WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

ЖИЛЯКОВА ЕЛЕНА ТЕОДОРОВНА




ИННОВАЦИОННАЯ РАЗРАБОТКА

КОМБИНИРОВАННЫХ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ

НА БАЗЕ ИНФОРМАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ







15.00.01 - Технология лекарств и организация фармацевтического дела




АВТОРЕФЕРАТ

диссертации

на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук
















Москва 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Белгородский государственный университет Федерального агентства по образованию»

Научный консультант:                доктор фармацевтических наук, профессор

                                               Степанова Элеонора Федоровна

Официальные оппоненты:                доктор фармацевтических наук

                                               Гузев Константин Сергеевич


                                               доктор фармацевтических наук, с.н.с.,

                                               Петров Александр Юрьевич


                                               доктор фармацевтических наук, профессор

                                               Краснюк Иван Иванович

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по образованию» (г. Уфа).

Защита состоится  «____»  ___________ 2009  г.  в  ______ часов на заседании Диссертационного совета Д 212.203.19  при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов Федерального агентства по образованию» (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая д.8, корп.1).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов Федерального агентства по образованию» (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6).



Автореферат разослан  «__________» ______________________ 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор фармацевтических наук,

доцент                                                                       В.В.Дорофеева


Общая характеристика работы


       Актуальность проблемы:

       Рост количества глазных заболеваний определяется многими факторами, в том числе неблагоприятной экологической обстановкой, техногенными воздействиями, нагрузкой на орган зрения, которая возрастает по мере развития цивилизации. Наибольшее число встречающихся офтальмологических заболеваний – конъюнктивиты, катаракта, глаукома. Катаракта является одной из основных причин слепоты в мире. Число подобных патологий составляет около 17 млн человек. Основным методом восстановления зрения при катарактах является микрохирургия глаза, в которой достигнуты большие успехи. Однако, несмотря на определенные преимущества этого метода, он остается небезопасным, так как, его применение способно увеличивать число послеоперационных осложнений. Кроме того, высокая стоимость операции и возможные ее ограничения обосновывают и стимулируют развитие терапевтических методов лечения катаракт. 

       Все лекарственные препараты для глазной практики представляют собой особую группу лекарственных средств. Это определяется рядом причин социального, медицинского и фармацевтического характера: исключительной ролью органа зрения в обеспечении уровня и качества жизни человека; особой сложностью и специфичностью анатомических, биофизических и физико-оптических механизмов зрения; возможностью и необходимостью лекарственного воздействия на передний отдел глаза; строгими требованиями к качеству и безопасности офтальмологических лекарственных форм; существенными технологическими трудностями при разработке составов и технологий и их внедрении в производство, связанными с достаточно узкой номенклатурой активных фармакологических субстанций и вспомогательных веществ, разрешенных для введения в глаз; высокими требованиями к показателям рН и изотоничности. В наибольшей степени этим требованиям отвечают глазные капли (ГК). Максимальный терапевтический эффект проявляют комбинированные ГК, однако, мировой рынок этих лекарственных форм составляет всего около 30% от общего числа ГК, а на Российском рынке преимущественно присутствуют «дженерические» ГК.        

       Учитывая вышесказанное, проблема разработки составов, технологий оригинальных комбинированных ГК  и внедрение их в производство, представляется актуальной.

В то же время, сложность и длительность реализации этапа разработки составов ГК обусловлена тем, что проблема их создания является многокритериальной и предполагает применение таких процедур отбора обоснованных составов, которые позволяют согласовать и сочетать различные требования к ним. Проблема существенно осложняется вариабельностью возможных сочетаний в лекарственной форме  действующих и вспомогательных веществ и необходимостью исследований большого количества модельных смесей.

В настоящее время вопросы прогнозирования в научных технологических и экономических исследованиях достаточно многоплановы и объемны. Для фармацевтической технологии наибольший интерес представляют методологические схемы и блоки предопределяющего характера, разработанные в Пятигорской фармацевтической академии (Кузнецовым А.В.), Екатеринбургской медицинской академии (Гавриловым А.С.), Волгоградском медицинском университете (Ганичевой Л.М.), выполненные с использованием значительного числа экспериментальных данных. Методологические схемы разработки составов и технологий, предложенные в этих работах рассматривают определенный класс лекарственных форм. При этом методологические подходы к исследованию и производству глазных лекарственных форм вообще не изучались. Поэтому конструирование системы прогнозирования составов глазных капель с целью оптимизации производства этой группы лекарственных форм – вполне актуально. Тем более, что современная наука позволяет использовать в данном исследовании компьютерные технологии.

Цель и задачи исследования:

Целью настоящего диссертационного исследования является создание методологии разработки и дальнейшего изучения глазных капель с помощью прогнозирующих компьютерных технологий, моделирование и внедрение основных составов комбинированных глазных капель антикатарактального действия.

Настоящая цель детализирована с помощью следующих задач.

Задачи исследования:

  • Разработать методологию формирования составов ГК с  использованием метода анализа иерархий в форме Саати.
  • Создать компьютерную базу данных, активных фармакологических субстанций, применяемых для лечения глаукомы и катаракты, и вспомогательных веществ, применяемых при создании ГК.
  • Разработать процедуру выбора состава модельных растворов ГК с примененим метода парных сравнений.
  • Использовать метод анализа иерархий при разработке составов ГК на основе таурина, цианокобаламина и карнозина  для лечения и профилактики катаракты.
  • Разработать нормы качества  для предложенных лекарственных форм.
  • Провести комплекс фармакологических исследований – изучение специфической активности и токсичности, на примере одного из разработанных составов с целью подтверждения его рациональности.
  • Разработать и обосновать оптимальные технологические схемы производства ГК с таурином, цианокобаламином и карнозином  и дать необходимые производственные рекомендации.
  • Разработать проект необходимой нормативной документации предложенных ГК.
  • Провести исследования, подтверждающие возможность применения метода анализа иерархий для корректировки традиционных составов ГК.

Научная новизна и теоретическая значимость работы.

С использованием  прогнозирующего метода анализа иерархий разработаны комбинированные ГК с таурином и цианокобаламином, с  таурином и карнозином антикатарактального действия.

Прогнозирование целесообразности выбора составов ГК с акцентом на доминирующие вспомогательные компоненты выполнено с применением метода парных сравнений в форме Саати, впервые использованного в фармацевтической технологии.

Сконструирована оригинальная компьютерная база данных, включающая ассортимент лекарственных и вспомогательных компонентов для глазных капель и их физико-химические свойства, позволяющая автоматизировать поиск необходимой информации по заданным характеристикам.

Впервые на основе проведенного прогнозирования с применением метода парных сравнений в форме Саати разработана технология комбинированных ГК двух составов.

Предложен новый эффективный вспомогательный компонент для глазных капель – пролонгатор – декстран низкомолекулярный, установлены его оптимальные технологические характеристики.

На основании результатов проведенных экспериментально- теоретических исследований впервые сконструирована методологическая блок-схема создания и производства, комплексных ГК для лечения и профилактики катаракты.

Разработанные нормы качества на состав ГК таурина с цианокобаламином, вошли в проект ФСП на препарат. 

Оригинальность и новизна одного из разработанных составов ГК подтверждена патентом РФ № 2295331 от 20.03.2007 года.

Разработанная в результате исследований база данных зарегистрирована в ОФАП: свидетельство № 9683 от 22 декабря 2007года

Создана «Программная система поддержки принятия решений при разработке лекарственных средств», патент РФ №2008614212 от 3.09.08 года.

Практическая значимость работы.

Результаты, полученные в ходе экспериментально-теоретических исследований свидетельствуют о возможностях и перспективности использования метода анализа иерархий в создании ГК различного фармакологического действия. Разработанные глазные капли эффективны в эксперименте при лечении катаракты.

Разработан проект ФСП на антикатарактальные комбинированные ГК для фармацевтического предприятия ОАО «Фармстандарт – Лексредства» (г. Курск), который принят к рассмотрению и включен в план перспективного внедрения.

Разработан проект опытно-промышленного регламента для фармацевтического предприятия ОАО «Фармстандарт – Лексредства» (г. Курск) на глазные капли таурина с цианокобаламином (протокол рассмотрения № 3/3480 от 18.09.08).

Проведены опытно-промышленные наработки лекарственного препарата на базе фармацевтического предприятия ОАО «Фармстандарт-Лексредства»
(г. Курск) (акт технологической апробации  от 14.09.08).

Полученные данные по гармонизации требований к глазным каплям в соответствии с Европейской фармакопеей учтены при составлении общей фармакопейной  статьи на глазные капли Фармакопеи Х11 выпуска (акт внедрения №. 04.09.2008).

Фрагменты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры фармации Белгородского государственного университета (акт внедрения № 1.09.2007) и приняты для повседневной работы  лабораторией технологии лекарственных средств НИИ фармации ММА им. И.М.Сеченова (акт внедрения № 01.09.2008). Методика анализа глазных капель Цитарин апробирована в лаборатории фармацевтической химии НИИ фармации ММА
им. И.М.Сеченова (акт внедрения № 04.09.08.).

