У 8 (11,9%) пациентов в анамнезе имелись указания не перенесенное ОНМК более 6 месяцев назад, у 7 (10,4%) - на преходящие ишемические атаки. При суточном мониторировании ЭКГ по Холтеру у 15 (22,3%) больных выявлена предсердная и желудочковая экстрасистолия, у 9 (13,4%) постоянная форма фибрилляции предсердий. Сахарным диабетом 2 типа страдали 14 (20,8%) больных, у 9 (13,4%) – определено нарушение толерантности к углеводам. У 24 (35,8%) пациентов имелось ожирение II-III степени или сочетанные обменные нарушения.

Среди больных ИБС было 29 женщин (42,1%) и 40 мужчин (57,9%). Средний возраст составил 59,4±2,2 года. У 12 (17,3%) больных имел место 1функциональный класс (ФК) стенокардии напряжения, у 20 (28,9%) – 2ФК и у 25 (36,2%) - 3ФК.. Длительность заболевания у больных с 1ФК в среднем составила 4,7±1,3 года,  со 2ФК - 6,2±1,4 года,  с 3ФК - 7,6±1,8 лет. 12 человек были включены в исследование с острым инфарктом миокарда (ИМ). Из них у 5 пациентов ИМ без зубца Q, у 7 больных имел место проникающий ИМ. Средняя длительность заболевания до развития ИМ составила 4,3±1,2 лет. ИМ ранее перенесли 13 (18,8%) пациентов: из них 8 (11,5%) – без зубца Q, 5 (2%) – с зубцом Q. 10 больных имели один эпизод ИМ в анамнезе, 3 – два и более. У 47 (68,1) пациентов выявлены метаболические нарушения, в том числе у 6 (8,7%) – сахарный диабет, у 9 (13%) нарушение толерантности к углеводам, у 12 (17,3%) – метаболический синдром, у 20 (28,9%) – ожирение 2-3 степени. У 64 (92,7%) пациентов выявлена дислипопротеинемия. При этом у 34 (53,1%) обследованных обнаружен 2-й тип, у 30 (46,8%) – 4-й тип гиперлипидемии  по классификации Fredrickson. При исследовании ЭКГ по Холтеру в 38,7% случаев выявилась  депрессия сегмента ST, в 12,6%  - как депрессия, так и элевация. Из них у 53% больных отмечались эпизоды безболевой ишемии миокарда. У 8 больных зарегистрирована желудочковая экстрасистолия высоких градаций, у 7 пациентов имела место постоянная форма мерцательной аритмии. При проведении нагрузочных проб 22 (31,8%) пациента имели низкую толерантность к физической нагрузке (75 Ватт и менее), 35 (50,7%) – среднюю (100-125 Ватт) и 12 (17,3%) – высокую (130 Ватт и более). У 41 (59,4%) больного в процессе проведения стандартного эхокардиографического исследования выявлены нарушения локальной сократимости миокарда, у 24 (34%) фракция выброса левого желудочка по Симпсону была менее 50%,  2 (3%) больных имели постинфарктную аневризму левого желудочка. Многопроекционная селективная коронароангиография была проведена 48 пациентам. При этом 9 (18,7%) больных было с неизмененными или гемодинамически незначимо стенозированными коронарными артериями (гемодинамически значимым считали стеноз равный или превышающий 50% просвета сосуда). 11 (22,9%) пациентов имели стеноз одной из магистральных коронарных артерий или ветви 1-го порядка. У 28 (58,3%) человек выявлены стенозы 2-3-х магистральных коронарных артерий (многососудистый характер поражения), сюда же отнесли лиц со стенозом ствола левой коронарной артерии.  У 42,8%  больных определялось поражение передней межжелудочковой артерии, у 14,2%  – правой коронарной артерии, у 17,8% -  огибающий артерии или сочетанное поражение. Клинические и инструментальные признаки сочетанных форм атеросклероза имели 56 (81,1%) больных. У 47 (68,1%) пациентов коронарный атеросклероз сочетался с поражением брахиоцефальных артерий (3 пациента имели гемодинамически значимые стенозы), у 9 (13,1%) пациентов выявлен облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей.

В качестве контрольной группы обследовано 50 практически здоровых лиц, доноров станции переливания крови.

 

Результаты исследования и их обсуждение

Содержание ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и антител к коллагену I и III типа у лиц контрольной группы.

Среднее значение ИЛ-1β у лиц контрольной группы составило 4,94±2,00 пг/мл. В качестве верхней границы нормы нами рассматривались М+26 доноров, которые для  ИЛ-1β составили 8,94 пг/мл. Среднее значение  ИЛ-6 у здоровых лиц составило 5,16± 1,71. Верхняя граница нормы - 8,58 пг/мл. Среднее значение  ФНО-α у доноров составило 6,17±2,26 пг/мл. Верхняя граница нормы в нашем исследовании определена как 10,69 пг/мл.  Среднее значение  антител к коллагену I и III типа у здоровых лиц составило 0,076 ± 0,023 е.о.n. и 0,059 ± 0,019 е.о.n. Верхняя граница нормы - 0,122  и 0,097 е.о.n.

  Сдержание  провоспалительных  цитокинов  ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и антител к коллагену I и III типа у больных ХСН, ассоциированной с артериальной гипертонией

Артериальная гипертония и атеросклероз имеют многочисленные общие клинические и метаболические детерминанты. Тесная взаимосвязь между этими состояниями на сегодняшний день не вызывает сомнений и подтверждена экспериментальными и клиническими данными. Атеросклеротические процессы начинаются во второй декаде жизни, неуклонно прогрессируют с возрастом и длительно остаются бессимптомными, нередко впервые проявляясь острым коронарным синдромом или острым нарушением мозгового кровообращения. Поэтому представлялось важным оценить значение иммуновоспалительных медиаторов как предикторов неблагоприятного течения атеросклероза у больных артериальной гипертонией. В связи с этим больные АГ были разделены на две  группы:  у  больных первой  группы не было выявлено  изменений в магистральных сосудах при ультразвуковом исследовании,  у  больных  второй группы имелись признаки атеросклеротического поражения сонных и других магистральных артерий. 

 

Больные артериальной гипертонией без атеросклеротических изменений магистральных артерий

В группе АГ с неизмененными  сонными артериями повышенное содержание ИЛ-1β выявлено у 39 (56,2%) больных, среднее значение составило  – 11,50±8,70 пг/мл (ДИ 9,33 -13,68). Повышенное содержание ИЛ-6 выявлено у 38 (59,3%) больных, среднее значение ИЛ-6  составило  14,57± 6,66 пг/мл (ДИ 12,61- 15,93). Повышение титров ФНО-α выявлено у 31 (48,4%) больных, среднее значение ФНО-α составило  15,02±4,93 пг/мл (ДИ 11,29 -18,75).Таким образом, содержание провоспалительных цитокинов у больных АГ с неизмененными  магистральными артериями  статистически значимо  превосходило  показатели здоровых лиц (р<0,001).  Средние значения уровней антител к коллагену I и III типов составили 0,185±0,033 (ДИ 0,177 -0,193) и 0,188±0,034 (ДИ 0,179 – 0,196) e.o.n. и статистически значимо отличались от показателей здоровых лиц (р<0,001). Наиболее часто и в более высоких титрах обнаруживался ИЛ-1β. У 17 (36,5%) пациентов  оказались повышенными уровни всех цитокинов. У 16 (45%) больных выявлены антитела и I и к III типам коллагена. Зависимость уровней ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и антител к коллагену I и III типов  от стадии АГ представлена в таблице 1.

 

Таблица 1

Содержание ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и антител к коллагену I и III типов в зависимости от стадии артериальной гипертонии

Стадия АГ

Число

больных

Уровни  цитокинов

Уровни антител к коллагену

ИЛ-1β

ИЛ-6

ФНО-α

I тип

III тип

М±m

пг/мл

М±m

пг/мл

М±m

пг/мл

M±m

оптическая плотность

М±m

оптическая плотность

I

18

6,14±2,23

5,13±2,38

7,68±3,52

0,165±0,022

0,144±0,018

II

24

8,25±2,14

5,13±2,38

9,13±4,34

0,174±0,047

0,146±0,023

III

22

16,63±4,63

11,76±24,26*

16,29±5,48*

0,268±0,034*

0,241±0,061*

Примечание: M – выборочное среднее, m – выборочное стандартное отклонение,  * – статистически значимые различия с I стадией, – статистически значимые различия со  II стадией;  p<0,05

Различие в содержании ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α у больных с I и II стадиями АГ было статистически незначимым (p>0,05), у пациентов с III стадией АГ средние значения ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α достоверно превышали  показатели  больных с I и II стадиями (p<0,001). Тенденции роста антител к коллагену I и III типа повторяли закономерности общей группы: наибольшее количество больных с повышенным значением  антител и самые высокие значения экстинции, превышающие показатели доноров и больных I и II стадиями, выявлены у пациентов с III стадией АГ (p<0,001). Таким образом, повышенное содержание ИЛ-1β, ИЛ-6,  ФНО-α и антител к  коллагену I и III типа у больных АГ ассоциируется с более тяжелым течением АГ.

При изучении зависимости содержания провоспалительных цитокинов от степени повышения артериального давления  выявились лишь тенденции в повышении  средних значений ИЛ-6 и ФНО-α с увеличением  степени  АГ (p>0,05), статистически значимое различие выявлено в содержании ИЛ- у больных АГ I и III степени АГ (p=0,019). Статистически значимых различий в содержании антител к коллагену у больных с различными степенями АГ не выявлено (p>0,05).

Однократные измерения АД являются недостаточно информативными и даже недостоверными и могут вести и неточности результатов, полученных при статистической обработке. Суточная вариабельность АД у здоровых лиц 20-60 лет составляет около 10% от среднего уровня САД и ДАД. Поэтому проведено исследование сывороточного содержания цитокинов и антител к коллагену I и III типов в зависимости от показателей суточного мониторирования АД (СМАД)  и параметров, отражающих вариабельность АД.

У больных АГ  определились следующие типы суточного профиля АД: dipper – 12 (25,5%), non-dipper – 25 (53,2%), over-dipper – 8 (17%)  и night-piker  - 2 (4,2%). Таким образом, у 57,4% больных отмечено отсутствие снижения АД в период сна,  что традиционно связывают с повышенным риском развития гипертрофии левого желудочка, инсульта и инфаркта миокарда.

В зависимости от вариабельности суточного профиля АД (по величине СИ), пациентов разделили на две группы, взяв за критерий 10% падение среднего АД в течение ночного периода исследования в сравнении с данными дневного мониторирования.  Результаты исследования содержания цитокинов и антител к коллагену I и III типа у больных АГ в зависимости от суточного индекса АД представлены в таблице 2.

