WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


На правах рукописи

Астафьева Людмила Игоревна К Л И Н И К О-М О Р Ф О Л О Г И Ч Е СК И Е О С О Б Е Н Н О С ТИ И Р Е З У Л Ь Т АТ Ы М Е Д И К АМ Е Н Т О З Н О Г О И Х И Р У Р Г И Ч Е С К О Г О М Е Т О ДО В Л Е Ч Е Н И Я П Р О Л АК Т И Н - С Е К Р Е Т И Р У Ю Щ И Х М АК Р О АД Е Н О М ГИ П О Ф И З А (14.01.02-эндокринология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт нейрохирургии имени академика Н.Н.Бурденко» Российской академии медицинских наук (директор – академик РАН и РАМН Коновалов Александр Николаевич) Научные консультанты:

Академик РАН и РАМН, профессор, доктор медицинских наук Д е д о в И в а н И в а н о в и ч

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Романцова Татьяна Ивановна Доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Николай Сергеевич Доктор медицинских наук, профессор Горелышев Сергей Кириллович Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Московский Государственный Медико – Стоматологический Университет Росздрава»

Защита состоится «25» апреля 2012 года в 14.00 на расширенном заседании Диссертационного совета Д 208.126.01 при ФГБУ ЭНЦ Минздравсоцразвития РФ (117036, Москва, ул.Д.Ульянова, д.11).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ ЭНЦ Минздравсоцразвития РФ.

Автореферат разослан « » 2012 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Трошина Е.А.



Актуальность проблемы Макропролактиномы (МП) составляют около 40-45 % от всех макроаденом гипофиза и выявляются преимущественно у людей молодого и среднего возраста.

Пациенты с такими опухолями в большинстве случаев обращаются именно в нейрохирургические клиники, так как заболевание диагностируют уже на стадии неврологических и зрительных нарушений. Большинство МП склонны к быстрому и инфильтративному росту, часто имеют многоузловой характер строения, проникают в желудочки мозга, кавернозные синусы, основную пазуху, носоглотку. Это обуславливает сложность их радикального удаления, определяет тяжесть послеоперационных осложнений, высокий риск гипопитуитарных нарушений. До момента появления агонистов дофамина хирургическое лечение было основным методом лечения. Успехи современной фармакологии позволили вплотную подойти к альтернативному решению этой проблемы. Однако агонисты дофамина обычно применяли только в качестве первичного метода лечения аденом небольших размеров, а крупные размеры опухоли и/или наличие зрительных нарушений чаще являлись показанием к операции.

В настоящее время подходы к лечению МП в зависимости от их размера и локализации могут пересматриваться (Ogilvie CM., 2010). С одной стороны, накоплен опыт по результатам хирургического лечения МП. В связи с усовершенствованием гипофизарной хирургии расширена возможность радикального удаления опухолей, особенно небольших аденом, существенно снижен риск послеоперационных осложнений. Пациенты с макроаденомами небольших размеров имеют хорошие шансы хирургического излечения. Тем не менее, риск послеоперационных осложнений и летальность, даже при использовании современных нейрохирургических методик, при удалении опухолей больших и гигантских размеров остается высоким. С другой стороны, активное использование в течение последнего десятилетия эффективных препаратов из группы агонистов дофамина показало возможность уменьшения размеров крупных опухолей с регрессом неврологических нарушений и достижением нормопролактинемии. Однако литературные данные, оценивающие сравнительные результаты медикаментозного и хирургического методов лечения МП в зависимости от их размера и локализации, крайне скудны. Таким образом, проведение такого исследование при современном уровне развитии гипофизарной хирургии и внедрении новых эффективных препаратов из группы агонистов дофамина представляет значимый интерес как для нейрохирургов, так и эндокринологов.

На фоне лечения агонистами дофамина в большинстве случаев происходит регресс пролактином (Colao A.., 2002). Однако недостаточно изучен механизм влияния медикаментов на опухолевую ткань in vivo. Известно, что агонисты дофамина вызывают биологический эффект, связываясь с D2 дофаминовыми рецепторами опухолевых клеток. Предполагается, что резистентность больных к терапии агонистами дофамина обусловлена низкой экспрессией D2 рецепторов. Известна значимость ИМ Ki-67, как маркера агрессивного роста гипофизарных аденом (Сohen AB., 2009). Поэтому представляет интерес изучение морфоструктуры МП, и в частности, экспрессии D2 рецепторов, ИМ Ki-67 в зависимости от пола, возраста пациентов, характера роста и локализации опухоли, предшествующего лечения агонистами дофамина и чувствительности опухоли к этой терапии.

В ряде случаев за пролактиному принимают гормонально-неактивную аденому (ГНА) гипофиза с сопутствующей гиперпролактинемией, вследствие так называемого «синдрома пересеченной ножки гипофиза» (Kiortsis DN., 2001; Randall RV., 1985). Назначение агонистов дофамина в этих случаях приводит к нормализации уровня ПРЛ, но не влияет на размеры опухоли, которая может увеличиваться.

Сегодняшний уровень развития дооперационной диагностики не позволяет провести разграничение между истинной пролактиномой с умеренной гиперпродукцией ПРЛ и ГНА с сопутствующей гиперпролактинемией, вследствие чего возникают трудности в выборе тактики лечения - хирургического или медикаментозного, что является одной из актуальных клинических проблем.

Цель исследования Повысить эффективность лечения макропролактином.

Задачи исследования 1. Изучить клиническую картину макропролактином в зависимости от возраста, пола пациентов, локализации и размера опухоли.

2. Провести проспективную оценку результатов хирургического метода лечения макропролактином в качестве первичного метода.

3. Провести проспективную оценку результатов медикаментозной терапии агонистами дофамина после нерадикального хирургического лечения макропролактином.

4. Провести проспективную оценку результатов первичной медикаментозной терапии агонистами дофамина макропролактином.

5. Сравнить результаты хирургического и медикаментозного методов лечения макропролактином в зависимости от их размера и локализации.

6. Изучить морфологические особенности макропролактином, степень экспрессии Ki-67, D2, Sst рецепторов подтипов 2 и 5 и их взаимосвязь с клиническими особенностями, чувствительностью к терапии агонистами дофамина, размером и локализацией опухоли.

7. На основании сравнения клинико-морфологических данных ретроспективно уточнить возможность дооперационного дифференциального диагноза между пролактиномами с умеренной гиперпродукцией пролактина и ГНА с сопутствующей гиперпролактинемией.

8. Сформулировать алгоритм лечения пролактин-секретирующих макроаденом гипофиза в зависимости от их размеров и локализации.

Научная новизна Впервые на большом материале изучена клиническая картина и особенности диагностики макропролактином, в том числе гигантского размера.

Изучены результаты хирургического, медикаментозного и комбинированного лечения макропролактином.

Проведен сравнительный анализ результатов хирургического и медикаментозного методов лечения агонистами дофамина в зависимости от локализации и размера опухоли, в частности, при гигантских пролактиномах.

Исследованы морфофункциональные характеристики макропролактином, их взаимосвязь с клиническими проявлениями, характером роста и размером опухоли, а также чувствительностью к медикаментозной терапии.

Практическая значимость Повышена эффективность лечения больных с макропролактиномами.

Разработан алгоритм лечения макропролактином в зависимости от их размера и локализации. Проведен анализ осложнений хирургического и медикаментозного методов лечения макропролактином, разработана тактика их коррекции. Уточнены критерии дооперационной дифференциальной диагностики макропролактином с низкой продукцией пролактина и гормонально-неактивных аденом гипофиза с сопутствующей гиперпролактинемией.

Положения, выносимые на защиту 1. Макропролактиномы выявляются преимущественно у людей молодого и среднего возраста (медиана 34 года).

2. Свыше половины макропролактином (54%) достигают большого ( 36 мм) и гигантского размера ( 60 мм).

3. В 53 % случаев они имеют инфильтративный характер роста в структуры основания черепа, в том числе в кавернозный синус, что обуславливает сложность их радикального удаления, сопровождается высоким риском послеоперационных осложнений, а также часто требует послеоперационного применения агонистов дофамина.

4. Первичное лечение каберголином высокоэффективно в подавляющем большинстве случаев макропролактином любого размера и локализации и не сопровождается высоким риском осложнений.

5. Первичное хирургическое лечение может составить конкуренцию медикаментозному лечению только при эндоселлярной локализации опухоли.

6. На фоне лечения каберголином может потребоваться проведение операции при фармакорезистентных опухолях, а также в случаях развития профузной ликвореи или при кровоизлиянии в опухоль, сопровождающемся ухудшением состояния пациента.

7. Уровень пролактина является ориентировочным критерием при дифференциальном диагнозе между пролактиномой и гормонально-неактивной макроаденомой гипофиза с сопутствующей гиперпролактинемией. Макроаденомы с уровнем ПРЛ более 3000 мЕд/л следует рассматривать как пролактиномы. При уровне ПРЛ от 2000 до 3000 мЕд/л в 84% наблюдений вероятно наличие пролактиномы.

8. В 48% случаев макропролактином определяется высокий показатель ИМ Ki-67 ( 3%).

Апробация работы Представленные в работе результаты доложены на III Российской научнопрактической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии» (Москва 2003 г), 6 Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Lyon, France 2003), Европейском Конгрессе по Нейрохирургии (Lisbon, Portugal 2003), 11 конгрессе Европейской нейроэндокринологической ассоциации (Napoli, Italy 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» (СанктПетербург 2005), IV Съезде Нейрохирургов России (Москва 2006), 12 конгрессе Европейской нейроэндокринологической ассоциации (Athens, Greece 2006), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва 2006), 5 Конгрессе нейрохирургов стран Причерноморья (Краснодар 2007), 13 конгрессе Европейской нейроэндокринологической ассоциации (Antalya, Turkey 2008), 11 Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Istanbul, Turkey 2009), V Съезде Нейрохирургов России (Уфа 2009), Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия)» (Москва 2009), XIV Всемирном Конгрессе по Нейрохирургии (Boston, USA 2009), на сессии Ученого Совета НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН по итогам научно-исследовательских работ (Москва 2010), 7 Конгрессе нейрохирургов стран Причерноморья (Sofia, Bulgaria 2011).

Официальная апробация диссертации состоялась 4 октября 2011 года на расширенном заседании проблемной комиссии «Совершенствование методов диагностики и хирургического лечения базальных внемозговых опухолей» НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН.

Публикации Материалы диссертации опубликованы в виде 79 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, включая главы в монографиях, а также публикаций в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК для докторских диссертаций.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из 9 глав, включает следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы, включающий 183 источника (16 отечественных и 183 зарубежных). Диссертация изложена на 312 страницах и содержит 73 таблицы и 83 рисунка.

Внедрение результатов работы Основные положения работы внедрены в лечебную практику ФГБУ «НИИ НХ» РАМН. Применяются в учебно-лекционном процессе при проведении занятий на циклах повышения квалификации с нейрохирургами и эндокринологами. Изложены в монографиях под редакцией академика РАН и РАМН И.И. Дедова «Клиническая нейроэндокринология» (Москва 2011) и в монографии под редакцией профессора Б.А. Кадашева «Аденомы гипофиза: клиника, диагностика, лечение» (Москва 2007).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Работа выполнена на базе 8 нейрохирургического отделения ФГБУ «НИИ НХ» (далее НИИ НХ) РАМН (зав. отделением профессор, д.м.н. Кадашев Б.А.).