На защиту выносятся:

  • Результаты разработки методологических подходов моделирования составов  ГК при помощи  метода анализа иерархий.
  • Результаты разработки электронной базы данных лекарственных и вспомогательных веществ для информационного обеспечения процесса создания ГК.
  • Результаты исследований по изучению декстрана низкомолекулярного в качестве вспомогательного вещества в составах ГК – пролонгатора и загустителя.
  • Результаты разработки технологии получения комбинированных ГК с таурином и витамином В12 , таурином с карнозином.
  • Результаты фармакологической оценки комбинированных ГК с таурином и витамином В12.
  • Результаты конструирования методологической схемы производства ГК разработанных составов.
  • Результаты обоснования и разработки технологической схемы производства ГК, предложенного состава.
  • Результаты разработки норм качества для предложенного состава ГК таурина с цианокобаламином.
  • Результаты исследований применения метода анализа иерархий для модификации традиционных составов ГК.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Основная часть исследований (85% общего объема) выполнена  лично автором диссертационной работы. Разработка состава ГК, с таурином и цианокобаламином, его опытно-промышленная наработка на фармацевтическом предприятии ОАО «Фармстандарт-Лексредства» проводилась совместно с ассистентом кафедры фармации Новиковой М.Ю. под непосредственным руководством автора данной диссертационной работы. Фармакологические исследования проведены в лаборатории доклиничеких испытаний НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета под руководством д.м.н, профессора М.В. Покровского. Электронные микрофотографии частиц таурина, карнозина и декстрана сделаны в Центре коллективного пользования БелГУ.

Апробация работы.

       Основные положения диссертационной работы представлены на Международных конференциях: Международном научно-практическом семинаре «Оптимизация создания лекарственных препаратов» (Белгород, 1999), Международной научно-практической конференции «Нетрадиционные и редкие растения, природные соединения и перспективы их использования» (Белгород, 2006), ХХ Международной научной конференции «Математические методы в технике и технологиях» (Ростов-на-Дону, 2007), Разработка, исследование и маркетинг новой продукции (Пятигорск, 2008), Международный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2008), российско-немецком научном семинаре «Перспективы и риски использования наноматериалов в природных и технических системах» (г. Белгород, 2008).

       Публикации.

       Основное содержание диссертации представлено в 36 опубликованных работах. Диссертация состоит из введения, 8 глав  и заключения, изложена на 300 страницах машинописного текста компьютерного набора, содержит 75 таблиц и 38 рисунков. В список литературы включено 300 библиографических источников, из которых 118 – зарубежных авторов.


ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

        «Методология обоснования выбора состава ГК с использованием компьютерных информационных технологий». Предложена методология применения компьютерных технологий для информационного обеспечения процесса разработки ГК на основе электронной базы данных активных фармакологических субстанций и вспомогательных веществ.

Обоснованием целесообразности использования предлагаемого подхода служит необходимость сокращения процессов создания лекарственных средств и повышения их эффективности за счёт применения современных информационных технологий поддержки принятия решений на основе отбора и обработки знаний. Разработанная методология служит инструментом прогнозирования и обоснования составов ГК.

При обосновании выбора состава с использованием метода анализа иерархий важной процедурой является разработка критериев отбора вспомогательных веществ. Формирование указанных критериев не является формальной процедурой, так как приходится учитывать различные требования, предъявляемые к ГК. Возникает необходимость в определении интегральной оценки предпочтительности того или иного варианта, то есть комплексировании сравнений по различным критериям. Поэтому одним из центральных вопросов является разработка собственно процедуры такого комплексирования, начиная с обоснования метода проведения сравнений альтернатив и завершая оцениванием относительных важностей самих выбранных критериев. При этом процедура парных сравнений производится на основе физико-химических характеристик сравниваемых компонентов. При выборе состава ГК использовалась иерархическая процедура поддержки принятия решений, что важно для последовательности этого выбора. Иерархическое представление процедуры выбора альтернатив изображено на рисунке 1.

Рис.1. Иерархическое представление процедуры выбора альтернатив

       

       Необходимые расчеты всех характеристик были проведены с учетом доминанты вычисления – создания глазных капель антикатарального действия. По результатам экспертных оценок заполнялась матрица парных сравнений, представленная в таблице 1.

Таблица 1

Структура матрицы парных сравнений

=1

1

1

1

Символы А1, А2, А3, АN – наименования сравниваемых вариантов возможного выбора (критериев или альтернативных веществ), с1к - оценки отношений соответствующих соотношению значений силы cсравниваемых вариантов. Для заполнения матрицы парных сравнений использовали определённый набор суждений о степенях превосходств одних альтернатив перед другими. Суждения и численные значения степеней превосходств приведены в табл. 2.

Таблица 2

Шкала суждений и количественных значений их силы
в методе Саати

№п\п

Суждение (Высказывание)

Значение силы (m)

1

Сравнимы

1

2

Промежуточное превосходство между «Сравнимы» и «Превосходит»

2

3

Превосходит

3

4

Промежуточное превосходство между «Превосходит» и «Значительно превосходит»

4

5

Значительно превосходит

5

6

Промежуточное превосходство между «Значительно превосходит» и «Существенно превосходит»

6

7

Существенно превосходит

7

8

Промежуточное превосходство между «Существенно превосходит» и «Абсолютное превосходство»

8

9

Абсолютное превосходство

9

При парных сравнениях в соответствующие клетки помещаются числа из последнего столбца таблицы 2 согласно следующей схеме.

В случае если альтернатива А1 превосходит альтернативу А2 и степень превосходства выражается суждением с номером (левый столбец табл. 2), в соответствующую клетку матрицы парных сравнений помещается число

с12=К,

и наоборот осуществляется присвоение

с21=1/К,

когда признано, что альтернатива А2 в той же степени превосходит альтернативу А1.

Интегральная оценка весомостей альтернатив на основе парных сравнений произведена по формуле:

.

       Для  информационного обеспечения процессов разработки ГК составлена соответствующая база данных. Схема представлена на рис. 2

Рис. 2. Схема баз данных информационного обеспечения

Информационное обеспечение было реализовано средствами АССЕS. Сконструированная база данных имеет следующее содержание:

  • Области применения;
  • Способы действия;
  • Действующие вещества.
  • Вспомогательные вещества: консерванты; стабилизаторы; растворители.

«Обоснование выбора вспомогательных веществ лекарственной формы на основе таурина с витамином В12» Применяемые в настоящее время лекарственные препараты для профилактики и лечения катаракты делят на две группы, исходя из механизма их фармакологического действия: участвующие в электролитном обмене и влияющие на метаболические процессы. Последняя группа более эффективна, но малочисленна. Поэтому разработка комплексного лекарственного препарата в форме ГК на основе отечественной активной фармакологической субстанции таурин позволит расширить ассортимент этой важнейшей группы фармакотерапевтических офтальмологических средств. Широкое применение в офтальмологии таурин нашел в виде 4% раствора - монопрепарата. Одним из его недостатков является отсутствие репаративного действия, которое необходимо  при длительном использовании ГК,  так как его применение в виде частых инстилляций приводит к механическому раздражению слизистой оболочки глаза. Более широкое и эффективное использование таурина возможно при его сочетании с лекарственными веществами репаративного действия, а также за счет увеличения длительности его контакта ЛВ со слизистой глаза или роговицей.

Решение этих вопросов возможно с использованием  сочетания таурина с цианокобаламином (витамином В12). Увеличение длительности терапевтического эффекта таурина при одной инстилляции можно достигнуть путем добавления в лекарственную форму загустителей. Исследований по данному направлению до настоящего времени не проводилось.

Для проведения исследований по созданию комбинированных ГК для профилактики и лечения катаракты были применены компьютерные технологии для отбора состава ГК с применением  метода анализа иерархий. При разработке составов ГК при помощи этого метода, необходимо было  определить критерии готовой лекарственной формы. В общей фармакопейной статье (ГФХ1 издания) на ГК, указаны свойства этой лекарственной формы. Гармонизированные требования к ГК в соответствии с Европейской, Британской и Американской фармакопеями  позволили конкретизировать свойства ГК  и выделить следующие критерии:

Критерий 1. «Пролонгирующий эффект». Длительность лечения таких заболеваний как глаукома и катаракта вызывает необходимость в частых инстилляциях ГК  6-8 раз в сутки. Поэтому вопрос пролонгирования ГК – первостепенный в их технологии, а пролонгирующий эффект может быть использован как критерий 1.

Критерий 2. «Изогидричность (pH)» Это фармакопейный показатель, определяющий во многом комфортность лечения, значение рН ГК должно быть постоянным в допустимых пределах, что свидетельствует о стабильности раствора. Наиболее предпочтительная область значения рН 5,5-9,0.

Критерий 3. «Растворимость» Важнейший критерий, также характеризующий многие технологические свойства ГК.

Критерий 4. «Стоимость» Показатель, характеризующий качество жизни больного.

Сравнение критериев и интегральные весомости представлены в табл. 3.

