WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

САЛУГИНА

Светлана Олеговна

ЮВЕНИЛЬНЫЙ АРТРИТ –

КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ, ТЕЧЕНИЕ И ИСХОДЫ

ПРИ  МНОГОЛЕТНЕМ НАБЛЮДЕНИИ

14.00.39 – Ревматология

14.00.09 – Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2009

Работа выполнена в Учреждении российской академии медицинских наук научно-исследовательском институте ревматологии РАМН

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Кузьмина Нина Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Алексеева Екатерина Иосифовна

доктор медицинских наук, Лукина Галина Викторовна

доктор медицинских наук, профессор Щербакова Марина Юрьевна

Ведущая организация: Государственное Образовательное Учреждение Высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова» Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится 6 ноября в 13 часов на заседании  диссертационного совета Д.001.018.01. при Учреждении российской академии медицинских наук научно-исследовательском институте ревматологии РАМН (115522, г. Москва, Каширское шоссе, д.34А).

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке Учреждения российской академии медицинских наук научно-исследовательском институте ревматологии РАМН

Автореферат разослан «__________»  2009г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

кандидат медицинских наук ДЫДЫКИНА И.С.  

Актуальность проблемы

Ювенильный артрит (ЮА) остается одной из актуальных проблем современной детской ревматологии и педиатрии в целом, поскольку является наиболее распространенной патологией среди воспалительных ревматических заболеваний детского возраста. Изучению ЮА в течение последних десятилетий были посвящены труды многих отечественных и зарубежных ревматологов (А.А.Яковлева, 1971; А.В.Долгополова, 1973;  И.Е.Шахбазян, 1976; Н.Н.Кузьмина, И.М.Воронцов,  2001;  Е.И.Алексеева, 2007;  E.J. Brewer, 1982; J.T.Cassidy, 2005). Предметом обсуждений и дискуссий на протяжении многих лет являлись вопросы терминологии и классификации ЮА, критериальной диагностики, которые до настоящего времени остаются нерешенными.

Согласно современным представлениям  ЮА рассматривается как  обобщающее понятие, объединяющее гетерогенную группу хронических заболеваний суставов, имеющих различный этиопатогенез и иммуногенетическое происхождение, различную нозологическую принадлежность и неоднозначный прогноз. Под терминологическим обозначением ЮА сегодня рассматривается ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) как самостоятельная нозологическая форма, аналогичная взрослому ревматоидному артриту (РА) и ювенильный хронический артрит (ЮХА) как заболевание суставов на той стадии, когда точно верифицировать диагноз не представляется возможным. Однако однозначных и согласованных суждений о нозологической принадлежности артритов, составляющих ЮА, до настоящего времени среди детских ревматологов нет.

Основой терминологических, классификационных, диагностических и других аспектов проблемы ЮА является разделение  на варианты или формы. Так  несмотря на наличие множества классификаций все исследователи едины в том, что существуют 3 клинических варианта дебюта ЮА: системный, полиартикулярный  и  олигоартикулярный.  Последний, как принято в международной классификации ILAR (1997,2001г.г.) для ювенильного идиопатического артрита (ЮИА), по течению разделяется на персистирующий (4 и менее суставов после 6 месяцев) и  распространившийся (более 4 суставов после 6 месяцев), что используется в научных исследованиях, а также в повседневной практике. Выдвинутое еще G.Still предположение, что эти варианты, возможно, являются самостоятельными заболеваниями, до настоящего времени обсуждается, однако научно обоснованных подтверждений тому нет.

ЮА - хроническое заболевание, нередко продолжающееся во взрослом состоянии и оказывающее значительное влияние на жизнь пациента в целом, состояние его здоровья, адаптацию в семье и в обществе. Основными задачами врачей являются осуществление контроля над ним, достижение ремиссии, профилактика осложнений, обеспечение наилучшего исхода болезни и благоприятного жизненного и социального прогноза. Все эти задачи трудно решать, если не представлять течение заболевания в целом от его дебюта в детстве до исходов во взрослом состоянии.

В последние годы интенсивно проводятся исследования по изучению клинико-лабораторных и инструментальных характеристик артрита на ранних стадиях не  только у взрослых, но и у детей (В.И.Пуринь, 1999, Е.Л.Насонов, Д.Е.Каратеев 2006; H. Michels,1987; B.A. Gare, A. Fasth, 1995; N.Wiles, 2000; M.J. Al-Matar, 2002; S.L.Bowyer, 2003; P.Emery, 2005; A.Selvaag, 2005). Однако имеющиеся публикации зарубежных и отечественных авторов, посвященные раннему артриту у детей, особенно отражающие проспективные исследования, немногочисленны.

Во многом нерешенными остаются вопросы ранней диагностики. Исходя из клинико-иммунологической концепции возникновения ЮА, в последние годы обсуждается целый ряд лабораторных (преимущественно иммунологических) параметров, играющих важную роль в развитии болезни и ее распознавании, к которым относят антитела к цитруллинированным белкам: к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ). У детей данные, касающиеся частоты выявления этих АТ, и их роли при ЮА изучены недостаточно и представлены в небольшом количестве зарубежных публикаций для АЦЦП, а для АМЦВ практически отсутствуют (T.Avcin, R.Cimaz et al, 2002; O.Кasapcopur, S.Altun et al, 2004; K.D.Ferucci, D.S.Malka et al, 2005; V.Gerloni, B.Teruzzi, F.Fantini, 2007;  B.J.Mistry et al., 2008).

Наряду с клинико-лабораторными аспектами проблемы раннего ЮА некоторыми учеными выделяются предикторы неблагоприятного прогноза при различных вариантах ЮА, выявляемые уже в дебюте. (Е.И.Алексеева 2007, N.Ruperto et al. 1992, B.A. Gare et al. 1995, J.Van Der Net et al.1996,  С.Modesto et al. 2001,  Van Rossum et al. 2003, K.Oen еt al. 2003).

Интерес представляют и вопросы отдаленных исходов ЮА при длительном течении болезни. Публикации  последних лет отражают некоторые параметры исхода ЮА при большом сроке заболевания, однако данные различных авторов противоречивы; отечественные исследования, касающиеся этих вопросов, единичны (В.И.Пуринь, 1999; Е.Ю. Логинова, 2000; F.K.Pedersen et al., 1987; N.Ruperto et al., 1997; S. Prahalad et al., 1998; M.Zak et al., 2000;  K. Oen, J.C. Packham et al., 2002; A. Ravelli et al., 2004; S. Magni-Manzoni, A. Martini et al., 2008). Согласно имеющимся сведениям из отечественных и зарубежных источников, касающихся отдаленного прогноза, ЮА  часто является причиной ухудшения состояния здоровья, дискомфорта и функциональной недостаточности (Е.И. Алексеева, 2002; K. Yarosova, 2002;  B.Flato, 2003).  С другой стороны, есть мнения об относительно благоприятном течении и исходе ЮА  (Е.Ю. Логинова, 2000;  L. Berlitsson,  2002).