Таблица 2

Содержание  ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α  и антител к коллагену I и III типа у больных АГ в зависимости от суточного индекса АД

Суточный

индекс

Число

больных

Уровни цитокинов

Уровни антител  к коллагену

ИЛ-1β

ИЛ-6

ФНО-α

I тип

III тип

М±m

пг/мл

М±m

пг/мл

М±m

пг/мл

М±m

оптическая

плотность

М±m

оптическая плотность

  СИ АД<10%

27

9,16±2,45*

7,44±2,31

12,9±2,43*

0,276±0,014

0,249±0,023

СИ АД>10%

20

5,18±1,36

6,12±1,49

7,41±1,14

0,265±0,016

0,237±0,019

Примечание: M – выборочное среднее, m – выборочное стандартное отклонение, * – статистически значимые различия; p<0,05

  Среди больных с недостаточным снижением ночного АД более чем в 2 раза чаще выявлялось повышение уровня ИЛ-1β и содержание его было статистически значимо  выше, чем у больных с нормальным снижением АД в ночное время (p=0,001). ФНО-α также достоверно чаще и в более высоких титрах встречался у больных 1-й группы (p<0,001). Содержание ИЛ-1β и ФНО-α положительно коррелировало со значением СИ ( r=0,412; p=0,032;  r=0,519; p=0,005).  В 1-й группе также оказалось больше доля больных с повышенным уровнем ИЛ-6, но различия в средних значениях этого показателя статистически незначимы (p=0,064). Подобные тенденции отмечены и в отношении антител к коллагену:  у пациентов 1-й группы они обнаруживались чаще, но статистически значимого различия в титрах антител у пациентов  1-й и 2-й групп не установлено (p>0,05).

Изучению зависимости цитокинового профиля от параметров гемодинамики и морфофункциональных изменений сердца у больных АГ посвящено мало публикаций. Для изучения взаимосвязи уровней провоспалительных цитокинов и антител к коллагену с гипертрофией левого желудочка больных с АГ разделили на две группы: имеющие ГЛЖ – 46 (71,8%) больных и - без ГЛЖ – 18 (28,2%) пациентов. Данные об уровнях цитокинов и антител к коллагену в обеих группах приведены в таблице 3.

Таблица 3

Содержание ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и антител к коллагену I и III типов у больных АГ

в зависимости от наличия или отсутствия ГЛЖ

Наличие ГЛЖ

Число больных

Уровни цитокинов

Уровни антител к коллагену

ИЛ-1β

ИЛ-6

ФНО-α

I тип

III тип

М±m

пг/мл

М±m

пг/мл

М±m

пг/мл

М±m

оптическая

плотность

М±m

оптическая плотность

Больные с ГЛЖ

27

14,71±3,48*

17,62±3,29*

19,31±4,11*

0,254±0,052*

0,272±0,021*

Больные без ГЛЖ

37

8,12±2,13

9,32±2,68

10,82±1,14

0,121±0,013

0,113±0,018

Примечание: M – выборочное среднее, m – выборочное стандартное отклонение, * – статистически значимые различия; p<0,05

  У больных с ГЛЖ повышенное содержание ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α выявлялось достоверно чаще, и абсолютные значения этих цитокинов были достоверно выше (р<0,001). Обнаружена прямая корреляционная зависимость между ИММЛЖ и средними значениями  ИЛ-1  и  ФНО-α (r=0,625; r=0,553; p<0,001). Представляют интерес полученные данные о взаимосвязи ГЛЖ с повышенными значениями антител к коллагену. Практически не определяемые у пациентов без ГЛЖ, антитела к коллагену I и III типов выявлялись почти у половины больных с ГЛЖ и их уровни более, чем в два раза превышали соответствующие показатели пациентов без ГЛЖ (р<0,001). Установлена положительная корреляционная связь между ИММЛЖ и содержанием антител к коллагену I типа и III типа (r=0,627; r=0,514;  р<0,001), а также слабая, но позитивная связь между ОТС и содержанием  антител к коллагену  (r=0,364; р=0,003).

Таким образом, необходимо отметить следующие закономерности изменений иммуновоспалительных медиаторов у больных АГ: с увеличением тяжести  АГ повышается содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену I и III типа. Вопрос об аномальной цитокиновой экспрессии у больных АГ, особенно с начальными стадиями, остается дискуссионным. Важным фактором является эндотелиальная дисфункция, поскольку эндотелиальные клетки первыми реагируют на повышение уровня напряжения-сдвига и способны в ответ на механические и гуморальные воздействия вырабатывать различные медиаторы. Второй возможной причиной изменения содержания провоспалительных цитокинов у больных с АГ без выраженных проявлений сердечной недостаточности является генетическая предрасположенность к нарушению секреции этих медиаторов. Но наиболее значимым фактором изменения цитокинового статуса  у этой группы пациентов являются изменения микроциркуляторного русла миокарда, которые  развиваются под влиянием повышения АД даже при отсутствии ГЛЖ. При АГ происходит снижение резерва коронарного кровотока до 40% и менее, обусловленное структурно-морфологическими изменениями в сосудистой стенке. Уже на ранних стадиях заболевания возникает гиперплазия и гипертрофия гладкомышечных клеток резистивных сосудов, приводящая к повышению сосудистого сопротивления, что существенно снижает способность сосудов этого калибра к адекватной вазодилатции. Появление ГЛЖ способствует прогрессированию  ишемии миокарда у больных АГ и повышению уровня провоспалительных цитокинов  еще до развития у них  выраженной ХСН.

  Больные с артериальной гипертонией с атеросклеротическими изменениями сонных артерий.

  В группе больных АГ с  атеросклерозом сонных артерий  повышенные уровни ИЛ-1β выявлены у 51 (76,1%)  пациента. Средние значения его составили 26,99±5,88 пг/мл  (ДИ 25,55 – 28,42), что достоверно превышало его содержание у больных АГ без атеросклеротических изменений (p=0,001).  Повышенные  уровни ИЛ-6 определены у 53 (79,1%) больных АГ с атеросклерозом сонных артерий, средние значения его составили 22,38±6,33 пг/мл,  что достоверно превышало его содержание у больных АГ без атеросклеротических изменений (p<0,001).Повышение титров ФНО-α обнаружено у 50 (74,6%) больных, средние значения его составили 31,72±8,02 пг/мл, что достоверно превышало этот показатель у больных АГ без атеросклероза (p=0,001). Антитела к коллагену I и III типа при сочетании АГ с атеросклерозом также выявлялись достоверно чаще (у 71,6 и 64,1% пациентов соответственно), средние значения экстинции превосходили показатели больных АГ  и составили 0,269±0,021 (p=0,002)  и 0,255±0,19 ( р < 0,001).

Анализ зависимости показателей цитокинового профиля и уровней антител к коллагену I и III типа от параметров центральной гемодинамики и морфофункциональных изменений миокарда у больных АГ с атеросклерозом представлен в таблице 4. Он  демонстрирует  уже отмеченные ранее закономерности:  уровни цитокинов и антител к коллагену возрастали по мере увеличения тяжести АГ, выраженности гемодинамических расстройств и увеличении массы миокарда.

Таблица 4

Зависимость содержания ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и антител к коллагену I и III типов  от параметров  центральной гемодинамики и морфофункциональных изменений миокарда  у больных АГ в сочетании с атеросклерозом сонных артерий

Показатели

Цитокины

Антитела к коллагену

ИЛ-1β

ИЛ-6

ФНО-α

I тип

II тип

Стадия АГ

0,247*

0,328*

0,276*

0,344*

0,348*

Систолическое АД

0,212

0,193

0,136

0,084

0,112

Диастолическое АД

0,182

0,116

0,125

0,012

0,024

СИ

0,422*

0,491*

0,347*

0,322*

0,290*

ИММЛЖ

0,423*

0,320*

0,419*

0,388*

0,429*

ОТС

0,116

0,232

0,288*

0,51*

0,54*

  Примечание: * -  p<0,05

При изучении состояния липидного обмена у больных с атеросклерозом нарушения липидных показателей выявлены у 60 (89,5%) пациентов. В целом по группе отмечалось статистически значимое  увеличение уровня ОХС, ХС ЛПНП, ТГ и КА (р<0,001) по сравнению с больными АГ с неизмененными сонными артериями. Анализ зависимости липидных нарушений от ИМТ обнаружил достоверно более высокие уровни ОХС и ТГ у больных с ожирением, по сравнению с пациентами, не имеющими избытка массы тела (р<0,001). Выявлена положительная корреляционная зависимость между ИМТ и ОХС и ТГ (r=0,456; r=0,512; р<0,001). У больных с сахарным диабетом обнаружены достоверно более высокие показатели ХС ЛПНП и КА в сравнении с пациентами без нарушений углеводного обмена (р<0,001). При изучении взаимосвязи липидных показателей с уровнем цитокинов у больных с атеросклерозом  выявлена слабая корреляционная зависимость между ИЛ-6 и ХС ЛПНП (r=0,328;  р=0,006), демонстрирующая стимулирующее воздействие  ИЛ-6 на  пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, превращение последних в плазматические клетки и синтез ими антител, главным образом к модифицированным липопротеидам низкой плотности

       Для количественной оценки атеросклеротического поражения и статистической обработки учитывались следующие показатели, полученные при ультразвуковом исследовании сонных артерий:

  • общая суммарная площадь атеросклеротического поражения, определяющаяся как простая сумма процентных величин всех стенозов по всем исследуемым артериям;
  • средняя величина стеноза – отношение суммарной площади стенотического поражения к количеству исследуемых артерий;
  • максимальная величина стеноза – максимальный, наиболее гемодинамически значимый стеноз у данного больного по любой из исследуемых артерий (в %);
  • количество стенозов – общее количество пораженных артерий.

У 14 (20,8%) пациентов имелось поражение общей сонной артерии, у 17 (25,3%) – внутренней сонной артерии, у 3 (4,3%) – наружной сонной артерии, у 2 (2,9%) – подключичной артерии, у 31 (46,2%) пациента имелось сочетанной поражение двух и более сосудов, у 8 (11,9%) стенозы были гемодинамически значимы.

Выявлена положительная связь между ОХС и суммарной площадью атеросклеротического поражения (r=0,503; р<0,001), между ХС ЛПНП и количеством стенозов (r=0,518; р<0,001). Установлена прямая корреляционная зависимость суммарной площади атеросклеротического поражения и количества стенозов от возраста (r=0,431; r=0,562; р<0,001). В группе больных старше 60 лет были достоверно больше средняя величина стеноза и количество стенозов (р<0,05). Не определена корреляционная зависимость между уровнем систолического и диастолического АД и процентной величиной стенозов, хотя теоретически такая связь является обоснованной. Выявлена слабая связь между длительностью заболевания и толщиной комплекса интима-медиа (r=0,372; р=0,001). У пациентов с ожирением достоверно чаще определялось сочетанной поражение двух и более сосудов (р<0,05), выявлена положительная корреляция между ИМТ и количеством стенозов. Установлена также зависимость между уровнем глюкозы крови и суммарной площадью атеросклеротического поражения (r=0,289; р=0,017). В таблице 5 представлены результаты изучения взаимосвязи иммуновоспалительных медиаторов с количественными характеристиками атеросклеротического процесса. 