В исследование вошли все 306 больных с макроаденомами гипофиза, сопровождающиеся гиперпролактинемией более 2000 мЕд/л, которые были обследованы в НИИ НХ с января 2003 г. по июнь 2010 г. включительно. Пациенты с клинической картиной акромегалии, болезни Иценко-Кушинга и ТТГ-зависимого гипертиреоза в исследование не включены. Гормональная активность аденом оценивалась на момент диагностирования опухоли гипофиза (до проведения какого либо лечения). В зависимости от первичного метода лечения пациенты были разделены на две группы:

1. 130 больных оперированных в НИИ НХ с января 2003 г. по март 20г. включительно - 26 из них - транскраниальным, 101 больной - транссфеноидальным доступом (в 66 случаях были проведены операции под микроскопом, в 35 – эндоскопические). В 3-х наблюдениях при МП, имеющих как выраженный супраселлярный рост, так и инвазию в структуры основания черепа, проведены двухэтапные операции с поочередным применением транскраниального и трансфеноидального хирургических доступов к различным отделам опухоли У 85 больных было проведено катамнестическое исследование в сроки от 3 мес до 6 лет (медиана мес). Из них 71 больной получал агонисты дофамина после операции. Стереотаксическая радиотерапия на фоне медикаментозного лечения проведена у 4-х больных.

2. 176 больных получали каберголин в качестве первичного метода лечения с января 2006 г. по июнь 2010 г. включительно. Больные, ранее леченные агонистами дофамина; с аденомэктомией и/или лучевой терапией в анамнезе в эту группу не вошли. Начальная доза каберголина составляла 0,25 мг дважды в неделю. Титрование дозы в большинстве случаев проводилось каждый месяц под контролем уровня ПРЛ с повышением дозы по 0,25-0,5 мг в месяц. У пациентов с отсутствием нормализации уровня ПРЛ доза каберголина максимально повышалась до 3,5 мг в неделю. Длительность наблюдения и лечения была от 3 мес до 4,6 лет (медиана 12 мес).

Всем больным до лечения и в динамике было проведено комплексное клиническое обследование с эндокринологическим, нейроофтальмологическим, неврологическим осмотрами. При необходимости проводились отоневрологическое, психиатрическое; гинекологическое или андрологическое обследования.

Определение уровня ПРЛ в крови проведено всем пациентам до лечения каберголином и на его фоне ежемесячно до нормализации уровня этого гормона, далее с периодичностью в 6 месяцев. Cодержание ТТГ, св.Т4, кортизола, ЛГ, ФСГ, эстрадиола и тестостерона (T) в крови определяли: до лечения и через 6, 12 и месяца от его начала. Все исследования гормонов выполнены с использованием автоматизированной системы «IMMULITE 2000» (Siemens, США). Для достижения «конечных» результатов при высоких значениях ПРЛ в анализаторе проводилось автоматическое разведение исследуемой пробы в 3, 5, 10, 40 и 100 раз специфическим дилюэнтом (prolactin-free serum/buffer matrix) с повторным анализом пробы.

Если при разведении в 100 раз результат определения ПРЛ был равен «>318000мЕд/л», проводили дополнительное разведение пробы в пробирке вручную тем же дилюэнтом и далее - в анализаторе. Учитывая значимый разброс ПРЛ крови у больных, условно разделили его показатели на 4 уровня: менее 150мЕд/л, от 15000 до 80000 мЕд/л, от 80000 до 318000 мЕд/л (максимальный уровень ПРЛ, автоматически определяемый в анализаторе) и свыше 318000 мЕд/л.

Оперированным пациентам уровень ПРЛ определяли до операции и на 3 сутки после нее. До 2006 г. у оперированных пациентов не проводили исследование с «разведением» ПРЛ. В таких случаях максимальный уровень ПРЛ обозначали как «>5000 мЕд/л», а истинное значение оставалось неизвестным.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга проводилась до лечения и далее с периодичностью в 3-6 месяцев после операции и/или на фоне терапии каберголином. Размер и локализацию опухоли определяли по данным МРТ исследования, согласно классификации Кадашева Б.А. (1992 г).

В зависимости от размера, рассчитанного исходя из максимального диаметра опухоли (max D), МП были разделены на: небольшие и средние с max D от 16 до мм (медиана 27) - 141 (46%) случаев; большие с max D 36 до 60 мм (медиана 44) - 102 (33%) случая и гигантские опухоли с max D от 60 до 108 мм (медиана 62) - (21%) случая.

По локализации выделены: эндоселлярные - 48 (16%); эндо-супраселлярные без инвазии в основание черепа - 94 (31%) и эндо-экстраселлярные МП с инвазией в структуры основания черепа, включая опухоли, врастающие в кавернозный синус - 164 (53%) случаев.

Для оценки эффективности медикаментозного лечения по данным МРТ использовался полуколичественный метод:

1 отсутствие или незначительное уменьшение не более чем на от max D опухоли;

2 (умеренное) - уменьшение на - от max D;

3 (значительное) - уменьшение на - от max D;

4 (формирование «пустого» турецкого седла) - уменьшение более чем на от max D опухоли или отсутствие визуализации опухоли.

КТ проводилась всем больным после операции для исключения послеоперационных осложнений. КТ–цистернография с эндолюмбальным введением водорастворимого рентгеноконтрастного вещества (омнипак) проводилась при назальной ликворее.

Всем больным с пароксизмальными состояниями, а также с гигантскими аденомами проводилось динамическое электро-энцефалографическое исследование (ЭЭГ) до лечения и через 6 мес от его начала с использованием 18- и 10-канальных электроэнцефалографов с монополярным отведением по международной схеме 1020%.

Морфологические исследования операционного материала проведены в отделении патоморфологии НИИ НХ (зав. отделением к.м.н. Шишкина Л.В) и включали гистологический и иммуногистохимический (ИГХ) методы исследования.

Список и характеристика антител приведены в таблице 1.

Таблица Список и характеристика антител.

№ Антитело Клон Разведение Производитель 1 ПРЛ SPM108 1 : 500 THERMO SCIETIFIC 2 СТГ Поликлональные 1 : 400 Dako 3 ТТГ 0042 1 : 50 Dako 4 ФСГ С10 1 : 50 Dako 5 ЛГ С93 1 : 50 Dako 6 АКТГ 02А31 1 : 50 Dako 7 Ki-67 MiB-1 1 : 100 Dako 8 D2DR (B-10) Sc-5303 1 : 200 Santa Cruz 9 Sst2 EPR3340 1 : 500 Epitomics 10 Sst5 Поликлональные 1 : 500 Epitomics Экспрессию всех маркеров, кроме Ki-67, считали полуколичественным методом:

– нет окрашенных клеток;

+ - окрашено до 10% клеток;

++ - окрашено более 10 %, но менее 50% клеток;

+++ - окрашено более 50% клеток.

Индекс мечения (ИМ) Ki-67 рассчитывался как соотношение числа позитивно окрашенных ядер к общему числу ядер в 10 полях зрения. Для выявления минимального уровня ПРЛ, являющегося критерием МП, проведено ИГХ исследование гормонально-неактивных макроаденом гипофиза с уровнем ПРЛ менее 2000 мЕд/л.

Статистический анализ Данные обследования и результатов лечения всех пациентов были занесены в электронную базу данных. Статистическая обработка полученных данных и анализ результатов исследования выполнены с использованием пакетов прикладных программ Excel и STATISTICA 6.0 for Windows. Проводился расчет относительных величин частоты признаков, оценивалась их точность и надежность, определялись границы 95% доверительных интервалов, уровни значимости различия частоты признаков в сравниваемых группах. Для оценки показателей уровня ПРЛ применялись непараметрические методы При анализе непараметрических признаков проводилось сравнение величин с использование U-критерия Манна-Уитни. Для сравнения относительных показателей использовался 2 критерий. Достоверность различий переменных в выборках оценивали по Т-критерию Стьюдента (различия признавались существенными при Р < 0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая картина макропролактином. Возрастные и половые различия Обследовано 306 больных с МП, из них 178(58%) мужчин и 128(42%) женщин. Средний возраст больных был 34 г (16-70). Средний возраст мужчин–37 лет, женщин–30,5 лет. Женщин в возрасте менее 21 г было больше, чем мужчин, соотношение составило–3:1 (p=0,03). Обратное соотношение (женщины : мужчины = 1:2,9) наблюдалось у пациентов в возрасте от 51 до 60 лет (p=0,04). В остальных возрастных категориях достоверных различий не было (рис.1).





Рис.1 Распределение пациентов с макропролактиномой по полу и возрасту У женщин достоверно чаще выявлены опухоли небольших и средних размеров (72%). Напротив, у мужчин в основном преобладали большие и гигантские аденомы (72,5%). Проведен сравнительный анализ встречаемости опухолей различного размера у мужчин и женщин в зависимости от возраста. У женщин в возрасте до 40 лет преимущественно были небольшие и средние (80%), а у женщин старше 40 лет – большие и гигантские опухоли (49%) (р<0,001). Напротив, у мужчин аденомы больших и гигантских размеров встречались с одинаковой частотой, независимо от возраста (p=0,7). Так у мужчин в возрасте до 40 лет большие и гигантские опухоли выявлялись в 75 (74%), после 40 лет - в 54 (71%) случаев.

Клинические проявления МП складываются из симптомов гиперпролактинемии и симптомов масс-эффекта опухоли. Нарушение половой функции отмечено у 95,7% больных. Структура синдрома масс-эффекта определяется, прежде всего, размером опухоли и направлением ее преимущественного роста. Наиболее часто у больных с МП выявлялись зрительные (52,3%), гипопитуитарные (12,7%), глазодвигательные (7,2%) нарушения, цефалгический синдром (40,5%), пароксизмальная симптоматика (7,5%), нарушение носового дыхания (2,9%).

У женщин, у которых было больше опухолей небольшого и среднего размера, достоверно чаще выявлялась симптоматика синдрома гиперпролактинемии - нарушение половой функции; у мужчин – симптомы, связанные с масс-эффектом опухоли (табл.2), что связано с преобладанием у них опухолей большого и гигантского размеров.

Таблица Сравнительная оценка частоты клинических симптомов макропролактином у мужчин и женщин.

Женщины (128) Мужчины (178) Р (2) 128 (100%) 165 (92,7%) 0,0половые нарушения 40 (31%) 120 (67,4%) <0,00зрительные нарушения 21 (16%) 103 (57,9%) <0,00цефалгический синдром гипокортицизм и/или 7 (5%) 32 (18%) 0,0гипотиреоз эпилептический син- 4 (3,1%) 19 (10,7%) 0,дром глазодвигательные 7 (5,5%) 15 (8,4%) 0,нарушения нарушение носового 3 (2,3%) 6 (3,4%) 0,дыхания Уровень ПРЛ Уровень ПРЛ до лечения составил 2333 - 2млн 210 тыс мЕд/л (медиана 377мЕд/л). Медиана уровня ПРЛ у больных с опухолями небольшого и среднего размеров была 9500 мЕд/л, большого – 87500 мЕд/л, гигантского – 284000 мЕд/л.

Рис.2 Количество наблюдений (в %) с разным уровнем ПРЛ (мЕд/л) в зависимости от размера опухоли У женщин доминировали опухоли с уровнем ПРЛ менее 15000 мЕ/л (55,2%), что, вероятно, связано с преобладанием у них небольших и средних аденом (р<0,005). У мужчин, напротив, чаще встречались опухоли с уровнем ПРЛ 1500080000 (35,8%) и 80000-318000 (36,7%) мЕд/л (рис.2). Количество наблюдений с ПРЛ > 318000 не различалось у мужчин (7,3%) и женщин (9%) (рис.3).

Рис.3 Количество наблюдений (в %) с разным уровнем ПРЛ (мЕд/л) у женщин и мужчин Было выявлено, что опухоли небольших и средних размеров у мужчин имеют более высокую секрецию ПРЛ в сравнении с женщинами с аналогичными аденомами. Однако редко встречающиеся аденомы больших и гигантских размеров у женщин сопровождались очень высокой гиперпролактинемией, сопоставимой с уровнем ПРЛ у мужчин при подобных опухолях. Не выявлено зависимости между возрастом пациентов и исходным уровнем ПРЛ.

