WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи










КОНОВОДОВА

Елена Николаевна




ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

У БЕРЕМЕННЫХ И РОДИЛЬНИЦ (ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)


14.00.01 – акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации

на соискание учёной степени доктора медицинских наук
















МОСКВА 2008

Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова Федерального Агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»: в лаборатории клинической биохимии, отделении патологии беременности, отделении ведения беременных с высоким инфекционным риском.



Научные консультанты:  академик. РАМН, доктор медицинских наук

профессор Серов Владимир Николаевич




доктор медицинских наук, профессор

  Бурлев Владимир Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреждение: Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится «____»_________2008 года в ____часов на заседании диссертационного совета Д.208.125.01 при Федеральном Государственном Учреждении «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Федерального Агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Адрес: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий».

Автореферат разослан «___»_________2008 года.


Учёный секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук Калинина Елена Анатольевна



СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АР – атрибутивный риск

ОДЖ – отсутствие дефицита железа

ДЖ – дефицит железа

Ж. – железо

ЖДА – железодефицитная анемия

ЖДС – железодефицитные состояния

ИКП – индекс кислородного потока

КНТ – коэффициент насыщения трансферрина железом

КА эпо – коэффициент адекватности продукции эритропоэтина

КП – кислородный поток

КС – кесарево сечение

ЛДЖ – латентный дефицит железа

МДЖ – манифестный дефицит железа

НЦ АГ и П – Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии. До 2007 г. – ГУ НЦ АГ и П РАМН ; с 2007 по 2008 г. – ФГУ НЦ АГ и П «Росмедтехнологий»; с 2008 г. – ФГУ «НЦ АГ и П  им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий»

ОТК – объёмный транспорт кислорода

ПДЖ – предлатентный дефицит железа

ПЖ – препарат железа

РФ – Российская Федерация

РЭПО – рекомбинантный эритропоэтин

СФ – сывороточный ферритин

СЖ – сывороточное железо

ТФ – трансферрин

ТФ-Р – трансферриновые рецепторы

ФК – фолиевая кислота

ЭПО – эритропоэтин

с-ЭПО – сывороточный эритропоэтин

Hb – гемоглобин

Ht – гематокрит

IL-1 –  интерлейкины 1 альфа и бета (IL-1)

TNF- –  фактор некроза опухолей-альфа

RBC – эритроциты

MCV –средний объем эритроцитов

MCH –среднее содержание Нb в эритроците

MCHC –средняя концентрация Нb в эритроците

RDW –-показатель анизоцитоза  эритроцитов








ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Железо относится к незаменимым микроэлементам, и его регулярное поступление абсолютно необходимо для нормальной жизнедеятельности всех живых организмов, обитающих в кислородной среде.

Железодефицитные состояния у беременных – часто встречающийся клинико-гематологический синдром, наблюдаемый в любом сроке гестации, из-за развивающегося дефицита железа. Различают три стадии дефицита железа: предлатентный, латентный и манифестный. Предлатентный дефицит железа характеризуется снижением запасов микроэлемента, но без уменьшения его расходования на эритропоэз. При латентном дефиците наблюдается полное истощение запасов железа в депо, однако гематологические показатели поддерживаются в пределах нормативных значений. Манифестный дефицит железа или железодефицитная анемия  возникает при снижении гемоглобинового фонда железа и сопровождается симптомами анемии и гипосидероза [Аркадьева Г.В.,1999].

В мире частота ЖДА у беременных в среднем составляет от 25 до 50% [Breymann C.,2002]. В развивающихся странах частота ЖДА  колеблется от 35 до 75%, а в развитых – 18-20%. Частота ЖДА у беременных в среднем  по России составляет 41,7% [МЗиСР РФ, 2005.] Частота предлатентного и  латентного дефицита железа значительно выше [Breymann C., 2002].

Дефицит железа у беременных неблагоприятно отражается на течении беременности, родов, послеродового периода, состоянии плода и новорожденного, способствуя увеличению частоты преждевременных родов, плацентарной недостаточности, угрозы прерывания беременности, гипотрофии плода, инфекционных осложнений и гипогалактии у родильниц, частоты и объёма патологической кровопотери в родах и послеродовом периоде, слабости родовой деятельности. Кроме того, недостаточное депонирование железа в антенатальном периоде, является одной из причин развития дефицита железа и анемии у грудных детей, отставания  в психомоторном и умственном развитии детей первых лет жизни [Allen L.H.,2000, Gordon N. 2003, Scholl TO, 2005].

Главное внимание в проблеме ЖДС, как и 180 лет тому назад, когда в 1823 году Andral G. Впервые наблюдал и описал анемию беременных, продолжает уделяться манифестному дефициту железа или железодефицитной анемии, которая считается основной формой данного заболевания у беременных. Между тем, быстро вылечить манифестную стадию возникающую, как правило, во 2-ой половине беременности – нелегко. Кроме того, есть данные доказывающие, что применение препаратов железа, хотя и способствует  улучшению лабораторных показателей, снимает симптомы, но не снижает частоту акушерских осложнений, связанных с дефицитом железа[Breymann C.,2002].

Основными свойствами ЖДС являются их обратимость и возможность предупреждения, чем и объясняется их меньшая частота в развитых странах. Даже в самых ранних, латентных стадиях, ДЖ имеет биохимические признаки, позволяющие его выявлять. [Хотимчеко С.А. и соав.,1999]. В настоящее время разработаны методы диагностики ДЖ, имеются различные препараты  железа, в том числе в жидкой форме и для парентерального применения, а также такое мощное средство воздействия на эритропоэз и метаболизм железа, как рекомбинантный эритропоэтин, однако, частота МДЖ остаётся высокой.

В современном акушерстве отсутствуют чёткие диагностические критерии стадий дефицита железа у беременных и родильниц, не  разработан алгоритм диагностики, профилактики и лечения ЖДС, основанный на определении показателей различных фондов метаболизма железа. Не применяется тактика активного выявления ранних стадий железодефицитных состояний и селективной профилактики МДЖ (лечение ЛДЖ). Нет целостного представления о роли эритропоэтина в метаболизме железа у беременных и родильниц и влиянии его на эффективность лечения.

Цель исследования

Оптимизация диагностики, профилактики и лечения железодефицитных состояний у беременных и родильниц на основе установленных патогенетических вариантов.

Задачи исследования

1. Выявить частоту манифестного дефицита железа у беременных и родильниц  и определить роль дефицита железа в структуре осложнений акушерских и в течении раннего неонатального периода  у новорожденных.

2.Представить клинико-лабораторную характеристику и разработать  диагностические критерии (клинические, гематологические и феррокинетические) патогенетических вариантов железодефицитных состояний.

3.Выделить клинические варианты манифестного дефицита железа у беременных и провести их сравнительную характеристику; проанализировать особенности течения и лечения клинических вариантов манифестного дефицита железа.

4.Определить эритрокинетические показатели при разных патогенетических вариантах железодефицитных состояний.

5.Определить эффективность селективной профилактики манифестного дефицита железа (назначение препаратов железа при латентном дефиците ) у беременных.

6.Провести анализ эффективности лечения манифестного дефицита железа различными препаратами железа и рекомбинантным эритропоэтином.

7.Разработать алгоритм диагностики, профилактики и лечения железодефицитных состояний у беременных и родильниц с учётом патогенетических вариантов.

Научная новизна

Применён патогенетический подход к оценке железодефицитных состояний (предлатентного, латентного, манифестного дефицита железа), как последовательных и обратимых стадий процесса потери или накопления железа в организме беременной. Установлено прогрессивное (от стадии латентного до стадии манифестного дефицита железа) достоверное снижение показателей функционального, запасного, транспортного и железо-регуляторного фондов метаболизма железа и транспорта кислорода.

Установлено, что развитие беременности, не осложнённой дефицитом железа в I-ом триместре, приводит к формированию предлатентного дефицита железа к концу III-го триместра, с достоверными изменениями показателей всех отделов метаболизма  железа.  Обнаружено, что у беременных с латентным дефицитом железа без лечения, у 65% пациенток развивается манифестный дефицит, а у 35% МДЖ не развивается вследствие сравнительно более высокого уровня эритропоэтина.

Впервые установлено существование атипичного клинического варианта МДЖ у беременных. При типичном клиническом варианте МДЖ определяются нарушения во всех фондах метаболизма железа,  а  при  атипичном клиническом варианте – во всех фондах, кроме запасного. Представлена клинико-лабораторная характеристика беременных с двумя клиническими вариантами МДЖ, доказано, что  атипичный  вариант имеет две стадии течения, при которых наблюдается разная эффективность лечения препаратами железа, в связи с различной глубиной нарушений метаболизма железа.

Раскрыта железо-регулирующая функция эритропоэтина при развитии, течении и лечении установленных патогенетических вариантов ЖДС: предлатентного, латентного и манифестного дефицита железа. Установлено, что адекватное повышение эритропоэтина  обеспечивает: состояние компенсации метаболизма железа у беременных с предлатентным дефицитом железа; субкомпенсации при – латентном дефиците;  эффективное лечение беременных и родильниц с манифестным дефицитом железа.

Впервые определена частота неадекватной продукции эритропоэтина у беременных и родильниц с МДЖ; обнаружен синдром неадекватной продукции эритропоэтина при МДЖ у беременных с преэклампсией; выявлена зависимость частоты неадекватной продукции эритропоэтина пропорционально степени тяжести МДЖ у родильниц. Доказано, что неадекватная продукция эритропоэтина снижает эффективность лечения МДЖ препаратами железа в 2,5 раза. В результате проведенного комплексного исследования показателей различных фондов метаболизма железа и транспорта кислорода патогенетически обоснована целесообразность и доказана высокая эффективность применения препаратов рекомбинантного эритропоэтина у беременных и родильниц с МДЖ.

Практическая значимость

Разработаны критерии диагностики железодефицитных состояний (предлатентного, латентного и манифестного) у беременных и родильниц, включающие клинико-гематологические признаки и показатели различных фондов метаболизма железа: транспортного (СЖ, КНТ), функционального (Hb), запасного (СФ) и железо-регуляторного (ЭПО, КАэпо).

Установлена структура заболеваний, сопровождающихся воспалением, на фоне которых, развивается атипичный клинический вариант МДЖ, что имеет значение для дифференциальной диагностики клинических вариантов МДЖ. Обнаружено, что у беременных  при атипичном клиническом варианте достоверно  выше частота преждевременных родов и послеродовых инфекционных осложнений, а также выше частота  рождения детей с внутриутробной инфекцией, по сравнению с беременными с типичным вариантом МДЖ. Обнаружено, что частота акушерских осложнений у беременных и осложнений в течение раннего неонатального периода у новорожденных от матерей с ЛДЖ и МДЖ лёгкой степени  при беременности достоверно не отличаются.

Показана возможность диагностики ЛДЖ у беременных по гематологическим показателям при отсутствии лабораторных условий для определения ферритина сыворотки. Обнаружена диагностическая значимость ферритина сыворотки в выявлении скрытой воспалительной реакции в организме у беременных и  родильниц с МДЖ. Показано, что для диагностики дефицита железа у родильниц достаточно определение только гематологических показателей (Hb, RBC, Ht ).

Доказана высокая эффективность (94%) селективной профилактики МДЖ у беременных. Установлено, что проведение своевременного лечения ЛДЖ у беременных позволяет снизить частоту развития плацентарной недостаточности и гипотрофии плода, по сравнению с беременными без селективной профилактики и снизить частоту развития МДЖ у родильниц на 40%. Обоснована необходимость восполнения дефицита железа у всех родильниц, в связи со 100% развитием у них железодефицитных состояний. Определено, что высокий риск развития МДЖ в послеродовом периоде (атрибутивный риск – 86%) имеют женщины с МДЖ при беременности.

Проведен сравнительный анализ результатов лечения различными препаратами железа и  рекомбинантным эритропоэтином у беременных и родильниц с МДЖ и обнаружена зависимость эффективности лечения от адекватности исходного уровня ЭПО и дозы элементарного железа в сутки. Определены показания для применения препаратов рекомбинантного эритропоэтина в сочетании с препаратами железа у беременных и родильниц с МДЖ

Обоснованы современные принципы лечения МДЖ и построена универсальная схема поэтапного восполнения дефицита железа в организме. Разработаны, апробированы и внедрены рациональные схемы лечения беременных и родильниц с МДЖ различной степени тяжести с применением препаратов железа для перорального и парентерального введения («Венофер», Швейцария) и отечественных препаратов эритропоэтина («Эпокрин», СПб; «Эритростим», Москва).

Разработан алгоритм диагностики, профилактики и лечения ЖДС, позволяющий на основе проведения скрининга беременных и родильниц (определение показателей различных фондов метаболизма железа: Hb, RBC, Ht, СЖ, КНТ, СФ) устанавливать патогенетический вариант ЖДС и  индивидуализировать лечение. Внедрение в широкую акушерскую практику разработанного алгоритма, позволяет выявлять ранние стадии ЖДС, эффективно предотвращать развитие МДЖ (94%) и связанных с ним осложнений у матери, плода и новорожденного, обеспечивает эффективное патогенетическое лечение.

Положения, выносимые на защиту

1.Железодефицитные состояния у беременных это предлатентный, латентный и манифестный дефицит железа, развивающиеся во время беременности, вследствие повышенного потребления железа матерью и плодом на фоне его недостаточного экзогенного поступления и/или усвоения. У беременных и родильниц при развитии железодефицитных состояний происходит снижение уровня показателей всех фондов метаболизма железа пропорционально стадии  дефицита железа.

2.Беременность, не осложнённая дефицитом железа в I триместре, приводит к развитию предлатентного дефицита к концу III-го триместра, и сопровождается достоверным снижением, в пределах нормативных значений, показателей всех фондов метаболизма железа, кроме регуляторного (эритрокинетические показатели повышаются). Развитие латентного дефицита железа характеризуется отсутствием клинических проявлений, снижением запасов железа и эритропоэтина до уровня, поддерживающего показатели функционального и транспортного фондов в пределах нормативных значений. Отсутствие лечения препаратами железа беременных с латентным дефицитом приводит к развитию МДЖ у 65% и увеличению частоты осложнённого течения беременности.

3. Манифестный дефицит железа у беременных характеризуется клинико-лабораторными признаками, увеличением частоты осложнений акушерских и в течении раннего неонатального периода у новорожденных. Имеются типичный и атипичный клинический вариант МДЖ. При типичном, определяются нарушения во всех фондах метаболизма железа, а при атипичном – во всех, кроме запасного. Атипичный МДЖ развивается у беременных с заболеваниями, сопровождающимися воспалением и имеет две стадии течения, с выраженностью нарушений метаболизма железа, пропорционально стадии. Неадекватная продукция эритропоэтина встречается у каждой второй беременной с МДЖ лёгкой степени и у родильниц - прямо пропорционально степени тяжести МДЖ.