Таблица 5

Корреляционная зависимость между показателями атеросклеротического поражения  артерий  и содержанием  ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и антител к коллагену I и III типа

Показатели атеросклеротического поражения артерий

ИЛ-1β

ИЛ-6

ФНО-α

Антитела к коллагену

I типа

Антитела к коллагену

III типа

Толщина комплекса

интима-медиа

0,22

0,48*

0,26

0,61*

0,55*

Суммарная площадь

стенотического поражения

0,14

0,58*

0,64*

0,42*

0,38*

Максимальная величина стеноза

0,09

0,16

0,11

0,13

0,21

Количество стенозов

0,28*

0,19

0,24*

0,24*

0,23*

Примечание: * -  p<0,05

  У  больных с повышенной толщиной комплекса интима-медиа имелось статистически значимое увеличения уровней  ИЛ-6 (р<0,001) и содержание ИЛ-6 положительно коррелировало с ТИМ. В этой группе  достоверно чаще определялись антитела к коллагену  и значения экстинции  статистически значимо превышали показатели больных с нормальной толщиной интимо-медиального слоя (р<0,001). Выявлена положительная корреляция между ТИМ и содержанием антител к коллагену обоих типов. У больных с гемодинамически значимым стенозами обнаружены наибольшие значения уровней цитокинов и антител к коллагену, но в целом по группе корреляционной зависимости между максимальной величиной стеноза  и содержанием исследуемых медиаторов  не выявлено. Обнаружена прямая корреляционная связь между суммарной площадью атеросклеротического поражения и содержанием ИЛ-6, и антител к коллагену I и III типа.  Поражение двух и более сосудов ассоциировалось с достоверным увеличением частоты выявления и повышением абсолютных значений всех  цитокинов и антител к коллагену (р<0,001).

Таким образом,  при атеросклерозе иммуновоспалительные нарушения имеют двунаправленный характер: с одной стороны увеличение абсолютных показателей цитокинового профиля и антител к коллагену, также как у больных АГ с неизмененными магистральными артериями,  связано с нарушением гемодинамики и морфо-функциональных параметров миокарда, с другой – с изменением липидных показателей и количественными характеристиками  атеросклеротического процесса, что еще раз демонстрирует важную роль нарушений липидного обмена в развитии этого патологического процесса. Увеличение уровней провоспалительных цитокинов  и  антител к коллагену у больных АГ с атеросклерозом во многом обусловлено более значительными  изменениями экстрацеллюлярного матрикса и  выраженностью протекающих в нем воспалительных и репаративных процессов.

  Сдержание  провоспалительных  цитокинов  ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и антител к коллагену I и III типа у больных ХСН,  ассоциированной с ИБС

В группе больных ХСН,  ассоциированной с ИБС, повышенные уровни ИЛ-1β выявлены у 52 (77,6%) пациентов, средние значения  составили 35,94±12,6 (ДИ 32,89 -38,99) пг/мл, что достоверно превышало его содержание у больных АГ обеих групп  (р<0,001). Повышенные уровни ИЛ-6 определены у 53 (79,1%) больных ИБС, средние значения  составили 32,02±12,33 (ДИ 29,05 -34,98) пг/мл и были  выше, чем у больных АГ обеих групп  (р<0,001). Повышение титров ФНО-α обнаружили у 54 (80,5%) больных, средние значения составили 46,12±19,12 (ДИ 41,53 – 50,72) пг/мл и также были выше, чем у больных АГ  (р<0,001). Антитела к коллагену I и III  типа в группе больных ИБС определены у 49 (73,1%) и 44 (65,6%) пациентов. Средние значения экстинции составили 0,262±0,031 и 0,244±0,030 единиц оптической плотности и были выше, чем у больных АГ с неизмененными сонными артериями (р<0,05), но статистически значимо  не превосходили показатели больных  АГ с атеросклерозом (p>0,05).

У больных ИБС, также как у больных АГ, уровни цитокинов и антител к коллагену возрастали по мере увеличения выраженности гемодинамических расстройств и морфофункциональных изменений миокарда. Была выявлена корреляционная зависимость между СИ АД и содержанием всех цитокинов  (r=0,456; r= 0,512; r=0,504: p<0,001), а также  корреляционная связь между ИММЛЖ и содержанием ИЛ-1 и ФНО-  (r= 0,661; r=0,554; p<0,001) и антител к обоим типам коллагена (r= 0,559; r=0,552; p<0,001)/

При изучении содержания провоспалительных цитокинов и антител к коллагену у больных ИБС в зависимости от функционального класса стенокардии напряжения (таблица 6) выявлено, что даже у больных с 1ФК средние  значения ИЛ-6 и ФНО-α были достоверно выше, чем у больных  АГ с атеросклерозом (p<0,05). Различия средних значений исследуемых медиаторов у больных с 1 и 2 ФК имело характер тенденции, но не достигло статической значимости. У пациентов с 3ФК средние значения всех медиаторов статистически значимо превосходили показатели больных с 1 и 2 ФК стенокардии напряжения (р<0,05).

  Таблица 6 

Содержание ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и антител к коллагену I и III типов у больных стенокардией напряжения  и острым инфарктом миокарда

Клинические проявление ИБС

Число

больных

Уровни цитокинов

Уровни антител к коллагену

ИЛ-1β

ИЛ-6

ФНО-α

I тип

III тип

М±m

  пг/мл

М±m

  пг/мл

М±m

  пг/мл

  М±m

оптическая плотность

  М±m

оптическая

плотность

Стенокардия

напряжения

1ФК

12

26,23±3,48

26,81±2,43*

34,96±1,56*

0,272±0,019

0,258±0,023

Стенокардия

напряжения

2ФК

20

27,78±4,59

28,46±2,35

35,57±2,36

0,278±0,024

0,266±0,017

Стенокардия

напряжения

3ФК

25

39,54±5,65#

42,75±6,29#

45,28±6,49#

0,295±0,038#

0,289±0,083

Острый инфаркт миокарда

12

52,28±1,89&

57,56±2,12&

61,73±2,79&

0,317±0,024&

0,314±0,051&

Примечание: M – выборочное среднее, m – выборочное стандартное отклонение,  * – статистически значимые различия с больными АГ с атеросклерозом сонных артерий, # - статистически значимые различия со 2 ФК, & – статистически значимые различия с 3 ФК;  p<0,05

Стоит отметить, что  у больных с 3ФК стенокардии напряжения имелась выраженная гетерогенность в содержании исследуемых цитокинов. На основании данных нагрузочных проб и суточного мониторирования ЭКГ была выделена подгруппа больных, расцененных как имеющих высокий риск неблагоприятного исхода ИБС. В неё вошли пациенты, у которых при низких пороговых уровнях нагрузки (75 Вт и менее) смещение сегмента ST было равным или превышало 2 мм, при ЧПЭФИ частотный порог индукции ишемии миокарда был ниже 120 импульсов в минуту, а при Холетровском мониторировании ЭКГ регистрировались длительные эпизоды безболевой ишемии миокарда. У всех пациентов этой подгруппы содержание исследуемых медиаторов превосходило показатели не только больных с высокой толерантностью к физическим нвгрузкам и без длительных эпизодов безболевой ишемии миокарда, но и в целом показатели больных с 3ФК стенокардии напряжения (р<0,001). В связи с полученными результатами представлялось важным выяснить наличие зависимости между цитокиновым профилем, уровнем антител к коллагену и характером поражения коронарного русла у больных ИБС.

В зависимости от выраженности стенотических изменений венечных артерий пациента были разделены на 3 группы. В 1 группу вошли больные, имеющие гемодинамически незначимые стенозы коронарных артерий. 2 группу составили пациенты, которые имели стеноз одной из магистральных артерий или ветвей 1-го порядка, 3 группу – больные с многососудистым характером поражения (сюда же отнесли лиц со стенозом ствола левой коронарной артерии). Результаты изучения содержания цитокинов и антител к коллагену I и III типов в зависимости от выраженности изменений коронарного русла представлены в таблице 7.

  Таблица 7 

Содержание ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и антител к коллагену I и III типов у больных стабильной стенокардией в зависимости от тяжести поражения коронарного русла

Характер поражения

коронарного русла

Число больных

Уровень цитокинов

Уровень антител к коллагену

ИЛ-1β,

пг/мл

ИЛ-6,

пг/мл

ФНО-α

пг/мл

I тип

оптическая плотность

III тип оптическая плотность

Гемодинамически незначимо измененные коронарные артерии

9

29,43±3,76

30,46±2,34

36,24±2,17

0,276±0,043

0,254±0,027

Стеноз одной из магистральных артерий или ветвей 1-го порядка

11

30,81±2,32

32,73±4,93

37,37±5,78

0,281±0,036

  0,257±0,023

Многососудистое поражение

28

35,83±2,12*

41,24±1,96*

42,76±1,39*

0,286±0,027*

0,277±0,042*

Примечание: M – выборочное среднее, m – выборочное стандартное отклонение, * – статистически значимые различия со стенозом одной магистральной коронарной артерии, p<0,05

У больных со стенозами 2-3 магистральных артерий оказались максимальные уровни исследуемых медиаторов (р<0,001), что согласуется с описанным выше статистически значимым увеличением уровней цитокинов и  антител к коллагену  у больных с высоким риском неблагоприятного исхода ИБС.

Представляют интерес результаты, полученные у части больных 1 группы. При интактных или гемодинамически незначимо стенозированных коронарных артериях эти больные имели выраженные клинические и ЭКГ-признаки ишемии миокарда, а также высокие уровни ИЛ-6 и ФНО-α, достоверно превышающие средние значения больных с 3 ФК стенокардии напряжения (p=0,017) Это свидетельствует о том, что атеросклеротические повреждения, вызывающие менее чем 50% стенозы венечных артерий, могут быть  подвержены разрыву с развитием острого коронарного синдрома, потому что признаки интенсивной воспалительной активности нередко  присутствуют в малых, не влияющих не гемодинамику атеросклеротических бляшках. Поэтому больные стенокардией напряжение с высокими уровнями ИЛ-6 и ФНО-α даже при гемодинамически незначимо стенозированных коронарных артериях должны быть отнесены к группе высокого риска неблагоприятного исхода ИБС.

ОИМ ассоциировался с максимально высокими уровнями всех исследуемых медиаторов (таблица 6), по абсолютным значениям превосходящими показатели пациентов со стабильной стенокардией (р<0,001). У больных с проникающим ИМ выявлено более высокое содержание ФНО-α (р=,041) и антител к коллагену I и III типа (р<0,05) по сравнению с пациентами, у которых очаговые изменения на ЭКГ не зарегистрированы.