Таблица 3

Сравнения критериев для выбора вспомогательных веществ

Критерии

Пролонгирующий эффект

Изогидричность (рН)

Растворимость

Стоимость

Весомости

Пролонгирующий эффект

1,00

2,00

2,00

3,00

0,41

Изогидричность (рН)

0,50

1,00

2,00

3,00

0,29

Растворимость

0,50

0,50

1,00

3,00

0,20

Стоимость

0,33

0,33

0,33

1,00

0,10

       Из таблицы 3 следует, что интегральная весомость критерия 1 превосходит весомости остальных критериев, что подчеркивает его значимость и для выбора состава и для создания технологической схемы.

В таблице 4 представлены данные по выбору пролонгатора-загустителя, полученные при сравнении растворов конкретных вспомогательных веществ: декстрана, натрия карбоксиметилцеллюлозы (NaКМЦ), глицирама, поливилпирролидона (ПВП).

Таблица 4

Сравнения пролонгаторов-загустителей
с точки зрения критерия «Пролонгирующий эффект»

Загустители

Декстран 5%

NaКМЦ 1%

Глицирам

0,1%

ПВП

15%

Весомости

Декстран 5%

1

3

1

3

0,589

NaКМЦ 1%

0,33

1

0,33

1

0,007

Глицирам 0,1%

1

3

1

2

0,393

ПВП 15%

0,33

1

0,5

1

0,011

       

       Из таблицы 4 следует, что предпочтение нужно отдать раствору декстрана 5% (интегральная весомость 0,589).

       В таблице 5 содержатся сравнительные данные по выбору пролонгатора-загустителя с точки зрения критерия 2.

       Данные таблицы 5 показывают, что с точки зрения критерия «Изогидричность» наиболее предпочтительным является раствор прологатора-загустителя декстрана (интегральная весомость 0,852).

       В таблице 6 представлены результаты сравнения пролонгаторов- загустителей с позиций критерия 3. Из данных таблицы 6 видно, что с точки зрения критерия «Растворимость» наибольшее предпочтение имеет раствор пролонгатора – загустителя декстрана.

Таблица 5

Сравнения пролонгаторов-загустителей
с точки зрения критерия «Изогидричность»

Загустители

Декстран

5%

NaКМЦ

1%

Глицирам

0,1%

ПВП

15%

Весомости

Декстран 5%

1,00

2,00

2,00

3,00

0,852

NaКМЦ 1%

0,50

1,00

1,00

2,00

0,071

Глицирам 0,1%

0,50

1,00

1,00

2,00

0,071

ПВП 15%

0,33

0,50

0,50

1,00

0,006

       

Таблица 6

Сравнения пролонгаторов-загустителей
с точки зрения критерия  «Растворимость»

Загустители

Декстран

5%

NaКМЦ

1%

Глицирам

0,1%

ПВП

15%

Весомости

Декстран 5%

1,00

3,00

3,00

1,00

0,585

NaКМЦ 1%

0,33

1,00

0,50

0,33

0,004

Глицирам 0,1%

0,33

2,00

1,00

0,50

0,021

ПВП 15%

1,00

3,00

2,00

1,00

0,390

       В таблице 7 представлены результаты сравнения пролонгаторов- загустителей с позиций критерия «Стоимость».

Таблица 7

Сравнения пролонгаторов-загустителей
с точки зрения критерия «Стоимость»

Загустители

Декстран

5%

NaКМЦ 1%

Глицирам

0,1%

ПВП

15%

Весомости

Декстран 5%

1,00

0,11

0,5

0,17

5,0E-05

NaКМЦ 1%%

9,00

1,00

9,00

2,00

0,947

Глицирам 0,1%

2

0,11

1,00

0,33

0,0004

ПВП 15%

6,00

0,50

3

1,00

0,053

Анализируя данные таблицы 7, установлено, что с точки зрения критерия «Стоимость» пролонгатор-загуститель NaКМЦ  в силу дешевизны существенно превосходит все остальные

       Далее вычисляли интегральные весомости с учетом всех используемых критериев сравниваемых пролонгаторов-загустителей для лекарственной формы на основе действующих веществ «таурин+ витамин В12»: их значения приведены в таблице 8. Наибольшее значение имеет весомость пролонгатора-загустителя декстран, которому и следует отдать предпочтение с учетом всех критериев лекарственной формы.

       

Таблица 8

Интегральные весомости пролонгаторов-загустителей
с учетом всех критериев

Интегральная весомость

Загуститель

0,530

Декстран 5%

0,111

Натрия карбоксиметилцеллюлоза 1%

0,353

Глицирам 0, 1%

0,006

ПВП 15%

       

       Далее проводили выбор консерванта для глазных капель таурина с цианокобаламином. В качестве ведущих критериев установлены: сила действия консерванта, его рН, раствормость в воде, стоимость.

       Критерий 1. «Сила действия» консерванта является важным показателем. Согласно общей статье «Глазные капли» ГФХ1 издания, эта лекарственная форма должна быть полностью стерильна, в том числе и на протяжении всего процесса ее применения. Добиться стерильности в процессе производства можно, в случае обеспечения полной асептики. Сохранение стерильности ГК в процессе использования их пациентом, осуществляется введением консервантов.

       Критерий 2. «Изогидричность рН», также является фармакопейным и определяет «рабочую» область эффективности консерванта. Кроме того, этот показатель важен для создания  комфортности использования глазных капель больными. Особенное значение комфортность приобретает, когда применение лекарственного средства производится на протяжении длительного времени, как при лечении катаракты.

       Критерий 3. «Растворимость».        Критерий 4. «Стоимость»

       В таблицах 9 и 10 приводятся результаты вычислений на основе парных экспертных оценок с использованием метода анализа иерархий весомостей критериев и интегральных весомостей по всем критериям сравниваемых консервантов.

Таблица 9

Сравнения критериев для отбора консервантов

Критерии

Сила  действия

Стоимость

рН

Растворимость

Весомости

Сила действия

1,00

4,00

3,00

2,00

0,471403

Стоимость

0,25

1,00

0,33

0,50

0,096225

рН

0,33

3,00

1,00

0,50

0,179094

Растворимость

0,50

2,00

2,00

1,00

0,253278

Данные таблицы 9 показывают, что наибольшей весомостью обладает критерий «Сила действия» – значение 0,471403.

Таблица 10

Интегральные весомости консервантов
с учетом всех используемых критериев

Интегральные весомости

Консерванты

0,133

хлорбутанол

0,271

Нипагин нипазол

0,557

БАХ

0,039

Борная кислота

Как видно из таблицы 10, наибольшим интегральным значением с точки зрения всех критериев обладает бензалкония хлорид.

       Прогнозирующие исследования позволили сформировать качественный состав рассматриваемой композиции: таурин, цианокобаламин, декстран низкомолекулярный, бензалкония хлорид.

       Таурин 2-аминоэтансульфоновая кислота (Н2N—CH2—CH2—SO3H, ) — природное соединение, которое ошибочно относят к аминокислотам.На рисунке 3 представлена электронная микрофотография таурина.

Рис. 3. Электронная микрофотография частиц таурина

Цианокобаламин трудно растворим в воде, растворы устойчивы при рН 4,0-6,0. При наработке препаратов, содержащих цианокобаламин, следует соблюдать асептические условия, так как микрофлора инактивирует витамин.

Декстран низкомолекулярный медленно растворяется, поэтому для снижения затрат времени на изготовление капель предлагается его измельчать. Декстран,  в основном имеет овальную форму частиц, и процесс растворения происходит достаточно долго, в течение 1-го часа. Чтобы увеличить растворимость декстрана и сократить время его растворения проводили измельчение его на шаровой вибрационной мельнице.

       

Рис. 4. Электронная микрофотография частиц декстрана,
измельченного в течение 5 минут

Измельченный в течение 5 минут декстран представлен на рисунке 4. Широкий разброс размеров частиц декстрана сказывается на его растворении. Растворение декстрана, измельченного в течение 5 минут при помощи магнитной мешалки занимает 50-60 минут. Распределение размеров частиц декстрана, измельчаемого в течение 5-ти минут представлено на рисунке 6.

Из рисунка 6 видно, что 52,7% составляет фракция до 10 мкм, 25,5% - фракция с размером частиц от 10,1 мкм до 20,1 мкм; 14,5% -фракция от 20,1 до 30 мкм и от 1 до 4,5% фракция крупных частиц от 40 до 60 мкм. Однако, в результате измельчения форма частиц в основном не изменялась.

Рис. 6. Распределение частиц декстрана по размерам
после 5 минут измельчения

На рисунке 7 представлено распределение частиц декстрана, измельчаемого в течение 15 минут.

Рис.7. Распределение частиц декстрана по размерам
после 15 минут измельчения

Как видно из рисунка 7, изменения в  размерах частиц декстрана практически не произошло, однако, как видно, из рисунка 8, в измельчаемом образце появились разломы и трещины, изменилась форма частиц декстрана, что должно способствовать активизации  процесса растворения.