4.Эффективность лечения МДЖ зависит от адекватности  индивидуально подобранной терапии (доза элементарного железа, длительность приёма, способ введения, сочетание с препаратами рекомбинантного эритропоэтина) с учётом клинического варианта МДЖ (типичный, атипичный), стадии течения, степени тяжести,  исходного уровня эритропоэтина (адекватный, неадекватный). Применение разработанного алгоритма диагностики, профилактики и лечения ЖДС позволяет в 94% предупреждать развитие манифестного дефицита железа и связанных с ним осложнений у матери, плода и новорожденного, оптимизировать лечение беременных и родильниц с МДЖ, и снизить частоту развития МДЖ у родильниц на 40%.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на: VI и VII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2004 и 2005 гг.); на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство (Москва, 2005г.); семинаре «Актуальные вопросы экстрагенитальной патологии в акушерстве и гинекологии» (Москва, 2005 г.); cеминаре «Актуальные проблемы невынашивания беременности» (Москва, 2005); «36-ом Ежегодном Конгрессе Международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза» (Москва, 2004); 12th World Congress International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (Париж, 2000); ежемесячной межрайонной конференции (Челябинск, 2005); семинаре «Современные технологии в диагностике и терапии патологии беременности» (Москва, 2006); симпозиуме  «Области клинического применения эритропоэтина» в рамках Международной  нефрологической конференции «Белые ночи-2007» и XV Cанкт-Петербургского нефрологического семинара (г.Сестрорецк, 2007). Обсуждение диссертации состоялось на заседании апробационной комиссии при Учёном совете Д. 001.053.01. ФГУ НЦ АГ и П «Росмедтехнологий»  14 мая 2007 года.

Внедрение результатов исследования

Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, применяются в работе подразделений НЦ АГ и П при ведении беременных и родильниц с ЖДС. Полученные результаты исследования используются в педагогической работе при прохождении сертификационных и тематических циклов усовершенствования акушеров-гинекологов, терапевтов и врачей общей практики при кафедрах семейной медицины и акушерства, гинекологии и перинатологии ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова. По результатам исследования опубликовано 70 работ, в том числе книга в помощь практикующему врачу «Железодефицитные состояния у беременных» из серии научно-практических информационных материалов «Российский клинический опыт для акушеров гинекологов (2005) и глава №5 «Железодефицитные состояния у беременных и родильниц» в книге «Алгоритмы диагностики и лечения гинекологических заболеваний» (2008).

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 277 страницах компьютерного текста. Работа состоит из введения, 8 глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 85 таблицами и 38 рисунками. Библиографический указатель включает 339 работ цитируемых автором, из них 120 на русском языке и 219 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Данное научное исследование носило ретроспективный и проспективный характер, и было выполнено в трёх направлениях:

ретроспективный анализ особенностей течения беременности, родов, послеродового периода, исхода родов для плода и течения раннего неонатального периода, частоты соматической и гинекологической патологии, особенностей репродуктивной и менструальной функций у беременных и родильниц с МДЖ и без такового на основе данных выкопировки медицинской документации из архива (истории родов и карты наблюдения новорожденного);

проспективное наблюдение и обследование беременных и родильниц с изучением особенностей клинико-лабораторных показателей при железодефицитных состояниях, разработка критериев диагностики при патогенетических вариантах ЖДС с использованием гематологических и биохимических методов исследования для оценки различных фондов метаболизма железа;

изучение сравнительной эффективности профилактики и лечения ЖДС у беременных и родильниц различными препаратами железа и рекомбинантного эритропоэтина на основе анализа динамики клинических, гематологических, феррокинетических, эритрокинетических показателей и параметров объёмного транспорта кислорода.

Включённые в исследование 482 пациентки были отобраны в НЦ АГ и П (директор – академик РАМН, профессор Г.Т.Сухих) в отделении патологии беременности (руководитель – д.м.н., профессор Мурашко Л.Е.); отделении ведения беременных с высоким инфекционным риском (руководитель – д.м.н., профессор Орджоникидзе Н.В.), отделении терапии невынашивания беременности (руководитель – д.м.н., профессор Сидельникова В.М.), научно-поликлиническом отделении (руководитель – д.м.н., профессор Прилепская В.Н.).

В ретроспективное исследование включено 228 историй родов, отобранных из 1605 историй родов, произошедших в 2002 году в НЦ АГ и П  из числа которых, 153 составили основную и 75 контрольную группу. Все 153 женщины основной группы имели МДЖ, в т.ч. 75 беременных, а 78 родильниц.

В проспективное исследование, проводившееся с 1997 по 2005 гг.,  включено 254 женщины (176 беременных и 78 родильниц). Из 176 беременных: 96 имели МДЖ лёгкой степени тяжести, 51ЛДЖ и 29 беременных составили группу контроля. Из 78 родильниц: 63 – с МДЖ различной степени тяжести (25 – с лёгкой, 24 – со средней и 14 - с  тяжёлой степенью тяжести) и 15 родильниц группы контроля. Исход родов для плода и течение раннего неонатального периода проанализированы у 304 новорожденных (151 и 153 в ретроспективной и проспективной групп, соответственно).

Основными критериями включения женщин в группы с МДЖ для ретроспективного и проспективного исследования,  явилось: снижение уровня Hb 110 г/л  и  RBC< 3,7×10 /л  у беременных; Hb 100 г/л –  у родильниц, соответственно рекомендациям ВОЗ (1989); отсутствие в анамнезе заболеваний крови (анемии не железодефицитные,  гемоглобинопатии, лейкоз острый и хр., лимфогрануломатоз и др.). Степень тяжести МДЖ оценивали по А.А. Митереву: Hb –  90-110 г/л – легкая степень для беременных и Hb –  90-100 г/л  -  для родильниц; 89-70 г/л – средняя степень и <70 г/л – тяжёлая степень тяжести. [Аркадьева Г.В.,1999]. Критериями отбора в группу беременных с ЛДЖ был уровень Hb>110 г/л и СФ<30 г/л. Критерием отбора историй родов пациенток в контрольную группу  при ретроспективном исследовании было отсутствие МДЖ во время беременности и в после родов. Контрольная группа была сформирована методом подбора пар к 75 историям родов женщин с МДЖ при беременности таким образом, чтобы они совпадали по максимально возможному числу характеристик (возраст, экстрагенитальные и гинекологические заболевания, паритет, исходы предыдущих беременностей и т.п.).

Лабораторными критериями включения беременных в контрольную группу при проспективном исследовании были:  Hb120 г/л; RBC 3,8х1012/л; Нt36%; СФ30 мкг/л;  клиническими критериями: отсутствие заболеваний почек и инфекционно-воспалительных заболеваний других органов, хронической вирусной инфекции с рецидивами при беременности; аутоиммунных заболеваний; злокачественных новообразований; тяжёлой соматической патологии. Термин «контрольная группа», в настоящем проспективном исследовании использовался нами условным, т.к. осложнённый акушерско-гинекологический анамнез или осложнения текущей беременности и родов не служили поводом для исключения. Поэтому в данной работе понятие «контрольной группы» было условным и отражало только  отсутствие ДЖ у женщин при взятии под наблюдение. При отборе родильниц в контрольную группу учитывались значения лабораторных показателей  накануне и после родов. Критерии отбора перед родами: Hb122 г/л; RBC3,9 х1012/л; Ht37,5%; СФ30 мкг/л; СЖ13 мкмоль/л; КНТ16%; на 1-3сутки после родов: Hb 120 г/л; RBC>3,85 х1012/л; Ht>36%. Критерием отбора служила также величина кровопотери в родах 300 мл и 700 мл при оперативном родоразрешении.

В ходе проспективного исследования для профилактики и лечения  беременных и родильниц с ЖДС в настоящем исследовании применялись  поливитаминные препараты, содержащие железо для беременных и кормящих, препараты железа и рекомбинантного эритропоэтина. В их число входили:

Поливитамины, содержащие железо: Витрум-пренатал, Витрум-пренатал Форте (Юнифарм, США), Леди’c формула для беременных и кормящих женщин, Леди’c формула Железо-Плюс (Фарма-Мед, Канада), Матерна (США), Элевит (Ля Рош, Швейцария).

Препараты железа: Железа (III) гидроксид полимальтозат – «Феррум Лек» (Лек, Словения), 1 таблетка содержит 100 мг полимальтозного комплекса гидроокиси трёхвалентного железа; Железа (III) гидроксид полимальтозат – «Мальтофер» (Вифор, Швейцария); Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс – «Венофер» (Вифор, Швейцария), 1 ампула (5мл) содержит 100 мг элементарного железа;  Железа сульфат/фолиевая кислота/цианкобаламин – «Ферро-Фольгамма» (Вёрваг Фарма, Германия), 1 капсула содержит: сульфат железа 100 мг, цианкобаламин 5 мкг, ФК – 10 мг, аскорбиновая кислота 75 мг; Железа фумарат/ фолиевая кислота/цианкобаламин – «Ировит» (Меско Лабораториез Лимитед, Индия), 1 капсула содержит: железистый фумарат 300 мг, цианкобаламин 15 мкг, ФК – 15  мг, L-лизин моногидрохлорид 50 мг, аскорбиновая кислота 75 мг.

Препараты рекомбинантного эритропоэтина: Эпоэтин альфа – «Эпокрин» (СПб, Россия), Эпоэтин бета – «Эритростим» (Москва, Россия).

При клиническом обследовании с помощью стандартных методик у всех женщин изучены данные общего и гинекологического анамнеза, особенности менструальной функции. Внимание уделяли характеру питания, наличию заболеваний желудочно-кишечного тракта, клинических признаков ДЖ, очагов хронической инфекции, кровопотери и анемии в анамнезе. Традиционные исследования включали общий осмотр, оценку окраски, влажности кожных покровов и слизистых; измерение массы тела и роста, артериального давления и частоты пульса; клинические анализы крови и мочи; анализ мочи по Нечипоренко и пробу Реберга; определение группы крови и резус-фактора; биохимический анализ крови; гемостазиологическое  исследование; анализ микрофлоры влагалища; определение в крови специфических антител к вирусу простого герпеса, цитомегаловируса классов IgG и IgM, антител к вирусному гепатиту В и С.

Ультразвуковое исследование при беременности и после родов проводилось на аппаратах «Aloka SSD-680», «Toshiba-38А» (Япония). Допплерометрическое исследование кровотока в системе мать-плацента-плод – на «Aloka» ССД-680 и «Aloka» ССД-2000 с использованием трансабдоминальных датчиков частотой 3,5 и 5,0 МГц в режиме пульсовой допплеровской волны. Антенатальная кардиотокография осуществлялась методом неинвазивного ультразвукового зондирования. Аппараты: 8030А фирмы «Hewlett Packard» (США), МТ-801 фирмы «Toitu» (Япония); монитор: «Феталгарт-2000»; персональный компьютер с математическим обеспечением анализа кардиотокограмм. Вычислялся интегрированный показатель состояния плода (ПСП) [Демидов В.Н. и соавт.,1983].

Гематологические показатели - количество RBC, концентрацию Hb в периферической крови, показатель Ht, MCV, MCH, MCHC, RDW определяли на приборе «Дигисел-800» (Швейцария). Количество ретикулоцитов подсчитывалось по стандартной методике (в камере Горяева, при окраске мазка крови бриллиантовым крезиловым синим).

Биохимические методы исследования. Материал исследования: сыворотка крови. Забор венозной крови проводился утром натощак, в одноразовые пробирки. Концентрацию СЖ (мкмоль/л) и ТФ (г/л) определяли на биохимическом анализаторе «Kone Ultra» (Финляндия) с использованием стандартных реактивов. Концентрацию СФ (мкг/л) определяли тест-системами для иммуноферментного анализа фирмы производителя: DiaSys Diagnostic Systems GmbH & Co. KG (Германия). В наборе использован турбидиметрический метод. Измерение осуществлялось на биохимическом анализаторе «Kone Ultra» (Финляндия) при 500-600 нм. Коэффициент насыщения трансферрина железом определялся по специальной формуле. Определение с-ЭПО производилось набором «Pro Con EPO24» (Санкт-Петербург, «Протеиновый контур»), твердофазным иммуноферментным методом с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента. Оптическая плотность растворов измерялась на аппарате «FP-901» (фирмы Labsystems, Финляндия) при длине волны 450 нм. Оценивалась адекватность продукции ЭПО для данного уровня Hb как отношение логарифма наблюдаемого ЭПО к логарифму предполагаемого (коэффициент адекватности). Значение КА эпо от 0,8 до 1,2, указывает на адекватную продукцию ЭПО в ответ на ЖДА, <0,8 – на неадекватную [Румянцев А.Г и соавт., 2003]. Показатели объемного транспорта кислорода. ОТК характеризуется через  КП – объем кислорода, поступающий в организм с кровью за единицу времени (мл/мин); и ИКП – кислородный поток, отнесенный к поверхности тела (мл/мин/м2). Показатели ОТК рассчитывались с помощью компьютерной программы «Кислород» [ Бурлев В.А., 1992], с учётом данных о возрасте, росте, весе пациентки, содержании Hb и газов в периферической крови, систолического и диастолического давления, частоты пульса. Парциальное давление кислорода, абсолютное объёмное содержание кислорода , насыщение крови кислородом определяли на приборе «АВL-330» производства фирмы Radiometr» (Дания). Забор крови осуществлялся из ногтевой фаланги пальца в гепаринизированные капилляры.

При определении коэффициентов относительного и атрибутивного рисков развития МДЖ у родильниц пользовались  методикой, рекомендованной ВОЗ (1984) для проведения эпидемиологических исследований [приведено по  Кан Н.Е., 2005].

Статистическая обработка полученных в ходе исследования данных проводилась на персональном компьютере с использованием статистического пакета Microsoft® Exel 2002 (Microsoft Corp., США) и Statistica 7,0 for Windows (Stat Soft Inc., США) с соблюдением общих рекомендаций для медицинских и биологических исследований [Гланц С., 1999]. Определение достоверности различий между сравниваемыми группами осуществлялось с помощью двухвыборочного t-теста с различными дисперсиями, метода Колмогорова - Смирнова, а также определения критерия Стьюдента для оценки разности выборочных долей. Для определения наличия взаимосвязи между двумя параметрами определялся коэффициент корреляции (r). В качестве достоверных учитывались корреляционные связи с параметром р< 0,05. Доверительный интервал для среднего определялся как выборочное среднее плюс-минус две стандартных ошибки среднего.

Результаты исследования и их обсуждение

В ходе ретроспективного исследования для определения частоты МДЖ у беременных в НЦ АГ и П,  из 8146 историй родов за 2000-2004 гг. были учтены 2098 (25,7%), в которых имелись данные о наличии МДЖ во время настоящей беременности и 914(11,2%) – с МДЖ после родов. Частота МДЖ  у беременных и родильниц по годам за анализируемый период достоверно не менялась, за 5 лет (2000-2004 г.г.) не имела тенденции к снижению и в среднем составила 25,7% и 11,2 %, соответственно у беременных и родильниц, что  в 1,5 и 2 раза ниже, чем в среднем по РФ [МЗиСР РФ, 2005.].  (табл.1.).

Таблица 1.

Частота манифестного дефицита железа у беременных и родильниц

ГОД

Число родов в

стационаре

Из числа женщин, закончивших беременность имели анемию %)

Число родов, осложнённых анемией на 1000 родов

НЦ АГ и П

РФ

НЦ АГ и П

РФ

НЦ АГ и П

РФ

2000

1437

1237545

399(27,8%)

43,9%

161(112‰)

265,8‰

2001

1468

1286812

392(26,7%)

42,7%

168(114,5‰)

272,1‰

2002

1605

1368642

426(26,5%)

42,8%

178(112‰)

267,1‰

2003

1758

1427353

448(25,5%)

41,8%

195(110,8‰)

263,9‰

2004

1878

1451133

433(23,1%)

41,7%

212(113,2‰)

257,9‰





По данным 426-ти (отобранных из 1605)  историй родов женщин с МДЖ при настоящей беременности, закончившейся родами в 2002 г., у 43(10%)  МДЖ впервые был выявлен в I-ом  триместре, у 213(50%) - во II-ом, и у 170 (40%) – в III-ем триместре. Таким образом, чаще всего МДЖ у беременных, выявляется во II-ом триместре, что  согласуются с литературными данными.[Breymann  C., 2002].