В отдельную группу выделили пациентов с постинфарктным кардиосклерозом. Из них 10 больных имели один эпизод ИМ в анамнезе, 3 – два и более. У 8 больных проведено аортокоронарное шунтирование в сроки 1-4 года назад. У 9 пациентов имелись признаки постинфарктного ремоделирования ЛЖ с низкой ФВ и высоким  ФК ХСН. Прослеживалась тенденция к нарастанию уровня ФНО-α параллельно с ухудшением ТФН и уменьшением ФВ ЛЖ. Коэффициент корреляции уровня ФНО-α с ТФН составил  r= - 0,572 (р=0,041), с ФВ ЛЖ – r = - 0,674 (р=0,011).

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о важной роли провоспалительных цитокинов и аутоантител к компонентам межклеточного матрикса в патогенезе различных форм ишемической болезни сердца. По данным литературы ИБС является наиболее частой причиной повышенного уровня провоспалительных цитокинов  у больных ХСН. Это обусловлено не  только выключением из сокращения участков миокарда после перенесенного инфаркта миокарда, но и миокардиальным повреждением, вызванным нарушением коронарного кровотока. Персистирующая воспалительная активность не ограничивается сосудистыми процессами, сами кардиомиоциты в условиях ишемического стресса способны к синтезу и экспрессии провоспалительных цитокинов, с чем и связано повышение уровней иммуновоспалительных медиаторов уже при 1 ФК стенокардии напряжения. Особенно у больных с ГЛЖ. Присоединение коронарного атеросклероза, даже гемодинамически незначимого по данным коронароангиографии, может быть функционально значимым на фоне ГЛЖ у этой категории больных. Обнаруженные существенные различия в содержании исследуемых медиаторов между больными с умеренными и тяжелыми проявлениями стенокардии напряжения безусловно отражают факт ухудшения перфузии миокарда в последней группе. Такая взаимосвязь провоспалительных цитокинов с выраженностью симптоматики стенокардии напряжения позволяет рассматривает возможность использования их определения для динамической оценки состояния больных в процессе прогрессирования стенокардии и оценки эффективности лечения.

Возникновением очага некроза в сердечной мышце и развитие резорбционно-некротического синдрома приводит к мощной активации иммунокомпетентных клеток с резким всплеском продукции провоспалительных цитокинов. Аномальная пролиферация фибробластов и активация металлопротеиназ способствует появлению большого количества  микрофибриллярных коллагеновых структур, проколлагена и фрагментов коллагеновых молекул,  которые, не запуская систему свертывания крови, являются высокоиммуногенными субстанциями, обеспечивая значительное повышение уровня антиколлагеновых антител у больных с острым инфарктом миокарда.

Выявленная обратная корреляция между содержанием иммуновоспалительных медиаторов и ФВ ЛЖ и толерантностью к физической нагрузке позволяет предположить наличие четкой двусторонней зависимости: увеличение ФК стенокардии – повышение уровней цитокинов и антител к коллагену – ухудшение систолической функции ЛЖ. Таким образом, динамика уровней цитокинов у больных ИБС отражает не только ухудшение коронарного кровотока, но и изменение функциональных возможностей миокарда, обусловленных нарушением миокардиальной перфузии.

На рисунке 1 представлена схема иммуновоспалительных звеньев патогенеза эволюции атеросклеротического повреждения: инициации, прогрессирования и финальных клинических проявлений - острого коронарного синдрома, выделенных на основании результатов настоящего исследования с использованием данных литературы.

Содержания провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и антител к коллагену I и III типа в зависимости  от выраженности ХСН и морфофункциональных параметров миокарда и сосудистой стенки

Результаты изучения зависимости содержания провоспалительных цитокинов и антител к коллагену от клинических проявлений ХСН и морфофункциональных параметров сердца  у больных ХСН представлены в таблице 8.

Выявлена тенденция к увеличению  средних значений исследуемых медиаторов с утяжелением ХСН. При II ФК ХСН уровни ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-  были статистически значимо выше, чем при I ФК (р<0,05). При III ФК ХСН содержание  всех цитокинов и антител к коллагену  достоверно превосходило показатели пациентов со II ФК ХСН (р<0,001). Выявлена положительная корреляция между содержанием ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α  и  ФК ХСН (r= 0,527; r=  0,579; r=0,520;  p<0,001)

У больных ХСН с систолической дисфункцией левого желудочка (СДЛЖ) выявлено статистически значимое увеличение уровней ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α  и антител  к коллагену  І и ІІІ типа  по сравнению с больными с сохраненной систолической функцией ЛЖ (p=0,024). Обнаруженная ассоциация систолической дисфункции ЛЖ у больных ХСН с более частым выявлением и более высоким уровнем цитокинов, подтверждалась наличием отрицательной корреляционной зависимости между уровнями всех цитокинов и ФВ ЛЖ (r= - 0,419; r= - 0,503; r=0,518;  p<0,001),

  Нарушение диастолического наполнения сердца отмечается  на самых ранних стадиях ремоделирования сердечно-сосудистой системы и является одним из самых сложных параметров для изучения, так как методы оценки достаточно субъективны и во многом зависят от состояния гемодинамики в момент исследования  Поэтому содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену изучалось в зависимости от  параметров активного и пассивного расслабления и характера нарушения геометрии левого желудочка. У больных с диастолической дисфункцией левого желудочка уровни провоспалительных цитокинов были ниже, чем у больных с систолической дисфункцией

  Рис.1. Значение иммуновоспалительных медиаторов  в патогенезе атеросклероза и острого коронарного синдрома.

(p<0,001). Представляет интерес анализ содержания антител к коллагену у больных с нарушенной ДФЛЖ.

Нарушение диастолического расслабления отмечалось даже у больных с нормальной геометрией ЛЖ. Группа больных с гипертрофией левого желудочка  характеризовалась худшими показателями расслабления ЛЖ в сравнении с пациентами, имеющими нормальную геометрию  ЛЖ. У больных с гипертрофией ЛЖ (особенно с концентрической ГЛЖ) диастолические расстройства были максимально  выраженными. У лиц с ГЛЖ ВИВР было достоверно выше, чем у больных с нормальной геометрией и зависело от выраженности ГЛЖ (r=0,448; p<0,001).  У больных с признаками диастолической дисфункции и с ГЛЖ повышенное содержание антител к коллагену выявлялось достоверно чаще, и абсолютные значения этих медиаторов были достоверно выше (р<0,001), чем у больных с нормальной геометрией левого желудочка. Обращает внимание, что у больных ХСН с преимущественно диастолической дисфункцией миокарда уровни антител к коллагену были выше, чем у больных с систолической дисфункцией (p<0,001). Взаимосвязь диастолических нарушений с гипертрофией миокарда и наличие прямой корреляционной зависимости между индексом массы миокарда левого желудочка и уровнем антител к коллагену демонстрирует  участие в гипертрофическом процессе не только клеточных элементов миокарда, но и  межклеточного матрикса.

Установлено наличие отрицательной корреляционной зависимости между соотношением Е/А и уровнем антител к коллагену I и III типа (r=-0,627; r=-0,583; р<0,001), а также менее значимая, но положительная связь между уровнями антител к коллагену  и КДР (r=0,342; r= 0,326; p<0,001) и ОТС (r=0,386; r= 0,318; p<0,001). Изменение конфигурации  и геометрии ЛЖ часто предшествует нарушению системной гемодинамики и клиническим проявлениям сердечной недостаточности. Это обусловило интерес к сравнительному изучению содержания провоспалительных цитокинов и антител к коллагену у больных ХСН  в зависимости от типа ремоделирования левого желудочка. Не установлено статистически значимых различий в содержании цитокинов и антител к коллагену среди пациентов с концентрическим ремоделированием и нормальном геометрией ЛЖ (p>0,05). При концентрической гипертрофии ЛЖ абсолютные значения ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-1 и антител к коллагену обоих типов были достоверно  выше, чем при концентрическом ремоделировании (p <0,001) и эксцентрической гипертрофии (p<0,001).При эксцентрической гипертрофии  повышенные уровни ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и антител к коллагену III типа встречались достоверно чаще, чем при концентрическом ремоделировании, но различие в абсолютных значениях имело характер тенденции, не достигшей статистической значимости (p >0,05 ).

По какому бы пути  ни шло развитие ХСН, через коронарную болезнь сердца, осложненную ИМ и постинфарктным  нарушением сократительной способности миокарда, или через гипертрофию и дисфункцию ЛЖ при АГ,  ремоделирование сердца является  структурной основой  ХСН, ответственной за ее базисные клинико-гемодинамические манифестации. Ремоделирование миокарда характеризуется фенотипическими изменениями кардиомиоцитов и внеклеточного матрикса.  На рис. 2 представлена схема основных патогенетических  звеньев развития дисфункции левого желудочка. Начальные приспособительные реакции (главные из которых – активация нейрогуморальных систем и гипертрофия ЛЖ), направленные на стабилизацию гемодинамики и компенсацию миокардиального стресса, в результате вовлечения иммуновоспалительных механизмов приводят к декомпенсации сердечной деятельности и развитию ХСН

  Таблица 8 

Содержание ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и антител к коллагену I и III типов у больных ХСН в зависимости

от тяжести ХСН и морфофункциональных изменений миокарда

Клинические проявление ХСН и морфофункциональные изменения миокарда

Число

больных

Уровни цитокинов

Уровни антител к коллагену

ИЛ-1β

ИЛ-6

ФНО-α

I тип

III тип

М±m

  пг/мл

М±m

  пг/мл

М±m

  пг/мл

  М±m

оптическая плотность

  М±m

оптическая

плотность

ХСН I ФК

57

21,23±3,17

19,76±2,48

23,79±3,38

0,188±0,063

0,176±0,039

ХСН II ФК

72

34,27±2,26*

32,43±2,16*

37,56±3,24*

0,246±0,058*

0,233±0,046*

ХСН III ФК

71

42,76±4,24#

38,24±3,18#

46,93±4,43#

0,287±0,031#

0,274±0,084#

Нормальная геометрия ЛЖ

39

18,23±2,16

22,49±2,56

21,23±0,12

0,219±0,039

0,208±0,026

Концентрическое ремоделирование ЛЖ

53

19,84±2,09

24,45±1,59

23,18±2,83

0,224±0,039

0,218±0,056

Концентрическая гипертрофия ЛЖ

63

39,81±2,44&

37,26±3,45&

43,19±0,17&

0,283±0,041&

0,265±0,089&

Эксцентрическая гипертрофия ЛЖ

37

22,24±1,81

28,83±2,64

33,14±3,26

0,243±0,047

0,238±0,021

С преимущественным

нарушением  систолической функции ЛЖ

76

38,23±4,26**

34,64±5,18**

39,26±2,14**

0,256±0,045

0,239±0,027

С преимущественным нарушением диастолической функции ЛЖ

87

22,13±3,23

27,49±2,58

25,14±3,16

0,291±0,052"

0,284±0,041"

Примечание: M – выборочное среднее, m – выборочное стандартное отклонение * – статистически значимые различия с I ФК ХСН,

#- статистически значимые различия со II ФК ХСН,  & _  статистически значимые различия с концентрическим ремоделированием ЛЖ,

** -  статистически значимые различия с преимущественным нарушением диастолической функции ЛЖ, " - статистически значимые

различия с преимущественным нарушением систолической функции ЛЖ, p<0,05.