Рис.8. Электронная микрофотография частиц декстрана,
измельченного в течение 15 минут

Дальнейшее измельчение декстрана проводилось в течение 30 минут. Данные распределения частиц декстрана по размерам представлены на рисунке 9. Как видно из рисунка 9, резко увеличилась в количественном отношении фракция частиц с размером от 10,1 до 20,0 мкм, (44%) и резко уменьшилась фракция с размером частиц  до 10 мкм (8%), кроме того, увеличились фракции от 40,1 до 50 мкм и появилась фракция от 60,1 до 70 мкм (4% и 2% соответственно).

Рис. 9. Распределение частиц декстрана по размерам
после 30 минут измельчения

При этом время растворения измельченного декстрана увеличилось до 50 минут. Это можно объяснить тем, что мелкие частицы агломерировались в крупные образования, что видно на рисунке 10.

Рис.10. Электронная микрофотография частиц декстрана,
измельченного в течение 30 минут

В таблице 11 приведен анализ распределения частиц декстрана по группам, в зависимости от их размера при различных режимах измельчения.

Таблица 11

Распределение частиц декстрана низкомолекулярного по размеру
при различных режимах измельчения

доля, %

группа

размер частиц, мкм

5 мин

15 мин

30 мин

1

до 10

52,7

53,2

8

2

от 10,1 до 20

25,5

20,8

44

3

от 20,1 до 30

14,5

14,6

20

4

от 30,1 до 40

4,5

8,4

17

5

от 40,1 до 50

1,8

2

5

6

от 50,1 до 60

1

1

4

7

От 60,1 до 70

2

На рисунке 11 показано влияние процесса измельчения на размер частиц декстрана во времени. Увеличение срока измельчения до 30 минут удлиняет временя растворения декстрана до 50 минут за счет образования агломератов, сформировавшихся  из наиболее мелких фракций.

Рис. 11. Влияние процесса измельчения декстрана на размер частиц
в зависимости от режима измельчения

На основании проведенных исследований для получения комбинированных ГК на основе таурина и витамина В12 предлагается использовать загуститель декстран низкомолекулярный, который для уменьшения времени растворения  до 10 минут необходимо измельчать в течение 15 минут.

Окончательный состав разрабатываемого препарата следующий.

Таурин        40,0 г

(ФС 42-12107-02)

Цианокобаламина        0,25 г

(ФС 42-3604-98)

Бензалкония хлорид        0,10 г

в пересчете на безводный

(ВФС 42-3156-98)

Декстан 40000        50,0 г

(ФС 42-2023-99)

Воды для инъекций        до 1000 мл

(ФС 42-2619-97)

При этом общая рассчитанная осмолярность раствора равна 298,9 мОсм. Как видно, осмотическое давление ингредиентов, входящих в состав глазных капель таурина с витамином В12 вполне соответствует физиологическому, поэтому, этот состав не нуждается в дополнительном изотонировании. Теоретические расчеты подтверждены инструментальным определением этого показателя.

Разработка показателей качества глазных капель с турина и цианокобаламином

Основными действующими компонентами препарата является таурин и цианокобаламин (витамин В12). В соответствии с требованиями ГФ XI издания к глазным лекарственным препаратам в разработанную ФСП включены стандартные показатели качества: описание, подлинность, прозрачность, рН, сопутствующие примеси (2-аминоэтанол), стерильность, количественное определение, упаковка, маркировка. Мы проводили изучение этих показателей для разработанного состава ГК.

Определение подлинности цианокобаламина проводили методом спектрофотометрии в диапазоне от 320 до 600 нм. Установлено, что раствор дает максимумы поглощения при 332 ± 2 нм, 360 ± 2 нм, 520 ± 3 нм и 552 ± 3 нм, характерные для цианокобаламина. Другие компоненты препарата в этом диапазоне не имеют поглощения, и не мешают проведению теста. Дополнительно, подлинность цианокобаламина определяли методом ТСХ.

Подлинность бензалкония хлорида проверяли реакцией с раствором соли Рейнеке, что характерно для четвертичных аммониевых групп. Далее было уделено внимание показателям, характеризующим ГК как лекарственную форму: прозрачности и рН, а также контролю на механические включения и стерильность.

Определение сопутствующих примесей 2-аминоэтанола проводили методом ТСХ по методике аналогичной методике используемой для контроля субстанции таурина, с использование предварительно подготовленных хроматографических пластинок «Сорбфил ПТСХ А» или с использованием пластинок “Silica gel 60” производства фирмы Мерк. Предел обнаружения пятна 2-аминоэтанола составляет около 0,03 – 0,04 мкг.

Количественный анализ проводили применительно к 3 основным составляющим ГК – таурину, цианокобаламину, бензалкония хлориду. При этом были использованы: метод кислотно-основного титрования в нашей модификации – определение точки эквивалентности проводили потенциометрически; метод спектрофотометрии при 550 нм, и двухфазное титрование. Выполненные аналитические исследования позволили установить нормы качества для разрабатываемого лекарственного препарата: содержание таурина : 0,0380- 0,0420г/мл; цианокобаламина  0,000225-0,000275 г/мл; бензалкония хлорида  0,000085 -0,000115 г/мл, а также определить стабильность образцов исследуемого состава  в течение 24 месяцев. Результаты представлены в таблице 12 и 13.

Таблица 12

Результаты наблюдения стабильности образцов ГК

на протяжении 24 месяцев таурина с цианокобаламином

Показатели
качества

Сроки наблюдения, мес.

6

12

15

18

24

Прозрачность

Раствор должен быть прозрачным

1.12.01.06

прозрачный

прозрачный

прозрачный

прозрачный

прозрачный

2.12.01.06

прозрачный

прозрачный

прозрачный

прозрачный

прозрачный

3.13.01.06

прозрачный

прозрачный

прозрачный

прозрачный

прозрачный

4.13.01.06

прозрачный

прозрачный

прозрачный

прозрачный

прозрачный

5.13.01.06

прозрачный

прозрачный

прозрачный

прозрачный

прозрачный

Цветность

Раствор должен быть розового цвета, не интенсивнее эталона 5в

1.12.01.06

Соответствует

Соответствует

Соответствует

Соответствует

Соответствует

2.12.01.06

Соответствует

Соответствует

Соответствует

Соответствует

Соответствует

3.13.01.06

Соответствует

Соответствует

Соответствует

Соответствует

Соответствует

4.13.01.06

Соответствует

Соответствует

Соответствует

Соответствует

Соответствует

5.13.01.06

Соответствует

Соответствует

Соответствует

Соответствует

Соответствует

Изогидричность (рН)

5,5-6,5

1.12.01.06

5,80

6.35

5,65

5,62

5,72

2.12.01.06

5,79

5,66

6,30

5,89

5,73

3.13.01.06

6,00

5,66

5,81

5,79

6,00

4.13.01.06

5,79

5,79

5,80

5,73

5,95

5.13.01.06

5,78

5,73

5,80

6,40

5,82

В таблице 13 представлены соответствующие метрологические характеристики.

Таблица 13

Метрологические характеристики количественного определения
действующих компонентов ГК таурина с цианокобаламином

ТАУРИН, серии (1.12.01.06-5.13.01.06)

Сроки наблюдения (мес)

6

12

15

18

24

Среднее значение

0,03854

0,03866

0,03834

0,03874

0,03992

Среднеквадратичная ошибка среднего арифметического (Sx)

0,000144

0,000117

0,000103

0,0000678

0,000097

Абсолютная ошибка для данной доверительной вероятности (S2)

0,000398

0,000324

0,000286

0,000188

0,000269

Относительная погрешность результатов измерений Е%

1,034

0,837

0,745

0,486

0,69

Продолжение табл. 13

ЦИАНОКОБАЛАМИН, серии (1.12.01.06-5.13.01.06)

Сроки
наблюдения (мес)

6

12

15

18

24

Среднее значение

0,00025

0,000251

0,000251

0,000251

0,000251

Среднеквадратичная ошибка среднего арифметического (Sx)

0,000000937

0,00000144

0,00000812

0,00000086

0,000000812

Абсолютная ошибка для данной доверительной вероятности (S2)

0,00000257

0,00000398

0,00000226

0,00000239

0,00000226

Относительная погрешность результатов измерений Е%

1,02

1,58

0,89

0,95

0,89

БЕНЗАЛКОНИЯ ХЛОРИД , серии (1.12.01.06-5.13.01.06)

Сроки
наблюдения (мес)

6

12

15

18

24

Среднее значение

0,000098

0,0000999

0,000099

0,000099

0,000092

Среднеквадратичная ошибка среднего арифметического (Sx)

0,0000008

0,0000004

0,0000002

0,0000007

0,00000054

Абсолютная ошибка для данной доверительной вероятности (S2)

0,00000222

0,00000111

0,0000055

0,00000215

0,00000162

Относительная погрешность результатов измерений Е%

2,26

1,11

0,55

2,17

1,63

Ошибка единичного определения с 95% вероятностью методики количественного анализа таурина, цианокобаламина и бензалкония хлорида в ГК Цитарин не превышает 1,034, 1,580 и 2,260 соответственно.