Изучение особенностей течения беременности, родов и периода новорожденности при лёгкой степени МДЖ было проведено на основании анализа 228 историй родов и 151 карт наблюдения новорожденных. Все 75 беременных основной группы имели лёгкую степень тяжести МДЖ. Средний срок манифестации МДЖ у  78 родильниц  составил 2,1±1.0 суток после родов. МДЖ легкой степени был диагностирован у 63 родильниц (80,7%), средней степени тяжести у – 10  родильниц (12,8 %), тяжелой – у 5 (6,4 %). Возраст женщин в контрольной и основной группе колебался от 18 до 44 лет и в среднем составил в контрольной группе 29,4±0,7 лет;  28,9±0,7 и 28,7±0,6 лет в основной группе беременных и родильниц, соответственно.

Таблица 2

Сравнительная характеристика пациенток ретроспективной группы по некоторым клиническим показателям

Группы

Контроль-ная

n=75

Основная (МДЖ)

Р

Беремен-ные

n=75

Родиль-ницы

n=78

1

2

3

Детские инфекционные заболевания (среднее число перенесенных инфекций на 1 женщину)

1,7±0,1

2,0±0,1

1,47±0,1

1-2<0,01

Киста яичника в анамнезе

5(6,6%)

13(17,3%)

11(14,1%)

1-2;1-3<0,05

Многорожавшие  (3 родов)

4(5,3 %)

6(8 %)

11(14,1%)

1-3 <0,05

Число пациенток с обильной менструацией

8(10,6%)

17(22,7%)

12(15,4%)

1-2<0,05

Объём кровопотери в родах

250±11,7

246±16

286±23

1-3<0,05

Объём кровопотери при операции КС

609±8,8

603±17

751±59

1-3<0,02

Послеродовый койко-день

6,8±0,2

7,3±0,2

7,7±0,3

1-3<0,02

Сравнительный анализ клинической характеристики пациенток ретроспективной группы показал, что достоверных различий по большинству параметров между группами не было благодаря отбору в группу контроля методом подбора пар. Тем не менее, были выявлены достоверные отличия по некоторым показателям, что указывает на их возможную роль в развитии МДЖ у беременных и родильниц (табл.2) .

Проведено определение коэффициентов относительного и атрибутивного риска и выявлена структура причин развития МДЖ у 78 родильниц ретроспективной группы (рис 1). Высокий риск развития МДЖ в послеродовом периоде имеют женщины с МДЖ при беременности, а также перенесшие кровотечение в родах, раннем послеродовом периоде или при операции КС (АР составил 86% и 70%, соответственно), что согласуется с данными литературы  [Хух Р.и соавт.,2007].

Рис. 1 Структура причин развития МДЖ у родильниц по данным ретроспективного анализа

Сравнительный анализ особенностей течения беременности, родов, и послеродового периода у пациенток ретроспективной группы выявил ряд достоверных отличий по отдельным параметрам (табл.3).

Таким образом, в соответствии с приведенными данными было установлено, что при МДЖ лёгкой степени тяжести у беременных возрастает частота  угрозы прерывания беременности (в 1,5 раза); плацентарной недостаточности и преждевременных родов (в 4 раза); манифестного ДЖ у родильниц (у 32% беременных с МДЖ). Полученные данные подтверждают результаты других исследователей, которые считают наиболее доказанными осложнениями беременности, связанными с ДЖ – угрозу прерывания беременности и преждевременные роды [Жиляева О.Д., 2005; Allen L.H .2000, BreymannC.-2002 , Scholl TO, 2005]. С дефицитом железа у беременных, по данным литературы, связывают увеличение частоты некоторых патологических отклонений в родах и в послеродовом периоде (несвоевременное излитие вод; слабость родовой деятельности; патологическая кровопотеря,  инфекционные осложнения) [Горячев, В.В.,1994, Zimmer, J.P. et al.,1998]. Частота только некоторых из них, по нашим данным, оказалась достоверно выше в группе беременных с МДЖ (табл.3).

Таблица 3

Осложнения беременности, родов и послеродового периода  в ретроспективной группе

Группы

Контроль-ная

n=75

Основная (МДЖ)

Р

Беремен-ные

n=75

Родиль-ницы

n=78

1

2

3

ЖДА при беременности

0

75(100%)

28(36%)

1-3<0,05

Угроза прерывания беременности в I и II триместре

31(41,3%)

46(61,3%)

39 (50 %)

1-2<0,05

Плацентарная недостаточность

5(6,6%)

19(25,3%)

6(7,6%)

1-2<0,05

Кровотечения в родах, раннем послеродовом периоде и при  операции КС

0

5(6,6%)

17(22%)

1-2;

1-3<0,05

Преждевременные роды

3(4%)

12(16%)

7(8,9%)

1-2<0,05

ЖДА после родов        

0

24(32%)

78(100%)

1-2<0,05

Инфекционные осложнения после родов

0

5(6,6%)

4(5,1%)

1-2<0,05

Исход родов для плода и течение раннего неонатального периода при ретроспективном исследовании проанализированы у 151-го живого новорожденного, в том числе у 76 детей родившихся у 75 матерей контрольной группы (в 1 случае -  двойня), и у  75 новорожденных от матерей с МДЖ лёгкой степени тяжести при беременности. Масса тела новорожденных колебалась от  1466 до 4560 г. Всего недоношенных детей было 13. Из них 10(13,3%) детей родились у матерей с МДЖ при беременности, что достоверно больше (р <0,05), по сравнению с числом недоношенных у матерей контрольной группы 3(3,9%).  Средняя масса и длина тела у 65 доношенных новорожденных от матерей с МДЖ при беременности достоверно не отличались от таковых у 73 доношенных новорожденных от матерей группы контроля и составили: 3260±45  и 3341±49 г; 50,6±0,2 и 51,1±0,2 см, соответственно (р>0,05).  Средняя оценка состояния новорожденных по шкале Апгар на 1-ой минуте составила: 7,7±0,07 и 7,6±0,1 баллов, соответственно у новорожденных от матерей контрольной и основной групп (р>0,05); соответственно -  на 5-ой минуте: 8,7±0,06 и 8,6±0,08 (р>0,05). Течение раннего неонатального периода у 87(57,6%)  из 151 новорожденного характеризовалось различными осложнениями. Общее число детей с осложнениями было достоверно большим (р<0,05) у  матерей с МДЖ при беременности, чем у матерей контрольной группы: 52 (69,3%) и 35(46%), соответственно. Достоверных различий между группами по частоте отдельных осложнений не было. Так, например, кожно-геморрагический синдром обнаружен у  9(12%) и 3(3,9%) (р>0,05) ; синдром угнетения – у 5(6,6%) и 2(2,6%) (р>0,05); синдром мышечной дистонии – у 6(8%) и 3(4%) (р>0,05);  синдром общей отёчности – у 8(10,6%) и 2(2,6%) (р>0,05); внутриутробная и неонатальная инфекция –  у 17(22,6%) и 10(13,3%) (р>0,05), соответственно у детей от матерей с МДЖ при беременности и контрольной группы.

Таким образом, по данным ретроспективного анализа, у матерей с МДЖ лёгкой степени тяжести при беременности достоверно выше частота рождения недоношенных детей, а также достоверно большее число новорожденных имеют осложнения  в раннем неонатальном периоде, по сравнению с детьми от матерей контрольной группы. По-видимому, описанные в литературе эффекты влияния ДЖ у матери на плод и новорожденного (более низкая масса тела и оценка по шкале Апгар, гипотрофия, повышенная смертность в неонатальный период, задержка роста плода) – обоснованы при МДЖ средней и тяжёлой степени тяжести у беременных и остаются не доказанными, в том числе и в настоящей работе, при МДЖ лёгкой степени тяжести и  латентном  ДЖ [ Мрачковская, Н.В.,2004, Singla, P.N.et al., 1997, , Allen, L.H.,1997, Kilbride, J. Et al.,1999].

В процессе  проспективного исследования  под наблюдением находилось 254 женщины, в том числе 176 беременных с ЖДС, из которых 96 – с МДЖ лёгкой степени тяжести, 51 – с ЛДЖ и 29 –беременных группы контроля. Из 78 родильниц: 63 – с МДЖ различной степени тяжести и 15 родильниц группы контроля. Средний возраст пациенток в группах достоверно не отличался и составил: 28,6±1,2;  26,5±1,2; 27,9±0,7; 27,3±1,0 и 28,9± 1,1 года, соответственно, у беременных: контрольной группы, с латентным и манифестным ДЖ; родильниц с МДЖ и контрольной группы.

Сравнительный анализ частоты  экстрагенитальных  и гинекологических заболеваний  в группах беременных и родильниц с ЖДС выявил достоверные различия по ряду показателей (табл.4).

Среди обследованных  беременных и родильниц с МДЖ достоверно (р<0,05) чаще, по сравнению с пациентками контрольной группы, встречались многорожавшие женщины (3 родов) ( 8,33%; 6,3% и 0%).  По числу первородящих и исходу предыдущих беременностей, достоверных различий между группами беременных с ЖДС и контрольной –  не выявлено. В 1 случае (1,04%) была антенатальная гибель плода в анамнезе у женщины  группы МДЖ при беременности. Случаи смерти новорожденных в неонатальном периоде были в анамнезе  у 2(6,8%), 6(11,8%) и 6(6,3%), соответственно в  контрольной группе  и  у беременных с  латентным  и манифестным ДЖ. 

Таблица 4

Сравнительная частота некоторых экстрагенитальных и гинекологических заболеваний у беременных и родильниц с железодефицитными состояниями

ГРУППЫ

ЗАБОЛЕВАНИЯ


Кон-трольная

n=29

ЛДЖ

n=51

МДЖ лёгкой ст. тяжести беременные

n=96

МДЖ

(лёгкой, средней и. тяжёлой ст.)

родильницы

n=63



Р

1

2

3

4

Мочевыделительной системы

2(7%)

14(27,5%)

30(31,3%)

13(20,6%)

1-2;1-3<0,05

Воспаление матки и придатков

3(10,3%)

5(9,8%)

31(32,3%)

19(30,2%)

1-3<0,05

Кисты яичников

-

2(3,9%)

8(8,3%)

5(8%)

1-3;1-4<0,05

Нарушение менструальной функции

-

2(3,9%)

6(6,3%)

4(6,3%)

1-3;1-4<0,05

Манифестный ДЖ или железодефицитная анемия – заболевание с гематологическими, биохимическими и клиническими проявлениями ДЖ, выраженность, которых зависит от степени тяжести. Снижены уровни гематологических (Hb, Ht, RBC) и феррокинетических показателей (СФ, СЖ, КНТ). Если у беременных  при  стадии ЛДЖ клинических признаков анемического и сидеропенического синдрома не было,  то  у 67 (69,8%) беременных с МДЖ лёгкой степени тяжести наблюдались различные клинические проявления ДЖ в организме. Жалобы на общую слабость  быструю утомляемость отмечали 67(69,8%) беременных; одышка при лёгкой физической нагрузке была у 17(17,7%) беременных;  17(17,7%) предъявляли жалобы на головокружение; 10(10,4%) - на мелькание «мушек»  перед глазами. У 29 (30,2%) беременных клинические признаки дефицита железа не выявлены. Частота проявлений симптомов дефицита железа у родильниц прямо пропорционально зависела от степени тяжести МДЖ и была  достоверно большей (р<0,05) в группе МДЖ тяжёлой степени, по сравнению с МДЖ лёгкой степени.

Состояние фондов метаболизма железа при железодефицитных состояниях у беременных. Для разработки клинических и лабораторных диагностических критериев  стадий ЖДС (ПДЖ, ЛДЖ и  МДЖ) у  254 беременных и родильниц проведено определение показателей различных фондов метаболизма железа. Транспортный фонд включает ТФ и ТФ-Р. Основная функция - связь между фондами, включая  абсорбирующий эпителий слизистой оболочки кишечника. Функциональный фонд состоит из Hb эритроцитов, миоглобина, гем- и негемсодержащих энзимов. Запасный фонд включает ферритин и гемосидерин. .Железо-регуляторный фонд состоит из системы регулирующих железо цитоплазматических белков, активность которых модулируется главным образом уровнем железа, а также другими факторами, в том числе гипоксией и экзогенными стимулами, опосредованными через гормоны и/или цитокины. В эритроидных клетках активность РЖБ1 поддерживается при опосредованной стимуляции ЭПО [Румянцев А.Г. и соавт.,2004]. Из показателей транспортного фонда, в настоящей работе определяли: СЖ, ТФ и КНТ. Помимо Hb как параметра функционального фонда, определяли другие гематологические показатели (RBC и Ht). Запасный фонд оценивался по уровню СФ, а железо-регуляторный  – по эритрокинетическим показателям (ЭПО и КА эпо).

Состояние отсутствия дефицита железа. Необходимо особо отметить, что 86,2% из 29 беременных контрольной группы ежедневно, с 5-6 недель гестации, принимали поливитаминные препараты, содержащих около 20 мг элементарного железа. Однако, из 29-ти пациенток контрольной группы, только у 8 дефицит железа отсутствовал все триместры. У 21(72,4%) беременной, по данным  динамического клинико-лабораторного обследования развивалась стадия ЛДЖ. Так, у 18(62%) из 29 беременных ЛДЖ развился  в конце II-го триместра, поэтому они были исключены из контрольной группы во II-ом и III-ем триместрах. Из 11-ти беременных, оставшихся «без ДЖ» ко II-ому триместру, у троих  развился ЛДЖ в III-ем триместра, поэтому они были исключены из контрольной группы в III-ем триместре. В связи с чем, анализ течения настоящей беременности и родов, послеродового периода, состояние новорожденных и течение раннего неонатального периода в контрольной группе, как таковой, не проводился. Он был выполнен в группе беременных со стадией ЛДЖ в сравнительном аспекте с группой беременных с МДЖ.

Анализ динамики показателей фондов метаболизма железа у беременных контрольной группы по триместрам выявил достоверное снижение  уровня Hb и СФ к III-ему триместру по сравнению с I-ым и II-ым. (р<0,01) и повышение с-ЭПО от I-ого к III-ему триместру (р<0,01). (табл.5). По мере прогрессирования беременности меняется зависимость Hb-ЭПО: в I триместре  r = - 0,53;  во  I-ом: r = - 0,4;  в III-ем  r =0,14.

Таким образом, у беременных при отсутствии ДЖ в I триместре, происходят достоверные изменения (в пределах нормативных значений)  во всех отделах метаболизма железа: в транспортном (повышение ТФ), функциональном (снижение Hb), запасном (снижение СФ в 2,1 раза) и железо-регуляторном (повышение ЭПО в 2,9 раза), свидетельствующие о развитии ДЖ к концу III-го триместра. (табл.5).

Таблица 5

Гематологические, феррокинетические и эритрокинетические показатели у беременных контрольной группы (M± SЕ)

Триместры

I

n=29

II

n=11

III

n=8

P

Hb,г/л

131,7±2,5

132,5±2,5

123,8±0,9

I-III; II-III<0,01

RBC(х1012/л)

4,1±0,05

4,0±0,07

4,06±0,06

>0,05

Ht, %

38,8±0,55

39±0,6

38,8±0,58

>0,05

СЖ, мкмоль/л

15,8±1,4

16,9±1,8

22,2±4,3

>0,05

ТФ, г/л

2,14±0,11

2,82±0,25

3,74±0,27

I-II; II-III<0,05

КНТ,%

30,4±3

25±2,7

24,2±4,4

>0,05

СФ, мкг/л

94,1±13,7

56,4±8,3

44,6±4,7

I-II<0,05; I-III<0,01

ЭПО,мМЕ/мл

22,4±4,4

42,5±11,5

65,8±12,2

I-III<0,01

КА эпо

0,94±0,06

1,16±0,09

1,25±0,05

1-3<0,001

Таблица 6

Диагностические критерии отсутствия дефицита железа у беременных.