Перегрузка давлением

Механический стресс

Нейрогуморальная активация

 

  Концентрическое ремоделирование – начальный этап структурно-функциональной перестройки миокарда. Повышение уровня провоспалительных цитокинов и антител к коллагену у пациентов с этим типов ремоделирования ЛЖ, возможно, является неблагоприятным фактором дальнейшего прогрессирования ХСН. Выявленное значительное увеличения содержания исследуемых медиаторов при  концентрической гипертрофии  подтверждает неблагоприятный характер этого типа ремоделирования миокарда.

Активация фетальных генных программ обусловливает смену преимущественного синтеза фибробластами коллагена I типа на незрелый коллаген III типа, который легче подвергается воздействию коллагеназ, что облегчает перестройку экстрацеллюлярного матрикса при ремоделировании. Возможно, это объясняет, высокие уровни этого типа коллагена при ХСН.

Больные ХСН и сахарным диабетом 2 типа

Имеющиеся на сегодняшний день эпидемиологические данные однозначно свидетельствует о том, что СД является весьма распространенным явлением среди пациентов с ХСН. При этом оба эти состояния взаимосвязаны. В нашем исследовании пациенты с СД входили в группы с максимальными уровнями исследуемых медиаторов. Среди больных сахарным диабетом преобладали женщины (76,4%). Средний возраст составил 64,5±2,5 лет. У 67,6% пациентов СД присоединился к уже имевшейся ХСН, а у 32,4% больных ХСН возникла на фоне СД. Давность ХСН от 4 до 9 лет (в среднем 5,3±1,2 года). 85,2% пациентов имели неблагоприятный липидный профиль, средние значения ОХС, ХСЛПНП составили 6,45±0,18, 5,52±0,36 ммоль/л, КА – 3,37±0,24. Среднее содержание глюкозы в крови – 7,83±0,93 ммоль/л. Средние значения ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α составили 37,51±1,23,  32,33±1,76 и  39,48±2,07 пг/мл и были статистически значимо выше, чем средние значения этих цитокинов в целом по грппе ХСН (p<0,001).  При изучении зависимости уровней медиаторов от биохимических показателей выявлена положительная корреляционная связь между ИЛ-1β и ИМТ (r=0,476; р=0,045), между ИЛ-1β и уровнем глюкозы крови (r=0,528; р=0,024).Также установлена прямая зависимость между ИЛ-6 и содержанием ХС ЛПНП (r=0,536; р=0,021) и КА (r=0,481; р=0,043).

В последние годы появились данные о высоком распространении и быстром прогрессировании у больных СД  2 типа фибротических изменений в миокарде  с повышением его жесткости и развитием ХСН. В связи с этим, обращают внимание, высокие уровни антител к коллагену I и особенно III типа, которые в нашем исследовании обнаружены у 88,2 и 94,1% больных СД. Средние значения экстинции составили 0,298±0,036 и 0,287±0,025 (р<0,05). Коэффицент обратной корреляции между содержанием антител к коллагену и отношением Е/А составил в этой группе  - 0,647 (p= 0,03) и -0,689 (р=0,01). Повышенные уровни  антител к коллагену у больных сахарным диабетом определяются даже при отсутствии выраженной гипертрофии левого желудочка и тяжелой АГ, что свидетельствует о доминирующей роли диастолической дисфункции в развитии хронической сердечной недостаточности у больных  сахарным диабетом.

Взаимосвязь уровней провоспалительных цитокинов с морфофункциональными параметрами сердца указывает на патогенетическое значение этих медиаторов в развитии миокардиальной дисфункции при сахарном диабете.

Взаимосвязь содержания ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и антител к коллагену I и III типа со скоростью пульсовой волны

Скорость пульсовой волны  определяли на каротидно - феморальном (эластический тип артерий) и каротидно – радиальном (мышечный тип) сегментах, по СПВ высчитывался модуль упругости (Е) и «активный фактор» мышечного тонуса сосудистой стенки (См / Сэ). У здоровых лиц СПВ составила в среднем по артериям эластического типа 9,2±0,2 м/с, по артериям мышечного типа – 9,1±0,7 м/с, Еэ – 10,2±0,6 тыс. дин, Ем - 7,8±0,2 тыс. дин,  Сэ/См – 0,96±0,03. У больных ХСН СПВ составила в среднем по артериям эластического типа 12,6±0,2м/с, по артериям мышечного типа - 12,8±0,4м/с, Еэ – 14,2±1,6 тыс. дин, Ем -8,5±0,4 тыс. дин, Сэ/См – 0,99±0,07.  Таким образом,  у больных ХСН показатели СПВ и упругого сопротивления по артериям эластического и мышечного типа были достоверно выше, чем у здоровых лиц (p<0,001). 

При проведении корреляционного анализа у больных ХСН выявилась зависимость СПВ  по артериям эластического и мышечного типа от возраста больных (r=0,44; r=0,53; p<0,001). Это связано с тем, что СПВ и у здоровых лиц в течение жизни изменяется с возрастом и имеет тенденцию к увеличению в большей степени  за счет Сэ.  Обнаружена положительная корреляционная зависимость между СПВ и содержанием антител к коллагену І типа. Для Сэ коэффициент корреляции составил r=0,518, для См - r=0,542 (р<0,001).

  У больных ХСН, обусловленной  артериальной гипертонией с неизмененными магистральными артериями,  СПВ составила в среднем по артериям эластического типа 11,4±0,3м/с, по артериям мышечного типа - 11,2±0,5м/с, Еэ – 12,2±1,3 тыс. дин, Ем -7,8±0,4 тыс. дин, Сэ/См – 0,93±0,04.  Выявлена прямая корреляционная зависимость СПВ с уровнем систолического давления (r=0,428; r=0,493; p<0,001).  У больных ХСН, обусловленной сочетанием артериальной гипертонии с атеросклерозом сонных артерий,  СПВ составила на артериях эластического типа  12,6±0,6 м/с,  на артериях мышечного типа - 12,1±0,3м/с, Еэ – 12,8±1,1 тыс. дин, Ем – 8,1±0,5 тыс. дин, Сэ/См – 0,97±0,06. Не выявлено взаимосвязи СПВ с количеством пораженных артерий и средней величиной стеноза, но выявилась взаимосвязь СПВ с общей суммарной площадью стенотического поражения (r=0,468; р<0,001).  Обнаружилась положительная корреляция между величиной СПВ и толщиной комплекса интима-медия (r=0,484; p<0,001). Следует подчеркнуть, что у больных АГ без атеросклероза артерий шеи связи между величиной СПВ и толщиной комплекса интима-медия не выявлено, что возможно объясняется большим влиянием на СПВ в этой группе повышения тонуса сосудов. У больных ИБС СПВ составила на артериях эластического типа  12,8±0,2 м/с,  на артериях мышечного типа - 12,2±0,4м/с. Еэ – 15,1±1,4 тыс. дин,  Ем – 8,4±0,3 тыс. дин, Сэ/См – 0,98±0,03. Не выявлено зависимости между СПВ и ФК стенокардии напряжения, но обнаружено повышение СПВ у больных ИБС с систолической дисфункцией левого желудочка. Коэффициент корреляции между  СПВ и ФВ левого желудочка составил для эластического и для мышечного типа сосудов r=0,517 и r=0,522 (р<0,001). Также как в целом по группе ХСН, у больных ИБС обнаружена положительная корреляционная зависимость между СПВ и содержанием антител к коллагену І типа. Для  Сэ коэффициент корреляции составил r=0,538, для См -  r=0,562 (р<0,001).

Таким образом, в ходе исследования продемонстрировано что  у больных ХСН отмечается увеличение показателей  СПВ и упругого сопротивления, а также  из взаимосвязь с содержанием антител к коллагену.  У больных АГ с атеросклерозом сонных артерий и у больных с  ИБС скорость пульсовой волны на артериях эластического и мышечного типа была выше показателей больных артериальной гипертонией.  Взаимосвязь показателей эластичности и упругости, оцененных с помощью измерения скорости пульсовой волны, с уровнем антител к коллагену свидетельствует о  патогенетической роли коллагеновых белков в увеличении жесткости сосудистой стенки.

Влияние лекарственных препаратов на  содержание ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и антител к коллагену I и III типа

За последнее десятилетие существенно обновилась стратегия лечения больных ХСН, основной целью которой стало достижение долговременных эффектов терапии, благотворно влияющих на структуру и функцию пораженного сердца. Современные представления о ХСН как иммуновоспалительном  процессе  открывают новые перспективы повышения эффективности лечения этого заболевания.

Несмотря на указание на наличие иммунотропного действия у некоторых препаратов, применяемых в настоящее время для лечения ХСН,  работы, посвященные сравнительному изучению влияния лекарственных средств  на показатели иммунного статуса  больных ХСН, малочисленны. Остается нерешенным вопрос о критериях выбора препарата для лечения больных ХСН. Настоящее исследование предпринято с целью изучения воздействия лекарственных средств на клинику, гемодинамику, морфофункциональные параметры сердца и содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену у больных ХСН. В соответствии с клиническими данными и уровнем АД было сформировано 3 группы наблюдения (таблица 9).

Таблица 9

Распределение больных ХСН в соответствии с проводимым лечением

Показатели

  Препарат

I группа

терапия

аккупро

II группа

терапия теветеном

III группа

терапия липримаром

Количество больных

70

69

61

Мужчины

36

37

30

Женщины

34

32

31

Средний возраст

56,3±6,3

54,6±4,8

58,2±2,7

Больные АГ с неизмененными сонными артериями

23

28

7

Больные АГ с атеросклерозом сонных артерий

28

19

15

Больные ИБС

19

22

29

  Группу 1 составили 70 больных ХСН, получавших  иАПФ квинаприл (аккупро) в суточной дозе 10-40 мг (средняя доза 27,7 мг) в один или в два приема. Во 2 группе 69 пациентов находились на лечении блокатором рецепторов 1 типа к анигиотензину II теветеном в дозе 600 мг 1 раз в день.  В 3 группе 61 пациент получал в составе комбинированной терапии ингибитор ГМГ КоА-редуктазы -  липримар в дозе 10-40 мг (средняя доза 17,5 мг). Больным всех групп при необходимости к терапии  добавлялись диуретические препараты, бета-адреноблокаторы, нитраты короткого и длительного действия, аспирин.