Результаты проведенных технологических, физико-химических исследований позволили сформировать оптимальную технологическую схему производства ГК таурина с цианокобаламином («Цитарин»). Схема, представленная на рисунке 12, в целом, является традиционной в плане своей структуры и объема. Технологическими особенностями данного производственного процесса является определенная последовательность растворения основных ингредиентов, что следует соблюдать и при масштабировании этих этапов. Растворение ингредиентов в реакторе начинается с полного растворения цианокобаламина, которое контролируется визуально. В технологическом процессе выделяется стадия (ТП-4.1)– приготовление раствора бензалкония хлорида, производимая отдельно, так как этот консервант обладает гигроскопическими свойствами. Одновременно происходит измельчение декстрана низкомолекулярного на шаровой вибрационной мельнице на стадии (ВР-4). Фильтрация раствора ГК таурина с цианокобаламином осуществляется через мембранные фильтры «Миллипор» с размером отверстий 0,22 мкм. Стерильность разрабатываемых глазных капель может быть достигнута как стерилизующей фильтрацией, так и тепловой стерилизацией при температуре 121°С и давлении 1,1 мПа в течение 8 минут. Установлено, что оба метода стерилизации не влияют на стабильность препарата.

       Дальнейшие исследования были посвящены подтверждению разработанной прогнозирующей методологии. В частности были проведены поисковые исследования по разработке глазных капель на основе сочетания действующих веществ «таурин + карнозин». При этом ставилась цель создать условия для усиления метаболического действия обоих действующих веществ, сохранив индивидуальные качества таурина и максимально использовать сильные антиоксидантные свойства карнозина.

Рис. 12. Технологическая схема производства ГК Цитарин

        «Разработка и обоснование состава композитных глазных капель на основе таурина с карнозином».

       Выбор в качестве одного из объектов сочетания вещества карнозин обусловлен универсальностью его фармакологического действия на офтальмологические патологии, включая катаракту и глаукому, также синдром сухого глаза.        В настоящее время пока не известны примеры использования карнозина в сочетании с таурином для создания комбинированных офтальмологических лекарственных препаратов в форме капель, так что настоящая композиция – оригинальна. Поэтому для выбора оптимального состава вспомогательных веществ для данной композиции мы использовали разработанную методологию экспертных оценок на основе анализа иерархий, взяв в качестве критериев сравнения, использованных для ГК «Цитарин». Обобщенные результаты выбора пролонгаторов-загустителей и консервантов, а также рассчитанные их интегральные весомости представлены в таблице 14.

       Таблица 14

Интегральные весомости загустителей и консервантов

Результирующие
весомости

Пролонгатор

Результирующие весомости

Консервант

0,399981

ГПМЦ 0,3%

0,347333

Тиомерсал

0,216453

ПВС 3%

0,173374

Нипагин-нипазол

0,176241

ПВП 15%

0,380367

БАХ

0,224769

Декстран 10%

0,130961

Хлорбутанол

       

Результаты таблицы 14 свидетельствуют в пользу выбора в качестве пролонгатора-загустителя гидроксипропилцеллюлозы, а в качестве консерванта бензалкония хлорида.

       

«Фармакологические исследования ГК «Цитарин».

       Результаты сравнительного исследования комбинированных ГК «Цитарин» и ГК «Тауфон», на модели селенитовой катаракты выявили значительное антикатарактальное действие «Цитарина», данные представлены в таблице 15.

Таблица 15

Результаты антикатарактальной активности
глазных капель «Цитарин» и «Тауфон»

№ п/п

Контроль (не леченные животные)

Глазные капли «Цитарин», по 1 капле 3 раза в день

Глазные капли «Тауфон», по 1 капле 3 раза в день

Левый
глаз

Правый глаз

Левый глаз

Правый глаз

Левый глаз

Правый глаз

1

4

4

1

1

3

2

2

3

3

2

1

2

2

3

4

3

2

2

2

2

4

3

4

2

2

2

2

5

4

4

2

3

3

3

6

4

4

2

2

3

3

7

4

4

1

1

3

3

8

4

4

1

2

3

3

9

3

4

3

2

2

3

10

4

4

2

3

2

2

Среднее

3,70±0,15

3,80±0,13

1,70±0,16

1,90±0,20

2,50±0,17

2,50±0,17

Среднее

3,75±0,10#

1,80±0,13*

2,50±0,11*

Как видно из данных представленных в таблице 15, применение как ГК «Цитарин», так и глазных капель «Тауфон» приводит к значительному уменьшению выраженности помутнения хрусталика при моделировании селенитовой катаракты.

При сравнении между собой эффекта от применения ГК «Цитарин» и ГК «Тауфон» обнаружено, что суммарная степень поражения обоих глаз при применении «Цитарина» - 1,80±0,13 имеет в 1,5 раза  более низкое значение, чем при применении «Тауфона» - 2,50±0,11. При оценке переносимости тканями глаза глазных капель на основании визуальной оценки выраженности гиперемии и отека конъюнктивы век при применении ГК «Цитарин» и «Тауфон» видимых признаков раздражающего действия не обнаруживалось.

Таким образом, применения в качестве фармакотерапевтического средства для лечения катаракты ГК «Цитарин» на модели селенитовой катаракты оказалось более эффективным, чем применение ГК «Тауфон». В первую очередь, данный эффект мы связываем с комбинированным воздействием таурина и витамина В12 в составе «Цитарина», что оказывает комплексное воздействие на характер повреждений наблюдаемых при селенитовой катаракте. Кроме того, наличие в составе ГК «Цитарин» антисептика – бензалкония хлорида позволяет применять данные глазные капли и при риске развития инфекционного поражения при различных повреждениях глаза, которые также могут спровоцировать и развитие катаракты. Фармакологические эффекты витамина B12, при местном применении, способствуют более быстрому устранению последствий гематом и кровоизлияний, еще больше расширяет спектр возможного применения. Действие ГК «Цитарин» в первую очередь обусловлено комбинированным составом, в который помимо таурина входят витамин В12, декстран и бензалкония хлорид, что позволило без уменьшения эффективности в отношении терапевтического эффекта при моделировании катаракты расширить область возможного их применения; учитывая, что таурин широко применяется при лечении открытоугольной глаукомы, а, в свою очередь, катаракта из-за длительности и частоты инстилляций может явиться следствием противоглаукомной терапии, разработанные ГК «Цитарин» возможно использовать в лечении глаукомы, обеспечивая при этом профилактику катаракты.


«Оптимизация составов глазных капель
на основе метода анализа иерархий»

Для подтверждения разработанной методологии на основе МАИ нами были выбраны 4 состава ГК непролонгированного действия, проведено изучение их физико-химических характеристик, процедуры принятия решения с целью оптимизации состава и изучение их биофармацевтических характеристик модифицированного состава лекарственных форм. Физико-химические характеристики ГК, выбранных нами представлены в таблице 16.

       Как видно из таблицы 16, ни один состав не обладает пролонгированным действием, так как их динамическая вязкость по значению близка к вязкости слезной жидкости (1,02-1,93сП).

Таблица16

Физико-химические характеристики непролонгированных ГК

№ п/п

Название
препарата

Производитель

Состав

Физико-химические свойства

Плотность г/см3

Кинематическая
вязкость, сСт

Динамическая вязкость, сП

рН

1.

Дексаметазон

ОАО

«Фармак», Киев

В 1 мл.

Дексаметазона фосфата -1 мг, кислота борная, натрий тетраборнокислый 10-водный, Трилон-Б, БАХ, вода для инъекций

1,003

1,390

1,394

6,5

2.

Пилокарпин

ОАО

Феррейн
Россия

Пилокарпина г/х, кислота борная, вода для инъекций

1,004

1,400

1,406

4,1

3.

Сульфацил

натрия

ОАО

«Фармак», Киев

Сульфацил натрия, натрия тиосульфат, кислота хлористоводородная 1М, вода для инъекций

1,062

1,650

1,761

7,7

4.

Тимолола малеат

ООО

Лэнс-Фарм,

Россия

Тимолола малеата 2,5 мг, натрия фосфат двузамещенный, нария фосфат  Трилон Б однозамещенный 2-водный, БАХ, вода для инъекций

1,001

1,350

1,351

6,7

В качестве критерия для оптимизации состава нами выбран – критерий пролонгирующий эффект, как, обеспечивающий наибольшую продолжительность контакта офтальмологического раствора с роговицей глаза, что приводит к удлинению фармакологического эффекта. Увеличить длительность контакта ГК с роговицей глаза возможно за счет увеличения вязкости офтальмологического раствора с применением загустителей.

В качестве загустителей исследовались декстран 5% и 10%, поливинилпирродидон (ПВП) 4%, 15% и 30%; поливиниловый спирт (ПВС)

1- 6%, гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ) 0,025%, 0,05%; 0,1%; 0,2%; 0,5%; 1%;2%; пласдон S - 630 1%,3%,5%,7%,10%; полиэтиленгликоль (ПЭГ) 0,5%, 1-3%, 5%,7%,10%.; натрия карбоксиметилцеллюлоза (NaКМЦ) 0,5%, 1%.2%. Выбор загустителей  осуществлялся по следующим значениям: вязкости,  значению рН, условиям растворимости. Физические и физико-химические характеристики загустителей представлены в таблице 17.