Все вышеизложенное послужило  основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

На  основании  многолетнего  опыта  работы  детской клиники Института ревматологии  представить комплексную характеристику ЮА на разных этапах становления и развития болезни (дебют, течение, исходы), определить прогноз и нозологическую  принадлежность у пациентов различного возраста (дети, подростки, взрослые) при длительном течении заболевания (до 30 и более лет).

Задачи исследования

  1. Охарактеризовать клинико-лабораторный симптомокомплекс  ЮА  на ранних  стадиях  заболевания (до 6 месяцев и последующие 1-2 года).
  2. Определить частоту выявления и диагностическую значимость антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и антител к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ) у пациентов с ранним ЮА.
  3. Провести анализ течения, исходов ЮА в различных возрастных группах (дети, подростки, взрослые), общей эффективности терапии на ранних сроках и при длительности заболевания 10-30 и более лет.
  4. Оценить функциональный и социальный статус пациентов при различной давности ЮА.
  5. Выявить факторы, влияющие на течение ЮА, его исходы и прогноз.
  6. Установить нозологическую принадлежность ЮА на ранних сроках  и при многолетнем течении болезни.
  7. Оценить  приемлемость ранних и «поздних» Восточно-Европейских диагностических критериев ЮРА в дебюте заболевания и при длительном его течении  в  реальной клинической практике и подойти к вопросу о необходимости их модификации.

Научная новизна

Впервые в отечественной педиатрической ревматологии выполнено проспективное исследование, позволившее представить комплексную клинико-лабораторную характеристику  ЮА, начиная с первых месяцев становления болезни (до 6 месяцев) и в ближайшие 1-2 года. Многолетнее наблюдение (до 30 и более лет) дало основание проследить течение заболевания у пациентов различных возрастных групп (дети, подростки, взрослые) и установить факторы, влияющие на исходы и прогноз.

Принципиально новым явилось определение частоты  и  диагностической значимости  иммунологических маркеров - АЦЦП и АМЦВ. Установлено, что АЦЦП, выявленные  у пациентов с ранним ЮА, могут служить индикаторами более агрессивного течения с формированием серьезного по прогнозу полиартикулярного ЮРА  и в связи с этим являться основанием для раннего назначения агрессивной терапии.

Обобщение данных, полученных на различных этапах наблюдения,  позволило утвердиться в концепции неоднородности ЮА как группы хронических воспалительных заболеваний суставов, окончательное формирование которых и их нозологическая принадлежность может завершиться в отдаленные сроки от начала болезни.

Проведенная оценка приемлемости разработанных в 70-е годы XX века Восточно-Европейских диагностических критериев ЮРА показала, что в  настоящее время они нуждаются в модификации, и стала основанием для разработки современной рабочей классификации ЮА.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования послужили основанием для модификации имеющихся классификационных и диагностических критериев ЮРА. Выявлены признаки неблагоприятного прогноза на ранних стадиях болезни, обоснована необходимость учета варианта дебюта и течения ЮА при выборе тактики лечения пациентов. Показана целесообразность определения в сыворотке крови АЦЦП  на ранних стадиях болезни для прогнозирования нозологической принадлежности и характера течения заболевания. Все выше изложенное имеет значение не только для ревматологов, но и для педиатров.

Положения, выносимые на защиту

  1. ЮА рассматривается как неоднородная группа хронических воспалительных заболеваний суставов, имеющих различные исходы, нозологическую принадлежность  и неоднозначный прогноз.
  2. При оценке тяжести и прогноза ЮА независимо от нозологической принадлежности принципиально важным является учет наряду с тремя вариантами дебюта заболевания (системный, полиартикулярный, олигоартикулярный) характера его дальнейшего течения.
  3. Наиболее благоприятным по вероятности развития полной ремиссии, минимальным функциональным нарушениям, общему прогнозу следует считать  олигоартикулярный  (персистирующий)  вариант ЮА.
  4. Основными факторами неблагоприятного отдаленного прогноза ЮА рассматриваются системные проявления (лихорадка, сыпь, лимфаденопатия, гепатолиенальный синдром, серозит); полиартрит в дебюте и в течение болезни; высокая активность заболевания; положительный тест на РФ; раннее вовлечение суставов запястья при полиартикулярном варианте;  тазобедренных суставов при системном ЮА.
  5. Наличие АЦЦП  на ранних стадиях у больных ЮА служит предиктором формирования ЮРА,  полиартикулярного поражения  и серьезного прогноза.
  6. Многолетнее наблюдение позволило констатировать, что эволюция ЮА в нозологическом плане идет по пути формирования различных заболеваний суставов таких как РА, АС, ПА и др.
  7. Утверждается целесообразность модификации диагностических критериев ЮРА.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на II Школе молодого ревматолога (Звенигород, 2004г.), на заседании кардиоревматологической секции Московского городского общества детских врачей (Москва, 2004г), представлены в виде стендовых докладов на ХI (Кошицы, Чехия, 2004г), ХII (Версаль, Франция, 2005г.), XV (Лондон, Великобритания 2008г.) Европейских конгрессах по педиатрической ревматологии, IV Съезде ревматологов России (Казань, 2005г.), на заседании Ученого Совета ГУ Институт ревматологии РАМН (г.Москва, 2005). Работа, выполненная на основе материалов диссертации, заняла III место в конкурсе оригинальных научных работ на IV Съезде ревматологов России (Казань, 2005г.). Результаты работы докладывались в рамках XIII и XIV Конгрессов «Человек и Лекарство» (г. Москва, 2006,2007 г.г.);  III Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний» (г. Смоленск, 2007г.); VIII Конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (г. Москва, 2007г.);  V, VI, VII Северо-Западной научно-практических конференций по ревматологии (г. Санкт-Петербург 2005г., г. Петрозаводск 2006г., г.Вологда 2007г.); X, XI, XII Конгрессов педиатров (г. Москва 2006, 2007, 2008 г.г.); научно-практических конференций Института ревматологии (г.Москва 2005, 2006, 2007, 2008 г.г.), общества педиатров (г.Ярославль 2006г.), городской научно-практической конференции г. Северодвинск  2008г., V съезде ревматологов России, г.Москва 2009г.  Первичная экспертиза диссертации была проведена на заседании ученого совета НИИР РАМН (протокол №11 от 28 апреля 2009г.). 

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику детского отделения ГУ Институт ревматологии РАМН и явились основанием для проведения модификации классификационных и апробации диагностических критериев ЮРА применительно к современным условиям и использования их в повседневной работе. Выявленное диагностическое значение АЦЦП стало основанием для определения этих антител у пациентов с  ЮА на ранних стадиях болезни для прогнозирования развития ЮРА и полиартикулярного варианта поражения, а также раннего назначения агрессивного лечения у данного контингента больных.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 33 печатных работы, из них 12 статей и 21 тезисов. 7 статей опубликованы в ведущем рецензируемом журнале «Научно-практическая ревматология», определенном Высшей аттестационной комиссией для публикаций основных результатов докторских диссертаций. 

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 289 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных наблюдений, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 216 литературных источников (43 отечественных и 173 иностранных). Диссертация иллюстрирована 63 таблицами, 104 рисунками, 6 клиническими примерами.