Триместры

Нb, г/л

RBC,х1012/л

Ht,%

СФ,

мкг/л

КНТ,%

СЖ, мкмоль/л

ЭПО

мМЕ/мл

I

127-137

3,9

37,5

67

24

13

14

II

127-137

3,9

37,7

40

20

13

19

III

122-126

3,9-4,2

37,6-40

37-51

16

13

41-90

При предлатентном дефиците железа вне беременности определяется повышенная абсорбция Ж. в желудочно-кишечном тракте и снижение гемосидерина в макрофагах костного мозга. Лабораторные показатели – в пределах нормативных, нет клинических симптомов. Диагностический тест на ПДЖ – тест абсорбции 59Fe3+ , которая повышается более 50% при норме 10-15% [Долгов В.В. и соавт., 2001, Дворецкий Л.И., 2001]. Тест абсорбции 59Fe3+ - метод инвазивный и в настоящем исследовании для диагностики ПДЖ у беременных не применялся. Однако  известно, что к концу беременности происходит возрастание потребности в железе и увеличение почти в 10 раз его всасывания [Bothwell T.H ., 2000], что косвенно указывает на развитие ДЖ к концу гестации. Кроме того, полученные в настоящем исследовании данные о динамике параметров различных фондов метаболизма железа, при беременности не осложнённой  ДЖ в I триместре, свидетельствуют  о формировании ДЖ к концу III-го триместра.

В процессе наблюдения за беременными группы контроля, как указывалось выше, обнаружено, что у 21 из 29-ти пациенток, взятых под наблюдение в I триместре при отсутствии ДЖ, в последующие триместры развился ЛДЖ.  Оказалось, что средние значения гематологических и феррокинетических параметров у  них, накануне развития ЛДЖ совпадали с критериями отсутствия ДЖ у беременных контрольной группы III-го триместра (табл.6). Следовательно, диагностические критерии отсутствия ДЖ у беременных для III-его триместра и являются диагностическими критериями ПДЖ у беременных (табл.6). Таким образом, достоверные изменения во всех отделах метаболизма Ж. по мере увеличения срока беременности от I-го к III-ему триместру свидетельствуют о развитии ПДЖ к концу III-го триместра в организме женщины при беременности, не осложнённой дефицитом железа.

Латентный дефицит железа.у беременных. Средний срок беременности, при котором развился ЛДЖ, составил 21,6±1,15 недель. Все беременные с ЛДЖ  были поделены на 3 группы. В основною группу включено  17 беременных, получавших селективную профилактику («Феррум Лек» по 1 т. в день 1,5 месяца);  в группу сравнения №1(без селективной профилактики) –22 беременные с ЛДЖ, у которых через 0,5-2,5 месяца от начала наблюдения развился МДЖ; в группу сравнения №2(без селективной профилактики) – 12 беременных с ЛДЖ, у которых МДЖ в течение 2,5 месяца наблюдения не развился. Беременные с ЛДЖ всех групп ежедневно получали поливитамины, содержащие 20 мг элементарного Ж. в сутки.

При ЛДЖ вне беременности снижены уровни СФ, СЖ, увеличен уровень ТФ. Уровень Hb, Ht, RBC, MCV, MCH, MCHC- сохраняются в пределах нормативных значений. Имеются сидеропенические симптомы, обусловленные ДЖ в тканях [Долгов В.В. и соавт., 2001].

С точки зрения характеристики различных фондов метаболизма железа у 51-ой беременной с ЛДЖ, выявлены следующие достоверные различия по сравнению с состоянием ПДЖ: снижение Hb (123,8±0,9 г/л при ПДЖ и 118,4±0,8 – при ЛДЖ) и снижение СФ (44,6±4,7 мкг/л при ПДЖ и 26,35±1,9 при ЛДЖ) (р<0,05). Достоверных различий по уровню (СЖ и КНТ) и регуляторного фондов (ЭПО, КАэпо)– не выявлено.

В группе сравнения №1 и в группе №2 не проводилась селективная профилактика, однако беременные ежедневно получали поливитаминные препараты с Ж. Через 0,5-2,5 месяца МДЖ развилcя у всех беременных группы сравнения №1 и не развился в группе сравнения №2. В начале наблюдения между группами №1 и №2 различия отсутствовали (р>0,05) по уровню Hb (120,3±1,4 и 121,2±1,6 г/л), CФ (23,5±3,5 и 24,2±1,7 мкг/л) и ТФ (3,17±0,15 и 3,2±0,2 г/л), соответственно в группе №1 и №2. Группы отличались (p<0,05) по количеству RBC (3,71±0,06 и 3,9±0,07 х1012/л); Ht (34,7±0,5 и 37,8±0,9 %); СЖ (12,9±0,99 и 20,3±1,8 мкмоль/л) и КНТ (18,2±1,9 и 26,8±3,3%), соответственно в группе №1 и №2. Решающим отличием между группами, которое, по-видимому, и предотвратило переход ЛДЖ в МДЖ, явился высокий уровень ЭПО и соответственно КА эпо в группе №2 в отличие от №1 (с-ЭПО : 27±4,6 и 48±5,8 мМЕ/мл; КА эпо: 0,81±0,07 и 1,09±0,02, соответственно в группе №1 и №2) (р<0,01). Как известно, между Hb и концентрацией с-ЭПО при МДЖ, вне беременности существует высокая обратная корреляция (r = - 0,85) [Румянцев А.Г. и соавт., 2003]. Коэффициент корреляции Hb-ЭПО в группе №1 составил 0,55, а в группе № 2 – r = - 0,54, что указывает на угнетение продукции ЭПО в группе №1 в отличие от №2, в которой значение r приближалось к эталонному (при МДЖ вне беременности). Таким образом, из 34 беременных с ЛДЖ не получавших профилактику препаратами железа, у 22 (65%) через 0,5-2,5 месяца развился МДЖ, а у 12 (35%), в течение такого же срока наблюдения – МДЖ не развился. Следовательно, без селективной профилактики МДЖ развивается у 65% беременных с ЛДЖ.

Манифестный дефицит железа у беременных.В настоящее время золотым стандартом диагностики ДЖ, в том числе и у беременных, остаётся определение СФ, так как имеется корреляция между концентрацией СФ и величиной запасов железа. Однако, существуют ситуации, при которых концентрация СФ может быть несоответственно высокой по сравнению с истинными запасами Ж., что обусловлено особенностями регуляции синтеза ферритина, которая, зависит от уровня нагрузки клетки железом, и координируются деятельностью реагирующим на железо элементом и реагирующим на железо белком. Кроме этих механизмов, синтез ферритина индуцируется воспалительными стимулами (цитокинами  IL-1 и TNF-). Поэтому, повышенные значения СФ были отмечены при всех видах воспалительных реакций [Румянцев А.Г. и соавт., 20046].

Нижняя граница нормального уровня СФ для беременных с МДЖ составляет 20 мкг/л [Маликова Г.Б. и соавт. 2001, Breymann C; et al., 2001, Breymann C., 2002]. Обследованные 96 беременных с МДЖ, оказались неоднородны по уровню СФ. Беременные с уровнем СФ <20 мкг/л (n=35), были условно отнесены к типичному клиническому варианту МДЖ, а 61 беременная с уровнем СФ 20 мкг/л – к атипичному клиническому варианту МДЖ.

Особо следует отметить, что, во-первых, до беременности, у всех беременных с атипичным вариантом МДЖ уровни Hb, Ht и RBC были в пределах нормативных значений, а их снижение произошло во время беременности. Во-вторых, при лечении препаратами железа наблюдался эффект (достоверный рост  Hb, RBC и Ht). В-третьих, учитывая то, что Hb относится к клеточным соединениям Ж., снижение его уровня указывает на дефицит клеточного Ж., а соответственно его повышение на фоне терапии препаратами железа, подтверждает исходный дефицит железа вообще и дефицит клеточного железа, в частности [Румянцев А.Г. и соавт., 2004]. Таким образом, перечисленные выше факты, свидетельствует в пользу железодефицитной природы анемического синдрома у беременных с атипичным вариантом МДЖ. 

Сравнительный анализ структуры заболеваний, сопровождающихся воспалением у беременных с МДЖ, выявил различия между клиническими вариантами. Так, из 35 беременных с типичным МДЖ у 2(5,7%) были заболевание почек (хронический пиелонефрит без обострений при беременности); у 16 (45,7%) данные анамнеза указывали на перенесенные инфекционно-воспалительные заболевания не почечного генеза: вирусные –  у 9 (25,7%); урогенитальная инфекция – у 6(17,1%); органов дыхания – у 3(8,6%). Остальные 48,6% беременных с типичным МДЖ не имели заболеваний, сопровождающихся воспалением. В то время как, у каждой из 61-ой беременной с атипичным вариантом МДЖ, отмечалось наличие острого или хронического инфекционно-воспалительного, аутоиммунного заболевания, патологии почек, нередко сочетание таковых (рис.2)

Рис. 2 Структура заболеваний, сопровождающихся воспалением у беременных при атипичном клиническом варианте манифестного дефицита железа

Учитывая то, что каждая вторая беременная с атипичным МДЖ имела заболевание почек, в зависимости от этого, 61 беременная условно поделены на 2 подгруппы: I-я подгруппа (беременные с заболеваниями, сопровождающимися воспалением, кроме болезней почек, n=33) и II-ю подгруппа (беременные с заболеваниями почек, сопровождающимися воспалением, n=28). Наиболее частым заболеванием почек, во II-ой подгруппе оказался пиелонефрит (65%). В I-я подгруппе наиболее частыми были заболевания органов дыхания (у 25%); вирусная инфекция (у 22%); урогенитальная инфекция (у 18%); бактериальный вагиноз и кандидоз (у 14%). Таким образом, все беременные с атипичным МДЖ, имели заболевания, сопровождающиеся воспалением, которое индуцируют синтез ферритина.

Беременные с атипичным МДЖ, оказались неоднородны по уровню показателей, транспортного фонда метаболизма железа. У 33 из них показатели КНТ и СЖ были в пределах нормативных значений; а у 28 – снижены. Это позволило выделить 2 стадии в течение атипичного  МДЖ (рис.3).

Различия между двумя стадиями атипичного МДЖ обнаружены как по лабораторным, так и по клиническим показателям, которые указывают на то, что 2-я стадия  атипичного МДЖ тяжелее, чем 1-я стадия. Так, например, количество, заболеваний, сопровождающихся воспалением у одной беременной, различалось, в зависимости от стадии. При 1-ой стадии только 25% беременных имели 2 и более таких заболеваний, а 75% - только одно заболевание. При 2-ой стадии наблюдалось обратное соотношение: 75% - имели 2 и более заболеваний, а 25% - только одно таковое.

Схема сравнительной динамики лабораторных показателей на фоне лечения МДЖ у беременных с учётом клинического варианта, подгруппы и стадии представлена в таблице 8.  Из таблицы видно, что между  условно выделенными группами имеются существенные отличия, которые  и определяют, в конечном итоге, разную эффективность лечения и тем самым обосновывают не только научную, но и практическую целесообразность дифференциации при МДЖ у беременных клинических вариантов, подгрупп и стадий.

При типичном клиническом варианте МДЖ у беременных (таблица 8) до лечения препаратами железа наблюдается снижение показателей всех фондов метаболизма железа. В регуляторном фонде – нарушений нет. Лечение приводит к достоверному повышению уровня СЖ, КНТ, Hb и СФ (таблица 8).

Дифференциально-диагностические отличия между клиническими вариантами МДЖ по лабораторным параметрам, отражены в таблице 7.

Таблица 7.

Дифференциальная диагностика  клинических вариантов МДЖ у беременных

МДЖ лёгкой степени тяжести

Типичный клинический вариант

Атипичный  клинический вариант

1стадия

2 стадия

Нb

RBC

Ht

СФ

N

N

КНТ

N

СЖ

N

Примечание : - уровень показателя ниже нормативного значения; N – уровень показателя в пределах нормативных значений.


Рис.3. Деление беременных с манифестным дефицитом железа на группы

При  атипичном МДЖ о запасном фонде метаболизма Ж. судить по уровню СФ не представляется возможным, из-за несоответствия его высокой концентрации, истинными запасами Ж, поэтому при анализе динамики показателей на фоне лечения по стадиям и подгруппам, уровень СФ  нами не рассматривается.

       При 1-ой стадии у беременных с атипичным  клиническим вариантом МДЖ (I-я и II-я подгруппа) до лечения есть нарушения в функциональном и регуляторном фондах. В транспортном фонде нарушений нет (СЖ и КНТ в норме). Однако, у беременных II-ой подгруппы, в регуляторном фонде нарушения достоверно больше, чем в I-ой подгруппе (КАэпо: 0,46±0,09 и 0,7±0,08, р<0,05), что вполне закономерно, так как ЭПО вырабатывается в почках. Одной из возможных причин нарушенного транспорта Ж в клетку, по-видимому, является неадекватный уровень ЭПО, другой возможной причиной может быть нарушение работы ТФ-Р, осуществляющих транспорт железа внутрь клетки. Лечение препаратами железа оказывает влияние на  функциональный фонд в обеих подгруппах, а  на регуляторный, только в I-ой подгруппе. На фоне лечения: уровень показателей транспортного фонда в I-ой подгруппе не меняется; во II-ой – уровень СЖ и КНТ достоверно снижаются и эритрокинетические показатели продолжают оставаться низкими (табл 8.). Пополнение функционального фонда метаболизма железа при 1-ой стадии атипичного МДЖ на фоне лечения, по-видимому, происходит в результате работы молекулярных механизмов «сенсирования» запасов Ж. в организме на уровне клеток дуоденальных крипт [Румянцев А.Г. и соавт., 2004]. Таким образом, при 1-ой стадии атипичного МДЖ есть стимул на всасывание экзогенного железа, и оно биодоступно, так как в конечном итоге пополняет клеточные соединения железа.( Hb ), что подтверждает наличие исходного ДЖ у беременных с атипичным вариантом МДЖ.

Таблица 8.

Схема сравнительной динамики показателей фондов метаболизма железа у беременных с типичным и атипичным вариантом МДЖ (I-ой , II-ой подгрупп и 1-ой, 2-ой стадий) на фоне лечения препаратами железа

Типичный

МДЖ

n=35

Атипичный МДЖ,  I-я подгруппа

(острые и хронические не почечные болезни) n=33

Атипичный МДЖ, II-я подгруппа (Острые и хронические болезни почек) n=28

1-я стадия

n=17

2-я стадия n=16

1-я стадия n=16

2-я стадия n=12

до

после

до

после

до

после

до

после

до

после

Hb

RBC

Ht

N

N

СФ

N

N

N

N

КНТ

N

N

ЭПО

КАэпо

0,8

0,9

0,7

0,9

0,7

0,8

0,4

0,48

0,7

0,95

Примечание: до (до лечения)-  - показатель ниже нормативного;  после (после лечения) - показатель достоверно снизился по отношению к «до»; до - - показатель выше нормативного; после - - показатель достоверно повысился по отношению к «до»; показатель достоверно не изменился по отношению к «до»; N – показатель в пределах нормативного;  КА эпо 0,8-1,2 – адекватный уровень ЭПО; <0,8 – неадекватный ЭПО;

При 2-ой стадии у беременных с атипичным клиническим вариантом МДЖ (I-я и II-я подгруппа) до лечения наблюдается снижение показателей транспортного, функционального  и регуляторного отделов метаболизма железа. Лечение беременных I–ой подгруппы приводит к достоверному повышению уровня СЖ, КНТ и Hb, а уровень ЭПО не меняется. Таким образом, при 2-ой стадии в I-ой подгруппе нарушения метаболизма Ж. более глубокие, чем при 1-ой стадии, так как затрагивают транспортный, функциональный и регуляторный фонды и в результате наблюдается меньшая эффективность от лечения. Лечение беременных II-ой подгруппы при 2-ой стадии не приводит к росту показателей транспортного и функционального фондов (уровни СЖ, КНТ и Hb остаются низкими), несмотря на достоверный рост (р<0,05) КА эпо (с 0,74±0,1 до 0,95±0,03 после лечения) Следовательно при  2-ой стадии атипичного МДЖ у беременных с почечными заболеваниями имеются выраженные (декомпенсированные) нарушения метаболизма железа и уровень с-ЭПО, «адекватный» по отношению к данному уровню Hb,  при данной стадии  является неадекватным.