Результаты первичного лечения МП каберголином Динамика нейроофтальмологической симптоматики. Лечение каберголином привело к восстановлению или улучшению зрения у 71 больного (80%), имевших нарушение зрительных функций. При этом улучшение зрения больные отмечали в сроки от 2 до 30 дней (медиана 7 дней) от начала лечения. У 15 больных (17%) отсутствие динамики зрения было вызвано двумя причинами: поздней стадией зрительных нарушений в виде выраженной атрофии зрительных нервов и отсутствием уменьшения размеров опухоли. У 3-х пациентов зрение ухудшилось. Ни у одного больного с нормальными зрительными функциями на фоне лечения не отмечено их ухудшения. Улучшение и восстановление одинаково часто наблюдалось при небольших+средних 13(87%), больших 37(77%) и гигантских 21(81%) аденомах. У больных с различной локализацией опухолей также не выявлено различий; улучшение и восстановление зрения отмечено у 20(71%) с эндо-супраселлярными и у 51(84%) с опухолями, врастающими в структуры основания черепа (р=0,1).

У 13(87%) женщин и 58(78%) мужчин с нарушенным зрением отмечалось его улучшение и восстановление (р=0,7). При сравнении динамики зрения у пациентов до и после 40 лет улучшение и восстановление зрения в одинаковой степени выявлено в обеих группах больных, 86% и 74%, соответственно (p=0,5).

Динамика глазодвигательных функций. У 11 из 176 больных (6,2%) были глазодвигательные нарушения в виде недостаточности 3 и 6 нервов. Они выявлены в 3(4,7%) случаев при небольших и средних, 4(6,5%) при больших и 3(10,3%) при гигантских размерах опухолей. До лечения эти нарушения были только в группе опухолей, врастающих в кавернозный синус.

На фоне лечения каберголином у всех пациентов отмечен полный (7 случаев) или частичный регресс (4 случая) недостаточности этих нервов.

Динамика цефалгического синдрома. Цефалгический синдром был у 66 из 176 больных (37,5%). На фоне лечения у 64 из них отмечен регресс головной боли в сроки от 7 до 30 дней от начала терапии. 4 пациента с цефалгическим синдромом и отсутствием динамики размеров опухоли на фоне лечения были оперированы. пациентов на фоне лечения кратковременно отмечали нарастание головной боли с последующим ее регрессом. У одного пациента через 7 мес от начала лечения появился выраженный цефалгический синдром, не купируемый анальгетиками. При МРТ у него выявлено кровоизлияние в опухоль.

Динамика пароксизмальной симптоматики. Эпилептический синдром в виде вторичных генерализованных приступов был у 16 из 176 пациентов (9,1%). При ЭЭГ исследовании выявлялись типичные формы эпилептической активности, соответствующие определенным приступам. Было выявлено, что чаще приступы были при больших 7(11,3%) и гигантских аденомах 8(27,6%) и лишь в 1(1,2%) случае при опухоли среднего размера. Все пациенты получали комбинированную терапию каберголином и противосудорожными препаратами (в зависимости от типа и частоты приступов: финлепсин, депакин, топамакс, ламиктал).

На фоне лечения у всех больных отмечено отсутствие или уменьшение частоты эпилептических приступов. У 4 пациентов противосудорожная терапия была отменена через 6 мес от начала лечения. При контрольном ЭЭГ исследовании типичной эпилептической активности у них не выявлено. Однако в 2 случаях даже полный регресс опухоли не сопровождался ремиссией пароксизмальной симптоматики, вероятнее всего, в результате формирования стойкого очага эпилептической активности.

Динамика психопатологической симптоматики. Психопатологические изменения выявлены у 2 из 176 больных (1,1%) с опухолями гигантских размеров; из них у одного отмечено расстройство сознания (до степени оглушения); у одного были грубые нарушения в виде корсаковского синдрома.

Через 7 и 14 дней от начала приема каберголина у них наблюдалась положительная динамика психических расстройств с последующим полным регрессом в отдаленном периоде.

Динамика других неврологических нарушений. У 4 пациентов с гигантскими аденомами отмечена гипертензионная симптоматика в виде застоя дисков зрительного нерва, который регрессировал на фоне лечения. У 3 пациентов с гигантскими опухолями выявлялась шаткость походки, у них отмечен ее регресс на фоне лечения. У двух больных с аденомой, сдавливающей ствол мозга, имелась стволовая симптоматика в виде экстрапирамидных знаков (рефлексы "орального" автоматизма, псевдобульбарный синдром в виде поперхивания жидкостью), вторичной орально-стволовой симптоматики, которая регрессировала на 10-14-ые сутки после начала терапии. У одного больного имелся выраженный неврологический дефицит (правосторонний гемипарез, подкорковый синдром), выраженность которого на фоне лечения уменьшилась.

Динамика гипофизарной недостаточности. У 18 из 176 больных (10%) выявлялась гипофизарная недостаточность; из них у 11 – пангипопитуитаризм, у 7 - парциальный гипопитуитаризм в виде гипотиреоза (у 4 больных) и гипокортицизма (у 3 больных). У пациентов с большими (6 случаев) и гигантскими опухолями (случаев) в сравнении с аденомами средних и небольших размеров (2 случая) достоверно чаще выявлялся гипокортицизм и/или гипотиреоз (р<0,001).

На фоне лечения каберголином и уменьшения размеров опухоли, нормализация кортикотропной и тиреотропной функций гипофиза отмечена в 3 (16,7%) случаях. Развитие необратимой недостаточности функции аденогипофиза у больных с МП может быть связано с предшествующими кровоизлияниями в опухоль, затрагивающим аденогипофиз или его атрофию вследствие длительного сдавления опухолью.

Динамика уровня ПРЛ. На фоне лечения каберголином снижение уровня ПРЛ отмечалось у 173(98,3%) больных. У 2 больных (1,1%) не отмечено динамики ПРЛ, а у одной больной (0,6%) произошло его повышение.

Нормализация уровня ПРЛ достигнута в 12% случаев через 1 месяц от начала лечения (165 наблюдений), в 37% через 3 мес (48 наблюдений), в 45% через мес (128 наблюдений), в 56% через 12 мес (105 наблюдений), в 61% через 18 мес (58 наблюдений), в 64% через 24 мес (38 наблюдений), и уже в 83% через 30 мес (21 наблюдения).

При оценке уровня ПРЛ на фоне лечения в течение 12 мес в зависимости от размера опухоли, существенных различий выявлено не было. На рис. 4 представлена частота случаев (в %) снижения уровня ПРЛ - менее 500 мЕд/л (норма), от 5до 1000 мЕд/л (значимое снижение) и более 1000 мЕд/л. Снижение уровня ПРЛ<1000мЕд/л отмечено в 78% случаев при небольших/средних аденомах, в 78% при больших и в 71% при гигантских.

Рис. 4 Количество наблюдений (в %) с разным уровнем ПРЛ (мЕд/л) через 12 мес лечения в зависимости от исходного размера опухоли При анализе динамики уровня ПРЛ в зависимости от локализации опухоли также различий не было. Снижение уровня ПРЛ<1000мЕд/л с одинаковой частотой выявлено у больных с эндоселлярной (71%), с эндо-супраселлярной (76%) и эндоэкстраселлярной опухолью с инвазией в структуры основания черепа (69%). Значимого снижения уровня ПРЛ удалось достичь у 72% женщин и 73% мужчин (р=0,9).

Динамика размеров опухоли. Для оценки динамики размеров опухоли использовали результаты МРТ исследований, проведенных не ранее 3 мес от начала терапии и до конечного результата за время лечения. Уменьшение размеров МП за время наблюдения выявлено у 149(84,6%) больных. Из них у 48 (27,2%) было уменьшение max D опухоли на - ; у 49(27,8%) больных на - ; уменьшение max D более, чем на размера или отсутствие визуализации опухоли – у 52(29,5%) пациентов. У 25(14,2%) пациентов при МРТ головного мозга динамики размеров опухоли не было или отмечено незначительное уменьшение размеров опухоли менее чем, на от max D исходно. У 2(1,1%) больных на фоне лечения произошло увеличение исходных размеров МП.

Наиболее значимо опухоль уменьшается в размере в течение 3 мес от начала лечения. При анализе степени уменьшения опухоли в последующие интервалы времени от начала лечения (3 мес, 6 мес, 12 мес, 24 мес, 30 мес) выявлено, что размеры опухоли достоверно продолжают уменьшаться в сроки от 3 до 6 мес (р<0,05), от 6 до 12 мес (р<0,05). После 12 мес лечения достоверного различия степени уменьшения опухоли не выявлено (p=0,64 по U-критерию Манна-Уитни). Исключение составили 5 пациентов с отсроченным эффектом изменения размеров опухоли. У 2 из них размеры аденомы в течение 6 мес были без явной динамики, а уменьшение появилось после 6 мес лечения; а у 3-х больных размеры опухоли до 12 мес лечения не уменьшились, но отмечена изменение ее структуры (кистозная трансформация опухоли) с последующим лизисом кистозных компонентов и уменьшением размеров.

Уменьшение опухоли на фоне лечения происходило двумя путями: в большинстве случаев при МРТ в динамике отмечено уменьшение размеров аденомы;

реже отмечалось кистозное перерождение опухоли с последующим рассасыванием кист и уменьшением размеров аденомы.

Через 12 мес уменьшение более от max D выявлено у 84% больных с МП.

Из них у 81% больного с опухолями небольших+средних размеров, у 82% с большими и 94% с гигантскими. При гигантских аденомах в сравнении с небольшими и средними, достоверно чаще отмечалось уменьшение более от max D, 50% и 19%, соответственно (р=0,04).

Уменьшение опухоли более от max D вплоть до отсутствия ее визуализации и формирования «пустого» турецкого седла при МРТ исследовании отмечено у 89% мужчин и 75% женщин (р=0,2).

Значимое уменьшение размеров опухоли (более от max D) достоверно чаще выявлялось у больных с исходным уровнем ПРЛ более 318000 (р=0,01) и 80000318000 мЕд/л (р=0,01) в сравнении с пациентами, у которых ПРЛ до лечения был менее 15000 мЕд/л.

Крупные кисты в опухоли до лечения выявлены у 23(13%) пациентов. У всех из них на фоне терапии каберголином отмечалось уменьшение солидного и кистозного компонентов опухоли (рис.5).

Рис.5.Уменьшение гигантской МП с крупной супраселлярной кистой А,Б – МРТ до лечения, ПРЛ - 67829 мЕд/л.

В,Г – МРТ через 3 месяца (регресс кисты, степень 2), А Б ПРЛ - 2289 мЕд/л.

Д,Е – МРТ через 12 месяцев (отсутствие опухоли, формирование «пустого» турецкого седла (степень 4), инвагинация хиазмы и III желудочка в полость турецкого седла), ПРЛ - 416 мЕд/л.

Г В Е Д Динамика половых нарушений у женщин. У всех 58(87%) женщин репродуктивного возраста ( 45 лет) было нарушение менструального цикла. Из них только у 2-х оно носило характер олиго-опсоменореи. У 56 больных была аменорея. Из них у – первичная, у 43 – вторичная длительностью от 6 мес до 20 лет (медиана 2 года).

7 женщин предъявляли жалобы на бесплодие. У 9 (13%) женщин после 45 лет была вторичная аменорея и низкие уровни гонадотропинов и эстрадиола в крови.

На фоне лечения каберголином у 45(80%) из 56 женщин репродуктивного возраста менструальный цикл восстановился через 1-21 мес (медиана 3 мес) от начала лечения. У 10 пациенток с первичной аменореей появление менархе отмечено через 6-12 мес от начала лечения. У 3 женщин с отсутствием менархе на фоне лечения сохранялась гиперпролактинемия. Из 9 женщин старше 45 лет появление менструальной реакции отмечено у трех в срок 1 мес, 3,5 мес и 4 мес от начала лечения. У остальных женщин сохранялась аменорея с низкими или нормальными уровнями гонадотропинов и эстрадиола крови.

У 10 женщин на фоне лечения наступила беременность через 2-30 мес (медиана 6 мес) от начала лечения. У всех женщин при индукции беременности препарат был отменен; ни у одной из них не выявлено увеличения размеров опухоли во время беременности.