Материал и методы исследования

Для решения поставленных цели и задач в работу были включены 444 больных, составивших 3 группы (табл.1). Подавляющее большинство пациентов находились на стационарном или амбулаторном лечении в детском отделении Института ревматологии  с 1968 по 2008 г.г. (т.е. за 40 летний период).

Таблица 1

Общая характеристика пациентов, включенных в исследование (n=444)

1 группа -

ранний артрит

N = 135

2 группа -

катамнез

N = 96

3 группа -

катамнез

N = 213

Пол: М/Ж (%)

53/82 (39,3/60,7)

16/80 (16,7/83,3)

58/155(27,2/72,8)

Возраст (ср.лет)

7,9±5,0 (1-16)

14,3±2,0 (11-18)

23,9±6,5(16-60)

Давность заболевания (ср.)

2,9±1,6 (0,5-6) мес.

12,0±2,0 (10-16) лет

27,4±6,8(10-53) лет

1 (проспективная) группа - 135 детей с ранним артритом (давностью заболевания до 6 месяцев). Набор пациентов осуществлялся  по обращаемости в детскую консультативную поликлинику Института ревматологии, а также  при госпитализации в стационар в период с 2003 по 2007 гг.;

2 (ретроспективная) группа – 96 детей и подростков с длительностью заболевания не менее 10 лет, находившихся на стационарном лечении в детском отделении Института ревматологии в период с 1988 по 2002г.г.;

3 (ретроспективная) группа - 213 взрослых пациентов, страдающих  ЮА  10 и более лет, большинство из которых также находились на стационарном или амбулаторном лечении в детском отделении Института ревматологии  с 1968 по 2008 г.г. Часть больных  обратились в институт  впервые самостоятельно или по направлению.  97  были консультированы очно и обследованы.

Среди включенных в исследование в трех группах преобладали пациенты женского пола (60,7%-83,3%-72,8%), средний возраст больных в зависимости от группы колебался от 7,9±5,0 лет до 23,9±6,5 лет. Давность заболевания в группе раннего артрита составила от 2 недель до 6 месяцев, в двух других варьировала от 10 до 53 лет.

Всем пациентам было проведено общепринятое в ревматологии клинико-лабораторное, инструментальное обследование, произведена оценка активности заболевания, наличие ремиссии, состояния здоровья с учетом клинического, функционального (с использованием опросников HAQ, CHAQ) и социального статусов. За детьми с ранним ЮА наблюдение осуществлялось каждые 3 месяца амбулаторно или путем повторных госпитализаций с выполнением обследований при включении,  через 6 – 12 – 24 месяца. Взрослые больные (369 человек) были анкетированы путем рассылки анкет по почте, телефонного или личного опроса. Информация была получена от 217 респондентов, из которых 4 человека умерли.

У детей с ранним ЮА в сыворотке крови были определены концентрации АЦЦП (80 пациентов) и АМЦВ (85 пациентов). В качестве группы сравнения были использованы 54 больных  ранним РА, 27 – с недифференцированным артритом (НА), 51 условно здоровых ребенка.

Тестирование на АЦЦП проводилось ИФМ с помощью коммерческих наборов “Axis Shield Diagnostics Limited” (Великобритания). Верхняя граница нормальной концентрации - 5,0 ЕД/мл. Концентрация АMЦВ определялась ИФМ с помощью  коммерческих тест-систем “Orgentec Diagnostics” (Германия). Верхняя граница нормы – 25 Ед/мл.

Оценка  диагностических критериев ЮРА у пациентов с ранним ЮА осуществлялась с использованием ранних диагностических критериев ЮРА (n=130), у больных с длительностью ЮА более 6 месяцев – Восточно-Европейских диагностических критериев ЮРА  (n=260).

При апробации диагностических критериев и определении нозологической принадлежности заболевания у пациентов детского и подросткового возраста применялись терминологические обозначения ЮА, ЮРА, ЮХА. У больных с длительностью артрита не более 3х месяцев и как общегрупповое обозначение использовался термин ЮА. Диагноз ЮРА согласно разработанным в отделении критериям предусматривал наличие артрита  длительностью 3 и более  месяцев  в сочетании как минимум с 2 из 5 следующих признаков: 1. симметричный полиартрит с поражением верхних и нижних конечностей; 2. вовлечение мелких суставов кистей с типичными деформациями («ревматоидная кисть»); 3. деструктивный артрит; 4. наличие ревматоидных узелков; 5. позитивность по РФ (в титре 1:40 и выше). Диагноз ЮХА выставлялся при длительности артрита более 3х месяцев и еще не сформировавшейся его нозологической принадлежности до окончательной верификации диагноза.

Нозологическая принадлежность заболевания у взрослых пациентов  определялась в соответствии с критериями, принятыми для диагностики во взрослой ревматологической практике.

Результаты и  обсуждение

Анализ течения, исходов ювенильного артрита у пациентов различных возрастных групп на ранних стадиях и при длительном течении

Как показало наше исследование, во всех 3х группах в дебюте превалировал олигоартикулярный характер суставного поражения (55,4%-52%-62,4%) (рис.1).

 

Рис.1. Характеристика суставных проявлений в дебюте и в динамике

Проспективное наблюдение за нашими пациентами с ЮА на ранних сроках  (1 группа) показало, что в первые годы болезни небольшое преобладание пациентов с олигоартритом  сохранилось, однако с течением времени у 43% больных отмечалось количественное прогрессирование, в группах с длительным ЮА полиартикулярный вариант стал доминирующим (78,1%-72,9%).

Определенный интерес представила эволюция моно-олигоартрита на разных этапах (рис.2). По нашим данным процент пациентов с моноартритом, формирующих полиартрит в первые 2 года от дебюта (8,3%) нарастал по мере увеличения длительности болезни и через 10 и более лет  составил 66,7%. Среди больных с олигоартритом 11,1% развили полиартрит  уже на ранних этапах, 2/3 - через 10 и более лет от начала, причем уже генерализованного характера.  Эти данные подчеркивают тенденцию к количественному прогрессированию артрита  по мере увеличения длительности болезни.

Рис.2. Эволюция моно-олигоартрита в первые годы и при длительном наблюдении

Системный вариант болезни отмечался у 10% пациентов в группе раннего ЮА, у 23%  детей и подростков 2 группы, у 19,6% взрослых, что свидетельствует  о малом удельном весе системного варианта ЮА по сравнению с поли- и олигоартритом, а также снижении частоты встречаемости таких больных в последние годы. В динамике системные признаки у пациентов практически не рецидивировали, либо появлялись в редуцированном виде, а спустя годы присутствовали лишь у 3%. Дальнейшая тяжесть состояния у большинства пациентов с системным ЮА была обусловлена развитием полиартикулярного суставного синдрома, который формировался в течение первых лет болезни, что делает похожим данный вариант ЮА на полиартикулярный. Следует отметить, что в последние годы среди системных проявлений болезни отмечена  редкая заинтересованность серозных оболочек.