Две стадии течения атипичного МДЖ отражают глубину нарушений метаболизма железа в организме. При 1-ой стадии в транспортном фонде нарушений нет, однако есть в функциональном, и в регуляторном; при 2-ой стадии  нарушения более глубокие, чем при 1-ой стадии, так как затрагивают транспортный, функциональный и регуляторный фонды и в результате наблюдается меньшая эффективность от лечения препаратами железа, особенно при заболевании почек.

Таким образом, у беременных при типичном клиническом варианте МДЖ определяются нарушения во всех фондах метаболизма железа, которые в результате лечения препаратами железа, устраняются. У беременных при атипичном варианте МДЖ определяются нарушения во всех фондах метаболизма железа, кроме запасного, глубина которых зависит от стадии МДЖ. На фоне лечения препаратами железа, нарушения метаболизма железа при атипичном МДЖ устраняются с меньшей эффективностью, чем при типичном МДЖ. Эффективность лечения беременных при 1-ой стадии атипичного МДЖ, в 1,5-2 раза выше по сравнению с таковой при  2-ой стадии.

Разработка диагностических критериев железодефицитных состояний. На основании определение показателей различных фондов метаболизма железа при ПДЖ, ЛДЖ и МДЖ у  254 беременных и родильниц доказано, что  развитие стадий ДЖ у беременных сопровождается прогрессивным достоверным снижением показателей всех фондов метаболизма железа (табл. 9). Это укладывается в концепцию о стадийности и последовательности развития ЖДС при беременности по мере её прогрессирования.

С учётом данных таблицы 9 были рассчитаны доверительные интервалы для средних значений Hb, RBC, Ht, СЖ, КНТ, СФ у беременных с ЖДС и разработаны диагностические критерии ПДЖ, ЛДЖ и МДЖ лёгкой степени тяжести у беременных (табл.14).




Таблица 9

Гематологические, феррокинетические и эритрокинетические показатели при беременности не осложнённой ДЖ, у беременных с  ПДЖ, ЛДЖ и МДЖ лёгкой степени тяжести (M± SЕ)

Группы

Отсутствие ДЖ

n=29

ПДЖ

n=8

ЛДЖ

n=51

Типичный

МДЖ

n=35

Атипичный МДЖ

n=61

Р

Показатель

1

2

3

4

  5

Hb, г/л

130,1±1,5

123,8±0,9

118,4±0,8

102±1,1

102,7±0,8

1-2;2-3;3-4;3-5<0,01

RBC,(х1012/л)

4,08±0,03

4,06±0,06

3,81±0,03

3,3±0,06

3,35±0,04

2-3; 3-4;

3-5<0,01

Ht , %

38,8 ±0,33

38,8±0,58

35,4±0,4

31,6±0,5

31,47±0,3

2-3;3-4;

3-5<0,01

СЖ, мкмоль/л

17,7±1,3

22,2±4,3

14,6±0,78

10,45±0,6

15,59±0,8

2-3;3-4;<0,01

КНТ,%

27,4±1,9

24,2±4,4

18,77±1,4

12,7±1

21,2±1,35

2-3;3-4<0,01

СФ, мкг/л

71,5±7,85

44,6±4,7

26,35±1,9

9,3±1,2

54,6±4,65

1-2;2-3;3-4; 3-5;4-5<0,01

ЭПО, мМЕ/мл

39±5,7

65,8±12,2

40,2±3,7

54,6±13

24,7±3,5

>0,05

КАэпо

1,08±0,04

1,25±0,05

0,92±0,05

0,82±0,06

0,63±0,05

1-2;2-3; 1-5;

3-5; 4-5<0,01

Разработка диагностических критериев ЖДС у родильниц  осуществлена на базе ретроспективных и проспективных данных. К диагностическим критериям ЖДС у родильниц отнесены только показатели Hb, RBC, Ht (табл 16.), так как, уровень СФ у родильниц с МДЖ превышает среднее значение такового у беременных с предлатентным ДЖ (44,6±4,7мкг/л). Он колеблется от 58,6±8,3 на 1-2 сутки, до 132,7±19,4 мкг/л на 5-6 сутки после родов. По-видимому, это связано с тем, что даже, при не осложнённом послеродовом периоде, вследствие образования раневой поверхности в матке имеются все признаки воспаления (гистологические, цитологические, биохимические), которые наиболее выражены на 3-4 сутки после родов и на 5-6 суткам после КС [Никонов А.П., 1993, Бурлев В.А. и соавт.,1996]. Как известно, повышенные значения СФ были отмечены при всех видах воспалительных реакций. [Hou J., et al. ,2000., Румянцев А.Г. и соавт., 2004]. В связи с чем, для диагностики ДЖ у родильниц мы считаем нецелесообразным определение СФ, что согласуется с данными других исследователей. [Huch R., 1999].

Разработанные диагностические критерии стадий ДЖ позволяют выявлять клиническую форму (стадию) ЖДС у каждой беременной независимо от гестационного срока, анамнеза, акушерско-гинекологической и  экстрагенитальной патологии, и соответственно индивидуализировать профилактические или лечебные мероприятия, что отражено в алгоритме диагностики, профилактики и лечения ЖДС (табл 17.)

Течение и исход беременности при латентном и манифестном дефиците железа лёгкой степени тяжести у беременных. Сравнительный анализ особенностей течения беременности, родов и послеродового периода проведены у беременных с МДЖ и ЛДЖ. Сравнительный анализ частоты акушерских осложнений у беременных с ЛДЖ и МДЖ  лёгкой степени тяжести не выявил достоверных различий. Так, например, частота угрозы прерывания беременности составила: 64(66,7%) и 30(58,8%), соответственно у беременных с МДЖ и ЛДЖ (р>0,05); плацентарная недостаточность: 15(15,6%) и 6(11,8%) (р>0,05); преждевременные роды: 19(19,8%) и  4(7,8%) (р>0,05). Кровотечение в родах, раннем послеродовом периоде и при  операции КС  имело место у 8(8,3%) и 2(3,9%) (р>0,05), соответственно в группе с МДЖ и ЛДЖ при беременности. Манифестный ДЖ после родов развился у 17(17,7%) и 5(9,8%) пациенток, соответственно; инфекционные осложнения после родов: у 8(8,3%) и 5(9,8%), соответственно у женщин с МДЖ и ЛДЖ при беременности. Таким образом, наблюдалась тенденция снижения частоты акушерских осложнений, связанных с ДЖ у беременных с ЛДЖ, по сравнению с беременными с МДЖ, однако не достоверная ( р>0,05). В то же время, у беременных с МДЖ проспективной группы, частота этих же осложнений была сопоставима с таковой у беременных  с МДЖ ретроспективной группы, (р>0,05) (табл.3).

Исход родов для плода, течение периода новорожденности проанализированы у 153 детей (в группе беременных с МДЖ в 4 случаях двойня, в 1 случае – тройня). Массо-ростовые показатели, оценка по шкале Апгар при рождении, а также частота осложнений раннего неонатального периода у новорожденных от матерей с МДЖ лёгкой степени тяжести и матерей с ЛДЖ достоверно не различались, что согласуется с данными литературы и ретроспективного исследования настоящей работы.

Следовательно, полученные результаты позволяют только предполагать  влияние ЛДЖ у беременных на частоту акушерских осложнений, а также не противоречат данным литературы, согласно которым в настоящее время отсутствуют убедительные доказательства о влиянии лечения МДЖ лёгкой степени тяжести у беременных на её исходы для матери и плода [Breymann, C.,2002 ].

Учитывая наличие двух клинических вариантов МДЖ у беременных, проведен анализ особенностей течения беременности, родов и послеродового периода с учётом клинических вариантов МДЖ. В результате сравнительного анализа выявлено, что у беременных с атипичным МДЖ по сравнению с беременными с типичным МДЖ достоверно выше (р<0,05)  частота преждевременных родов: 15(24,6%) и 4(11,4%) и инфекционных осложнений в послеродовом периоде: 8(13,1%) и 0%, соответственно. Выявленные достоверные отличия объясняются тем, что  беременность у всех женщин при атипичном МДЖ протекала на фоне заболеваний, сопровождающихся воспалением, обусловленным преимущественно инфекцией, которая играет ключевую роль в патогенезе преждевременных родов [Scholl, T.O., 2005 ].

Сравнительный анализ исхода родов для плода и течение периода новорожденности у детей от матерей при типичном и атипичном клинических вариантах МДЖ при беременности  выявил некоторые достоверные отличия по частоте осложнений раннего неонатального периода.  (табл. 10).

Таблица 10

Сравнительная частота осложнений раннего неонатального периода у новорожденных от матерей с типичным и атипичным вариантом МДЖ при беременности


типичный

вариант

МДЖ

n=36

атипичный

вариант

МДЖ

n=66

Атипичный клинический

вариант МДЖ

Р

I-я под-

группа

n=36

II-я под-группа

n=30

1

2

3

4

Внутриутробная пневмония

2(5,6 %)

8(12,1%)

6(16,6%)

2(6,6%)

>0,05

Внутриутробная инфекция (везикулёз,ринит,омфалит,и др.)

1(2,8 %)

7(10,6%)

4(11,1%)

3(10%)

1-2< 0,05

Пневмония (неонатальная)

0

3(4,5%)

2(5,6%)

1 (3,3%)

>0,05

Неонатальная инфекция (кроме пневмонии)

1(2,8 %)

2(3%)

1(2,8 %)

1(3,3%)

>0,05

Всего с инфекцией (неона-тальная +внутриутробная)

4(11,1%)

20(30,3%)

13(36,1%)

7(23,3%)

1-2<0,05

Недоношенность

3(8,3 %)

11(16,6%)

10(27,7%)

1(3,3%)

1-2;1-3;3-4<0,05


Таким образом, частота преждевременных родов и инфекционных осложнений в послеродовом периоде достоверно выше у беременных при атипичном МДЖ по сравнению с беременными с типичным вариантом МДЖ. Частота рождения детей с внутриутробной инфекцией и недоношенных, достоверно выше у матерей при атипичном МДЖ при беременности, чем у матерей при типичном варианте. Следовательно, на увеличение частоты акушерских осложнений (преждевременных родов, инфекционных осложнений после родов) при атипичном клиническом варианте МДЖ лёгкой степени у беременных, существенное влияние, помимо дефицита железа, оказывают заболевания, сопровождающиеся воспалением. 

Оценка эффективности профилактики и лечения железодефицитных состояний у беременных и родильниц. Оценка эффективности лечения ЛДЖ и МДЖ у беременных и родильниц проведена путём сравнительного анализа динамики клинико-лабораторных данных. Помимо оценки клинических признаков ДЖ и показателей различных фондов метаболизма железа, проводилось определение показателей ОТК. Показатель ОТК рассматривается, как важный критерий оценки состояния организма и эффективности лечения [Бурлев В.А. и соавт.,1996]. Для объективизации оценки эффективности лечения высчитывался рост каждого показателя, по отношению к исходному, выраженный в процентах.

Селективная профилактика. В развивающихся странах по рекомендации ВОЗ  для профилактики МДЖ у беременных в основном применяется рутинная профилактика (всем беременным) [Wulff M. et al., 2003], а в развитых странах - селективная (беременным с подтверждёнными низкими запасами железа по уровню СФ) [Haram K.,et al.,2001]. До настоящего времени в мире нет единого мнения о дозе железа для селективной профилактики (от 60 до 120 мг элементарного железа в день), а также значению уровня СФ, при котором следует её назначать: СФ 20-60 мкг/л [Haram K.,et al.,2001]; или СФ<70 мкг/л [Milman N, et al., 1995]. 

Важным итогом исследования явились данные по селективной профилактике МДЖ у беременных с ЛДЖ препаратом «Феррум Лек», 100 мг/день, основная группа беременных с ЛДЖ, n=17) по сравнению с таковыми, не получавшими профилактику (группа сравнения №1, n=22). Беременные обеих групп ежедневно, с 5-6 недель беременности получали поливитамины, содержащие 20-25 мг элементарного железа в сутки. На фоне селективной профилактики, через 1,5 месяца повысился уровень Hb, Ht и RBC, по сравнению с исходным (р<0,05), и сохранились запасы железа (табл.11). У беременных группы сравнения №1 через 0,5-2,5 месяца, развился МДЖ, снизились гематологические показатели и уровень СФ по отношению к исходным значениям(р<0,05). Из 17 беременных с ЛДЖ, получавших селективную профилактику, только у 1 беременной через 1,5 месяца развился МДЖ лёгкой степени тяжести. У остальных 16-ти, МДЖ – не развился.

Для оценки эффективности селективной профилактики проведен сравнительный анализ особенностей течения беременности, родов и послеродового периода у беременных с ЛДЖ основной группы и группы сравнения №1.  Выявлено, что плацентарная недостаточность и гипотрофия плода  не развились у беременных основной группы, в то время как у беременных группы сравнения частота их составила: 23% и 9%, соответственно, что достоверно больше (р<0,05). Хроническая гипоксия плода выявлена у 2(12%) беременных в основной группе и у 7(32%) в группе сравнения (р>0,05).

Таблица 11.

Динамика гематологических, феррокинетических и эритрокинетических показателей у беременных с ЛДЖ на фоне селективной профилактики (основная группа) и без профилактики (группа сравнения №1) (M± SЕ)

Группы

ЛДЖ (n=17)

Основная группа

ЛДЖ (n=22 )

Группа сравнения №1

Р

до профилак-тики

После

профилактики

исходно

ч/з 0,5-2,5 мес.без про-филактики

Показатель

1

2

3

4

Hb,г/л

115,4±0,8

125±1,4

120,3±1,4

104,8±1,6

1-2;3-4;2-4<0,01;

RBC(х1012/л)

3,8±0,05

4,1±0,07

3,71±0,06

3,3±0,07

1-2;2-4;3-4<0,01;1-3>0,05;

Ht , %

34,6±0,5

36,5±0,07

34,7±0,5

30,8±0,6

1-2<0,05; 2-4; 3-4<0,01

СЖ ,мкмоль/л

12,9±0,8

13,1±1,2

12,9±0,99

15,1±2,6

>0,05

КНТ,%

14,3±1,0

13,3±1,5

18,2±1,9

16,1±3,2

>0,05

СФ,мкг/л

30,5±3,3

30,7±3,4

23,5±2,5

14,8±2,5

1-3>0,05;3-4<0,05

ЭПО,мМЕ/мл

13,5±5

19,2± 4,6

27±4,6

86±15

1-2;1-3>0,05;3-4<0,01

КАэпо,logн-ЭПО/logпсэПО

0,4±0,09

0,77±0,12

0,81±0,07

1,05±0,04

1-2<0,05; 1-3;3-4<0,01;

В сравнительном аспекте проанализированы исходы  родов для плода и течения периода новорожденности  детей от матерей с ЛДЖ при беременности основной группы и группы сравнения. Различий между группами по массе и длине тела не было. Сравнительный анализ состояния новорожденных по шкале Апгар выявил более низкую оценку детей группы сравнения №1 на 1-ой минуте жизни в отличие от основной группы (7,3 ± 0,2 и 7,8± 0,1 балла, соответственно р<0,05). Достоверной разницы по частоте осложнений раннего неонатального периода у новорожденных от матерей с ЛДЖ во время беременности сравниваемых групп не было.