Динамика половых нарушений у мужчин рассмотрена в двух группах в зависимости от возраста (45 лет и > 45 лет). Среди 73 мужчин (45 лет) жалобы на снижение половой функции предъявляли 48 (66%), однако андрогенный дефицит был выявлен у 66(90%). У 7(10%) пациентов был нормальный андрогенный статус;

уровень T у них был от 12,9 до 21 пмоль/л на фоне гиперпролактинемии от 105до 26500 мЕд/л. У всех 36 мужчин старше 45 лет были жалобы на снижение половой функции, и подтвержден дефицит Т (менее 12 пмоль/л).

В ходе лечения каберголином улучшение половой функции в виде повышения полового влечения, количества адекватных и спонтанных эрекций и оргазма отметили большинство мужчин. Из 66 больных 45 лет повышение уровня T на фоне лечения выявлено у 53(80%) больных, из них у 32(48,5%) отмечена нормализация уровня T (более 12 пмоль/л). Из 36 мужчин старше 45 лет повышение уровня T на фоне лечения выявлено у 20(56%) больных нормализация T достигнута в 10(28%) случаях, достоверно ниже в сравнении с мужчинами 45 лет (р=0,04). У 13(20%) мужчин 45 лет и 16(44%) > 45 лет не было динамики уровня Т на фоне лечения, из них у 13 мужчин сохранялась гиперпролактинемия более 1000 мЕд/л.

Осложнения первичного лечения каберголином макропролактином. В 3 из 176 случаев (1,7%) на фоне первичного лечения каберголином произошло кровоизлияние в опухоль, сопровождающееся появлением нейроофтальмологической симптоматики и выраженного цефалгического синдрома. В 1 случае была проведена операция, в случаях симптоматика регрессировала на фоне терапии дексаметазоном в течение 7-10 дней (рис.6).

Рис. 6. Кровоизлияние в МП на фоне лечения каберголином А,Б – МРТ до лечения В,Г – МРТ через 4 месяцев (значимое уменьшение размера опухоли(степень3), появление приБ А знаков вторично «пустого» турецкого седла) Д,Е – МРТ через 7 месяцев (увеличение размеров опухоли в результате кровоизлияния в опухоль;массивное кровоизлияние верифицировано во время операции) В Г Ж,З – МРТ через 6 мес после операции.

Д Е Ж З У 6 из 176 больных (3,4%) в ходе лечения развилась назальная ликворея в сроки от 3 до 8 недель от его начала. Ликворею расценивали не как осложнение, а как результат значимого уменьшения опухоли, разрушающей кости основание черепа. При лечении агонистами дофамина уменьшение опухоли, исполняющей роль своеобразной «пробки», закрывающей дефект в основании черепа, приводит к появлению ликворной фистулы между хиазмальной цистерной, турецким седлом и основной пазухой. При небольших и средних опухолях случаев ликвореи не было.

У больных с большими и гигантскими аденомами она отмечена в 6(6,6%); у всех из них опухоли имели инвазию в структуры основания черепа и высокую чувствительность к лечению каберголином в виде быстрого и выраженного уменьшения объема опухоли.

Для диагностики ликвореи проводился отоневрологический осмотр и исследование глюкозы в выделяемой из полости носа жидкости. При подверждении ликвореи тактика лечения зависела от ее степени. При профузном истечении ликвора проводилась КТ–цистернография с омнипаком для выявления дефекта в структурах основания черепа с последующей эндоскопической эндоназальной операцией.

У 3 пациентов было проведено частичное удаление опухоли из полости турецкого седла с последующей пластикой дефекта с использованием клеящих субстанций («Биоглю», «Тахокомб»). В случае невыраженной ликвореи (периодически появления единичных капель из полости носа) у трех больных применяли консервативное лечения. Временно дозу каберголина снижали до 0,25-0,5 мг в неделю, назначали диакарб для снижения ликворной продукции. Для профилактики менингита применяли интраназальные инсуфляции сульфаниламидными препаратами. Таким методом удалось купировать ликворею у 3 больных, у одной из них был отмечен рецидив ликвореи, и повторно проведена консервативная терапия с положительным эффектом. Случаем менингита на фоне лечения не было.

В одном случае (0,6%) отмечено ухудшение зрения в результате полного регресса опухоли и формирования синдрома «пустого» турецкого седла, осложненного дислокацией хиазмы и зрительных нервов в его полость и возможного нарушения их кровообращения.

Cравнительное исследование результатов хирургического и медикаментозного методов лечения макропролактином Проведено сравнительное исследование результатов хирургического и медикаментозного методов лечения по следующим критериям: оценка частоты нормализации уровня ПРЛ, динамики нейроофтальмологической симптоматики, глазодвигательных и других неврологических нарушений, гипопитуитарных симптомов, сексуальной и репродуктивной функции, частоты и характера осложнений. Оценка результатов операции проводилась на момент выписки пациентов из стационара.

До проведения какого-либо лечения пациенты в них не различались по возрасту (р=0,2), полу (р=0,1), размеру (р=0,4) и локализации (р=0,5) опухолей, нейроофтальмологической симптоматике (р=0,5). При сравнении динамики уровня ПРЛ, улучшения и восстановления зрения, регресса глазодвигательных и гипопитуитар ных нарушений первичная терапии каберголином была более эффективна в сравнении с операцией, а риск осложнений ниже (табл.4).

Мы сравнили результаты лечения в зависимости от размера (табл.2) и локализации (табл.3) опухолей.

Таблица Динамика симптомов заболевания после хирургического и медикаментозного методов лечения МП в зависимости от их размеров Хирургический метод (N=127) * Медикаментозная метод (N=176) небольшие большие гигантские небольшие большие гигантские Динамика и cредние (N=40) (N=31)* и cредние (N=62) (N=29) симптомов (N=56) (N=85) Нормализация 39% 10% 3% 78% 77% 69% уровня ПРЛ Восстановление 1 из 13 3 из 27* 6 из 15 13 из 48 9 из 0 из зрения (8%) (10%) (40%) (27%) (35%) Улучшение 5 из 13 8 из 29 11 из 27* 7 из 15 24 из 48 12 из зрения (38%) (27,6%) (38%) (47%) (50%) (46%) Ухудшение 8 из 29 7 из 27* 2 из 48 1 из - - зрения (27,6%) (24%) (4%) (4%) Появление 1 из зрительных - 0 из 4 - - - (2%) нарушений Регресс глазо1 из 5 2 из 4 2 из 2 6 из 6 3 из двигательных 0 из (20%) (50 %) (100%) (100%) (100%) нарушений Появление глазо2 из 35 2 из двигательных - - - - (6%) (7%) нарушений Регресс гипо- 1 из 2 2 из 10 1 из - - - питуитаризма (50%) (20%) (17%) Появление гипо- 11 13 из 31 1 из 5 (9%) - - питуитаризма (27,5%) (42%) (3%) Появление 9 из несахарного - - - - - (29%) диабета 3 из 31 4 из Ликворея - (9%) (14%) Ликворея и 2 из 40 2 из - - - менингит (5%) (6%) Кровоизлияние в 3 из 34 2 из - - - опухоль (9%) (7%) 3 из Летальность - - - - - (9%) * 3 б-х умерли Таблица Динамика симптомов заболевания после хирургического и медикаментозного методов лечения МП различной локализации Хирургическая группа (N=127)* Медикаментозная группа (N=176) эндо- эндосупра- с инвазией эндо- эндосупра- с инвазией Динамика селлярные селлярные основание селлярные селлярные основание симптомов (N=18) (N=45) (N=64) * (N=30) (N=49) (N=97) 67% 29% 3% 71% 79% 69% Нормализация уровня ПРЛ - 1 из 26 3 из - 8 из 28 20 из Восстановление (4%) 42*(7%) (28,5%) (33%) зрения - 10 из 26 14 из 42* - 12 из 28 31 из Улучшение (38%) (32,5%) (43%) (51%) зрения - 3 из 26 12 из 42* - 1 из 28 2 из Ухудшение (12%) (28%) (3,5%) (3%) зрения Появление - - 4 из 53 - - - зрительных (7,5%) нарушений Регресс глазо- - - 3 из 11 - - 11 из двигательных (27%) (100%) нарушений Появление гла- - - 4 из 53 - - - зодвигательных (7,5%) нарушений - - - - - 3 из Регресс гипо(17%) питуитаризма - 10 из 45 19 из 64 - - 1 из Появление гипо(22%) (30%) (1,3%) питуитаризма 1 из 18 2 из 45 10 из 64 - - - Несахарный (5,5%) (4,4%) (15,6%) диабет - - 6 из 64 - - 6 из Ликворея (9,4%) (6%) - 4 из 64 - - - Ликворея и (6,2%) менингит - - 3 из 67 - 2 из 49 2 из Кровоизлияние (4,5%) (4%) (2%) в опухоль - - 3 из 67 - - - Летальность (4,5%) * 3 б-х умерли У больных с различным размером опухоли на фоне лечения каберголином в сравнении с операцией достоверно чаще отмечалась нормализация/значимое снижение уровня ПРЛ. После операции наиболее высокая частота нормализации/значимого снижения ПРЛ была в группе больных с небольшими и средними аденомами (39%), однако это достоверно ниже (р=0,01) в сравнении с медикаментозно-леченными больными с этим размером опухоли (78%). У пациентов с большими и гигантскими аденомами достичь нормализации ПРЛ после операции уда лось лишь в 10% и 3% случаев, соответственно, против 78% и 71% на фоне терапии каберголином.

При сравнении динамики ПРЛ при аденомах различной локализации только у больных с эндоселлярными опухолями нормализация ПРЛ после операции достигнута в 67% случаев, что не отличалось от количества случаев нормализации с таким же размером опухоли на фоне лечения каберголином 71% (р=0,3). В группах с эндо-супраселлярными и, в особенности, эндо-экстраселлярными аденомами с инвазией в структуры основания черепа частота случаев нормализации уровня ПРЛ достоверно была ниже у оперированных больных (p<0,05).

Из таблиц 2 и 3 видно, что при больших и гигантских МП, эндоэкстраселлярной локализации по оценке динамики зрительных функций лечение каберголином имеет явное преимущество перед хирургическим методом. При МП, поражающих кавернозный синус, после операции появились глазодвигательные нарушения, и реже происходил регресс уже имевшихся, в отличие от больных леченных каберголином. Аналогично, после удаления опухолей больших и гигантских размеров, а также аденом эндо-экстраселлярной локализации отмечено появление гипопитуитарных нарушений и несахарного диабета в отличие от МП такого же размера и локализации, леченых каберголином, при которых подобных осложнений не наблюдалось.

Учитывая отсутствие различий в эффективности лечения эндоселлярных опухолей хирургическим или медикаментозным методом, при выборе оптимального метода лечения пациента с эндоселлярной опухолью необходимо учитывать «парамедицинские» критерии: желание самого пациента, его комплаентность.

В табл. 4 представлен анализ динамики симптомов у пациентов после операции, лечения каберголином после нерадикальной аденомэктомии и в качестве первичного метода лечения.