Такой важный диагностический признак как симптом утренней скованности и имеющий существенное значение для взрослых больных РА, у половины детей с ЮА  в дебюте болезни отсутствовал. Если утренний дискомфорт все же был, то длительностью более часа встречался лишь у небольшого числа (16,4%) больных, а в дальнейшем число пациентов со скованностью в суставах и ее длительность  еще уменьшались. У пациентов, длительно болеющих ЮА, скованность  выявлялась у 11,5% во 2 группе и у 14,7% в 3й. Жалобы на наличие скованности предъявляли, в основном,  больные с полиартикулярным РФ позитивным ЮА. Можно предположить, что длительная скованность является одним из ранних маркеров развития полиартикулярного ЮРА. Хоть этот факт и не обсуждается в литературе, по нашему мнению, данный симптом имеет важное дифференциально-диагностическое значение для ранней верификации ЮРА. Причем, по-видимому, важен не столько сам факт ее присутствия, сколько ее длительность.

Ревматоидные узелки (РУ) были выявлены у 1 больного с ранним ЮА через 2 года наблюдения, и у 3 взрослых больных, что подчеркивает крайнюю редкость встречаемости этого симптома при ЮА.

Увеит в группе раннего ЮА развился у 5,3% больных практически одновременно с артритом. Поражение глаз не ассоциировалось с малым числом вовлеченных в процесс суставов, возрастом и полом, как это всегда считалось, и не было характерным для больных с системными проявлениями. Последнее наблюдение подтверждает данные литературы, свидетельствующие о казуистически редкой зантересованности органов зрения при системном ЮА (S.Guillaume, 2000; F.Zulian, 2002; S.L.Bowyer, 2003; P.E.Carvounis, 2006 и др.). Развитие увеита четко ассоциировалось с наличием антинуклеарного фактора (АНФ) в сыворотке крови.  В первые годы наблюдения еще у двух больных присоединился увеит, а у двух уже сформировались осложнения (катаракта). При увеличении длительности заболевания процент больных, перенесших увеит, возрос (36,4% во 2 группе и 25,3%  в 3 группе). У всех поражение глаз развилось в пределах детского возраста в среднем через 5,7 лет после артрита. Однако сроки колебались от 1 года до 11 лет. Эти данные подтверждают факт  сохранения  риска  развития глазной патологии у больных  ЮА, который с возрастом уменьшается. На это же указывается и в литературе, свидетельствующей о наибольшей частоте присоединения увеита в первые 5 лет после артрита и постепенном снижении риска по мере увеличения длительности болезни (B.M. Ansell, 1976; J.J.Calabro, 1989; В.И. Пуринь, 1999; K.Kotaniemi, 2001). Через 10 и более  лет 57,1% детей и 50% взрослых имели различные осложнения (катаракта, глаукома и др.) вплоть до развития слепоты у 1 ребенка и 4 взрослых пациентов. 

Интересной и обнадеживающей особенностью ЮА  являлось отсутствие серьезной заинтересованности внутренних органов, что делает заболевание более благоприятным в прогностическом плане. Касаясь самого опасного, угрожающего жизни осложнения – амилоидоза внутренних органов,  который в прежние годы являлся основной причиной смерти больных, в нашем исследовании он был выявлен лишь у 2 мальчиков подростков (5,9%) и 3 взрослых пациентов (8,1%), страдающих системным ЮА. По данным литературы  вторичный амилоидоз как осложнение ЮА, например, в Северной Америке, встречается крайне редко, однако в некоторых странах Европы (Великобритания, Скандинавские страны, Польша и Германия) регистрируется у 5-7% детей с ЮА, что практически соответствует результатам, полученным в нашем исследовании.

Вопрос о сохранении активности болезни на разных этапах и возможности ее хотя бы временного прекращения обсуждается во многих работах. Анализ течения заболевания в группе раннего артрита показал, что активность в дебюте у большинства не превышала 1-2 степени (18,4%-61,8%), у части больных была высокой (19,8%),  причем наиболее она была выражена при системном ЮА (p<0,05), наименее при олигоартрите (p<0,001).  Несмотря на то, что в динамике (первые 2 года наблюдения) активность сохранялась у 52,7%, выраженность ее была у подавляющего большинства  невысокой (1-2ст). При длительном течении болезни (2 и 3 группы), несмотря на сохранение активности воспалительного процесса у 71%-87,8% уровень ее был также небольшим. Наиболее выраженной активность заболевания была у больных  системным и полиартикулярным по дебюту и течению ЮА.

Обострения заболевания, отмечавшиеся у 23,2%  больных ранним ЮА, в группах с длительным течением регистрировались почти у половины (рис.3).

Рис.3. Исходы  у больных  ЮА на разных этапах наблюдения

Рецидивирование  не зависело ни от возраста, ни от пола пациентов, ни от варианта ЮА.

Ремиссия – один из важнейших параметров исхода заболевания, поскольку о выздоровлении при большинстве вариантов  ЮА судить сложно. Полная ремиссия (без лечения)  формировалась к концу наблюдения у трети больных ранним ЮА, около 15% во 2 и 3 группах (рис.3).  По нашим данным, ремиссия чаще отмечалась у пациентов мужского пола, имеющих олигоартрит, и не зависела от возраста.

Продолжительность ремиссий, которые развивались на протяжении болезни примерно у трети длительно страдающих пациентов (20,8%-37,1%), колебалась от 1 года до 23 лет. Наличие ремиссий в течение заболевания с одной стороны свидетельствует о том, что такое возможно, но с другой показывает, что в дальнейшем не исключены и повторные атаки болезни, даже несмотря на большую протяженность светлого промежутка. Ремиссии достоверно чаще развивались у тех, кто регулярно лечился и получал БПВП, в то время как обострения регистрировались как при отсутствии базисных препаратов, так и на фоне их приема. Это может объясняться избирательной эффективностью имеющихся в настоящее время средств и необходимостью применения принципиально  новых препаратов у  больных (преимущественно с полиартритом), которые не отвечают на общеизвестные наиболее эффективные средства.

Одним из важных параметров исхода суставного заболевания является состояние функционального статуса пациентов.

Таблица 2

Функциональный статус пациентов с ранним ЮА (1 группа)

ЮА

СHAQ (%)

0-0,5

0,6-1,5

>1,5

Поли

47,1

32,4

20,6

Олиго

58,6

29,3

12,1

Системный

30

30

40

Всего

40,3

23,9

14,2

ЮА

ФК (%)

1

2

3

Поли

4,5

84,1

11,4

Олиго

14,1

81,7

4,2

Системный

16,7

41,7

41,7*

Всего

12

78,2

9,8

*p<0,05

Функциональный класс (ФК), оцененный по шкале О. Steinbrocker и опроснику CHAQ у большинства  больных ранним ЮА  оказался  в пределах первых двух степеней, причем наиболее затруднено самообслуживание было у больных системным ЮА (p<0,05) (табл.2). В общей группе среднее значение индекса CHAQ составило 0,8±0,8 баллов, у больных с системным ЮА 1,4±1,1, что достоверно превышало показатели у больных с олигоартритом (0,7±0,8; р=0,008). Нами была выявлена отчетливая взаимосвязь между показателями CHAQ и ФК (R=0,3, p=0,003), а также достоверная корреляция  значений CHAQ  с параметрами суставной активности: ЧПС (R=0,27, p=0,004), ИП (R=0,28, p=0,004), ЧБС (R=0,27, p=0,004), ИБ (R=0,29, p=0,002), выраженностью боли по ВАШ (R=0,5, p<0,001).