Таблица 17

Физические и физико-химические показатели
исследуемых пролонгаторов-загустителей в различных концентрациях

№ п\п

Исследуемый
раствор

Плотность,

г/см3

рН

Кинематическая вязкость,
сСт

Динамическая вязкость,
сПз

Условия

растворения

1

2

3

ПВП (4%)

ПВП (15%)

ПВП (30%)

1,005

1,039

1,074

3,33

3,73

3,85

1,725

4,.992

25,375

1,730

5,182

27,233

Легко растворяется

4

5

6

7

8

9

ПВС (1%)

ПВС (2%)

ПВС (3%)

ПВС (4%)

ПВС (5%)

ПВС (6%)

0,999

1,001

1,003

1,005

1,008

1,010

7,00

6,00

6,22

5,86

5,90

5,89

2,196

4,532

7,925

13,100

24,960

47,730

2,190

4,536

7,940

13,160

25,160

48,210

Растворяется с предварительной стадией набухания

10

11

Декстран (5%)

Декстран (10%)

1,015

1,027

6,44

6,35

2,464

5,038

2,531

5,114

Растворяется при измельчении

12

13

14

15

16

17

18

ГЭЦ (0,025%)

ГЭЦ (0,05%)

ГЭЦ (0,1%)

ГЭЦ (0,2%)

ГЭЦ (0,5%)

ГЭЦ (1%)

ГЭЦ (2%)

0,996

0,996

0,997

1,006

1,006

-

-

6,96

6,43

6,40

6,25

6,27

6,27

6,07

1,59

1,96

3,35

9,590

186,46

-**

-

1,58

1,95

3,34

9,650

187,58

-

-

Растворяется при набухании и нагревании

19

20

21

22

23

Plasdone S-630 (1%)

Plasdone S-630 (3%)

Plasdone S-630 (5%)

Plasdone S-630 (7%)

Plasdone S-630 (10%)

0,997

1,000

1,002

1,008

1,017

7,090

5,810

5,724

4,172

4,102

1,496

1,755

2,244

2,835

4,798

1,491

1,755

2,248

2,857

4,879

Растворяется при перемешивании

24

25

26

27

28

29

30

ПЭГ (0,5%)

ПЭГ (1%)

ПЭГ (2%)

ПЭГ (3%)

ПЭГ (5%)

ПЭГ (7%)

ПЭГ (10%)

0,995

0,996

0,997

0,998

1,002

1,008

1,010

7,14

7,11

7,04

6,85

6,64

6,51

5,91

1,409

1,456

1,609

1,766

2,197

2,711

3,284

1,402

1,450

1,604

1,762

2,201

2,733

3,317

Легко растворяется

31

32

33

34

NaKМЦ (0,5%)

NaKМЦ (1%)

NaKМЦ (1,5%)

NaKМЦ (2%)

0,995

0,997

1,002

1,007

5,25

5,05

4,97

4,85

2,489

5,054

9,82

28,8

2,477

5,039

9,90

29,00

Растворяется с предварительной стадией набухания

** показатели не измеряли ввиду высокой вязкости, которую имеет образовавшаяся гелеобразная масса.

Плотность, рН и вязкость растворов определялась согласно требованиям  фармакопеи  Х1 издания.

Для глазных капель сульфацила натрия наибольшей результитрующие весомостью среди загустителей обладала ГЭЦ в концентрации 0,2%.результаты расчета представлены в таблице 18.

Таблица 18

Результирующие весомости загустителей
для ГК сульфацил натрия

Загустители

Декстран 10%

ГЭЦ 0,2%

ПВС 3%

Пласдон 10%

Результирующие

весомости

0,31894

0,459768

0,184674

0,165412

На рисунке  13 представлен УФ-спектр глазных капель сульфацила нартия, содержащего в качестве загустителя гидроксиэтилцеллюлозу 0,2%, из которого видно, что спектральная кривая ГК сульфацила натрия с этим загустителем аналогична спектральной кривой без  его добавления.

Рис. 13. УФ - спектр ГК сульфацила натрия
с загустителем гидроксиэтилцеллюлозой 0,2% без него

Для глазных капель тимолола малеата наибольшей результитрующие весомостью среди загустителей обладали гидроксиэтилцеллюлоза в концентрации 0,2% и поливиниловый спирт в концентрации 3%. Данные представлены в таблице 19.

Таблица 19

Результирующие весомости пролонгаторов
для ГК  тимолола малеата

Загустители

Декстран 10%

ГЭЦ 0,2%

ПВС 3%

ПЭГ 10%

Результирующие весомости

0,157151

0,313424

0,316904

0,212521

На рисунке  14 представлен УФ - спектр ГК тимолола малеата с загустителем гидроксиэтицеллюлозой 0,2% и без загустителя. Учитывая, что в состав выпускаемых ГК тимолола малеата входит борная кислота применение второго загустителя поливинилового спирта 3% нежелательно, так как она может вызывать гелеобразование последнего и применение его становится невозможным

Рис. 14.  УФ-Спектр ГК тимолола малеата
с загустптелем гидроксиэтилцеллюлозой 0,2% и без него

       Как видно из рисунка, спектральные кривые раствора ГК тимолола малеата с загустителем и без него идентичны.

Таблица 20

Результирующие весомости при выборе загустителей
для глазных капель дексаметазона

Загустители

Декстран 10%

ГЭЦ 0,2%

ПВС 3%

ПЭГ 10 %

Результирующие

весомости

0,233698

0,289301

0,287323

0,233637

       Как видно из данных таблицы 20, наибольшей результирующей весомостью обладает загуститель гидроксиэтицеллюлоза в концентрации

0,2 %. Близкий к ней по интегральному значению поливиниловый спирт не может быть введен в данный состав, так как ГЭЦ с борной кислотой, используемой в качестве консерванта, образует гель. Таким образом, введение в состав глазных капель дексаметазона 0,2% раствора гидроксиэтилцеллюлозы повышает вязкость ГК. С учетом выбранного загустителя состав глазных капель дексаметазона – следующий: дексаметазона фосфат, кислота борная, натрий тетраборнокислый 10-водный, Трилон-Б, бензалкония хлорид,  гидроксиэтилцеллюлоза 0,2%, вода для инъекций.

       Для подтверждения совместимости глазных капель дексаметазона и пролонгатора гидроксипэтилцеллюлозы был снят спектр ГК дексаметазона с добавлением рассчитанного количества гидроксипэтилцеллюлозы. УФ- спектр представлен на рисунке  15. Как видно из рисунка 15, спектральная кривая ГК дексаметазона с добавление гидроксиэтицеллюлозы 0,2% имеет тот  же вид, что и без введения загустителя.

Рис. 15. УФ.-спектр ГК дексаметазона
загустителем гидроксиэтилцеллюлозой 0,2% и без него

       В таблице 20 представлены результирующие весомости при выборе загустителей для ГК с пилокарпином.

Таблица 20

Результитрующие весомости при выборе загустителей
для ГК пилокарпина

Загустители

Пласдон 10%

ГЭЦ 0,2%

ПВП 15%

NaKМЦ 1%

Результирующие

весомости

0,2954462

0,209922

0,286006

0,257062

Исходя из данных таблицы 20, наиболее приемлемым  пролонгатором для глазных капель пилокарпина является пласдон S-630  10%. После проведения исследований при помощи метода анализа иерархий скорректирован состав глазных капель пилокарпина:  пилокарпина г/х, кислота борная, пласдон S 630 10%,вода для инъекций. При добавлении к уже известному составу пласдона S 630 ожидается пролонгированный эффект.

Рис. 16. УФ- спектр ГК пилокарпина
с загустителем пласдон S 630 10% и без него

       Как видно из рисунка 16, спектральная кривая ГК пилокарпина имеет тот  же вид, что и ГК пилокарпина с загустителем пласдоном  S 630 10%.

Для подтверждения пролонгирующего действия загустителей, рассчитанных, по методу анализа иерархий в форме Саати нами проведен, диализ по методике Крувчинского. На рисунках 17,18,19,20 изображено влияние вязкости раствора ГК на скорость высвобождения активных фармакологических субстанций.

Рис. 17. Влияние вязкости ГК
на скорость высвобождения дексаметазона

Рис. 18. Влияние вязкости ГК
на скорость высвобождения сульфацила натрия

Рис. 19. Влияние вязкости ГК
на скорость высвобождения пилокарпина

Рис. 20. Влияние вязкости ГК
на скорость высвобождения тимолола малеата

Как видно из рисунков 17-20 диализ растворов идет в течение 25-40 минут. При этом видна линейная зависимость между концентрацией и временем высвобождения активных фармакологических субстанций. Добавление загустителей замедляет скорость выделения лекарственного вещества в диализат через мембрану. Достижение концентраций активных фармакологических субстанций в диализате, соответствующий уровню препарата наблюдается через 70 (для дексаметазона и сульфацила натрия) и 120 минут (для тимолола малеата и пилокарпина).

«Обобщение методологических подходов к осуществлению разработок
лекарственных средств на основе компьютерных технологий»

Сформулированы концептуальные основы совершенствования процедур разработки лекарственных средств, включая структурирование их этапов, главные аспекты применения современных инструментов информационного обеспечения и поддержки принятия решений на основе компьютерных технологий, а также подготовку специалистов с высокими уровнями компетенции и конкурентоспособности. Обобщённая схема этапов разработки лекарственных средств приведена на рисунке 21.