Влияние иАПФ квинаприла (аккупро) на клинику,  морфофункциональные параметры миокарда  и содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену

  Результаты исследования показали, что у всех больных I группы, получавших в качестве основного препарата аккупро в суточной дозе 10-40 мг. достоверно изменился уровень АДср (р<0,001). Через 24 недели лечения снижение САД и ДАД составило соответственно 17,8% и 15,6% по сравнению с исходными данными (р<0,001). К 24 недели непрерывной фармакотерапии наметилась тенденция к уменьшению КДР, достигшая статистической значимости  к 48 неделе лечения (р=0,020). ТМЖП к 24 и 48 неделям терапии уменьшилась на 5,8 и 11,2% соответственно. Также достоверно уменьшилась и ТЗС ЛЖ ( р=0,023). Незначительным было уменьшение размеров ЛП  (p=0,082). Наметившаяся к 24 неделям тенденция к уменьшению ИММЛЖ стала статистически значимой в конце наблюдения ( р=0,004). Отношение Е/А недостоверно увеличилось,  ФВ ЛЖ статистически значимо увеличилась (р<0,001). К 48 неделям лечения у всех больных, получавших квинаприл, отмечалась положительная динамика в виде уменьшения степени выраженности клинической симптоматики ХСН. Средний ФК ХСН к 24 и 48 неделям наблюдения снизился на 7,8% и 10,8% соответственно (p=0,21).

 

Таблица 10

Влияние терапии аккупро на показатели центральной гемодинамики  и морфофункциональные  параметры сердца

Показатели

Исходные данные

Через 24 недели

Через 48 недель

САД мм рт ст

168,7±4,48

138,4±3,59*

136,8±2,83*

ДАД мм рт ст

102,6±1,83

86,4±2,27*

85,8±2,91*

АД ср. мм рт  ст

123,7±9,43

102,9±3,18*

85,8±4,91*

ЧСС уд в мин.

86,5±2,16

84,3±1,45

83,6±2,34

КДР ЛЖ см

5,27±0,02

5,06±0,08

4,81±0,05*

КСР ЛЖ см

3,42±0,02

3,39±0,06

3,23±0,05

ЛП  см

4,12±0,08

4,09±0,04

4,07±0,02

ТМЖП. см

1,12±0,04

1,09±0,08

0,98±0,06*

ТЗС ЛЖ см

1,13±0,07

1,11±0,01

1,02±0,02*

ИММ ЛЖ

128,32±2,87

125,53±1,36

122,23±2,45*

ФВ %

52,76±1,23

58,45±1,12

62,24±1,08*

Е/А

0,92±0,07

0,93±0,08

0,94±0,03

* различие при р <0,05 по сравнению с исходными данными

  По данным  дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий достоверного уменьшения средней величины стенозов через 24 недели лечения не выявлено (р >0,05). Недостоверно уменьшилась максимальная величина стенозов  к 48 неделям лечения  (р=0,061). Не изменилось общее количество пораженных артерий. Выявились достоверные различия в толщине комплекса интима - медия к концу периода наблюдения по сравнению с исходными данными: толщина интима-медия уменьшилась на 12,1%  ( р=0,025)

На фоне лечения аккупро произошло недостоверное снижение уровня ОХС через 24 и 48 недель на 2,2% и 3,6%, содержания ТГ на 2,9% и 3,9%, ЛПНП – на 2,2% и 2,6% соответственно (р >0,05). Содержание ЛПВП осталось без изменений.

На фоне лечения аккупро содержание ИЛ-1 снизилось на 11,4% через 24 недели и на 13,8% через 48 недель лечения (p<0,001). К 24 неделям лечения наметилась тенденция к снижению ИЛ-6, достигшая статистической значимости  к 48 неделям лечения (р=0,003 ).Содержание ФНО- уменьшилось на фоне 24 и 48 недель лечения на  13,1 и 16,2 % соответственно (p<0,001). К 24 неделям лечения наметилась тенденция к снижению содержания антител к коллагену I и III типа, которая к 48 неделе стала статистически значимой (р <0,05) (таблица 11). 

Таблица 9

Влияние терапии аккупро  на содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену

Содержание цитокинов и антител к коллагену

Исходные данные

Через 24 недели

Через 48 недель

М±m

пг/мл

М±m

пг/мл

М±m

пг/мл

ИЛ-1

26,33±4,32

26,27±2,24*

22,94±3,23*

ИЛ-6

26,41±5,83

24,64±2,15

23,62±4,46*

ФНО-

31,35±4,09

27,43±2,73

26,54±3,27*

Антитела к коллагену

I  типа

0,266±0,014

0,262±0,012

0,242±0,016*

Антитела к коллагену

III  типа

0,248±0,021

0,243±0,082

0,239±0,056*

*различие при р <0,005 по сравнению с исходными данными

 

Таким образом, применение иАПФ аккупро в течение 48 недель сопровождалось улучшением клинического состояния больных и достоверным уменьшением содержания иммуно-воспалительных медиаторов. Важно отметить, что под влиянием аккупро наблюдалась положительная динамика морфофункциональных параметров ЛЖ: уменьшение размеров полостей и толщины стенок, а также улучшение сократительной способности миокарда. Описанные гемодинамические сдвиги обусловлены не только подавлением активности РААС, следствием чего является снижение системного АД и гемодинамической нагрузки на ЛЖ, но и благотворным влиянием на  цитокиновый статус и обмен коллагеновых белков.

Влияние блокатора рецепторов 1 типа к анигиотензину II теветена на клинику,  морфофункциональные параметры миокарда  и содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену

У больных 2 группы, получавших в качестве основного препарата теветен в суточной дозе 600 мг достоверно изменился уровень АД. Через 48 недель уменьшение САД и ДАД произошло на 18,4 и 16,4% соответственно ( р <0,05). К 48 неделе наметилась тенденция к уменьшению КДР и КСР и размеров ЛП.. ТМЖП к 48 неделе уменьшилась на 4,6%, ТЗС ЛЖ - на 4,5% (p>0,05). ИММ ЛЖ к 48 неделе терапии снизился на 4,7%, отношение Е/А достоверно увеличилось ( р <0,05). ФВ ЛЖ – осталась без изменений.

К 48 неделе лечения у всех больных, получавших теветен в качестве основного препарата, отмечалась положительная динамика в виде уменьшения степени выраженности клинической симптоматики ХСН. Средний ФК ХСН к 24 и 48 неделе непрерывной терапии теветеном снизился на  6,9 и 11,1 % соответственно ( р <0,05) .

Таблица10

Влияние комплексной терапии теветеном на показатели центральной гемодинамики и морфофункциональные параметры сердца.

Показатели

Исходные данные

Через 24 недели

Через 48 недель

Сад мм рт см

149,8±5,52

132,3±2,57*

130,5±2,71*

ДАД мм рт ст

103,6±2,54

89,4±3,46*

86,5±2,48*

АД ср. мм рт ст

126,5±3,57

108,7±4,12*

102,6±5,36*

ЧСС уд в мин.

82,5±2,17

78,3±1,48

74,5±2,43*

КДР ЛЖ см

5,26±0,04

5,21±0,07

5,02±0,03

КСР ЛЖ см

3,43±0,07

3,41±0,05

3,35±0,02

ЛП  см

4,08±0,06

4,04±0,03

3,99±0,03

ТМЖП см

1,14±0,03

1,14±0,05

1,09±0,07

ТЗС ЛЖ, см

1,13±0,08

1,13±0,06

1,12±0,04

ИММ ЛЖ

131,43±3,12

129,76±2,07

123,26±1,03*

ФВ,%

62,3±1,35

63,15±2,51

63,57±3,17

Е/А

0,92±1,08

0,96±0,08

1,08±0,04*

*  различие при р<0,05 по сравнению с исходными данными

 

  По данным дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий достоверного уменьшения средней величины стенозов через 24 и 48 недель лечения выявлено (p=0,075). Не произошло достоверного уменьшения максимальной величины стенозов и общего количества пораженных артерий. К концу периода наблюдения достоверно уменьшилась толщина комплекса интима-медиа (p=0,034).  На фоне лечения теветеном через 48 недель лечения наметилась тенденция к снижению ОХС, ТГ и ЛПНП, но достоверного изменения показателей липидного спектра не произошло.

  Содержание ИЛ-1 через 48 недель лечения уменьшилось на 4,2%. Содержание ИЛ-6 через 48 недель лечения также достоверно не изменилось (p>0,05). Призошло достоверное снижение абсолютных значений антител к коллагену  I  и  III (р <0,05) уже к 24 неделе терапии.

  Таблица 11

Влияние терапии теветеном на содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену

Содержание цитокинов и антител к коллагену

Исходные данные

Через 24 недели

Через 48 недель

М±m

пг/мл

М±m

пг/мл

М±m

пг/мл

ИЛ-1

25,84±4,08

24,56±3,17

23,54±5,06

ИЛ-6

23,67±3,23

22,97±2,11

22,32±3,05

ФНО-

34,49±1,39

31,83±1,48

28,35±2,17*

Антитела к коллагену

I  типа

0,265±0,022

0,234±0,036

0,213±0,034*

Антитела к коллагену

III  типа

0,253±0,034

0,233±0,063

0,212±0,027*

* различие при р <0,005 по сравнению с исходными данными

Таким образом, на фоне применения теветена в течение 48 недель произошло улучшение клинического состояния больных: достигнуты целевые уровни АД у всех пациентов, достоверно снизился средний ФК ХСН к 48 неделям наблюдения. Влияние на морфофункциональные параметры оказалась менее выраженным, чем при терапии иАПФ аккупро – различия на фоне терапии теветеном достоверны лишь для ИММ ЛЖ и соотношения Е/А, изменений количественных характеристик атеросклеротического процесса по данным дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий не произошло. Различия в  содержании провоспалительных цитокинов после 48 недель лечения достоверны лишь для ФНО-. Однако, обращает внимание значительно более быстрая, чем при терапии иАПФ аккупро нормолизация содержания антител к коллагену.

 

Влияние ингибитора ГМГ КоА-редуктазы липримара на клинику,  морфофункциональные параметры миокарда  и содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену

Пациенты 3 группы, у которых в состав комбинированнй  терапии входил ингибитор ГМГ КоА-редуктазы липримар в средней дозе 17,5 мг, по исходным показателям гемодинамики и морфофункциональных параметров левого желудочка не отличались от больных 1 и 2 групп (р>0,05). Но поскольку в этой группе преобладали пациенты с ИБС, содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену было выше, чем у пациентов 1 и 2 групп.

  Результаты исследования продемонстрировали, что у всех больных 3 группы через 24 недели достоверно изменился уровень АДср (р<0,05). Через 24 недели лечения снижение САД и ДАД составило 17,3 и 12,7%, а к 48 неделе – 24,6 и 19,8% соответственно. Снижение ЧСС к концу периода наблюдения произошло на 16,3% .