Согласно данным, полученным из опросника,  уже через 6 месяцев на фоне лечения достоверно снизились показатели CHAQ (p<0,001) и выросла доля пациентов с минимальными функциональными нарушениями или отсутствием таковых (CHAQ=0-0,5) (р=0,001). Аналогичные данные были получены при анализе ФК по шкале О. Steinbrocker, которые свидетельствуют о том, что  большинство пациентов к концу второго года наблюдения не имели серьезных ограничений  (ФК1-2). Уменьшился удельный вес детей с выраженной ФН  (CHAQ>1,5, р=0,02, ФК3,р=0,03).

При длительном течении около 2/3 больных оставались функционально сохранными, то есть было очевидно, что многие себя свободно обслуживали и даже могли заниматься профессиональной деятельностью (табл.3). 47,7% взрослых пациентов вообще не имели функциональных ограничений, однако у 6,6% нарушения были значительными и обуславливали инвалидизацию.

В целом выраженность функциональных ограничений по шкале О. Steinbrocker соответствовала нарастанию значений CHAQ и HAQ, что свидетельствовало о том, что обе методики в равной степени достоверно оценивают функциональный статус пациентов. В то же  время ряд авторов (J.E.Levinson, C.A.Wallace, 1991 и др.) придерживаются обратного,  утверждая, что определение ФК по О. Steinbrocker не обладает достаточной информативностью для оценки истинных функциональных способностей пациентов с ЮА.

Таблица 3

Функциональный статус пациентов с длительным течением заболевания (2 и 3 группы)

ЮА

ФК (%)

1

2

3-4

2 группа

34

41,6

23

3 группа

35

36

29

ЮА

СHAQ (HAQ) (%)

0

0,1-0,5 (0,1-1)

0,6-1,5(1,1-2,0)

>1,5(2,1-3,0)

2 группа

20

19

33

28

3 группа

47,7

33,5

12,2

6,6

Нами было выявлено достоверное влияние активности заболевания на функциональный статус, в то время как возраст и пол больного, вариант течения, а в дальнейшем длительность болезни своего воздействия не оказывали. Напротив, наличие рентгенологических изменений, деструктивного процесса,  серьезно ухудшали ФК. Больные с тяжелыми функциональными ограничениями, позволяющими обеспечить лишь  минимальное самообслуживание,  достоверно чаще страдали полиартикулярным или системным ЮА.

Существенным показателем прогрессирования заболевания следует считать степень рентгенологических изменений в суставах. Однако, как известно, в педиатрии в настоящее время не существует стандартизованного метода оценки рентгенологической стадии  заболевания, и детские ревматологи пользуются разработанной для взрослых классификацией О. Steinbrocker. Опыт показывает, что деструктивные изменения у детей с ЮА развиваются на более поздних стадиях болезни. По наблюдениям S.Prahalad, M.H.Passo у многих больных ЮА эрозии в области суставов кистей и стоп  не определялись даже при 10-15 летнем течении болезни. В нашем исследовании в группе раннего ЮА эрозии как основной рентгенологический маркер начинающейся суставной деструкции и прогрессии выявлялись у 18,2% через 2 года наблюдения, они были единичны и определялись преимущественно в суставах запястья и мелких суставах кистей у  больных с полиартритом. Через 10 и более лет от дебюта уже у 42% детей и подростков и у 50,6% взрослых присутствовали деструктивные изменения 3-4 стадии, причем была отмечена связь этих изменений с более старшим возрастом дебюта заболевания, полиартритом и позитивностью по РФ. Представленные данные заставляют врача уже в ранние сроки заболевания назначать адекватную, а иногда и агрессивную терапию для предупреждения формирования подобных изменений (рис.4,5).

Рис.4,5. Рентгенологические изменения (эрозии, анкилозы, подвывихи) при  длительности ЮА 10 и более лет (2 и 3 группы)

У трети пациентов с длительным течением болезни серьезные деструктивные процессы отсутствовали. Следует подчеркнуть, что при большой давности заболевания нами не было выявлено эрозивного процесса ни у одного больного с олигоартритом, в том числе среди взрослых. Определялась связь развития деструкции  с персистирующей активностью заболевания (R=0,4, p<0,001), что нашло отражение также в работе B.A.Gare с соавт.(1995).

Асептический некроз был выявлен примерно у трети пациентов 2 и 3 групп (34,1%-27,8%),  в первую очередь головок бедренных костей (89,3% - 88%) (рис.6,7).

Рис. 6,7. Асептический некроз у больных ЮА через 10 и более лет от дебюта

Наиболее угрожаемым по его развитию  был системный вариант ЮА (70%), а с течением времени АН мог формироваться равнозначно и у больных с полиартикулярным ЮА (рис.8). Ни анкилоз суставов, ни АН костей не определялись ни в одном случае олигоартикулярного ЮА во всех возрастных группах.

Рис.8.  Частота выявления АН у пациентов с различными вариантами ЮА при многолетнем течении болезни (2 и 3 группы)

Нами также констатировано, что с нарастанием деструктивных изменений в костях и суставах было связано развитие вторичного остеартроза (у 68% во 2й группе и у 45,6% в 3й группе при всех вариантах ЮА),  который наряду с активным артритом, а чаще уже без него, являлся причиной выраженного дискомфорта у больного. Данная проблема представляется крайне важной, так как  недостаточно решена у больных с первично воспалительным заболеванием суставов, поскольку не имеется четко отработанной схемы терапевтического или другого воздействия у  подобных больных. Обсуждения вопросов, касающихся вторичного остеоартроза у больных с длительно текущим ЮА, нам не встретилось ни в одной зарубежной  или отечественной публикации.

Среди взрослых пациентов с ЮА 32,3% были оперированы, большинство на суставах, 5 человек по поводу осложнений увеита.  Проводилось эндопротезирование тазобедренных, коленных, а также мелких суставов кистей и стоп.

Около половины больных (48%) отставали или имели диспропорциональное  физическое развитие еще в детстве, заболевание наложило свой отпечаток на внешний облик,  остальные (52%) оставались физически сохранными и не отличались от ровесников, особенно больные с персистирующим олигоартритом.

Чем больше длится заболевание, тем более оно влияет на различные составляющие жизнедеятельности пациента, то есть качество жизни. Особое внимание нами было уделено социальной адаптации  пациентов в обществе, особенно во взрослом состоянии.

Рис.9. Субъективная оценка состояния здоровья больных  длительным ЮА

Анализ ответов на вопросы при анкетировании 213 взрослых больных позволил установить, что большинство респондентов (83,1%) оценили  состояние своего здоровья как отличное,  хорошее или  удовлетворительное  (рис.9). 