Таблица Динамика симптомов заболевания после хирургического, комбинированного и медикаментозного методов лечения МП Динамика симптомов за- после операции комбинированный на фоне каберголина болевания после лечения (N=127)* (операция+агонисты (N=176) дофамина) (N=71) Нормализация уровня 27,5% 69% 77% ПРЛ Восстановление зрения 4 из 69 (6%) 7 из 45 (15,5%) 28 из 89 (32%) Улучшение зрения 24 из 69 (35%) 17 из 45 (38%) 43 из 89 (48%) Ухудшение зрения 15 из 69 (22%) 7 из 45 (15,5%) 3 из 89 (3%) Появление зрительных 1 из 58 (2%) 0 0 из нарушений Регресс глазодвигатель3 из 11 (27%) 9 из 11 (82%) 11 из 11 (100%) ных нарушений Появление глазодвига4 из 127 (3%) 1 из 71 (1,4%) - тельных нарушений Несахарный диабет 13 из 127 (10%) 4 из 71 (6%) - Регресс гипо- - 3 из 18 (17%) питуитаризма Появление/нарастание 29 из 127 (23%) 8 из 71 (11%) 1 из 176 (0,6%) гипопитуитаризма Улучшение/нормализация На момент 13 из 22(59%)женщин 45 из 56(80%)женщин половой функции (оценка выписки 11 из 31(35%)мужчин 21 из 44(48%)мужчин у пациентов <45 лет) не оценивалось Ликворея 6 из 127(4,7%) - 6 из 176 (3,4%) Кровоизлияние в опухоль 3 из 127(2,4%) - 3 из 176 (2%) 3 из 130 (2,3%) Летальность - - * 3 б-х умерли Из таблицы 4 видно, что у пациентов, получавших комбинированное лечение (операция с последующей терапией каберголином), отмечалась дальнейшая положительная динамика зрительных, глазодвигательных функций, гипопитуитарных симптомов, несахарного диабета в сравнении с ранним послеоперационным периодом. Однако результаты комбинированного лечения МП были хуже результатов при первичном применении каберголина.

На фоне послеоперационной терапии каберголином нормализации или значимого снижения уровня ПРЛ удалось достичь уже в 69% случаев против 27,5% после операции. При анализе частоты нормализации/значимого снижения уровня ПРЛ на фоне лечения каберголином после операции и в качестве первичного метода лечения не выявлено статистических различий у пациентов с различным размером и локализацией опухоли (рис.7).

А Б Рис. 7. Частота нормализации/значимого снижения уровня ПРЛ у больных в зависимости от размера (А) и локализации (Б) опухолей при различных методах лечения Гигантские пролактиномы Среди 306 больных с МП, гигантские пролактиномы (ГП) выявлены в (21%) случаев. Средний возраст пациентов с ГП был 37 лет (18-67). ГП чаще выявлялись у мужчин в сравнении с женщинами, соответственно 45(71%) и 18(29%), соотношение составило 2,5:1. В клинической картине доминировали зрительные (87%) и половые (97%) нарушения, цефалгический (60%) и эпилептический (20,6%) синдром, гипопитуитарные (23,8%) и глазодвигательные (11%) нарушения, гипертензионная симптоматика (11%), психопатологические изменения (6%), стволовая симптоматика (3,2%), гемипарез (1,6%). Частота симптомов «масс-эффекта» при ГП была значимо выше в сравнении с МП других размеров. Клинические проявления достоверно не различались у мужчин и женщин с ГП (табл.5).

Таблица Частота основных клинических симптомов у мужчин и женщин с ГП.

Женщины (18) Мужчины (45) Р (2) возраст 18-55 (медиана 44) 19-67 (медиана 36) половые 18 (100%) 43 (95,5%) 0,нарушения зрительные 12 (67%) 37 (82%) 0,нарушения цефалгический 9 (50%) 30 (67%) 0,синдром гипокортицизм и/или 2 (11%) 13 (29%) 0,гипотиреоз эпилептический 3 (17%) 19 (22%) 0,синдром глазодвигательные 1 (5,5%) 6 (13%) 0,нарушения гипертензионная 1 (5,5%) 6 (13%) 0,симптоматика Уровень ПРЛ у пациентов с ГП был от 18500 до 2218000 мЕд/л (медиана 284000). У 11 (38%) из 29 больных, первично леченных каберголином, уровень ПРЛ был >318000 мЕд/л. На фоне лечения каберголином ПРЛ достоверно снизился у 96,5% больных, нормализации или значимого снижения его уровня в течение периода наблюдения удалось достичь у 20 (69%) больных.

У 93% пациентов с ГП на фоне лечения первичной терапии каберголином отмечено уменьшение размеров опухоли, из них в 45% случаев - отсутствие ее визуализации с формированием «пустого» турецкого седла (рис.8). Улучшение или восстановление зрительных функций у 81%, значимое снижение или нормализация уровня ПРЛ у 71% больных. При этом терапевтическая доза каберголина была 0,53,5 мг (среднее 1,5мг) в неделю и не отличалась от средней дозы каберголина, применявшейся в лечении МП меньших размеров. Результаты лечения ГП каберголином в сравнении с хирургическим методом по всем критериям были более эффек тивны, а риск осложнений ниже (таблицы 2 и 3). На фоне терапии каберголином в 14% случаев отмечено появление назальной ликвореи. В одном (3,4%) случае с ГП терапия каберголином была неэффективна.

Рис. 8. Значимое уменьшение (степень 4) гигантской МП у женщины 29 лет А,Б - МРТ до лечения (ПРЛ – 2 млн 210 тыс мЕд/л) В,Г - МРТ через 12 мес лечения регресс опухоли, формирование Б А «пустого» турецкого седла (ПРЛ – 258 мЕд/л) В Г Фармакорезистентные пролактиномы Достоверное уменьшение размеров МП наблюдалось в течение 12 мес от начала лечения. Средняя доза каберголина, приводящая к значимому снижению (менее 1000 мЕд/л) или нормализации уровня ПРЛ у большинства больных, составила 1,5 мг в неделю (0,5-2,5 мг). Поэтому, фармакорезистентными (ФП) мы считали МП с сохраняющейся гиперпролактинемией более 1000 мЕд/л и/или с отсутствием уменьшения опухоли более от первоначального max D на фоне повышения дозы каберголина до 2,5 мг и более в неделю в течение 12 мес.

ФП выявлены в 39 из 157 (25 %) случаев среди 105 больных, получающих каберголин в качестве первичного метода лечения, и 52 больных, получавших его после операции. В зависимости от времени развития резистентности были выделены опухоли с «первичной» резистентностью, которая отмечалась с момента начала лечения агонистами дофамина - таких пациентов было большинство (37 случаев); и опухоли с «вторичной» резистентностью, которая развилась отсрочено только у 2-х пациентов с первоначальным хорошим эффектом к терапии.

Детальная оценка проведена среди 105 пациентов, первично леченных каберголином не менее 12 мес (табл.5). Были выделены опухоли с «полной» и «частичной» резистентностью. К опухолям с «полной» резистентностью относили аденомы с отсутствием какого-либо влияния, как на уровень ПРЛ, так и на размеры опухоли (1 случай). К опухолям с «частичной» резистентностью - МП с сохраняющейся гиперпролактинемией более 1000 мЕд/л и/или с отсутствием уменьшения опухоли более от max D (28 случаев). Среди них выделены 3 группы: 1) с отсутствием уменьшения опухоли более от исходного max D на фоне нормализации уровня ПРЛ; 2) с отсутствием снижения уровня ПРЛ менее 1000 мЕд/л на фоне уменьшения опухоли более max D; 3) с отсутствием уменьшения опухоли более от max D и отсутствием снижения уровня ПРЛ менее 1000 мЕд/л.

Таблица Характеристика фармакорезистентных макропролактином нет уменьшения нет снижения нет уменьшения размера опухоли при ПРЛ<1000мЕд/л при опухоли и снижения нормализации ПРЛ уменьшенииопухоли ПРЛ< 1000 мЕд/л N (%) больных* 5 (4,8%) 12 (11%) 12 (11%) Размер опухолей Гигантские 1 3 Большие 2 6 Небольшие/средние 2 3 Пол М-4, Ж-1 М-7, Ж-5 М-8, Ж-Возраст 23-67 (медиана 44) 18-53 (медиана 33) 15-59 (медиана 34) ПРЛ 4161-85515 5174-760488 9000-1439до лечения (медиана 20110) (медиана 161200) (медиана 49921) ПРЛ на фоне лече- 409-870 1500-10336 6100-1460ния (медиана 515) (медиана 5089) (медиана 7450) Доза каберголина 2,5 мг 3,5 мг 3,5 мг (мг в неделю) Кистозная транс2 1 формация * оценка проводилась в группе 105 первично медикаментозно-леченных больных (в анализ включены 3 пациента c ФП – гигантского (1) и большого (2) размера), которые были оперированы через 6, 8 и 9 мес от начала лечения каберголином.

МП, у которых размеры не уменьшились в течение 12 мес лечения, но произошла их кистозная трансформация, резистентными можно считать условно, так как в 4 из 7 случаев в последующем наблюдался лизис кистозного содержимого и уменьшение опухоли. Поэтому при отсутствии неврологической симптоматики тактика лечения таких больных может быть выжидательной. Повышение дозы каберголина более 2,5 мг в неделю в большинстве случаев не приводило к дальнейшему снижению уровня ПРЛ. У 4 больных с ФП при невозможности ее радикального удаления применяли cтереотаксическую радиотерапию, на фоне которой отмечено уменьшение размеров опухоли или отсутствие ее роста.

Не было значимых различий в количестве наблюдений с отсутствием снижения уровня ПРЛ менее 1000 мЕд/л и уменьшения размеров опухоли у пациентов с различным ее размером (рис.9) Рис. 9. Количество наблюдений с отсутствием снижения уровня ПРЛ менее 1000 мЕд/л и уменьшения опухоли в зависимости от ее размера на фоне лечения каберголином Морфологические характеристики макропролактином Морфологический и ИГХ анализ был выполнен в 29 случаях. По тинкториальным свойствам были выделены группа эозинофильных (25 случаев) и хромофобных (4 случая) аденом. В 11 аденомах отмечены митозы. Согласно классификации ВОЗ от 2004 г среди МП в нашей работе были выделены редко-, плотнозернистые и cтволово-клеточные аденомы. ПРЛ в основном экспрессируется редкозернистыми аденомами (21 наблюдение). В этих опухолях экспрессия ПРЛ отмечается в виде нежных цитоплазматических гранул, расположенных около ядра (юкстануклеарные).

Все опухоли были иммунопозитивны для ПРЛ, из них «чистые» ПРЛпозитивные опухоли выявлены в 20(69%) случаев, экспрессия к ПРЛ и СТГ выявлена в 6(21%) случаев, в 3(10%) случаев опухоли были позитивны к трем и более гормонам (рис.10).

Рис. 10.

Иммуногистохимические типы макропролактином Результаты исследования ИГХ-экспрессии индекса мечения (ИМ) Кi- ИМ Ki-67 в исследуемых аденомах составил 1-21% (медиана 3%). Опухолей с высоким значением ИМ Ki-67 ( 3%) было 14(48%) случаев. ИМ Ki-67 в аденомах у женщин составил 1-10% (медиана 1%), у мужчин - 1-21% (медиана 5%). У мужчин в сравнении с женщинами выявлены более агрессивные опухоли 61% и 27%, соответственно (р=0,76).

У пациентов до и после 40 лет частота встречаемости опухолей с высоким ИМ Ki-67 % не различалась (р=0,53).

При больших и гигантских аденомах ИМ Ki-673% выявлен в 56% и 50% случаев, соответственно. Тогда как при небольших и средних МП - только в 38% случаев, но статистически не достоверно.

Среди инфильтративных аденом ИМ Ki-673% был в 69% случаев, в группе неинфильтративных таких случаев не выявлено (р<0,001).

Не было получено достоверных данных о снижении агонистами дофамина пролиферативного потенциала опухоли. У пациентов, получавших каберголин перед операцией, опухоли с ИМ Ki-67<3% выявлены в 40%, у нелеченных пациентов - в 38% случаев. Однако нельзя исключить влияние каберголина на пролиферативный потенциал. Мы выявили снижение экспрессии ИМ Ki-67 в опухоли у пациента с ГП, который был оперирован 2-этапным доступом и перед 2-ой операцией получал каберголин с хорошим клиническим эффектом (рис.11).

Рис. 11. ИГХ определение ИМ Ki-67 в ткани опухоли до (А - материал от первой операции) и на фоне (Б - материал от второй операции) лечения каберголином. Выявлено снижение экспрессии ИМ А х 4Б х 4Ki-67 c 8% до 2%.