       

Блок –1

Блок – 2

Блок –3

Блок – 4

       

Рис. 21. Этапы разработки лекарственных форм и технологий производства ГК

       Подчёркнуты трудности выявления вариабельности составов лекарственных форм без применения современных средств компьютерных технологий. Это прежде всего компьютерные хранилища данных о доступных к применению лекарственных и вспомогательных веществах (баз данных) и программные средства автоматизации процедур отбора и обработки экспертных знаний при формировании требуемого состава. Существенное значение имеет возможность быстрой реализации этого этапа и практически максимальная обоснованность за счёт наиболее полного использования экспертных оценок и имеющихся сведений о свойствах веществ. При этом уменьшаются временные и иные затраты на этапы экспериментальных исследований, в том числе и количество возможных вариантов составов. В то же время удаётся осуществить достаточно обоснованный прогноз их характеристик с позиций эффективности фармакотерапевтического действия и технологичности производства. Изложение иллюстрировано примерами различных подходов к использованию компьютерных технологий, что делает прозрачными их реализационные основы.

       Предложенная методология в виду ее  многопрофильности, может быть использована в организации и совершенствовании учебного процесса при подготовке специалистов с соответствующими профессиональными компетенциями. В основе этого методологического этапа применяется моделирование в учебном процессе профессиональной деятельности с разработкой проектов по созданию лекарственных препаратов или выполнения отдельных фрагментов этой процедуры. Составлен кластер – преподаватели выпускающей кафедры - студенты специальности «фармация». На основании разработанной методологии, возможно формирование и иных кластеров, участники которых объединяются на для выполнения проектов по разработке лекарственных препаратов, что свидетельствует о современности и универсальности сконструированной нами методологической схемы.

Выводы

       1. Впервые предложена и обоснована методология исследований по выбору состава ГК с использованием компьютерных информационных технологий. Составлена методологическая блок-схема, состоящая из 4 принципиально значимых фрагментов.

       2. Доказана целесообразность и правомерность использования прогнозирующего подхода с целью сокращения длительности процесса создания лекарственных средств на примере ГК с применением метода анализа иерархий в форме Саати (в 2-3 раза).

       3. С использованием метода парных сравнений в форме Саати разработаны составы ГК с таурином и цианокобаламином, таурином и карнозином антикатарактального действия.  При этом разработаны критерии для осуществления отбора вспомогательных компонентов ГК и проведена интегральная оценка предпочтительности того или иного варианта с определением относительных важностей интегральных критериев.

4. Создана электронная база данных лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для информационного обеспечения  процессов создания ГК, содержащая информацию о физико-химических свойствах ингредиентов,  области использования, производителях, стоимости. База данных позволяет хранить и корректировать сведения о лекарственных и вспомогательных веществах, а также автоматизировать поиск этих сведений в процессе разработки. Она включает 6 полей: области применения, механизм

действия, действующие вещества, консерванты, стабилизаторы, растворители.

Кроме того, создана программная система поддержки принятия решений при разработке ГК.

       5. В качестве доминирующих по значимости вспомогательных веществ с помощью прогнозирующего метода парных сравнений и соответствующей базы данных были выбраны декстран низкомолекулярный и бензалкония хлорид и предложена современная технология их введения в лекарственную форму с учетом особенностей процесса микродиспергирования.

        6. На основании экспериментально-теоретических исследований предложен состав ГК антикатарактального действия с терапевтическим комплексом таурин-цианокобаламин, показана зависимость эффективности технологии от фракционного состава измельченного декстрана: наиболее целесообразен фракционный состав с преобладанием фракции до 10, 0 мкм, который достигался 15-ти минутным микродиспергированием.

       7. Выбраны и проверены нормы качества для разработанного состава и установлено, что содержание таурина составляет 0,0380 – 0,0420 г/мл, цианокобаламина 0,000225-0,000275 г/мл, бензалкония хлорида 0,000085 -0,000115 г/мл. Ошибка единичного определения с 95% вероятностью методики количественного анализа таурина, цианокобаламина и бензалкония хлорида в ГК Цитарин не превышает 1,034, 1,58 и 2,26 соответственно.

       8. Проведен комплекс фармакологических исследований разработанных ГК с таурином и цианокобаламином, установлена их более высокая специфическая активность в сравнении с отечественным препаратом «Тауфон 4%» (в 1,5 раза). Показана низкая токсичность разработанных ГК.        9. На основании проведенных экспериментально-теоретических исследований разработан проект НД на глазные капли с таурином и цианокобаламином для предприятия  ОАО «Фармстандарт-Лексредства», г. Курск.

       10. Проведены исследования, подтверждающие возможность применения метода анализа иерархий для корректировки традиционных составов ГК. Установлено, что введение в качестве пролонгатора-загустителя гидроксиэтилцеллюлозы 0,2% в состав ГК сульфацила натрия, тимолола малеата, дексаметазона и пласдона S 630 10% в состав ГК пилокарпина замедляет скорость выделения лекарственных веществ в диализат через мембрану. Достижение концентраций активных фармакологических субстанций в диализате, соответствующий уровню препарата наблюдаетс через 70 минут для дексаметазона и сульфацила натри и 120 минут для тимолола малеата и пилокарпина.


Основное содержание диссертации изложено
в следующих публикациях

  1. Глазные капли «Цитарин» репаративного и антиглаукомного действия: пат. 2295331.Рос. Федерация; МПК A61K 9/00 / Е. Т. Жилякова, Л. Н. Андрюкова, Е. Н. Кузнецова, М. Ю. Новикова ; ГОУ ВПО Белгор. гос. ун-т, ООО «Асклепий». – № 2005105159/15 ; заявл. 24.02.2005 ; опубл. 10.08.2005, Бюл. № 22.
  2. Капиллярный назальный ингалятор /Роспатент Полезная модель №64514//Новиков О.О., Жилякова Е.Т., Новикова М.Ю., Кочкаров В.И.
  3. База данных лекарственных средств зарегистрирована в ОФАП
    № №9683от 22 декабря 2007года
  4. Программная система поддержки принятия решений при разработке лекарственных средств пат. №2008614212 Рос. Патент //Жилякова Е.Т., Шевченко Н.А.

5. Жилякова, Е. Т. Использование экспертных систем при выборе состава лекарственных форм / Е. Г. Жиляков, В. Н. Спиридонов, Е. Т. Жилякова, // Компьютер и общество : сб. ст. междунар. конф., Харьков, ноябрь 1993 г. – Харьков, 1993. – С. Компьютер: наука, техника, технология, здоровье : тез. докл. междунар. науч.-техн. конф., Харьков, 8-13 июня 1993 г. : в 3-х ч. – Харьков, 1993. (Ч. І - 248 с. Ч. ІІ - 272 с. Ч. ІІІ - 265 с.)

6. Жилякова, Е. Т. Элементы экспертной системы для выбора состава некоторых детских лекарственных форм на основе парацетамола / Е. Т. Жилякова, Е. Г. Жиляков, В. Н. Спиридонов // Вісник фармації / Нац. фармацевт. ун-т. – Харків, 1994. – № 2. – С. 141-145

7. Жилякова Е.Т. Комбинированные лекарственные формы в офтальмологии/ Жилякова Е.Т., Андрюкова Л.Н.// Научно-практическая конференция «Научные достижения и проблемы производства лекарственных средств», Харьков, 23-24 мая, 1995г

8. Жилякова Е.Т. Глазные капли на основе гликозидов наперстянки/ Жилякова Е.Т., Клименко О.И.// Научно-практическая конференция «Научные достижения и проблемы производства лекарственных средств», Харьков, 23-24 мая, 1995г

9. Жилякова Е.Т. Глазные капли антиаллергического действия.// Научно-практическая конференция «Научные достижения и проблемы производства лекарственных средств», Харьков, 23-24 мая, 1995г

10. Жилякова Е.Т. О применении пектинов в технологии лекарств // материалы 5-ой Международной открытой конференции «Региональные проблемы прикладной экологии», Белгород 22-24 апреля 1998 г.

11. Жилякова Е.Т Пектины – вспомогательные вещества технологии лекарств / Е. Т. Жилякова, Т.Н.Будникова //Материалы Международного научно-практического семинара «Оптимизация создания лекарственных препаратов», Белгород, 15-16 мая, 1999г С 34-36

12.  Жилякова Е.Т. Комплексные препараты для офтальмологии на основе таурина / Е. Т. Жилякова, Л. Н. Андрюкова, Е.Н.Кузнецова //Материалы Всероссийской конференции с международным участием  «Клиническая патология щитовидной железы», Белгород, 5-6 октября, 2004 г. С 56-58.

13. Жилякова Е.Т. Обоснование выбранного состава комплексного препарата для офтальмологии на основе таурина / Е. Т. Жилякова, Л. Н. Андрюкова, // Материалы Всероссийской конференции с международным участием  «Клиническая патология щитовидной железы», Белгород, 5-6 октября, 2004 г. С 60-62.