При этом субъективная оценка достоверно коррелировала с индексом HAQ (R=-0,6, p<0,001), возрастом  больных (R=-0,3,p<0,001), давностью заболевания  (R=-0,3,p<0,001). Это свидетельствовало о том, что

состояние пациентов напрямую зависело от их функциональных возможностей и ухудшалось с течением времени в равной мере, как у мужчин, так и у женщин. 

В целом наши данные свидетельствуют о хорошей социальной адаптации пациентов, как в пределах детского возраста, так и во взрослом состоянии. Большинство детей, особенно с персистирующим олигоартритом, соответствовали возрастным категориям своих сверстников, наряду с ними обучались в школе и не испытывали морального дискомфорта. Около половины больных имели высокий уровень образования, сравнимый с Российской популяцией. Выбор профессии по большей части соответствовал желаниям больных (68,9%). На момент опроса пациентов, имеющих семью (31,7%) было меньше, чем холостых (68,3%), однако, скорее всего, это было связано с достоверно более молодым контингентом среди последних (ср. возр. 29,0±8,6 лет и 21,6±3,4 лет, p<0,001). У 46 пациентов (22,4%) родились дети. Наличие семьи и детей не зависело от состояния здоровья пациентов, показателей функционального статуса (HAQ), инвалидизации, общей трудоспособности. Женщины чаще мужчин  стремились создать семью (p<0,001).

Иммунологические маркеры  у пациентов с ранним ювенильным артритом

Важными вопросами для педиатров - ревматологов остаются подходы к диагностике ЮА, которая, особенно на ранних стадиях, представляет собой довольно сложный процесс. Среди лабораторных маркеров, значимых для диагностики и перспектив ЮА, ведущее место занимает ревматоидный фактор (РФ), хотя частота его выявляемости невысока. В нашем исследовании на ранних стадиях РФ определялся у 10,9% больных, все они имели полиартрит с дебютом заболевания в  старшем возрасте, у взрослых частота была выше (20%). В целом данные, полученные у исследуемых больных, попадают в диапазон частоты позитивности по РФ при ЮА, представленный в литературе (4,8%-45%). РФ коррелировал с наличием РУ и утренней скованности.

АНФ, считающийся общепринятым маркером поражения органов зрения у детей с ЮА, определялся в дебюте болезни и при большой ее длительности  примерно у четверти (24,4-23,4%). На ранних стадиях обнаруживался  у разных категорий пациентов (независимо от варианта ЮА и формулировки диагноза), что косвенно указывает на вероятность развития увеита у любого больного ЮА. Тем не менее,  наши данные свидетельствуют о  более редком обнаружении АНФ  при ЮРА, чем при ЮХА  (6,7% и 33,3% соответственно), хотя статистической разницы получено не было. 

Частота выявления АЦЦП и АМЦВ  у больных ранним ЮА была сопоставима с РФ для АЦЦП (8,8%) и превышала для АМЦВ (27,1%). АЦЦП определялись у детей с ранним ЮА чаще, чем у здоровых, но реже, чем в группах сравнения. АЦЦП достоверно более часто выявлялись при ЮРА (26,3%), чем при ЮХА (3,5%) (р=0,01), серопозитивном по РФ (p<0,001), не отличались по вариантам.

Концентрация АЦЦП в сыворотке  крови у пациентов с ранним ЮА колебалась от 0,09 до 912,2 ( Ме- 0,4, ИР 0,3-0,7) ЕД/мл. У детей с ЮРА и ЮХА показатели достоверно не различались (р=0,21). Значимая разница уровней АЦЦП (р=0,001) была выявлена между РФ позитивными и негативными больными, а также  полиартикулярным  и олигоартикулярным вариантами ЮА (р=0,04). Были обнаружены достоверные корреляции АЦЦП с клиническими показателями активности  ЧПС (R=0,3; р=0,02); ЧБС (R=0,3; р=0,01), но не с лабораторными - СРБ (R=0,23; р=0,11),  СОЭ (R=0,2; р=0,15). Отсутствовали корреляции с показателями CHAQ (R=0,1; р=0,4), полом (R=-0,12; р=0,29) и  возрастом больных (R=0,13; р=0,25), хотя дети с повышенным уровнем АЦЦП были достоверно старше пациентов с нормальным уровнем антител. У них чаще определялись  РФ и АМЦВ, с которыми выявлена достоверная корреляция (R=0,5; p<0,001 и R=0,54; p<0,001), в то время как  взаимосвязи с АНФ выявить не удалось (R=-0,02; p=0,9).

Повышение уровней АМЦВ было выявлено у 23 (27,1%) больных  ранним ЮА. Концентрация АМЦВ в сыворотке крови при раннем ЮА колебалась от 0,02 до 1298,68 ЕД/мл (Ме=16,8, ИР=11,5-26,4);  у 6 больных превысила норму в 4 раза, у 4 - более чем  20-кратно. Как частота, так и концентрация АМЦВ  были более высокими при  РФ-позитивном ЮА в отличие от РФ-негативного (р<0,001), в то время как существенных различий в частоте повышения и значении самих уровней  у больных  ЮРА и ЮХА, а также при различных вариантах  обнаружено не было. Нами были установлены высокие корреляционные связи АМЦВ  с ЧПС (R= 0,25; р=0,005), ЧБС (R= 0,28; р=0,002), СРБ (R= 0,4; р<0,001), СОЭ (R=0,4, р<0,001), то есть с клинико-лабораторными параметрами воспалительной активности. У детей с повышенным уровнем АMЦВ достоверно чаще определялись РФ (41,7%, р<0,001) и АЦЦП (26,1%, р=0,002), с которыми  была выявлена достоверная и значительная корреляция.

Результаты проведенного исследования  свидетельствуют о том, что наряду с РФ и АНФ у детей с ранним ЮА с равной или большей частотой выявляются также и другие иммунологические маркеры – АЦЦП и АМЦВ. Частота повышения и уровни концентраций этих показателей были выше, чем у здоровых детей, но ниже, чем у взрослых больных  РА и сопоставимы с НА, что свидетельствует о возможной схожести ЮА с последним. Несмотря на низкую чувствительность, АЦЦП обладает высокой специфичностью для диагностики ЮРА (самостоятельной нозологической единицы в рамках ЮА), что особенно важно на начальном этапе формирования болезни. Раннее обнаружение АЦЦП изолированно или в комбинации с РФ и АМЦВ может указывать на вероятность формирования полиартикулярного суставного синдрома, который чаще всего приводит к развитию значительной функциональной недостаточности суставов, что является поводом для раннего назначения активной, нередко агрессивной терапии с целью предотвращения  инвалидизации.

Роль АМЦВ в ранней диагностике ЮА остается не совсем понятной, что требует продолжения исследований в этом направлении. Однако выявленная значительная корреляция АМЦВ с клинико-лабораторными параметрами воспалительной активности может  служить основой для использования данного показателя при мониторинге активности и оценке эффективности лечения.