Таким образом, эффективность селективной профилактики составляет 94%. На фоне селективной профилактики у беременных с ЛДЖ достоверно ниже частота развития плацентарной недостаточности и гипотрофии плода, выше оценка состояния новорожденных при рождении по шкале Апгар на 1-ой минуте.

Лечение беременных и родильниц с манифестным дефицитом железа. Все 96 беременных имели лёгкую степень тяжести МДЖ и получали лечение препаратами железа. Из них 39 беременных,  в среднем 62,3±2,7 дня, принимали препарат  «Ировит» по 1 капсуле 1 раз в день; 19 – на протяжении 51,3±2,7 дня получали  «Ферро-Фольгамму» по 1 капсуле 2-3 раза в день; 16 беременных лечились препаратом «Феррум Лек» по 1таблетке 2 раза в день, в среднем: 59 ± 12,5 дней.  У 20 беременных с МДЖ в лечении кроме препаратов сульфата или фумарата железа в дозе 200 мг элементарного Ж в сутки использовали рекомбинантный ЭПО - «Эпокрин» или «Эритростим» по 50-60 ЕД на 1 кг массы подкожно 2-3 раза в неделю – 2 недели, затем – по 50-60 ЕД на 1 кг массы подкожно 1 раз в неделю. Лечение начинали после 28 недель. Продолжительность лечения: 32,4±2,1 дня.

В динамике  лечения 74 беременных с МДЖ лёгкой степени, пролеченных разными препаратами определялись показатели обмена железа, параметры ОТК, а также учитывались клинические симптомы ДЖ. Сравнительная оценка эффективности лечения показала, что по динамике изучаемых  показателей, включая ОТК достоверного различия между группами беременных с МДЖ, пролеченных разными препаратами железа не было (рис.4).

У 20 беременных с МДЖ, у которых традиционнок лечение в течение 3 недель оказалось неэффективным, помимо препаратов железа, использовали рекомбинантный ЭПО. Сравнительный анализ полученных результатов терапии показал, что при традиционном методе, поступающее в организм железо вначале депонируется, а затем используется, достоверно повышая Hb на 17%, Ht и RBC на 6% и СФ в 2 раза по отношению к исходным значениям, однако не приводит к росту ОТК. Рекомбинантный ЭПО стимулирует эритропоэз, способствуя утилизации костным мозгом поступающего железа, минуя депо. При введении препаратов ЭПО в сочетании с препаратами железа, клинический эффект реализуется через влияние ЭПО на резервное железо и ОТК. Вследствие усиленного эритропоэза, в условиях адекватного снабжения железом, увеличивается уровень Hb на 22%, Ht и RBC в 2,5 раза, что достоверно больше, чем при лечении только препаратами железа, реализуется гемический резерв оксигенации, происходит рост ОТК и наступает быстрый клинический эффект (табл.12).

Патогенетическая терапия МДЖ у 63 родильниц, так же как и у беременных, включала препараты железа. Для перорального лечения использовались: «Ферро-Фольгамма», «Сорбифер Дурулес», «Феррум Лек», «Мальтофер»; для парентерального введения - «Венофер», как в качестве монотерапии, так и в сочетании с препаратами рекомбинантного ЭПО. 16  из 38 родильниц с МДЖ средней и тяжёлой степени получали препараты рекомбинантного ЭПО в сочетании с препаратами железа. Сахарозный комплекс железа, препарат «Венофер» вводили по 5,0-10,0 мл внутривенно, капельно через день Проведенное исследование подтвердило  высокую эффективность Венофера в лечении МДЖ у родильниц, о которой сообщается в литературе [Шалина Р.И. и соавт., 2003, Кутакова Ю.Ю., 2004., Huch R.1999, et al. 1999].

Рис. 4 Сравнительный прирост средних значений Hb, RBC, Ht по отношению к исходному уровню на фоне лечения различными препаратами железа беременных с МДЖ лёгкой степени тяжести (%)

Таблица 12

Динамика показателей ОТК у беременных с МДЖ на фоне лечения препаратом железа (ПЖ)  и  ПЖ в сочетании с рекомбинантным ЭПО (РЭПО) (M± SЕ)

ГРУППЫ

КП (мл/мин)

ИКП мл/мин/м2

 

Р

До лечения

На фоне лечения

До лечения

На фоне лечения

1

2

3

4

ПЖ, n=39

1143±39

1226±32

628±39,9

709±41

>0,05

ПЖ+РЭПО, n=20

1062±47

1290±36

556±28

685±29

1-2; 3-4<0,05

Из 38 родильниц с МДЖ средней и тяжёлой степени 16 родильниц (основная группа) получали «Эпокрин» или «Эритростим» в сочетании с препаратами сульфата железа перорально (200 мг в день) или парентерально вводили «Венофер» (по 10,0 мл внутривенно, капельно через день). Препараты рекомбинантного ЭПО вводили подкожно по 70-80 ЕД через день. В группе сравнения, состоящей из 16 родильниц с МДЖ средней и тяжёлой степени тяжести, лечение проводилось только препаратами железа.

Таблица 13

Характеристика  групп родильниц с МДЖ, пролеченных ПЖ и ПЖ+РЭПО 

Группы

Показатель

основная

ПЖ+РЭПО

n=16

сравнения

ПЖ

n=16

Р

Длительность лечения ПЖ и ПЖ+РЭПО до выписки (сутки)

9,4±1,0

7,5±0,9

>0,05

Средняя доза РЭПО на курс лечения  (ЕД)

7500

0

-

Число родильниц, которым проводилась гемотрансфузия

5(31,25%)

5(31,25%)

>0,05

Число,родильниц,получавших ПЖ парентерально («Венофер»)

9(56,25%)

8(50%)

>0,05

Средняя кровопотеря в родах и  после родов (мл)

1180±109

659±95

<0,01

МДЖ средней степени

4(25%)

13(81,2%)

<0,05

МДЖ тяжёлой степени

12(75%)

3(18,8%)

<0,05

Динамика гематологических и эритрокинетических показателей на фоне лечения в  2-х группах, представлена в таблице 14.

Таблица 14.

Динамика гематологических и эритрокинетических показателей на фоне лечения родильниц с МДЖ препаратами железа и РЭПО+ПЖ

Основная  (ПЖ+РЭПО) n=16

Сравнения  (ПЖ)

n=16

Р

До лечения

На фоне

лечения

До лечения

На фоне

лечения

1

2

3

4

Hb,г/л

68,5±3,39

96,4±2,38

77,6±2,4

91,4±2,9

1-2;3-4<0,01

RBC(х1012/л)

2,3±0,1

3,1±0,08

2,6±0,07

2,96±0,07

1-2;3-4<0,01

Ht, %

21,5±1,0

29±0,66

23,0±0,84

26,9±0,69

1-2;3-4<0,01

ЭПО,мМЕ/мл

15,8±4,9

24,8±8,8

99,3±23,7

68,5±11,5

1-3<0,05

КА эпо

0,4±0,07

0,5±0,17

0,8±0,07

0,88±0,04

1-3<0,05

Сравнительная оценка эффективности лечения родильниц с МДЖ препаратами РЭПО показала, что при одинаковой продолжительности лечения, прирост Hb, Ht, RBC в группе РЭПО+ПЖ был  в 2,3;  в 2 и 2,5 раза выше (соответственно для Hb, Ht, RBC), чем в группе родильниц, получавших только препараты железа, исчезновение клинических симптомов происходило раньше (рис.5).

Рис. 5 Прирост средних значений Hb, RBC, Ht  по отношению к исходному уровню при лечении родильниц с МДЖ средней и тяжёлой степени ПЖ и ПЖ+РЭПО(%)

Эффективность лечения препаратами железа беременных при типичном варианте МДЖ оказалась выше, чем у беременных с атипичным вариантом. Так, на фоне лечения произошёл достоверный рост гематологических показателей в обеих группах, однако прирост среднего значения уровня Hb, по отношению к исходному) при типичном МДЖ был достоверно выше (р<0,05)., чем в при атипичном МДЖ: 16% и 8,8% , соответственно.

Полученные данные, позволили сформулировать основные принципы лечения МДЖ; разработать и внедрить рациональные схемы лечения в акушерских и научно-поликлиническом отделениях ФГУ «НЦ АГ и П им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий». Одним из главных принципов лечения является соблюдение этапов в восполнении ДЖ в организме. Принцип лёг в основу созданной универсальной схемы поэтапного восполнения ДЖ в организме (табл.17). Схема носит универсальный характер и может быть использована при  лечении ЖДС в широкой врачебной практике, а не только в акушерстве.

Железо-регулирующая функция эритропоэтина при железодефицитных состояниях у беременных и родильниц. Метаболизм железа в организме подчинён эритропоэзу. Эритропоэтин вырабатывается в почках, является физиологическим регулятором продукции эритроцитов и играет ключевую роль в приспособлении таковой к метаболическим потребностям в кислороде. Стимулом к увеличению синтеза ЭПО служит тканевая гипоксия [Spivak J.L., 1995], которая сопутствует всем видам анемий [Рябов Г.А., 1988]. ЭПО является участником системы регуляторного отдела метаболизма железа [Румянцев А.Г. и соавт.,2004].

Для оценки состояния регуляторного фонда метаболизма железа были определены эритрокинетические показатели в динамике у 29 беременных и у 15 родильниц контрольной группы; 89 беременных с МДЖ лёгкой степени тяжести и у 63 родильниц с МДЖ лёгкой, средней и тяжёлой степенью. Степень адекватности продукции ЭПО для данного уровня Hb  оценивалась по отношению логарифма наблюдаемого ЭПО к логарифму предполагаемого (коэффициент адекватности, КАэпо). Значение КАэпо  в пределах 0,8-1,2, указывает на адекватную продукцию ЭПО в ответ на анемию, а ниже 0,8 – на неадекватную [ Румянцев А.Г. и соавт., 2003].

В ходе  исследования установлено, что при беременности, не осложнённой дефицитом железа в I-ом триместре, происходит постепенное повышение уровня эритрокинетических показателей, начиная со  II-го триместра, достигая максимальных значений в конце III-его триместра и при развитии предлатентного ДЖ. Повышение показателей регуляторного фонда  происходит на фоне прогрессивного снижения запасов железа в пределах нормативных значений  от I-го к  III-ему триместру  (рис. 6). У беременных при развитии  состояний дефицита железа отмечается нарушение продукции ЭПО,  характеризующееся достоверно более низким значением КАэпо при всех стадиях дефицита железа, начиная с ЛДЖ.  Между значением КА эпо и степенью тяжести ДЖ имеется пропорциональная зависимость (рис 6.).

Рис.6 Динамика коэффициента адекватности продукции ЭПО (КАэпо) при  беременности  не осложнённой  дефицитом железа (А),  при ЖДС у беременных (В) и при ЖДС у родильниц (С)

Таким образом, были получены доказательства того, что в метаболизме железа и возникновении ДЖ участвует ЭПО, продукция которого при беременности может нарушаться. Согласно полученным данным, значение КАэпо у беременных и родильниц < 0,9, свидетельствует о неадекватной продукции ЭПО. Проведенное исследование показало, что МДЖ у беременных может сопровождаться неадекватной продукцией ЭПО в среднем у 47,2%. При атипичном МДЖ, у беременных с заболеваниями почек у 60% женщин уровень ЭПО неадекватно снижен. Частота неадекватной продукции ЭПО у родильниц прямо пропорциональна степени тяжести МДЖ: при лёгкой степени тяжести – у 12%; при средней  – у 50%; при тяжёлой степени – у 80% родильниц встречается нарушение функции железо-регуляторного отдела. 

Рис. 7. Прирост средних значений Hb, RBC и Ht по отношению к исходному уровню при лечении препаратами железа беременных с  МДЖ при адекватной и неадекватной продукцией ЭПО (%)


В ходе выполнения  исследования обнаружено, что эффективность лечения  ЖДС определяется не только дозой и длительностью применения препаратов железа, но также  уровнем эндогенного ЭПО. Зависимость эффективности лечения МДЖ препаратами железа от уровня эндогенного ЭПО была изучена у 30 беременных с типичным клиническим вариантом МДЖ, пролеченных «Ферро-Фольгаммой». Из них 15 с неадекватной продукцией ЭПО (КА эпо < 0,8) включено в 1-ю группу, а 15 – с адекватной продукцией ЭПО (КА эпо от 0,8 до 1,2) – во 2-ю группу. Сравнительный анализ эффективности лечения беременных 1-ой и 2-ой групп показал, что у беременных при адекватной продукции ЭПО, эффективность в 2-3 раза выше, чем у таковых при неадекватной продукции (рис.7).

Таким образом, проведенное исследование выявило взаимосвязь патогенетических вариантов и стадий дефицита железа у беременных и родильниц: предлатетного, латентного и манифестного дефицит железа. ЖДС представляют собой последовательные и обратимые стадии процесса потери или накопления запасов железа в организме, сопровождающиеся взаимосвязанными изменениями показателей всех отделов метаболизма железа: транспортного, функционального, запасного и регуляторного. 

Применение созданного алгоритма, основанного на диагностике ЖДС, путём комплексного определения показателей различных отделов метаболизма железа, позволяет своевременно выявлять ЖДС; эффективно (в 94%) предотвращать развитие манифестного дефицита железа и связанных с ним осложнений у матери, плода и новорожденного;  оптимизировать лечение беременных и родильниц с МДЖ (сократить сроки лечения и повысить его эффективность в 2 раза); снизить частоту развития МДЖ у родильниц на 40%.

ВЫВОДЫ

1.Частота манифестного дефицита железа  (МДЖ) у беременных и родильниц за последние 5 лет не имеет тенденции к снижению, и составляет 25,9% у беременных  и 11,2 %  у родильниц.

2.При беременности, осложнённой МДЖ лёгкой степени, по сравнению с беременностью, не осложнённой дефицитом железа, в 4 раза чаще развивается плацентарная недостаточность и преждевременные роды; в 1,5 раза чаще - угроза прерывания беременности; у 1/3 послеродовой период осложняется МДЖ; достоверно чаще возникают послеродовые кровотечения и инфекционные осложнения; достоверно выше частота рождения недоношенных детей и  осложнений у новорожденных в раннем неонатальном периоде. У беременных с МДЖ лёгкой степени  не выявлено достоверного влияния на массу тела доношенных детей и величину оценки их состояния по шкале  Апгар при рождении.

3. Прогрессирование беременности, не осложнённой дефицитом железа в I-ом триместре,  приводит к формированию предлатентного дефицита железа (ПДЖ) к концу III-го триместра с достоверными изменениями в пределах нормативных значений, показателей всех фондов метаболизма железа: (повышение трансферрина, снижение Hb, снижение ферритина в 2,1 раза и повышение эритропоэтина в 2,9 раза).

4.Последовательные и обратимые стадии дефицита железа: ПДЖ, латентный (ЛДЖ) и МДЖ при беременности сопровождаются достоверно прогрессивным  снижением уровней показателей всех фондов  метаболизма железа .