14. Жилякова, Е. Т. Российский фармацевтический рынок комбинированных глазных капель / Е. Т. Жилякова, М. Ю. Новикова // Кубанский научный медицинский вестник. – Краснодар, 2006. – № 10. – С. 66-69.

15. Жилякова Е.Т. Методика определения серосодержащих веществ в препаратах для внутривенного введения / Зинченко А.А., Жилякова Е.Т., Новиков О.О., Новикова М.Ю // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – Москва, 2006. – №12,– с. 701-703.

16.Жилякова, Е. Т. Методология создания лекарственных форм с использованием современных информационных технологий / Е. Т. Жилякова, Н. А. Шевченко // Вестник новых медицинских технологий. – Тула, 2007. – Т. 14, № 3. – С. 157-159.

17.Жилякова, Е. Т. Разработка состава и технологии глазных капель на основе мирамистина / Е. Т. Жилякова, Е. Ю. Тимошенко // Вестник новых медицинских технологий. – Тула, 2007. – Т. ХIV, № 4. – с. 143-148.

18. Жилякова Е.Т. Сравнительное исследование эффективности комбинированных глазных капель «Цитарин» и глазных капель «Тауфон» при моделировании селенитовой катаракты / Е.Б.Артюшкова, М.П.Гладченко Е. Т. Жилякова, В.И. Кочкаров, О.О.Новиков, М.Ю.Новикова // Вестник новых медицинских технологий. –Тула, 2008. – Т. 15, № 1 – С. 11-13.

19. Жилякова Е.Т. Инновационные подходы в разработке составов лекарств и технологий с использованием информационных компьютерных методик / Е. Т. Жилякова, Э.Ф.Степанова // Вестник новых медицинских технологий. – Тула, 2008. – Т. 15, № 2 – С. 205-207.

20. Жилякова Е.Т. Применение спектрофотометрии для количественного определения 3,5,4 – ригидроксистильбена / Г.В.Васильев, О.О.Новиков,
Е. Т. Жилякова, Д.И.Писарев, Д.А.Фадеева // Вестник новых медицинских технологий. – Тула, 2008. – Т. 15, № 2 – С. 205-207.

21. Жилякова Е.Т. Современное состояние и тенденции развития рынка антоциансодержащих биологически активных добавок / Е. Т. Жилякова,  О.О.Новиков, Д.И.Писарев, М.А.Халикова // Вестник новых медицинских технологий. – Тула, 2008. – Т. 15, № 1 – С. 192.

22. Жилякова, Е. Т. Автоматизация процесса разработки составов лекарственных форм / Е. Т. Жилякова // Нетрадиционные и редкие растения, природные соединения и перспективы их использования : сб. ст. VII междунар. Симпоз., Белгород, 24-27 мая, 2006 г. : в 2 т. – Белгород, 2006. – Т. 2. – С. 492-495.

23. Жилякова, Е. Т. Офтальмологические препараты антикатарактального действия: современное состояние проблемы и пути ее решения / Е. Т. Жилякова, М. Ю. Новикова, Л. Н. Андрюкова // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина и фармация. – 2006. – № 3 (23), вып. 4. – С. 78-85.

24. Жилякова Е.Т. Фармакопейные аспекты контроля соединений серы в пробках препаратов для парентерального применения/ Зинченко А.А., Гризодуб А.И., Жилякова Е.Т., Георгиевский В.П.//Фармаком. –Харьков,2006.-№4.-С. 59-67.

25. Жилякова, Е. Т. Автоматизация создания составов лекарственных форм на основе информационных технологий / Е. Т. Жилякова // Современные проблемы фитодизайна : сб. ст. междунар. науч.-практ. конф., Белгород, 28-31 мая, 2007 г. – Белгород, 2007. – С.

26. Жилякова, Е. Т. Влияние измельченного декстрана на степень извлечения БАВ из сухих листьев амаранта / Е. Т. Жилякова, М. А. Халикова // Бiологiя: вiд молекули до бiосфери : ІІ мiжнар. конф. мол. учених, Харкiв, 19-21 листопада 2007 р. : тез. доп. / Харк. нац. ун-т iм. В. Н. Каразiна ; редкол.: Л. I. Воробйова, Є. Е. Перський, Н. I. Буланкiна. – Харькiв, 2007. – С.123.

27. Жилякова Е.Т. Интенсификация извлечения биологически активных веществ из сухих листьев амаранта путем определения оптимального режима измельчения/ Жилякова Е.Т., Халикова М.А..//Сборник научных трудов «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» Пятигорской государственной фармацевтической академии, выпуск 62, Пятигорск 2007 .-С.197-200

28. Жилякова Е.Т. Использование современных информационных технологий при разработке лекарственных форм / Жилякова Е.Т., Шевченко Н.А.//ХХ Международная конференция «Математические методы анализа в технике и технологиях» - Ростов –на-Дону, 2007г, С.211-213

29. Жилякова Е.Т. Карнозин – антиоксидант ХХ1 века/Жилякова Е.Т., Сулима Е.В.// Современные проблемы фитодизайна : сб. ст. междунар. науч.-практ. конф., Белгород, 28-31 мая, 2007 г. С.15-17

30. Жилякова Е.Т. Таурин и терапия катаракты/ Жилякова Е.Т., Новикова М.Ю., Новиков О.О. // Материалы международной научно-практической конференции «Лекарственные растения и биологически активные вещества: фитотерапия, фармация, фармакология» , Белгород, 8 февраля, 2008. С118-123

31. Жилякова Е.Т. Гармонизация требований к глазным каплям в свете современного развития фармацевтического производства / Жилякова Е.Т.,  Степанова Э.Ф., Новикова М.Ю.,.//Материалы международной научно-практической конференции «Биологически активные соединения природного происхождения: фитотерапия, фармацевтический маркетинг, фармацевтическая технология,ботаника» , Белгород, 30 июня-3 июля, 2008. С63-66.

32. Жилякова Е.Т. Перспективы использования карнозина в глазных лекарственных формах / Фадеева Д.А., Жилякова Е.Т., Новиков О.О., Писарев Д.И..//Материалы международной научно-практической конференции «Биологически активные соединения природного присхождения: фитотерапия, фармацевтический маркетинг, фармацевтическая технология,ботаника» , Белгород, 30 июня-3 июля, 2008. С 69-72.

33. Жилякова Е.Т. Методология подготовки специалистов в области разработки лекарственных средств на основе кластерного подхода / Жилякова Е.Т., Степанова Э.Ф., Андреева И.Н.,//Материалы международной научно-практической конференции «Кластерные подходы в современной фармации и фармацевтическом образовании» , Белгород, 20-21 ноября 2008 г. С- 130-134.

34. К вопросу о создании глазных капель антибактериального и репаративного действия для лечения конъюнктивитов / Жилякова Е.Т.,  Тимошенко Е.Ю.//Материалы международной научно-практической конференции «Кластерные подходы в современной фармации и фармацевтическом образовании», Белгород, 20-21 ноября 2008 г. С- 134-137.

35. Жилякова Е.Т. Разработка проекта фармакопейной статьи предприятия на патентованные комбинированные глазные капли «Цитарин»/Новикова М.Ю., Жилякова Е.Т., Новиков О.О., Зинченко А.А. . Научные ведомости
БелГУ. Сер. Медицина и фармация. – 2008. - №6 (46),  вып. 5. – С.126-130.

36. Жилякова Е.Т. Изучение токсичности глазных капель / Новикова М.Ю. Жилякова Е.Т., Покровский М.В., Дудка В.Т. [и др.], Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина и фармация. – 2008. - №6 (46),  вып. 5. – С.142-155.

Аннотация


       Диссертационное исследование посвящено созданию методологии разработки и изучения глазных капель с помощью прогнозирующих компьютерных технологий, моделированию и внедрению предлагаемых составов комбинированных глазных капель антикатарактального действия. Сконструирована методологическая схема использования компьютерных технологий для информационного обеспечения процесса создания ГК на основе электронной базы данных активных фармакологических субстанций и вспомогательных веществ. База данных может быть применена для упрощения процесса разработки составов лекарственных средств и усиления их эффекта с учетом современных информационных технологий поддержки принятия решений на основе отбора и обработки информации. Разработанные подходы служат инструментом прогнозирования и обоснования  различных составов ГК.

Dissertation research is devoted creation of methodology of development and study of eye drops by forecasting computer technologies, to the design and introduction of the offered compositions of the combined eye drops of anticataract action.

The methodological chart of the use of computer technologies is constructed for the informative providing of process of creation of eye drops on the basis of electronic base of active pharmacological substances and auxiliary matters.

A database can be applied for simplification of development of compositions of medications process for strengthening of their effect taking into account modern technologies of informations of support of decision-making on the basis of selection and treatment of information. The developed approaches serve as the instrument of prognostication and ground  of different compositions of eye drops

Подписано в печать 14.01.2009. Гарнитура Times New Roman.

Формат 6084/16. Усл. п. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ 3.

Оригинал-макет подготовлен и тиражирован в издательстве

Белгородского государственного университета

308015, г. Белгород, ул. Победы, 85







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.