Нозологическая диагностика ювенильного артрита на разных этапах наблюдения

Несмотря на важность лабораторной диагностики, основным для врача является раннее распознавание заболевания по клиническим признакам. Как показало наше исследование, нозологическая верификация диагноза ЮА на ранних этапах и даже при длительном течении вызывала определенные трудности. Нельзя забывать о том, что иногда под маской ЮА протекают другие заболевания, которые требуют точной верификации и своевременного лечения.

Нами были изучены аспекты  нозологической диагностики ЮА на разных стадиях и сроках наблюдения, в различных возрастных категориях пациентов (от младшего детского возраста до взрослого состояния).

В группе раннего артрита уже на первом этапе обследования 5 больным были выставлены не ревматологические диагнозы (остеосаркома-1, патологическая медиапателлярная складка коленного сустава-1, посттравматический менисцит-1, патология менисков-2), что позволило считать артрит у данных пациентов  вторичным симптомом и явилось основанием для исключения их из исследования. Данные В.И.Пуриня также подтверждают, что в первые годы болезни крайне важно не пропустить заболевание, протекающее  с симптоматикой, сходной с ЮА.

Рис.10.  Нозологическая диагностика ЮА на ранних этапах наблюдения (1 группа)

При поступлении в стационар основными направляющими диагнозами были реактивный артрит (Реа) (35,8%) и ЮРА (28,4%), реже ЮА (9,4%), ЮХА (9,5%) и другие (рис.10). При включении в исследование диагноз ЮРА был выставлен лишь 12,6%, а основным стал ЮХА (44,4%). В последующем при динамическом наблюдении тенденция к преобладанию больных с ЮХА сохранялась и составила 74,1%, что подтверждает факт значительного удельного веса ЮХА в структуре ЮА.

Интересна эволюция ЮА у отдельных пациентов, которые за достаточно короткий период (6-12-24мес.) сформировали окончательную форму болезни – ревматического или неревматического круга.  Так у 1 больного с ЮХА в течение 2х лет развился достоверный ювенильный анкилозирующий спондилит (ЮАС), у 3 детей верифицированы  ЮРА, у 2 – острая ревматическая лихорадка (ОРЛ) и болезнь Кавасаки, у 3х больных ревматические диагнозы были отвергнуты (диспластический коксартроз-1, менископатия-1, лейкоэнцефалит-1). Следует отметить, что ни у одного больного  ЮРА за время наблюдения диагноз не был изменен, что подчеркивает наличие современных четко сформированных представлений об этом заболевании у врачей клиники.

Сложность и одновременно интерес заключается в том, чтобы найти эквивалент заболевания ребенка во взрослом состоянии. Нами был проведен анализ нозологических подходов к диагностике  в группе взрослых пациентов с длительным течением ЮА. У большинства из них (79,2%) в детском возрасте был диагностирован ЮРА (рис.11). Это и понятно, поскольку  в 70-80е годы  диагноз ЮРА был превалирующим, и взгляды на заболевание соответствовали Восточно-Европейским диагностическим критериям. Во взрослом состоянии РА был выставлен только половине больных, 11,5% пациентов диагностирован какой-либо из вариантов спондилоартритов (СА), причем у 4 из них – анкилозирующий спондилит (АС), 2- псориатический артрит (ПА), 1- артрит на фоне болезни Крона. У четверти обследованных  диагноз уточнить не удалось, и он формулировался как недифференцированный артрит (НА) или ЮХА.

Рис.11.  Отдаленные нозологические исходы ЮА при многолетнем течении (3 группа)

Детальный анализ клинических проявлений  в дебюте, на протяжении заболевания и спустя длительный срок позволил подтвердить наличие РА только у 57,9% пациентов, наблюдающихся с детства с диагнозом ЮРА. 10 больным был установлен, а у 11 (среди имеющих НА) предполагалось перспективное формирование  СА. Это означает, что имевшие место ранее  подходы к диагностике и взгляд на ЮА изменились и в настоящее время нуждаются в пересмотре и уточнении. Что касается больных с поражением глаз, у этих пациентов примерно с равной вероятностью формировались как РА (37,3%), так и ССА (37,5%).

В нашем исследовании мы также проследили эволюцию отдельных вариантов ЮА и их нозологические исходы во взрослом состоянии (рис.12.13).

Рис.12. Нозологические исходы системного варианта ЮА при динамическом наблюдении

Рис.13. Нозологические исходы  полиартикулярного варианта ЮА при динамическом наблюдении

Установлено, что у больных системным и полиартикулярным ЮА наиболее вероятным было формирование РА (63,2% и 77,4%), однако часть из них все же имели признаки спондилоартритов.

Наиболее часто при персистирующем олигоартрите (60%) развивался спондилоартрит (рис.14).

 

Рис.14. Нозологические исходы  олигоартикулярного варианта ЮА при динамическом наблюдении

Необходимо подчеркнуть, что ни одному больному с олигоартритом в конечном итоге не был диагностирован РА, что свидетельствует об обособленности и самостоятельности этого варианта в рамках всего ЮА. Что касается больных с  распространившимся олигоартритом, то около половины из них  развили РА взрослых, а треть СА.

Большое внимание в последние годы уделяется вопросам терминологии и диагностики, необходимости и целесообразности разграничения таких форм ЮА как ЮРА и ЮХА. Известно, что за рубежом путем создания новой классификации ученые ревматологи решили упразднить термины ЮРА и ЮХА и ввести одно обозначение – ювенильный идиопатический артрит (ЮИА), объединив в эту группу порою совершенно разные заболевания (к примеру, отдельные варианты серонегативных спондилоартритов, в том числе псориатический). Насколько это правильно,  покажет время, однако в России ввиду отсутствия термина ЮИА в МКБ10  используются по-прежнему  ЮРА и ЮХА, а в последнее время ЮА.

Известно, что в прежние годы термин ЮРА превалировал и представления об этом заболевании были несколько иные, чем в последние годы. Однако полное упразднение данного обозначения представляется нам нецелесообразным, поскольку, по нашему мнению, ЮРА является определенной нозологической единицей среди ревматических заболеваний детского возраста, имеющей право на существование, о чем свидетельствуют результаты  проведенного исследования. В современных условиях в общем спектре ЮА ЮРА занимает меньший удельный вес, чем другие артриты (около 20%), однако его вклад в формирование пациентов с ограниченными функциональными и социальными возможностями достаточно весом, в связи с чем требует повышенного внимания. Точно диагностировать ЮРА с ранних сроков наблюдения  удается не всегда, однако установление достоверного РА у половины взрослых больных ЮА (причем у 2/3 из них РФ позитивного) указывает на правомочность существования этой нозологической формы в рамках ЮА.  В то же время  присутствие термина ЮХА кажется нам также вполне обоснованным для пациентов, отличных от ЮРА и еще не сформировавших какого-либо конкретного заболевания.  Как показало наше исследование, формирование

Таблица 5

Сравнительный анализ встречаемости признаков у пациентов с ЮРА и ЮХА

ЮРА

ЮХА

Р

Корреляция

ЮРА

ЮХА

Возраст  (ср., лет)

7,9±5,4

7,3±4,8

0,6

R=0,03, p=0,7

R=-0,04, p=0,7

Пол ж/м

13/4

38/22

0,5

R=-0,1, p=0,1

R=-0,1, p=0,4

Вариант (n)

-поли

-олиго

-систем

11

1

5

22

38

0

0,07

<0,001

<0,001

R=0,2, p=0,004

R=-0,4, р<0,001

R=0,2, p=0,004

R=0,02, p=0,8

R=0,2, p=0,05

R=0,3,p<0,001

ЧПС (ср.)