5.При ЛДЖ у беременных запасы железа достоверно снижаются, а уровень показателей транспортного и функционального фонда находится на нижней границе нормативных значений, отсутствуют клинические признаки. Частота акушерских осложнений у беременных и осложнений в течение раннего неонатального периода у новорожденных от матерей с ЛДЖ достоверно не отличаются от таковых при МДЖ лёгкой степени.

Отсутствие своевременного лечения ЛДЖ приводит к развитию МДЖ у 65% беременных, в то время как проведение селективной профилактики в 94% предупреждает возникновение МДЖ у беременных и тем самым снижает частоту  развития плацентарной недостаточности и гипотрофии у плода, а также снижает частоту развития МДЖ у родильниц на 40%. 

6. Манифестный дефицит железа у беременных имеет два клинических варианта. При типичном варианте МДЖ определяются нарушения во всех фондах метаболизма железа, при атипичном– во всех фондах, кроме запасного. Атипичный вариант развивается у беременных с заболеваниями, сопровождающимися воспалением. В течении атипичного варианта имеются две стадии. При 1-ой стадии определяются нарушения в функциональном и регуляторном фондах, но отсутствуют в транспортном. При 2-ой стадии нарушения метаболизма железа более глубокие, чем при 1-ой стадии, и затрагивают ещё и фонд транспортный.

7. При  МДЖ, кроме лабораторных, имеются клинические признаки дефицита железа; а  частота осложнений с ним связанных, зависит от клинического варианта МДЖ. При атипичном  МДЖ у беременных достоверно выше частота преждевременных родов и послеродовых инфекционных осложнений, а также выше частота рождения детей с внутриутробной инфекцией и недоношенных, по сравнению с беременными с типичным  вариантом МДЖ. 

8. У беременных и родильниц при развитии железодефицитных состояний(ЖДС)  отмечается снижение уровня коэффициента адекватности продукции эритропоэтина пропорционально стадии дефицита железа. Частота неадекватной продукции эритропоэтина в среднем выявляется у 47,2% беременных с МДЖ лёгкой степени, а  у родильниц - пропорционально степени тяжести МДЖ (у 12% родильниц при лёгкой степени тяжести; у 50% - при средней и у 80% - при тяжёлой степени тяжести МДЖ).

9. Эффективность лечения препаратами железа беременных с ЖДС зависит от дозы элементарного железа  и от уровня эндогенного эритропоэтина. У беременных с  адекватным уровнем эритропоэтина, эффективность лечения в 2-2,5 раза выше по сравнению с беременными с неадекватным уровнем.

10. Применение рекомбинантного эритропоэтина в сочетании с препаратами железа у беременных и родильниц с МДЖ, приводит к достоверно большему росту уровня Hb, Ht, RBC и  объёмного транспорта кислорода и, следовательно, клиническому эффекту, по сравнению с женщинами, получающими только препараты железа.

11. Определение ферритина сыворотки у беременных для  диагностики  дефицита железа у беременных с заболеваниями, сопровождающимися воспалением и у родильниц, имеет ограниченное значение, так как в послеродовом периоде уровень ферритина у женщин с МДЖ может повышаться в 2,9 раз по сравнению с дородовым уровнем.

12.Применение разработанного алгоритма позволяет выявлять ранние стадии дефицита железа (предлатентный и латентный), проводить их своевременное лечение,  предотвращать развитие МДЖ, снижать частоту акушерских осложнений.  Индивидуально подобранная терапия (препараты железа, доза, форма, способ введения и  длительность приёма, сочетание с поливитаминами и препаратами эритропоэтина) с учётом клинического варианта (типичный, атипичный), стадии, степени тяжести МДЖ, уровня коэффициента адекватности продукции эритропоэтина (адекватный, неадекватный), обеспечивает эффективное патогенетическое лечение МДЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Алгоритм диагностики профилактики и лечения железодефицитных состояний у беременных и родильниц.

1.Проводится скрининг на железодефицитные состояния (определение Hb, RBC, Ht, СЖ, КНТ, СФ) у беременных в 5-6 недель или в более поздние сроки первичной явки;  у родильниц – на 2-е сутки после родов (определение Hb, RBC, Ht). С учетом диагностических критериев устанавливается патогенетический вариант железодефицитного состояния: предлатентный, латентный, манифестный дефицит железа (типичный, атипичный) у беременных (табл.15). У родильниц: (предлатентный, латентный, манифестный дефицит железа  лёгкой, средней , тяжёлой степени (таб. 16) .

2. Профилактика и лечение  беременных и родильниц с железодефицитными состояниями  проводится по алгоритму (табл 17).

3.Лечение железодефицитных состояний должно быть комплексным. Помимо препаратов железа показан приём поливитаминов и богатая белком диета. Лечение беременных с атипичным клиническим вариантом МДЖ необходимо начинать и/или сочетать с лечения заболевания, вызвавшего воспалительный процесс в организме.

Таблица 15.

Диагностические критерии железодефицитных состояний у беременных.

Железодефицитные

состояния

показатель

Пред-латентный

ДЖ

(ПДЖ)

Латентный

ДЖ

(ЛДЖ)

МДЖ лёгкой степени тяжести

Клинические варианты

типичный

атипичный

Клинические признаки анеми-ческого и сидеропенического синдрома

нет

нет

есть

есть или нет

Наличие заболеваний, сопровожд-ающихся  воспалением *

нет

или есть

нет

или есть

нет

или есть

есть

Морфологические изменения RBC (гипохромия, анизохромия, анизо-цитоз, микроцитоз,пойкилоцитоз) 

нет

нет

есть

есть или нет

Изменение эритроцитарных индексов:MCV<80 фл.; MCH<27пг; MCHC <30г/дл; RDW >14,5%.

нет

нет

есть

есть или нет

Гемоглобин,Нb г/л

122 – 126

110 – 120

90 – 110

90 – 110

Эритроциты, RBC х1012/л

3,9 – 4,2

3,7 –3,85

3,3 – 3,7

3,3 – 3,7

Гематокрит, Ht %

37,5 – 40

35 – 37

30,5 – 35

30,5 – 35

Ферритин сыворотки,СФ мкг/л

30 – 50

20 – 30

20

>20

Коэффициент насыщения трансферрина, КНТ %

16

16

<16

1-я стадия 16

2-я стадия < 16

Железо сыворотки,

СЖ, мкмоль/л

13

13

<12,5

1-я стадия 13

2-ястадия<12,5

*К заболеваниям, сопровождающимися воспалением  у беременных с атипичным клиническим вариантом МДЖ относятся 1)острые и хр. заболевания почек; 2)острые и хр. инфекционно-воспалительные заболевания: органов дыхания; урогенитальные инфекции (хламидиоз, трихомониаз, уреаплазмоз, бактериальный вагиноз и влагалищный кандидоз); вирусная инфекция (ВПГ, ЦМВ, ВПЧ, ВИЧ, гепатит А, В, С); 3)аутоиммунные заболевания; 4)злокачественные новообразования и т.п.

Таблица 16.

Диагностические критерии железодефицитных состояний у родильниц.

ЖДС

показатель

ПДЖ

ЛДЖ

МДЖ

Лёгкой ст.

МДЖ

Средней ст.

МДЖ

Тяжёлой ст.

Нb г/л

120 –124

101 – 119

90 – 100

70 – 89

<70

RBC х1012/л

3,9 – 4

3,3 – 3,9

2,8 – 3,3

2,5 – 2,8

2 – 2,5

Ht %

37 – 38,5

30 – 37

25,5 – 30

23,5 – 25,5

15,5 –23,5

4. Оценка эффективности лечения препаратами железа проводится через 2-3 недели от начала лечения  путём подсчёта роста  (%) значений гематологических показателей (Hb, Ht, RBC) по отношению к исходному уровню. Повышение  Hb- менее чем на 6% (в среднем на 2% в неделю); Ht – менее чем на 1,5% (в среднем на 0,5% в неделю); RBC – менее чем на 3% (в среднем на 1% в неделю) – свидетельствует о неэффективности лечения.

5. Препараты рекомбинантного эритропоэтина: эпоэтин альфа или бета (Эпокрин, Эритростим, Россия) рекомендуется применять у беременных: после 20-й недели гестации. В дозе  по 50-60 единиц/ кг веса –2-3 раза в неделю, подкожно  N3-6. У  родильниц:  по 70- 80 единиц/кг, подкожно, через день N3-6 в сочетании с препаратами сульфата железа перорально в дозе 160-200 мг элементарного железа в сутки (железа сульфат/фолиевая кислота/цианокобаламин, железа сульфат/аскорбиновая кислота, железа сульфат/фолиевая кислота) или в сочетании с железо (III) гидроксид сахарозным комплексом (Венофер)  (по 5-10 мл  в 200-400 мл физиологического раствора в/в капельно через день).

Таблица 17.

Алгоритм профилактики и лечения беременных и родильниц с ЖДС.

№ стадии

0

1

2

3

4

5

Стадия

отсутствие

ДЖ

ПДЖ

ЛДЖ

МДЖ

лёгкой

тяжести

МДЖ

средней  тяжести

МДЖ

тяжёлой

ст.

Цель терапевтических мероприятий на 1-ом этапе

Профилак-тика ПДЖ

лечение ПДЖ/профи-лактика ЛДЖ

лечение ЛДЖ/профи-лактика МДЖ

лечение

МДЖ л.с.

лечение

МДЖ с.с.

лечение

МДЖ т.с.

Доза элементарного Ж в сут., без учёта 1кап../ табл. /день поливитаминов с Ж для бер. и кормящих (20-25 мг железа)

1 кап./таб поливитами-нов с Ж

25 мг

50-100 мг

100-120 мг

150 мг

200 мг

Длительность лечения на 1-ом этапе (недели)

Период беременности и  лактации

4

6

6-8

3-4

2-3

Препараты Ж, для приёма внутрь Fe2+ или Fe3+

нет

да

да

да

да

да

Гидроксид сахарозный комплекс Ж для в/в введения (Венофер)

нет

нет

нет

*По показаниям

да

да

РЭПО (эпоэтин альфа или бета)

нет

нет

нет

*По показаниям

да

да

Продолжение лечения с соблюдением последова-тельности, дозы и длительности воспол-нения ДЖ, как при стадии №4, 3, 2, 1, 0

-

0

1

0

2

1

0

3

2

1

0

4

3

2

1

0

Общая продолжите-льность лечения (нед.)

Период бере-менности и  лактации

4

10

16-18

19-22

21-24

Клинический анализ крови

1 раз в 4 нед.

1 раз

в 3 нед.

1 раз

в 2 нед.

1 раз в

2 нед.

1 раз в 2 нед.

1 раз в нед.

Биохимический анализ крови (СЖ, СФ, КНТ)

1 раз в 12 нед.

1 раз

в 10 нед.

1 раз

в 8 нед.

1 раз в 6 нед.

1 раз в 4 нед.

1 раз в 4 нед.

* Показанием к применению препаратов железа парентерально и/или препаратов рекомбинантного эритропоэтина при МДЖ лёгкой степени тяжести является неэффективность лечения препаратами железа для приёма внутрь.



СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ


  1. Транспорт кислорода у беременных с гестозом и анемией на фоне приема ировит / Л.Е. Мурашко, В.А. Бурлев, Л.Н. Юсупова, Т.Н. Сокур, Ф.С. Бадоева, Е.Н. Коноводова // Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестозов: материалы I международного симпозиума. – М., 1997. - С. 130-131.
  2. Объемный транспорт кислорода у беременных с анемией и гестозом / Л.Е. Мурашко, Л.Н. Юсупова, В.А. Бурлев, Т.Н. Сокур, Е.Н. Коноводова // Акушерство и гинекология. - 1998. - № 5. - С. 18-22.
  3. Клиническое значение сывороточного ферритина и железа у беременных с железодефицитной анемией и гестозом / В.И. Кулаков, В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Л.Е. Мурашко, С.В. Павлович, Т.Н. Сокур, Л.Н. Юсупова // Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики гестоза: материалы международного симпозиума (19-20 ноября 1998 г.). –М., 1998. –С.66.
  4. Обоснование применения рекомбинантного эритропоетина у беременных с анемией (пилотное исследование) / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Л.Е. Мурашко, Л.Н. Юсупова // Человек и лекарство: материалы V Рос. национал. конгресса. –М., 1998. -С. 35.
  5. Новый подход к лечению анемии беременных / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Л.Н. Юсупова, Л.Е. Мурашко // Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин: Сб. науч. тр. II съезда акушеров – гинекологов Северного Кавказа (9-11 сентября 1998 г.). - Ростов-на-Дону, 1998. - С. 112.
  6. Recombinant human erythropoietin (rhEPO) in the treatment of pregnancy anemia. / V.A. Bourlev, E.N. Konovodova, L.E. Murashko, S.V. Pavlovitch, L.N. Yusupova // The young woman at the rise of the 21st century: Gynecological and Reproductive Issues in Health and Disease: 4th International Congress (November, 1998). –Athens, Greece, 1998.
  7. Объемный транспорт кислорода у женщин при интраоперационной реинфузии крови / В.А. Бурлев, А.М. Абубакирова, Е.А. Чернуха, Э.С. Нунаева, Е.Н. Коноводова // Вестник Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. - 1998. - № 1. - С. 70-74.
  8. Объемный транспорт кислорода на фоне лечения эритропоэтином и препаратами железа у беременных с анемией // В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Л.Е. Мурашко, Т.Н. Сокур, Л.Н. Юсупова, С.В. Павлович // Проблемы репродукции. - 1999. - Т. 5. -№ 2. - С. 10-14.
  9. Активность эритропоэтина у беременных с анемией на фоне лечения / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, А.А. Чельдиева, Н.А. Ильясова, Л.Н. Юсупова // Человек и лекарство: материалы VI Рос. национал. конгресса (19-23 апреля 1999 г.). – М., 1999. – С. 137.
  10. Человеческий рекомбинантный эритропоэтин – новый подход в лечении анемии в акушерстве: обзор литературы / Е.Н. Коноводова, В.А. Бурлев // Вестник Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1999. - № 2. - С. 34-40.
  11. Vitaminic and erythropoietinic background of pregnancy anemia: 7th Baltic Sea Congress on Obstetrics and Gynecology. – Saint-Peterburg, 12-15 May, 1999/ V.A. Burlev, E.N. Konovodova, V.B. Spirichev, N.A. Ilyasova, S.V. Pavlovitch, T.N. Sokur // Журнал акушерства и женских болезней. – 1999. - Т. XLVIII. - С. 48.
  12. Anemia in pregnants with recurrent miscarriage: 7th Baltic Sea Congress on Obstetrics and Gynecology. – Saint-Peterburg, 12-15 May, 1999 / V.A. Burlev, V.M. Sidelnicova, E.N. Konovodova, T.I. Vodolazskaya, A.A. Cheldieva // Журнал акушерства и женских болезней. - 1999. - Т. XLVIII. - С. 49.
  13. Relation between erythropoietin and vitamins in normal and anemic pregnant women / V.A. Burlev, E.N. Konovodova, V.B. Spirichev, N.A. Ilyasova, S.V. Pavlovitch, T.N. Sokur // The 31st International Congress on Pathophysiology of Pregnancy (October 28-30, 1999). - Beijing, China, 1999.
  14. Serum erythropoietin in normal and anaemic pregnant women / L.E. Mourashko, V.A. Burlev, E.N. Konovodova, T.N. Sokur, S.I. Khodova, J.A. Gorodnicheva // The 31st International Congress on Pathophysiology of Pregnancy (October 28-30, 1999). - Beijing, China, 1999. 
  15. Профилактическое применение напитка «Золотой шар» у беременных / Н.А. Ильясова, В.М. Коденцова, О.А. Вржесинская, В.А. Исаева, Н.А. Бекетова, А.Г. Таранова, Л.А. Харитончик, Л.Н. Шатнюк, Е.Н. Коноводова, В.Б. Спиричев, В.А. Бурлев // Проблемы беременности высокого риска: материалы международного семинара (15-19 ноября 1999 г.). - М., 1999. - С. 166- 168.
  16. Динамика содержания ретинола, бета-каротиноидов, и альфа-токоферола у беременных с анеимей и гестозом на фоне лечения / Л.Е. Мурашко, В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Т.Н. Сокур, Л.Н. Юсупова, Р.А. Нерсесян // Проблемы беременности высокого риска: материалы международного семинара (15-19 ноября 1999 г.). - М., 1999. - С. 81- 82.
  17. Влияние анемии на течение и исходы беременности у пациенток с привычным невынашиванием в анамнезе / А.А. Чельдиева, Е.Н. Коноводова, Т.И. Водолазская, В.А. Бурлев, В.М. Сидельникова // Проблемы беременности высокого риска: материалы международного семинара (15-19 ноября 1999 г.). - М., 1999. С.200-202.
  18. Использование в питании беременных женщин витаминизированного напитка с железом / В.М. Коденцова, О.А. Вржесинская, Н.А. Ильясова, В.А. Исаева, Н.А. Бекетова, А.Г. Таранова, Л.А. Харитончик, Е.Н. Коноводова, Л.Н. Шатнюк, В.А. Бурлев, В.Б. Спиричев // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - 2000. - № 2. - С. 11-13.
  19. Особенности течения и исходов беременности у женщин с привычным невынашиванием и анемией / А.А. Чельдиева, В.М. Сидельникова, В.А. Бурлев, Т.И. Водолазская, Е.Н. Коноводова // Медико-социальные аспекты репродуктивного здоровья женщин: материалы Пленума Рос. ассоц. акуш.-гинек. -М., 2000. -С. 321-324.
  20. Fat soluble vitamins in serum of pregnant women with anemia and OPH gestosis. L.E. Mourashko, V.A. Bourlev, E.N. Konovodova, F.S. Badoeva, Z.S. Zaidieva / 12th World Congress International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (July 9-13, 2000). - Paris, France, 2000. - P. 197.
  21. Serum erythropoietin in normal and anaemic postpartum women / V.A. Burlev, A.M. Torchinov, R.A. Nersessian, E.N. Konovodova // XVI FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics (September 3-8, 2000). -Washington, 2000.
  22. Активность эритропоэтина в крови у родильниц / В.А. Бурлев, А.М. Торчинов, Р.А. Нерсесян, Е.Н. Коноводова, С.В. Павлович // Фундаментальные и прикладные проблемы биотехнологии и медицины: материалы Юбилейной научно-технической конференции (19-20 апреля 2000 г.). - СПб., 2000. - С. 13.
  23. Дифференцированный подход к восполнению кровопотери во время кесарева сечения и миомэктомии / О.В. Семенова, Г.С. Шмаков, А.М. Абубакирова, Л.Е. Мурашко, И.И. Баранов, Н.К. Матвеева, Е.Н. Коноводова // Проблемы беременности. - 2000. - № 1. - С. 73-77.
  24. Клиническое значение депонированного железа у беременных с анемией на фоне лечения эритропоэтином / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Л.Е. Мурашко, Т.Н. Сокур, Л.Н. Юсупова, С.В. Павлович, Нерсесян Р.А. // Проблемы репродукции. 2001. - № 1. С. 41-46.
  25. Активность эритропоэтина у беременных с анемией и привычным невынашиванием / В.А. Бурлев, В.М. Сидельникова, Е.Н. Коноводова, Т.И. Водолазская, Т.И. Цидаева, З.С. Зайдиева, А.А. Чельдиева // Проблемы репродукции. - 2001. - № 4. - С. 44-47.
  26. Бурлев, В.А. Антиоксидантные витамины у беременных с железодефицитной анемией и гестозом на фоне лечения / В.А. Бурлев, Л.Е. Мурашко, Е.Н. Коноводова // Акушерство и гинекология.- 2002. - № 6. - C. 16-20.
  27. Коррекция железодефицитных состояний у беременных с гестозом / Ж.А. Сопоева, Е.Н. Коноводова, В.А. Бурлев, Л.Е. Мурашко // Проблемы репродукции. - 2002. -Т. 8. - № 6. С. 56-59.
  28. Объемный транспорт кислорода у беременных с анемией и гестозом при лечении Ферро-Фольгаммой / Л.Е. Мурашко, Е.Н. Коноводова, В.А. Бурлев, Ж.А. Сопоева // Русский мед. журнал. - 2002. -Т. 10. - № 7 (151). - С. 364-367.
  29. Эритропоэтин у родильниц с анемией / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Р.А. Нерсесян, А.М. Торчинов, Л.П. Коробицын // Проблемы репродукции. - 2002. -№ 5. - С. 53-56.
  30. Коноводова, Е.Н. Анемия после кесарева сечения / Е.Н. Коноводова // Мать и дитя: материалы IV Рос. науч. форума (21-25 октября 2002 г.). –М., 2002. -Т. 1. - С. 330-332.
  31. Коэффициент насыщения трансферрина железом у беременных / Е.Н. Коноводова, В.А. Бурлев, Н.Ф. Кравченко, О.К. Карибджанов, Ж.А. Сопоева, Л.Е. Мурашко // Проблемы репродукции. - 2003. - № 4. - С. 76-78.
  32. Рекомбинантный эритропоэтин в предоперационном лечении анемии у женщин с миомой матки: сообщение I / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, А.С. Гаспаров, О.Э. Барабанова, Л.П. Коробицын // Проблемы репродукции. -2003. - № 5. - C. 23-27.
  33. Эпокрин в лечении железодефицитной анемии у больных миомой матки после гистерэктомии: сообщение II / В.А. Бурлев, А.С. Гаспаров, Е.Н. Коноводова, О.Э. Барабанова, Л.П. Коробицын // Проблемы репродукции. - 2003. - № 6. - C. 59-64. 
  34. Бурлев, В.А. Лечение железодефицитной анемии у больных c миомой матки / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, О.Э. Барабанова // Гинекология. - 2003. -Т. 5. - № 4. - С. 174-178.
  35. Опыт применения рекомбинантного эритропоэтина в предоперационном лечении анемии у больных миомой матки / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, А.С. Гаспаров, О.Э. Барабанова, В.А. Лузан // Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний: материалы международного конгресса (12-16 мая 2003 г.). – М., 2003. - С. 114.
  36. Новый подход к лечению железодефицитной анемии у больных миомой матки / В.А. Бурлев, А.С. Гаспаров, Е.Н. Коноводова, О.Э. Барабанова // Новые технологии в гинекологии: материалы международного конгресса с курсом эндоскопии (9-13 июня 2003 г.). –М., 2003. - С. 34.
  37. Бурлев, В.А., Профилактика, коррекция и лечение железодефицитных состояний у беременных / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова // Мать и дитя: материалы V Рос. науч. форума (6-10 октября 2003 г.). –М., 2003. – С. 105-106.
  38. Рекомбинантный эритропоэтин в комплексной подготовке к хирургическому лечению и реабилитации после операции больных миомой матки и железодефицитной анемией / В.А. Бурлев, А.С. Гаспаров, Е.Н. Коноводова, О.Э. Барабанова // Мать и дитя: материалы V Рос. науч. форума (6-10 октября 2003 г.). –М., 2003. – С. 302-304.
  39. Коноводова, Е.Н. Эффективность применения препарата Ферро-Фольгамма у беременных и родильниц с железодефицитной анемией / Е.Н. Коноводова, В.А. Бурлев // Русский мед. журнал. - 2003. Т. 11. -№ 16. - С. 899-901. 
  40. Коноводова, Е.Н. Диагностика и лечение железодефицитных состояний у беременных / Е.Н. Коноводова // Гинекология. - 2003. – T. 5. - № 6. - C. 258-260.
  41. Коэффициент насыщения трансферрина железом у беременных / Е.Н. Коноводова, В.А. Бурлев, Н.Ф. Кравченко, О.К. Карибджанов, Ж.А. Сопоева, Л.Е. Мурашко // Журнал Рос. общества акушеров-гинекологов. - 2004. - № 3. - С. 17-19.
  42. Коноводова, Е.Н. Эритропоэтин у плода и новорожденного / Е.Н. Коноводова // Акушерство и гинекология. - 2004. - № 1. - С. 13-16.
  43. Бурлев, В.А. Синдром неадекватной продукции эритропоэтина у больных с миомой матки. / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова // Проблемы репродукции. - 2004. - № 3. - C. 27-33.
  44. Бурлев, В.А. Синдром неадекватной продукции эритропоэтина у беременных с гестозом / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Л.Е.Мурашко // Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза (24-28 мая 2004 г.). –М., 2004. - С. 31.
  45. Сокур, Т.Н. Истинный дефицит железа у беременных с анемией / Т.Н. Сокур, Е.Н. Коноводова, Н.В. Дубровина // Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза (24-28 мая 2004 г.). –М., 2004. - С. 227-228.
  46. Бурлев, В.А. Лечение синдрома неадекватной продукции эритропоэтина у больных с миомой матки / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний: материалы международного конгресса (июнь, 2004 г.) / НЦ АГиП РАМН; под ред. В.И. Кулакова и Л.В. Адамян. - М., 2004. - С. 74-75.
  47. Бурлев, В.А. Современные возможности патогенетического лечения железодефицитной анемии у больных с миомой матки / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова // Русский мед. журнал. - 2004. - Т. 12. - № 1. - С. 20-22.
  48. Коноводова, Е.Н. Продукция эритропоэтина у беременных с железодефицитной анемией / Е.Н. Коноводова // Мать и дитя: материалы VI Рос. науч. форума (12-15 октября 2004 г.). –М., 2004. - С. 95-96.
  49. Бурлев, В.А. Новые аспекты патогенетического лечения анемии у больных с миомой матки / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова // Мать и дитя: материалы VI Рос. науч. форума (12-15 октября 2004 г.). –М., 2004. - С. 307-308.
  50. Лечение анемии у родильниц эритропоэтином / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, В.Л. Тютюнник, Т.Э. Карапетян // Мать и дитя: материалы VI Рос. науч. форума (12-15 октября 2004 г.). –М., 2004. - С. 38.
  51. Антианемическая терапия у больных с миомой матки при оперативных вмешательствах различными доступами / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, О.Э. Барабанова, Е.Д. Дубинская // Мать и дитя: материалы VI Рос. науч. форума (12-15 октября 2004 г.). –М., 2004. - С. 306-307.
  52. Коноводова, Е.Н. Ферро-Фольгамма+Эритропоэтин – новые возможности  лечения анемии у больных с миомой матки / Е.Н. Коноводова, В.А. Бурлев // Фарматека. - 2004. -№ 15 (92). - C. 70-73.
  53. Рациональные схемы лечения родильниц с железодефицитной анемией / Е.Н. Коноводова, В.А. Бурлев, В.Л. Тютюнник, Г.А. Вердян // Русский мед. журнал. - 2005. – Т. 13. -№ 1. - С. 25-27.
  54. Коноводова, Е.Н.Железодефицитные состояния: Когда и кому назначать Тотему? / Е.Н. Коноводова // Фарматека. - 2005. - № 6 (101). - C. 34-40.
  55. Коррекция латентного дефицита железа у беременных / Е.Н. Коноводова, В.А. Бурлев, Н.В. Орджоникидзе, Т.Б. Елохина // Человек и лекарство: материалы XII Рос. национ. конгресса (18-22 апреля 2005 г.). –М., 2005. -С. 147.
  56. Бурлев, В.А. Заместительная терапия эритропоэтином у больных миомой матки и железодефицитной анемией / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова // Человек и лекарство: материалы XII Рос. национ. конгресса (18-22 апреля 2005 г.). –М., 2005. -С. 76.
  57. Серов, В.Н. Железодефицитные состояния у беременных / В.Н. Серов,  В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Е.В. Жаров, М.Б. Охапкин, В.О. Лопухин // Российский клинический опыт для акушеров-гинекологов: серия научно-практических информационных материалов. –М., 2005. - 32 с.
  58. Коноводова, Е.Н. Применение поливитаминов при беременности и после родов / Е.Н. Коноводова, В.Л. Тютюнник, Н.А. Якунина // Русский мед. журнал. - 2005. - Т. 13. - № 17 (241). - С. 1126-1129.
  59. Лечение беременных с латентным дефицитом железа / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Н.В. Орджоникидзе, В.Н. Серов, Т.Б. Елохина, Н.А. Ильясова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2006. -№ 1. -C. 64-68.
  60. Селективная профилактика железодефицитной анемии у беременных / Е.Н. Коноводова, В.А. Бурлев, Н.В. Орджоникидзе, Т.Б. Елохина, Н.А. Ильясова // Человек и лекарство: материалы XIII Рос. национ. конгресса (3-7 апреля 2006 г.). –М., 2006. - С. 401.
  61. Бурлев, В.А. Активность эритропоэтина у родильниц в зависимости от объёма кровопотери / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Н.А. Ильясова //. Мать и дитя: материалы VIII Рос. науч. форума (3-6 октября 2006 г.). – М., 2006. - С. 52.
  62. Бурлев, В.А. Гематологическая и феррокинетическая характеристика стадий дефицита железа у беременных / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Н.А. Ильясова // Мать и дитя: материалы VIII Рос. науч. форума (3-6 октября 2006 г.). – М., 2006. - С. 51.
  63. Коноводова, Е.Н. Факторы риска развития железодефицитной анемии у родильниц по данным ретроспективного анализа / Е.Н. Коноводова // Мать и дитя: материалы VIII Рос. науч. форума (3-6 октября 2006 г.). – М., 2006. - С. 118.
  64. Уровень эритропоэтина и эффективность лечения анемии у беременных с привычным невынашиванием в анамнезе / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Т.И. Водолазская, Т.И. Цидаева, А.А. Чельдиева // Проблемы репродукции. - 2007. - № 3. - С. 71-74.
  65. Серов, В.Н. Железодефицитные состояния у женщин в различные возрастные периоды. Когда назначать Ферлатум? / В.Н. Серов, В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова // Русский мед. журнал. - 2007. –Т. 15. -№ 3. -С. 186-190
  66. Селективная профилактика железодефицитной анемии у беременных // В.Н. Серов, В.А. Бурлев, Н.В. Орджоникидзе, Е.Н. Коноводова, Т.Б. Елохина, Н.А. Ильясова // Журнал Рос. общества акушеров-гинекологов. - 2006. - № 2. - С. 10-12.
  67. Коноводова, Е.Н. Клинические варианты манифестного дефицита железа у беременных / Е.Н. Коноводова, В.А. Бурлев // Мать и дитя: материалы IX Рос. науч. форума (2-5 октября 2007 г.). – М., 2007. - С. 123-124.
  68. Коноводова, Е.Н. Эффективность лечения манифестного дефицита железа у родильниц рекомбинантным эритропоэтином / Е.Н. Коноводова, В.Л. Тютюнник, В.А. Бурлев // Репродуктивное здоровье семьи: материалы второго междунар. конгресса по репродукт. медицине (21-24 января 2008 г.) – М., 2008. – С. 83.
  69. Бурлев, В.А. Синдром неадекватной продукции эритропоэтина  у беременных с гестозом / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.2007.-Т.6.-№6 С. 16-21.
  70. Серов, В.Н. Железодефицитные состояния у беременных и родильниц,  / В.Н. Серов, В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова // Глава №5 в книге: Алгоритмы диагностики и лечения гинекологических заболеваний. Под редакц. В.Н.Серова - М.2008.-апрель.-200 с. Литтерра.





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.