При проведении анализа не выявлено различий у пациентов с опухолями, резистентными к терапии агонистами дофамина и отвечающих на эту терапию.

Результаты исследования ИГХ-экспрессии D2-рецепторов Экспрессия D2-рецепторов различности выраженности выявлена в большинстве МП (25 (86%) случаев), при этом выраженная экспрессия (+++ и ++) в (69%) случаев. В 4-х опухолях она не обнаружена, из них в 2-х случаях МП были резистентные. Вероятно, отсутствие экспрессии D2-рецепторов в опухолевых клетках может влиять на резистентность к агонистам дофамина. Однако, экспрессия этих рецепторов не исключает отсутствие чувствительности опухоли к агонистам дофамина. Так, из 12 ФП выраженная экспрессия отмечена в 9 случаях. Не выявлено различий в экспрессии D2-рецепторов у пациентов различного пола и возраста, размеров опухоли и характера ее роста.

Результаты исследования ИГХ-экспрессии Sst2- и Sst5-рецепторов Выраженная экспрессия (+++ и ++) Sst2-рецепторов выявлена в 21 (72%), Sst5-рецепторов в 4 (14%) случаях МП и не зависела от пола, возраста, размера и локализации опухоли, чувствительности к терапии агонистами дофамина, экспрессии D2-рецепторов и ИМ Ki-67.

По данным ИMГ исследования аденомы, расцененные в дооперационном периоде по клиническим критериям и уровню ПРЛ в крови - как пролактиномы, в большинстве случаев (84%) были истинными ПРЛ-секретирующими опухолями. В 16% случаев встретились ПРЛ-негативные аденомы гипофиза (рис.12). Максимальный уровень ПРЛ в этих случаях не превысил 2800 мЕд/л.

Рис.12. Частота ПРЛпозитивных опухолей у больных с различной концентрацией ПРЛ в крови Мы не выявили клинических критериев патогномоничных только для ГНА с сопутствующей гиперпролактинемией и ПРЛ-секретирующих опухолей с умеренной продукцией ПРЛ.

ВЫВОДЫ 1) Макропролактиномы выявляются у мужчин чаще (58%), чем у женщин (42%). У мужчин преобладают опухоли больших и гигантских (72,5%), а у женщин – небольших и средних размеров (72%). При этом у женщин в возрасте до 40 лет большие и гигантские аденомы встречаются в 20%, а старше 40 лет – в 49% наблюдений. У мужчин такие опухоли в этих возрастных группах встречаются в 74% и 71% случаев, соответственно.

2) Клинические проявления макропролактином складываются из симптомов гиперпролактинемии (нарушение половой функции у 95,7% больных) и симптомов масс-эффекта опухоли. Структура синдрома масс-эффекта определяется размером опухоли и направлением ее роста. При этом выявляются зрительные (52,3%), гипопитуитарные (12,7%), глазодвигательные (7,2%) нарушения, цефалгический синдром (40,5%), пароксизмальная симптоматика (7,5%), нарушение носового дыхания (2,9%). У женщин, вследствие преобладания аденом небольшого и среднего размеров, преимущественно выявляются симптомы гиперпролактинемии; а у мужчин, у которых чаще встречаются опухоли большого и гигантского размеров – симптомы, связанные с масс-эффектом опухоли.

3) Пролактиномы гигантских размеров чаще выявляются у мужчин в сравнении с женщинами, соответственно в 71% и 29%. При таких опухолях, без различий по частоте встречаемости cимптомов у мужчин и женщин, выявлены половые (97%) и зрительные (87%) нарушения, цефалгический (60%) и эпилептический (21%) синдром, гипопитуитарные (24%) и глазодвигательные (11%) нарушения, гипертензионная (11%), психопатологическая (6%) и пирамидная симптоматика (1,6%).

4) Радикальное удаление макропролактином с низким риском послеоперационных осложнений возможно, в основном, при аденомах небольшого и среднего размера (особенно эндоселлярной локализации). Частота радикального удаления больших и гигантских пролактином с нормализацией уровня пролактина cоставила всего лишь 10% и 3%, соответственно, а риск послеоперационных осложнений высок, в особенности при гигантских опухолях.

5) Лечение каберголином приводит к уменьшению размеров опухоли у 85% больных с макропролактиномами. Наиболее часто выраженный регресс опухоли отмечается, вне зависимости от пола, у молодых пациентов с гигантским размером опухоли и очень высоким уровнем пролактина. Наиболее значимо размеры опухоли уменьшаются в течение первых 3 месяцев, и это уменьшение может наблюдаться в течение года от начала лечения, вероятность дальнейшего регресса опухоли – низкая. Значимое снижение/нормализация уровня пролактина достигнуто в 76% случаев. В 97% случаев отмечен регресс цефалгического синдрома; в 80% – улучшение зрения; у 74,5% мужчин произошло повышение/нормализация половой функции, у 80% женщин репродуктивного возраста появление менструального цикла.

6) Риск появления осложнений на фоне лечения каберголином макропролактином низкий. В 1,7% случаев отмечено кровоизлияние в макроаденому гипофиза, вызвавшее зрительные нарушения. В 3,4% случаев – развитие назальной ликвореи, что преимущественно отмечалось у больных с большими и гигантскими аденомами, инвазирующими структуры основания черепа, в сроки от 3-х до 6 недель от начала лечения.

7) Медикаментозное лечение макропролактином по динамике зрения, неврологической и гипопитуитарной симптоматики, а также по частоте случаев нормализации уровня пролактина имеет явные преимущества в сравнении с хирургическим практически при всех размерах опухолей. Первичное хирургическое лечение может составить конкуренцию медикаментозному только при эндоселлярной локализации макропролактином. В этой группе при минимальном риске хирургических осложнений частота нормализации уровня пролактина достигает 67% и достоверно не отличается от результатов лечения каберголином (71%).

8) У 25% пациентов выявлены макропролактиномы резистентные к терапии, у которых не произошло нормализации или снижения уровня пролактина менее 1000 мЕд/л и/или уменьшения размеров опухоли более от первоначального максимального размера на фоне терапии каберголином в дозе 2,5 мг и более в неделю в течение 12 мес.

9) При макропролактиномах больших и гигантских размеров, а также с экстраселлярным распространением и инфильтративным характером роста предпочтение всегда следует отдавать первичной терапии каберголином, которая приводит к уменьшению опухоли и значимому снижению или нормализации уровня ПРЛ у большинства больных.

10) При иммуногистохимическом исследовании опухолевой ткани высокий пролиферативный потенциал (ИМ Ki-673%) обнаружен в 48% случаев макропролактином. Среди инфильтративно растущих макропролактином опухоли с высоким пролиферативным индексом выявлены в 69% случаях; напротив, во всех случаях неинфильтративного роста ИМ Ki-67 был менее 3% (р<0,001). У мужчин, в сравнении с женщинами чаще имелись более “агрессивные” опухоли (61% и 27% соответственно). Не выявлено различий в экспрессии D2R, Sst2-и Sst5-рецепторов у пациентов различного пола и возраста, размеров опухоли и характера роста, чувствительности к терапии агонистами дофамина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1) Макроаденомы у пациентов с уровнем ПРЛ более 3000 мЕд/л следует рассматривать как пролактиномы. У больных с уровнем ПРЛ от 2000 до 3000 мЕд/л вероятнее наличие пролактиномы (84%), однако, нельзя исключить гормональнонеактивную аденому с сопутствующей гиперпролактинемией (16%).

2) При эндоселлярной пролактиноме пациенту может быть предложено альтернативное первичное хирургическое или медикаментозное лечение каберголином.

3) В случае макропролактином с эндо-экстраселлярным распространением, и, в особенности, с инвазией в структуры основания черепа, лечение пациента необходимо начинать с терапии каберголином.

4) Лечение макропролактином (в том числе, больших и гигантских размеров) необходимо начинать с обычной дозы каберголина 0,5 мг в неделю с контрольным осмотром нейроофтальмолога и исследованием уровня ПРЛ через 1 месяц (в случае больших и гигантских опухолей - через 7-14 дней) от начала лечения.

В случае улучшения состояния больного и при снижении уровня ПРЛ терапия каберголином должна быть продолжена с постепенным увеличением его дозы. Необходимо проведение МРТ головного мозга в динамике через 6 месяцев (в случае больших и гигантских, через 2-3 месяца) от начала лечения, далее с периодичностью в 6-12 месяцев.

5) Хирургическое лечение макропролактином может быть применено у пациентов с отсутствием эффекта от медикаментозной терапии, в случае развития профузной ликвореи или появления кровоизлияния в опухоль гипофиза, сопровождающегося ухудшением состояния пациента.

6) У пациентов с фармакорезистентными макропролактиномами повышение дозы каберголина более 2,5 мг в неделю, как правило, неэффективно. В этих случаях может быть предложено хирургическое и/или, в случае невозможности радикального удаления, радиотерапевтическое или радиохирургическое лечение.

7) Пациенты с опухолью больших и гигантских размеров должны быть предупреждены о возможном риске развития назальной ликвореи на фоне медикаментозного лечения. В случае ее появлении тактика лечения индивидуальна. При отсутствии профузной ликвореи доза каберголина должна быть снижена до 0,1250,25 мг в неделю, дополнительно пациенту должна быть назначена терапия препаратами, снижающими продукцию ликвора (например, ацетазоламид) и назальные инсуфляции антибактериальными препаратами для профилактики развития менин гита. При отсутствии эффекта от такой терапии необходимо проведение эндоскопической эндоназальной операции с пластикой ликворной фистулы.

8) В случае появления кровоизлияния в опухоль гипофиза на фоне терапии каберголином, пациенту в условиях нейрохирургического стационара может быть назначена пробная терапия дексаметазоном (4-12 мг в сутки внутримышечно). В случае улучшения состояния больного и регресса кровоизлияния по данным МРТ, может быть продолжена терапия каберголином. При отсутствии эффекта необходимо проведение хирургического лечения.

9) Пациентам с пароксизмальной симптоматикой и/или с наличием эпилептической активности при ЭЭГ-исследовании целесообразно начинать комбинированную терапию каберголином и противосудорожными препаратами. Отмена последних возможна только у пациентов c уменьшением размеров опухоли и с ремиссией эпилептической активности под контролем ЭЭГ-исследовании.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Медикаментозное лечение больных после аденомэктомии гипофиза.// Материалы 10-го Российского симпозиума «Современные аспекты хирургической эндокринологии// Смоленск - сентябрь 2002-с.26/Астафьева Л.И., Кадашев Б.А.

2. Гормональная секреция, маркеры пролиферации и ангиогенеза в пролактиномах и «неактивных» опухолях гипофиза. //Материалы III Российской научнопрактической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии» - Москва.- 2003 г. 6-7 октября-с.202-204 /Астафьева Л.И., Вакс В.В., Марова Е.И., Кадашев Б.А., Коршунов А.Г.

3. Иммуногистохимическое исследование макроаденом гипофиза, сопровождающихся гиперпролактинемией. //Материалы III Российской научнопрактической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии» - Москва.- 2003 г. 6-7 октября-с.235-236 /Астафьева Л.И., Марова Е.И., Кадашев Б.А., Коршунов А.Г.

4. Эндокринные нарушения до и после пересечения стебля гипофиза у больных с опухолями хиазмально-селлярной области. //Материалы III Российской научнопрактической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии» - Москва.- 2003 г. 6-7 октября-с.272-273/Астафьева Л.И., Кадашев Б.А.

5. Результаты хирургического лечения больных «неактивной» опухолью гипофиза.// Материалы III Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии» - Москва.- 2003 г. 6-7 октября-с.254-255/ Вакс В.В., Кадашев Б.А., Астафьева Л.И., Марова Е.И., Дедов И.И.

6. Трансназосфеноидальная микрохирургия гормонально-активных аденом гипофиза//Материалы III Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии» - Москва. 2003 г. 6-7 октября-с.185-186/ Трунин Ю.К., Шкарубо А.Н., Алексеев С.Н., Калинин П.Л., Астафьева Л.И.