Результаты динамики морфофункциональных параметров сердца представлены в таблице 30. КДР ЛЖ через 24 недели уменьшился на 5,5%, а через 48 недель – на 7,5%. Также достоверно через 48 недель уменьшился КСР ЛЖ (р<0,05). Уменьшение размеров ЛП было незначительным. ТМЖП через 48 недель уменьшилась на 11,4%, ТЗС ЛЖ – на  6,6%. Через 24 недели также как у больных 1 и 2 групп наметилась тенденция к снижению ИММ ЛЖ. Через 48 недель лечения ИММ ЛЖ снизился на 11,7% (р<0,001).

Таблица 12

Влияние комплексной терапии липримаром на показатели центральной гемодинамики и морфофункциональные параметры сердца.

Показатели

Исходные данные

Через 24 недели

Через 48 недель

Сад мм рт см

171,5±5,43

141,2±2,49*

128,5±3,54*

ДАД мм рт ст

106,3±1,26

93,3±2,17*

85,3±3,72*

АД ср. мм рт ст

137,2±5,23

113,6±3,19*

105,3±3,34*

ЧСС уд в мин.

88,7±2,54

81,3±3,22*

72,5±4,36*

КДР ЛЖ см

5,51±0,09

5,21±0,07

5,09±1,13*

КСР ЛЖ см

3,47±0,06

3,29±0,04

3,18±0,03*

ЛП  см

4,19±0,09

4,19±0,03

4,16±0,03

ТМЖП см

1,12±0,01

1,06±0,02

1,03±0,04*

ТЗС ЛЖ, см

1,09±0,06

1,08±0,03

1,01±0,03

ИММ ЛЖ

137,6±1,24

132,2±2,37

121,1±2,56*

ФВ,%

49,7±2,16

53,5±3,14

57,8±2,23*

Е/А

0,86±2,27

0,93±3,13*

0,92±2,36*

*  различие при р<0,05 по сравнению с исходными данными

 

К концу периода наблюдения у всех больных 3 группы уменьшились симптомы ХСН. К 48 неделе терапии отношение Е/А достоверно увеличилось на 11,1%, ФВ возросла на 16,2%  (р<0,05). Средний ФК ХСН к 24 и 48 неделям лечения снизился на 5,7 и 11,8% (р<0,05).

  По данным дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий через 48 недель лечения у больных 3 группы наметилась тенденция к уменьшению средней величины стенозов. Максимальная величина стенозов к концу периода наблюдения снизилась на 10,9% (p<0,001). Общее количество пораженных артерий не изменилось. Выявились достоверные различия в уменьшении толщины комплекса интима-медия, к 24 неделе ТИМ уменьшилась на 3,2%, а к 48 неделе – на 16,56%  (р<0,001).

К 24 неделям произошло достоверное уменьшение уровней всех провоспалительных цитокинов и антител к коллагену. Содержание ИЛ- через 24 недели уменьшилось на 18,5, через 48 недель  - на 29,9%, ИЛ–6 на 12,1 и 37,1% соответственно, ФНО- – на 20,4 и  34,3 %. Уменьшение содержания антител к коллагену I типа через 24 и 48 недель составило 6,8%  и 10,7%, к коллагену III типа – 9,1 и 14,7% (p<0,001). При выделении в отдельную группу пациентов с острым инфарктом миокарда выявилась менее выраженная динамика ИЛ-6 и ИЛ-. К 24 неделе терапии снижение ИЛ-6 произошло лишь на 5,25%, а через 48 недель –на 21,1%.

  Таблица 13

Влияние терапии липримаром  на содержание провоспалительных цитокинов  и антител к коллагену

Содержание цитокинов и антител к коллагену

Исходные данные

Через 24 недели

Через 48 недель

М±m

пг/мл

М±m

пг/мл

М±m

пг/мл

ИЛ-1

31,18±4,04

25,12±2,37*

22,05±2,16*

ИЛ-6

29,16±3,19

22,73±2,24*

18,35±2,47*

ФНО-

36,92±1,46

29,39±2,23*

24,26±1,48*

Антитела к коллагену

I  типа

0,281±0,016

0,262±0,032

0,251±0,013*

Антитела к коллагену

III  типа

0,267±0,056

0,243±0,018*

0,228±0,036*

*  различие при р<0,05 по сравнению с исходными данными

  Таким образом, применение ингибитора ГМГ – КоА - редуктазы липримара оказало наиболее выраженное нормализующее воздействие на  содержание иммуновоспалительных медиаторов, характеризующееся нормализацией профиля цитокинов и параметров, отражающих состояние внеклеточного матрикса. У большинства больных отмечено достаточно быстрое снижение провоспалительных цитокинов и антиколлагеновых антител, и оно ассоциировалось с нормализацией морфофункциональных параметров сердца и сосудов.

Выводы

1.Общим признаком заболеваний, приводящих к развитию ХСН, является повышение  уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α и антител к коллагену I и III типа, коррелирующее с изменениями гемодинамики и морфофункциональных параметров ЛЖ.

2.У больных ХСН, ассоциированной с АГ без атеросклеротических изменений магистральных артерий, средние значения ИЛ-1 составляет 11,50±8,70,  ИЛ-6 -14,57± 6,66  и ФНО- - 15,02±4,93 пг/мл,  антител к коллагену I и III типов -0,185±0,033 и 0,188±0,034  е.о.п. Наиболее часто и в более высоких титрах определяется  ИЛ-1β. У 36,5%  пациентов  имеется повышение уровней всех цитокинов, у  45%  - антител и к I и к III типам коллагена. Содержание цитокинов и антител к коллагену зависит от тяжести АГ. При III стадии АГ средние значения ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α антител к коллагену I и III типа достоверно выше, чем у  больных с I и II стадиями. Среди пациентов с недостаточным снижением ночного АД в 2 раза чаще выявляется  повышение уровня ИЛ-1β и ФНО-α, их содержание коррелирует со значением суточного индекса АД.

3.У больных ХСН, ассоциированной с АГ с атеросклеротическими изменениями магистральных артерий, среднее значение ИЛ-  составляет 26,99±5,88, ИЛ-6 -  22,38 ±6,33 и ФНО-α 19,7±2,26 пг/мл,  антител к коллагену I и III типа - 0,269±0,021 и 0,255±0,19 е.о.п. У больных с атеросклерозом повышенные уровни цитокинов и антител к коллагену определяются чаще и их уровни достоверно  выше, чем у больных АГ с неизмененными артериями. Выявляется взаимосвязь  содержания  ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО- и антител коллагену I и III типа с количественными характеристиками атеросклеротического процесса.  Поражение двух и более сосудов ассоциируется  с достоверным повышением  абсолютных значений всех медиаторов. Содержание ИЛ-6 и антител к коллагену коррелирует с толщиной комплекса интима-медиа, 

4.У больных ХСН,  ассоциированной с ИБС, уровень ИЛ-1β составляет 35,94±12,6, ИЛ-6 -32,02±12,33  и  ФНО- - 46,12±19,12  пг/мл, антител к коллагену I и III  типа - 0,262±0,031 и 0,244±0,030  е.о.п. У больных ИБС содержание провоспалительных цитокинов, статистически значимо выше, чем у больных  АГ обеих групп. Имеется взаимосвязь содержания ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и антител к коллагену I и III типа с тяжестью ИБС. При стенокардии напряжения 3ФК содержание цитокинов 2 раза превосходит показатели больных с 1 и 2 ФК. У больных с многососудистым поражением коронарного русла уровни ИЛ-6 в и  ФНО-α  выше, чем у больных со стенозом 1 магистральной артерии. ОИМ ассоциируется с максимально высокими уровнями всех исследуемых медиаторов.

5.Имеется тенденция к увеличению частоты выявления и повышения абсолютных значений ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и антител к коллагену I и III типа с утяжелением ХСН. У больных  с гипертрофией левого желудочка повышенное содержание  цитокинов и антител к коллагену выявляется  чаще и их средние значения  достоверно выше, чем у больных с нормальной геометрией левого желудочка. У больных с концентрической гипертрофией левого желудочка  абсолютные значения ФНО-α, ИЛ-6 и антител к коллагену I и III типа  выше, чем при концентрическом ремоделировании. Максимальная продукция провоспалительных цитокинов имеет  место у  больных со сниженной сократительной способностью  миокарда. Имеется корреляция между содержанием ИЛ-1, ФНО- и фракцией выброса ЛЖ. У пациентов с диастолической дисфункцией чаще  и в более высоких титрах выявляются  антитела к коллагену. Выраженность диастолической дисфункции зависит  от степени гипертрофии миокарда.

6.У больных с ХСН и сахарным диабетом 2 типа  повышенное содержание  антител к коллагену I и III типа выявляется чаще, чем у больных ХСН без диабета. Повышенные уровни  антител к коллагену у больных сахарным диабетом определяются даже при отсутствии выраженной гипертрофии левого желудочка и тяжелой АГ, что свидетельствует о доминирующей роли диастолической дисфункции в развитии хронической сердечной недостаточности у больных  сахарным диабетом.

7.Общим признаком заболеваний, приводящих к развитию ХСН, является увеличение показателей  СПВ и упругого сопротивления на артериях эластического и мышечного типа. Обнаружена положительная корреляционная зависимость между СПВ и содержанием антител к коллагену. 

8.Оценка эффективности препарата для лечения ХСН должна проводиться с учетом его влияния на содержание ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α и антител к коллагену I и III типа. Уменьшение уровней провоспалительных цитокинов и антител к коллагену может рассматриваться как предиктор  эффективности лечения.

9.Терапия иАПФ аккупро в дозе 10-40 мг в сутки в течение 24 - 48 недель приводит к улучшению клинического состояния больных и  снижению содержания ИЛ-1β,  ИЛ-6 и ФНО-α и антител к коллагену I и III типа, а также уменьшению размеров полостей ЛЖ и улучшению сократительной способности миокарда. Аккупро является препаратом выбора у больных с низкой ФВ.

10.Применение блокатора рецепторов 1 типа к анигиотензину II теветена в дозе 600 мг в сутки  в течение 24-48 недель позволяет достигнуть целевых уровней АД и уменьшить клинические проявления ХСН. Лечение теветеном приводит к меньшему, чем  при терапии аккупро снижению уровней провоспалительных цитокинов, но  значительно более быстрой нормолизации содержания антител к коллагену, что сопровождается  более выраженным влиянием на гипертрофию миокарда и диастолическую дисфункцию. Теветен может являться препаратом выбора у больных с ГЛЖ и  диастолической дисфункцией.

11.Применение ингибитора ГМГ – КоА - редуктазы липримара в дозе 10-40 мг оказывает наиболее выраженное нормализующее воздействие на содержание  ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α и антител к коллагену I и III типа, которое ассоциируется  с нормализацией морфофункциональных параметров сердца и уменьшением количественных характеристик атеросклеротического процесса. Ингибитор ГМГ – КоА - редуктазы липримар может являться препаратом выбора у больных с высоким уровнем провоспалительных цитокинов и антител к коллагену I и III типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Исследование ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и антител к коллагену I и III типа следует включать в комплексное обследование больных хронической сердечной недостаточностью для оценки тяжести заболевания.