7. Концентрация ядерных рецепторов к эстрадиолу в опухолях гипофиза и краниофарингиомах //Материалы III Всероссийской научно-практическая конференции "Актуальные проблемы нейроэндокринологии", Москва, 2003, cтр 236/ О.Н.Яцишина, Л.И. Астафьева, Е.И. Марова, Б.А. Кадашев, В.Н. Бабичев, Т.А.

Кузнецова, В.В. Вакс.

8. Ангиогенез в гипофизарных опухолях (обзор литературы). - Москва - 2003.

Депон. в ЦНМБ ММА им. Сеченова №Д-27442 от 17.12.03 /Астафьева Л.И., Кадашев Б.А., Марова Е.И., Вакс В.В.

9. Эндокринные нарушения у больных с «неактивными» гипофизарными опухолями до и после пересечения стебля гипофиза.- Москва - 2003. Депон. в ЦНМБ ММА им. Сеченова №Д-27431 от 3.12.03/Астафьева Л.И., Кадашев Б.А.

10. Immunohistochemical study macroadenomas of pituitary with hyperprolactinemia// Thesis 6th European Congress of Endocrinology // April 2003, Lyon, France/ P 0104 L.I. Astafieva, V.V. Vax, E I. Marova, B.A. Kadashev, A.G. Korshunov.

11. Immunohistochemical study non-functioning pituitary tumors// Thesis 6th European Congress of Endocrinology //April 2003, Lyon, France/ P 0103 L.I. Astafieva, V.V.

Vax, E.I. Marova, B.A. Kadashev, A.G. Korshunov.

12. Endocrine disturbances before and after pituitary stalk transection in patients with chiasmal-sellar tumors// Thesis 12th European Congress of Neurosurgery/- Lisboan Portugal / 2003, p. 395/ L.I. Astafieva, B.A.Kadashev 13. Concentration of nuclear receptors to oestradiolum in tumours chiasma-sellary (hypothalamo-pituitary) regions. //Thesis and poster 7th Annual Meeting of the Neuroendocrinology Section of the DGE, Lbeck, Germany, 2003 /Yatzishina O.N., Astafieva L.I., Marova EI, Kadashev BA, Babichev VN, Vax VV.

14. Proliferative and angiogenic potential in nonfunctioning and prolactin-secreting pituitary macroadenomas./L.I. Astafieva, B.A. Kadashev, A.G. Korshunov, E.I. Marova, V.V. Vax // ЕNEA 2004 Napoly. April 24-27 2004. Sorrento-Napoli (Italy) - 11th Meeting of the European Neuroendocrine Assotiation. Abstracts P 12215. Пролактинсекретирующая карцинома гипофиза. //"ВОПРОСЫ НЕЙРОХИРУРГИИ" 2004. - №1- с.37-40 /Астафьева Л.И., Коршунов А.Г., Кадашев Б.А., Кутин М.А., Марова Е.И., Вакс В.В.

16. Медикаментозное лечение больных с гигантскими аденомами гипофиза до и после хирургического лечения. /Астафьева Л.И. Всероссийская научнопрактическая конференция «Поленовские чтения» 11-13 апреля 2005 г, СанктПетербург, стр. 248.

17. Транскраниальные операции при гигантских аденомах гипофиза с использованием различных доступов Кадашев Б.А., Кутин М.А, Файзуллаев Р, Трунин Ю.К., Калинин П.Л., Шкарубо А.Н., Алексеев С.Н., Астафьева Л.И., Воронина И.А.// Всероссийская научно-практическая конференция « Поленовские чтения» 11-13 апреля 2005 г /, Санкт-Петербург, стр. 251.

18. Трансназальные операции при больших и гигантских аденомах гипофиза.

Трунин Ю.К., Кадашев Б.А., Фомичев Д.В., Алексеев С.Н., Шкарубо А.Н., Кутин М.А, Файзуллаев Р.Ф, Астафьева Л.И., Воронина И.А, Калинин П.Л.//Всероссийская научно-практическая конференция « Поленовские чтения» 1113 апреля 2005 г /Санкт-Петербург, стр. 257.

19. Transnasal-transsphenoidal surgery for large and giant pituitary adenomas /Thesis 13-th World Congress of neurological surgery//june Marrakesh 2005 /P.Kalinin, U.Trunin, B.Kadashev, S.Alekseev, А.Shkarubo, М.Kutin, L.Astafieva Р930.

20. Recurrens pituitary adenomas/Thesis 13-th World Congress of neurological surgery // june Marrakesh 2005 /P. Kalinin, B. Kadashev, А.Korshunov, М.Kutin, R. Faizullaev, U.Trunin, A.Shkarubo, S. Alekseev, L.Astafieva, I.Voronina Р 931.

21. Transcranial sursery of giant pituitary adenomas/Thesis 13-th World Congress of neurological surgery // june Marrakesh 2005 /B. Kadashev, М.Kutin, R. Faizullaev, U.Trunin, P. Kalinin, A.Shkarubo, S Alekseev, L.Astafieva, I. Voronina Р 932.

22. Астафьева Л.И., Марова Е.И., Кадашев Б.А., Коршунов А.Г. Сравнительное исследование пролактином и гормонально-неактивных аденом гипофиза с умеренной гиперпролактинемией. «ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ» 2006. - №3- с.30-33.

23. Surgical treatment of pituitary adenoma/B. Kadashev, P. Kalinin, U.Trunin, A.Shkarubo, S.Alekseev, М.Kutin, D.Fomichev, R.Faizullaev, L.Astafieva, A.Turkin /march 29-april 1, Caen, French 2006 /Joint Meeting of the French and Russian Societies of neurosurgery, p 41-42.

24. Транскраниальная хирургия гигантских аденом гипофиза. Кадашев Б.А., Кутин М.А., Файзуллаев Р.Б., Трунин Ю.К., Калинин П.Л., Шкарубо А.Н., Алексеев С.Н., Фомичев Д.В., Астафьева Л.И. /МОСКВА июнь 2006/ IV СЪЕЗД НЕЙРОХИРУРГОВ РОССИИ стр. 171-172.

25. Транссфеноидальная хирургия гигантских аденом гипофиза. Трунин Ю.К., Кадашев Б.А., Кутин М.А., Файзуллаев Р.Б., Калинин П.Л., Шкарубо А.Н., Алексеев С.Н., Фомичев Д.В., Астафьева Л.И. /МОСКВА июнь 2006/ IV СЪЕЗД НЕЙРОХИРУРГОВ РОССИИ стр. 227.

26. Первые результаты эндоскопического эндоназального транссфеноидального удаления аденом гипофиза. Калинин П.Л., Фомичев Д.В., Кадашев Б.А., Трунин Ю.К., Алексеев С.Н., Кутин М.А., Капитанов Д.Н., Шкарубо А.Н., Астафьева Л.И., МОСКВА июнь 2006/ IV СЪЕЗД НЕЙРОХИРУРГОВ РОССИИ стр. 174.

27. Медикаментозное лечение больных с аденомами гипофиза. Астафьева Л.И., МОСКВА июнь 2006/ IY СЪЕЗД НЕЙРОХИРУРГОВ РОССИИ стр. 145.

28. Эндокринные нарушения до и после пересечения стебля гипофиза у больных с опухолями хиазмально-селлярной области. Астафьева Л.И., Кадашев Б.А., МОСКВА июнь 2006/ IV СЪЕЗД НЕЙРОХИРУРГОВ РОССИИ стр. 146.

29. Рецидивы аденом гипофиза. Шкарубо Н.А., Кутин М.А., Астафьева Л.И., Фомичев Д., Коршунов А.Г., Воронина И.А., Сиднева Ю.Г., Трунин Ю.К., Калинин П.Л., Файзуллаев Р., Кадашев Б.А., Алексеев А.Н., МОСКВА июнь 2006/ IV СЪЕЗД НЕЙРОХИРУРГОВ РОССИИ Стр 173, PО38.

30. TWO CASES OF PITUITARY CARCINOMA /B.Kadashev, L.Astafieva, M.Kutin 12th Meeting of the European Neuroendocrine Association, October 2006, Athens, Greece P 150.

31. Endocrinological disturbances after surgical pituitary stalk transection in patients with chiasmal-sellar tumors/L.Astafieva, B. Kadashev. 12th Meeting of the European Neuroendocrine Association, October 2006, Athens, Greece P 142.

32. Два наблюдения аденокарциномы гипофиза. Кадашев Б.А., Астафьева Л.И., Кутин М.А. Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» 30 октября – 2 ноября 2006 г./, Москва, стр. 402.

33. Синдром «пересеченного» стебля гипофиза. Астафьева Л.И., Кадашев Б.А.

Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» 30 октября – 2 ноября 2006 г. /Москва, стр. 387.

34. Иловайская И.А., Молитвословова Н.Н., Марова Е.И., Дзеранова Л.К., Арапова С.Д., Астафьева Л.И., Кадашев Б.А., Мельниченко Г.А.

//Медикаментозное лечение акромегалии: результаты длительного применения сандостатина-ЛАР/ «ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ» 2006. - №4- с.34-39.

35. TWO CASES OF PITUITARY CARCINOMA. / Kadashev B., Korshunov A., Astafieva L., Kutin M. Black Sea neurosurgical congress (October 1-3, 2007). - Olginka, Krasnodar area, Russia, p.63.

36. Surgical transection of the pituitary stalk: neuroendocrine aspects. / Kadashev B., Astafieva L. // Black Sea neurosurgical congress (October 1-3, 2007). - Olginka, Krasnodar area, Russia, p.62.

37. Primary medical therapy of large and giant prolactinomas. L. Astafieva // Black Sea Neurosurgical congress 1-3/10/2007 Olginka, Krasnodar area, Russia, p.42.

38. Endoscopic endonasal transsphenoidal adenomectomy – results of 310 operations / P. Kalinin, D. Fomichev, B. Kadashev, U. Trunin, D. Kapitanov, S. Alekseev, M. Kutin, R. Faizullaev, A. Shkarubo, L. Astafieva // Black Sea neurosurgical congress (October 13, 2007). - Olginka, Krasnodar area, Russia, – р. 63-64.

39. Selection of approach and results of surgery of giant pituitary adenomas / B. Kadashev, M. Kutin, R. Faizullaev, P. Kalinin, A. Shkarubo, U. Trunin, D. Fomichev, S.

Alekseev, L. Astafieva // Black Sea neurosurgical congress (October 1-3, 2007). - Olginka, Krasnodar area, Russia - P. 41.

40. Бабичев В.Н., Марова Е.И., Кузнецова Т.А., Адамская Е. И., Кадашев Б.А., Астафьева Л.И., Яцишина О.Н., Шкарубо А.Н. Рецепторы половых гормонов в пролактиномах гипофиза у больных разного пола. //«ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ». - 2007. - N1. - C. 42-46.

41. Endoscopic endonasal transsphenoidal removal of pituitary adenomas: experience with 145 patients. Kalinin P., Fomichev D., Kadashev B., Trunin U., Kapitanov D., Alekseev S., Kutin M., Faizullaev R., Astafieva L. 8th Asian Oceanian International Congress of Skull Base Surgery. Dubai. November 2006 (CD-ROM).

42. Endoscopic endonasal transsphenoidal removal of pituitary adenomas: experience with 300 patients. Kalinin P., Fomichev D., Kadashev B., Trunin U., Kapitanov D., Alekseev S., Kutin M., Faizullaev R., Astafieva L. 8th Congress of the European Skull Base Society Prague. May 2007, р 42.

43. Complications of endoscopic endonasal transsphenoidal adenomectomy / P. Kalinin, D. Fomichev, B. Kadashev, U. Trunin, D. Kapitanov, S. Alekseev, M. Kutin, R.

Faizullaev, L. Astafieva, A. Shkarubo //13th EANS Congress of the European Association of Neurosurgical Societies (September 2-7, 2007). - Glasgow, UK P. LXIII- LXIV.