2.Определение ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и антител к коллагену I и III у больных хронической сердечной недостаточностью позволяет выделить группы больных с риском развития ремоделирования и дисфункции левого желудочка.

3.Отклонение иммунологических показателей за границы нормы является прогностически неблагоприятным признаком  прогрессирующего течения атеросклеротического процесса и высокого риска развития острого коронарного синдрома у больных ИБС.

4.У больных ХСН рекомендуется одновременное изучение скорости пульсовой волны  и  уровней антител к коллагену для повышения  диагностической  ценности каждой методики и более адекватной  оценки показателей эластичности и упругости артериальной стенки.

5.Определение уровней ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и антител к коллагену I и III типа наряду с общепринятыми клинико-лабораторными показателями рекомендуется использовать для оценки эффективности проводимой терапии. Нормолизация иммунологических показателей ассоциируется с клиническим улучшением.

6.Как препарат  выбора аккупро рекомендуется больным хронической сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса левого желудочка, теветен - больных с ГЛЖ и выраженной диастолической дисфункцией, липримар - больным  с высоким уровнем провоспалительных цитокинов на самых ранних стадиях заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1.Дисбаланс провоспалительных цитокинов у больных ишемической болезнью сердца // Вестник Волгоградского медицинского университета - Волгоград, -2010- №1. С. 59-62 (Соавтор Плохов В.Н.)

2.Особенности иммунологического и психологического статусов у больных с атеросклеротическим поражением коронарного русла//Сибирский медицинский журнал-Иркутск, 2009. №8 С. 27-30 (Соавторы Плохов В.Н., Аверин Е.Е.)

3.Цитокиновый профиль у больных атеросклерозом.//Вестник волгоградского медицинского университета. – Волгоград ,2009- №4- С.36-40.(Соавтор Плохов В. Н)

4.Взаимосвязь показателей кардиогемодинамики, содержания провоспалительных цитокинов и депрессивных расстройств у больных хронической сердечной недостаточностью.//Фарматека.- Москва,2010-№7.С.73-75.(Соавтор Аверин Е. Е.)

5.Динамика провоспалительных цитокинов на фоне медикаментозной коррекции эмоциональных нарушений у больных артериальной гипертонией // Вестник Российской Военно-медицинской академии, приложение. - Санкт-Петербург, 2010-№2-С.53-55. (Соавтор  Аверин Е. Е)

6.Иммунное воспаление, изменение профиля цитокинов и депрессивные расстройства у больных с асимптомнымистенозирующим поражением каротидных артерий // Вестник новых медицинских технологий .- Тула, 2010. – Т. XVII, -№2, С.50-52. (Соавторы Аверин Е. Е, Зборовская И.А.)

7. Медикаментозное лечение депрессии как фактор психологической реабилитации больных сердечной недостаточностью: влияние на клинику, морфофункциональные параметры миокарда и цитокиновую активацию // Комплексная реабилитация: наука и практика.-Воронеж,2010.-№2,С.12.-16. 9 (Соавтор Аверин Е. Е.)

8.Взаимосвязь воспалительных медиаторов и тяжести депрессии с атеросклеротическими поражениями при артериальной гипертензии// Врач.-_Москва, 2010,-№5, С. 75-77. (Соавторы Аверин Е. Е, Зборовская И.А.)

9.Депрессия и цитокиновая активация у больных ишемической болезнью сердца с многососудистым поражением коронарного русла//Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии -  Москва, 2010-№6,С.4-9.(Соавтор Аверин Е. Е)

10.Соматогенные тревожно-депрессивные расстройства, изменения коллагенового матрикса и диастолическая дисфункция миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью //Вестник Российской Военно-медицинской академии, приложение. - Санкт-Петербург, 2010-№2-С.113-115.(Соавтор Аверин Е. Е).

11.Содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену I и III типа у больных хронической сердечной недостаточностью, обусловленной артериальной гипертонией//Терапевт, 2010,-6, С.14-17

12. Активация цитокиновой системы и изменение показателей самочувствие-активность-настроение как факторы, влияющие на развитие сердечно-сосудистых осложнений у работников железнодорожного транспорта// Вестник новых медицинских технологий.- Тула, - 2010 – Т. XVII, №2 , С.39-41.(Соавторы Плохов В.Н., Аверин Е. Е).

13. Сердечно-сосудистое ремоделирование, повышение уровней провоспалительных цитокинов и иммунные реакции на коллаген у больных хронической сердечной недостаточностью и депрессией// Вестник новых медицинских технологий.- Тула, - 2010 – Т. XVII, №2 , С.39-41.(Соавторы Плохов В.Н., Аверин Е. Е).

14.Изменение скорости пульсовой волны и содержание антител к коллагену I и III типа как показатели сосудистого ремоделирования у больных сердечной недостаточностью//Терапевт, 2010,-6, С.18-21 (Соавтор Зборовская И.А.)

15.Изменение цитокинового профиля у больных атеросклерозом // Материалы I национального конгресса  Кардионеврология. – Москва, - 2008, С .293 (Соавторы  Лопатин Ю.М., Аверин Е.Е.)

16.Изменение цитокинового профиля и психофизиологические отклонения у работников железнодорожного транспорта с синдромом обструктивного апноэ сна // Материалы VIII Всероссийского Конгресса «Профессия и здоровье». – Москва. – 2009, С. 544 (Соавторы Талагаев  С.В.,  Аверин Е. Е).

17. Изменения иммунологических, инструментальных и психофизиологических параметров у работников локомотивных бригад, страдающих артериальной гипертонией // Материалы VIII Всероссийского Конгресса «Профессия и здоровье». – Москва. – 2009,  С. 545 (Соавторы Талагаев  С.В.,  Аверин Е. Е).

18.Взаимосвязь содержания провоспалительных цитокинов и антител к коллагену I и III типов с параметрами гемодинамики у больных хронической сердечной недостаточностью // Материалы IV конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2009». – Москва. – 2009, С. 54 (Соавторы Зборовская И.А.)

19.Нарушение цитокинового баланса у пациентов с атеросклеротическими изменениями сосудистого русла: взаимосвязь с липидными нарушениями и изменениями гемодинамики // Материалы  Четвертого Национального конгресса терапевтов. – Москва 2-4 декабря 2009 года, С. 272 (Соавтор  Зборовская И.А.)

20. Взаимосвязь уровней провоспалительных цитокиновИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО- с количественными характеристиками атеросклеротического процесса // Материалы  Четвертого Национального конгресса терапевтов. – Москва 2-4 декабря 2009 года, С. 272 (Соавтор  Зборовская И.А.)

21.Изменение параметров суточного профиля давления, повышение уровня провоспалительных цитокинов и нарушения дыхания во время сна у больных артериальной гипертонией // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. Волгоград, 2010. –С.108 (Соавторы Талагаев С.В., Плохов В.Н.)

22. Изучение метаболических и иммунных нарушений у больных артериальной гипертонией// Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. Волгоград, 2010. –С.109 (Соавторы Талагаев С.В., Плохов В.Н., Зборовская И.А.)

23. Взаимосвязь уровней провоспалительных цитокинов и антител к коллагену  I и III типа с гипертрофией левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью // Актуальные проблемы современной ревамтологии. Сборник научных работ. Волгоград, 2010. –С.107

24. Повышение уровней провоспалительных цитокинов у больных артериальной гипертонией с атеросклеротическим поражением брахиоцефальных артерий //Вестник Российской Военно-медицинской академии. приложение - Санкт-Петербург, 2010-№2-С.276 (Соавтор Зборовская И.А.)

25. Влияние терапии квинаприлом (аккупро) на содержание провоспалительных цитокинов, антител к коллагену I и III типа и морфофункциональные параметры миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью //Вестник Российской Военно-медицинской академии, приложение - Санкт-Петербург, 2010-№2-С.275 (Соавторы Зборовская И.А.)

26. Изучение содержания провоспалительных цитокинов,  распространенности, тяжести и динамики депрессии у больных ишемической болезнью сердца //Вестник Российской Военно-медицинской академии. приложение - Санкт-Петербург, 2010-№2-С.210 (Соавторы Аверин, Е.Е. , Зборовская И.А.)

27. Ремоделирование левого желудочка и особенности цитокинового профиля при хронической сердечной недостаточности // Материалы Конгресса кардиологов стран СНГ, Санкт –Петербург, 2003, С.312 ( соавторы Лопатин Ю.М., Рязанцева Н.В., Зборовская И.А.)

28. Взаимосвязь скорости пульсовой волны и содержания провоспалительных цитокинов у больных с атеросклерозом магистральных артерий шеи // Материалы Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук»- Тюмень  - 19-21 мая 2010 года, С. -287 (Соавторы Зборовская И.А.)

29. Гиперцитокинемия и повышение уровней антител к коллагену у больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа// Материалы Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук»- Тюмень  - 19-21 мая 2010 года, С. -286 (Соавторы Зборовская И.А.)

30. Влияние терапии аторвастатином (липримаром) на содержание провоспалительных цитокинов, антител к коллагену Iи III типа, количественные характеристики атеросклеротического процесса и морфофункциональные параметры миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью // Материалы Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук»- Тюмень  - 19-21 мая 2010 года, С. -286 (Соавторы Зборовская И.А.)

31. Изучение взаимосвязи жесткости сосудистой стенки и антител к коллагену с количественными характеристиками атеросклеротического процесса // Сибирский медицинский журнал, 2'2010, выпуск 2, том 25,  С. 167 (Соавторы Зборовская И.А.)

32. Содержание провоспалительных цитокинов и выраженность депрессии у больных ИБС в зависимости от клинических проявлений коронарного атеросклероза и семейного статуса пациентов //  Сибирский медицинский журнал, 2'2010, выпуск 2, том 25, С.49  (Соавторы  Аверин Е.Е., Зборовская И.А.)

33. Взаимосвязь показателей упругости и эластичности артериальной стенки, содержания антител к коллагену и клинических проявлений ишемической болезни сердца  // Сибирский медицинский журнал, 2'2010, выпуск 2, том 25,  С. 167 (Соавторы Зборовская И.А.)

34. Взаимосвязь показателей упругости и эластичности артериальной стенки, содержания провоспалительных цитокинов и клинических проявлений ишемической болезни сердца // Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2010, 9 (4), С.13 (Соавторы Зборовская И.А.).

35. Цитокиновая активация у больных ишемической болезнью сердца с многососудистым поражением коронарного русла // Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2010, 9 (4), С.13 (Соавторы Зборовская И.А.).

36. Жесткость сосудистой стенки и антитела к коллагену I и III типа у больных с атеросклерозом каротидных артерий // Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2010, 9 (4), С.14 (Соавторы Зборовская И.А.).








© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.