44. Endoscopic endonasal transsphenoidal removal of pituitary adenomas: experience with 300 patients / P. Kalinin, D. Fomichev, B. Kadashev, J. Trunin, D. Kapitanov, S.

Alekseev, M. Kutin, R. Faizullaev, L. Astafieva, A. Shkarubo // Neuroendoscopy 2007:

4 th World Conference of the International Study Group of Neuroendoscopy (May 9-12, 2007). – Paris – Versailles, 2007. - Р. 87-88.

45. Мельниченко Г.А, Дзеранова Л.К., Бармина И.И., Кадашев Б.А., Астафьева Л.И., Шишкина Л.В. Резистентность к терапии агонистами дофамина у пациентов с гиперпролактинемией. /Вестник репродуктивного здоровья/Сентябрь 2007. N1.c 33-42.

46. Патогенез аденом гипофиза./Астафьева Л.И.// В кн. «Аденомы гипофиза клиника, диагностика, лечение» под ред. проф. Б.А. Кадашева, Москва 2007, с.31- 46.

47. Классификации аденом гипофиза /Астафьева Л.И. с соавт.// В кн. «Аденомы гипофиза клиника, диагностика, лечение» под ред. проф. Б.А. Кадашева, Москва 2007, с.47-79.

48. Клиническая картина и диагностика аденом гипофиза Астафьева Л.И. с соавт.// В кн. «Аденомы гипофиза клиника, диагностика, лечение» под ред.

проф. Б.А. Кадашева, Москва 2007, c.116-187.

49. Медикаментозное лечение аденом гипофиза различной гормональной активности. Астафьева Л.И. с соавт.// В кн. «Аденомы гипофиза клиника, диагностика, лечение» под ред. проф. Б.А. Кадашева, Москва 2007, с.281-322.

50. Epileptic syndrome in patients with large and giant prolactinomas. Astafieva L, Sidneva Y, Kadashev B.13th Congress of the European Neuroendocrine Association. 1720 October 2008, Antalya, Turkey N 117.

51. Астафьева Л.И., Сиднева Ю.Г., Калинин П.Л., Кадашев Б.А., Коршунов А.Г., Алексеев С.Н., Кутин М.А., Лапшина А.М./Клиническая картина, диагностика и лечение ТТГ-секретирующей опухоли гипофиза (обзор литературы и случай из практики) «МЕДИЦИНСКАЯ ПОМОЩЬ» 2008. - N5 с. 22-25.

52. Астафьева Л.И., Кадашев Б.А., Калинин П.Л., Кутин М.А., Шкарубо А.Н., Фомичев Д.В., Файзуллаев Р.Б., Алексеев С.Н., Сиднева Ю.Г., Тенедиева В.Д., Тропинская О.Ф. Клиническая картина, диагностика и результаты первичной медикаментозной терапии больших и гигантских пролактинсекретирующих аденом гипофиза. «ВОПРОСЫ НЕЙРОХИРУРГИИ» 2008. - №4 с.3639.

53. Бармина И.И., Дзеранова Л.К., Добрачева А.Д., Астафьева Л.И. Инсулинорезистентность и избыточная масса тела у пациентки с пролактинсекретирующей аденомой гипофиза. «ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ» 2008. – 4(17), с.56-58.

54. Астафьева Л.И., Кадашев Б.А., Калинин П.Л., Кутин М.А., Файзуллаев Р.Б., Сиднева Ю.Г., Тенедиева В.Д., Тропинская О.Ф. Выбор тактики лечения гигантских пролактин-секретирующих аденом гипофиза «ВОПРОСЫ НЕЙРОХИРУРГИИ» 2009. - №2 с.23-29.

55. Primary medical therapy of large and giant prolactinomas. Astafieva L., Kadashev B. 11th European Congress of Endocrinology, Istanbul, Turkey 25-29 April 2009 P.572.

56. Методика и результаты эндоскопического эндоназального транссфеноидального удаления аденом гипофиза. Калинин П.Л., Фомичев Д.В., Кадашев Б.А., Кутин М.А., Алексеев С.Н., Файзуллаев Р.Б., Шкарубо А.Н., Астафьева Л.И // V съезд нейрохирургов России. – Материалы съезда. – г. Уфа. - 22-25 июня 2009 г. – с. 272.

57. Хирургическое, медикаментозное, лучевое и комбинированное лечение аденом гипофиза. Кадашев Б.А., Кутин М.А., Калинин П.Л., Шкарубо А.Н., Фомичев Д.В., Алексеев С.Н., Файзуллаев Р.Б., Астафьева Л.И., Трунин Ю.Ю., Воронина И.А. // V съезд нейрохирургов России. – Материалы съезда. – г. Уфа. - 22-25 июня 2009 г. – с. 270.

58. Пароксизмальная симптоматика у больных с большими и гигантскими пролактиномами. Астафьева Л.И., Сиднева Ю.Г., Кадашев Б.А //V съезд нейрохирургов России. – Материалы съезда. – г. Уфа. - 22-25 июня 2009 г. – с. 248-249.

59. Выбор тактики лечения гигантских пролактин-секретирующих аденом гипофиза. Кадашев Б.А., Астафьева Л.И. //V съезд нейрохирургов России. – Материалы съезда. – г. Уфа. - 22-25 июня 2009 г. – с. 269-260. Primary Medical Treatment of Large and Giant Prolactinomas. Ludmila Astafieva; Boris Kadashev XIV World Congress of Neurological Surgery, Boston, USA August 30 - September 4, 2009. Oral presentation 1761. Seizures in Patients with Large and Giant Prolactinomas. Ludmila Astafieva;

Yuliya Sidneva; Boris Kadashev, XIV World Congress of Neurological Surgery, Boston, USA August 30 - September 4, 2009 E-Poster Presentation 2562. Advances of Endoscopic Endonasal Transsphenoidal Removal of Pituitary Adenomas. Pavel Kalinin; Dmitry Fomichev; Boris Kadashev; Maxim Kutin; Ravshan Faizullaev; Sergey Alekseev; Ludmila Astavieva; Alexey Shkharubo XIV World Con gress of Neurological Surgery, Boston, USA August 30 - September 4, 2009 Oral presentation 1763. Сравнительное исследование результатов хирургического и медикаментозного методов лечения гигантских пролактином. Астафьева Л.И., Кадашев Б.А.//Всероссийский конгресс «Современные технологии в эндокринологии (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия)» Москва, 23 ноября 2009 - 26 ноября 2009, постер64. Эндоскопическая эндоназальная хирургия аденом гипофиза. Файзуллаев Р.Б., Калинин П.Л., Фомичев Д.В., Капитанов Д.Н., Кадашев Б.А., Трунин Ю.К, Алексеев С.Н., Кутин М.А., Астафьева Л.И., Тропинская О.Ф., Шкарубо А.Н.// Медицинский журнал Узбекистана N 6-2007 г, стр.89-65. Тропинская О.Ф., Шишкина Л.В., Шкарубо А.Н., Астафьева Л.И., Шиманский В. Н. Редкое наблюдение гигантской аденомы гипофиза с распространением в заднюю черепную ямку. «ВОПРОСЫ НЕЙРОХИРУРГИИ» 2009.

- №4 с. 54-56.

66. Астафьева Л.И., Ротин Д.Л., Шишкина Л.В., Кадашев Б.А. Клиникоморфологические особенности пролактинсекретирующих макроаденом гипофиза./ III научная конференция «Клиническая морфология новообразований эндокринных желез». Москва 27-28 мая 2010, стр. 12-14.

67. Астафьева Л.И., Кадашев Б.А, Кутин М.А. Изменение размеров пролактин-секретирующих макроаденом гипофиза на фоне терапии агонистами дофамина. «Вестник Российского Научного Центра рентгенрадиологии». 30 сентября 2010 года http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v10/papers/astafieva_v10.htm.

68. Астафьева Л.И., Кадашев Б.А., Трунин Ю.Ю., Ротин Д.Л. Развитие «вторичной» резистентности к агонистам дофамина у пациента с гигантской пролактиномой. «ВОПРОСЫ НЕЙРОХИРУРГИИ» 2010. - №4 с. 48-52.

69. Кадашев Б.А., Астафьева Л.И., Шишкина Л.В., Ротин Д.Л.СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ КАРЦИНОМЫ ГИПОФИЗА. «Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН». 2010. Т. 21. № 4. С. 52-58.

70. Астафьева Л.И., Кадашев Б.А. Медикаментозное лечение больных с макропролактиномой. VI Московская городская конференция в эндокринологии «Фармакотерапия в эндокринологии» Москва, 15-16 марта 2011, стр 16-17.

71. Исследование экспрессии рецепторов соматостатина SSTR-подтипов 2 и 5 в клетках аденом гипофиза и нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.

Ротин Д.Л., Астафьева Л.И. Развитие идей академика А.И. Струкова в современной патологической анатомии: сборник тезисов научно-практической конференции. Москва, 26 апреля 2011 г. стр. 71-72.

72. Астафьева Л.И., Кадашев Б.А. Результаты первичного лечения каберголином 176 больных с макропролактиномой "Российский нейрохирургический журнал имени профессора А.Л. Поленова» 2011, 3 том 300.

73. Астафьева Л.И. Гигантские пролактинсекретирующие аденомы гипофиза. В монографии «Клиническая нейроэндокринология». Под ред. Дедова И.И.

Москва 2011 г, с.127-136.

74. Астафьева Л.И., Кадашев Б.А., Кутин М.А., Калинин П.Л. Осложнения лечения макропролактином агонистами дофамина «ВОПРОСЫ НЕЙРОХИРУРГИИ» 2011. - №2 с. 41-50.

75. Астафьева Л.И., Кадашев Б.А., Дедов И.И., Калинин П.Л., Кутин М.А., Тенедиева В.Д., Тропинская О.Ф. Различия в клинической симптоматике и ответе макропролактином на терапию агонистами дофамина у мужчин и женщин «ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ» 2011. - №3 с.11-16.

76. Астафьева Л.И., Кадашев Б.А., Тенедиева В.Д., Мошкин А.В., Шифрин М.А. Об информативности очень высоких уровней пролактина при пролактинсекретирующих макроаденомах гипофиза (наблюдения из практики) «ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ» 2011. - №4 с.3-6.

77. Астафьева Л.И., Кадашев Б.А., Дедов И.И., Калинин П.Л., Кутин М.А., Шкарубо А.Н, Фомичев Д.В., Тенедиева В.Д., Тропинская О.Ф./ Cравнительное и исследование результатов хирургического и медикаментозного методов лечения макропролактином различной локализации. «ВОПРОСЫ НЕЙРОХИРУРГИИ» 2011. - №4 с.3-9.

78. Astafieva L, Kadashev B. Primary cabergoline treatment of large and giant prolactinomas. 2nd ENEA Workshop on Aggressive Aggressive Pituitary Tumors & Craniopharyngiomas Munich, Germany December 1-3, 2011 Poster 18.

79. Astafieva L, Kadashev B. Two cases of pituitary carcinoma. 2nd ENEA Workshop on Aggressive Aggressive Pituitary Tumors & Craniopharyngiomas Munich, Germany December 1-3, 2011 Poster 46.

Алгоритм диагностики и лечения макроаденом гипофиза без признаков гиперсекреции СТГ, АКТГ и ТТГ Макроаденома гипофиза без признаков гиперсекреции СТГ, АКТГ, ТТГ Уровень ПРЛ Уровень ПРЛ Уровень ПРЛ < 2000 мЕд/л 2000 - 3000 мЕд/л > 3000 мЕд/л ? ? Пролактинома ГНА Операция или Пробное лечение Эндо-экстра- Эндоселлярная динамическое каберголином селлярная опухоль наблюдение опухоль лечение операция каберголином уменьшение опухоли/ резистентная кровоизлияние ликворея снижение ПРЛ продолжение консервативное терапии операция лечение радиотерапия/ радиохирургия экспериментальные виды лечения?






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.