ИП (ср.)

16,5±8,8

25,5±15,2

5,5±6,3

8,3±9,6

<0,001

<0,001

R=0,4, р<0,001

R=0,4, р<0,001

R=-0,0, р=0,9

R=-0,0, р=0,9

ЧБС (ср.)

ИБ (ср.)

21,8±14,8

38,5±31,3

5,8±7,4

8,8±11,7

<0,001

<0,001

R=0,4, р<0,001

R=0,4, р<0,001

R=-0,1, р=0,2

R=-0,1, р=0,1

Утр.сков.(ср.,мин.)

91,8±77,6

30,7±51,3

<0,001

R=0,3, р<0,001

R=-0,1, p=0,3

CHAQ(ср.,балл)

0,8±0,8

0,7±0,7

0,6

R=0,02, p=0,8

R=-0,1, p=0,3

ФК 1-2-3 (n)

0-12-5

4-51-4

0,6-0,2-0,03

R=0,3, p=0,002

R=0,05, p=0,5

болезни может продолжаться долгие годы, о чем свидетельствует наличие 25% взрослых пациентов с окончательно не установленным  диагнозом (ЮХА или НА) даже спустя длительный срок. Кроме того, развитие у 11,5% больных принципиально других, отличных от РА заболеваний из группы СА, в том числе АС и ПА, также может быть поводом для диагностирования ЮХА до окончательной верификации дабы избежать диагностических ошибок на ранних этапах и избрать адекватную тактику ведения.

Результаты проведенной нами работы позволили выделить признаки, наиболее характерные для ЮРА и отличающие его от ЮХА (табл.4). Установлено, что больные, имеющие в дебюте системные проявления, чаще формировали ЮРА, особенно при развитии полиартикулярного суставного синдрома. Констатировано, что для нозологического, функционального и социального прогнозирования полиартрит имеет значение не как таковой, а важна его количественная характеристика. Согласно нашим данным для пациентов с ЮРА  более характерным является множественное (10 и более) поражение суставов,  длительная (1ч и более) утренняя скованность, более высокая общая и лабораторная активность, наличие РФ.  Взрослым больным ЮРА с длительным течением было более свойственно развитие амиотрофий, выраженных рентгенологических изменений (эрозий, АН, анкилозов) и функциональных нарушений, кроме того взрослый вариант болезни был более характерным для лиц женского пола с более поздним возрастом дебюта.

Оценка эффективности использования ранних и «поздних» Восточно-Европейских диагностических критериев ЮРА в реальной клинической практике

Перечисленные выше особенности могут  быть положены в основу модификации имеющихся  диагностических критериев ЮРА, которые в современных условиях нуждаются в пересмотре. Последнее подтверждают  результаты апробации ранних и «поздних» Восточно-Европейских критериев в группах наших пациентов. Было показано, что у больных ранним артритом диагноз  определенного или классического ЮРА, выставленный по критериям (104), соответствовал действительности  лишь у 16 из них (15,4%). У остальных диагноз звучал как ЮХА (49%), ЮА (30,8%) или другие артриты (2,9%). Аналогичные данные были получены у пациентов с «поздним» артритом, среди которых только у 45,4% было найдено соответствие с критериями. Более того, 10 больных из группы сравнения (с другими ревматическими заболеваниями) также удовлетворяли критериям определенного или даже классического ЮРА.

При апробации критериев было получено, что наиболее чувствительным (74,5%) и специфичным (76,6-100%) для постановки диагноза ЮРА было сочетание 8 и более признаков, а наличие 4-7 критериев не исключало диагностирования других артритов и даже других ревматических заболеваний (табл.5). Однако клинический опыт и качественный анализ приведенных критериев указывают на несомненно большее значение для диагностики не столько количественного набора, сколько совокупности конкретных  патогномоничных для болезни  признаков.

Таблица 5

Частота встречаемости набора критериев в группе больных ЮРА и в группах сравнения

Число критериев

ЮРА

n=94

  n %

ЮХА

n=107

  n %

p

Другие ЮА

n=12

  n % 

p

Другие РЗ

n=47

  n %

P

Не ЮРА  (< 3)

0

0

2

1,9

0,18

2

16,7

0,004

31

66,0

<0,001

Вероятный  (3)

0

0

12

11,2

0,002

0

0

<0,001

6

12,8

0,002

Определен. ( 4-7)

24

25,5

68

63,5

<0,001

10

83,3

<0,001

7

14,9

0,22

Классическ. (8 и >)

70

74,5

25

23,4

<0,001

0

0

<0,001

3

6,4

<0,001

При сравнении пациентов с ЮРА и ЮХА, мы получили, что  чувствительными для ЮРА (20,2%-96,8%) являлись 9 признаков, высокой специфичностью (86,9%-99,1%) обладали  лишь 4 из них: симметричный артрит мелких суставов, РФ, нарушение роста костей, поражение шейного отдела позвоночника (ШОП) (табл.6).

Таблица 6

Чувствительность и специфичность Восточно-Европейских диагностических критериев  в группах больных ЮРА и ЮХА

Критерии

ЮРА  n=94

ЮХА  n=107

N

чувст-ть(%)

N

%

спец-ть (%)

1

Артрит более 3 мес.

94

100

107

100

0

2

Артрит 2-го суст.ч-з 3 мес. и позже

50

53,2

60

56,1

43,9

3

Симметр.пораж-е мелких суставов

74

78,7*

10

9,3

90,7

4

Выпот в полость сустава

85

90,4

89

83,2

16,8

5

Контрактура

66

70,2*

39

36,4

63,6

6

Теносиновиты, бурситы

61

64,9

58

54,2

45,8

7

Мышечная атрофия

54

57,4*

28

26,2

73,8

8

Утренняя скованность

77

81,9*

59

55,1

44,9

9

Поражение глаз

13

13,8

16

15,0

85,0

10

Ревматоидные узелки

1

1,1

0

0

100

11

Р-ген: остеопороз

91

96,8*

94

87,9

12,1

12

Сужение щелей, эрозии, анкилоз

85

90,4*

62

57,9

42,1

13

Нарушение роста костей

34

36,2*

14

13,1

86,9

14

Поражение ШОП

52

55,3*

13

12,1

87,8

15

РФ

19

20,2*

1

0,9

99,1

* - p<0,05

Однако вопрос о том, можно ли считать данные 4 критерия универсальными в диагностическом плане, остается открытым, тем более что равнозначной чувствительностью (78,7%) и специфичностью (90,7%) характеризовался только первый из перечисленных.

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что в современных условиях в связи с изменившимся течением заболевания, новыми взглядами на терминологию и сущность ЮА следует считать, что Восточно-Европейские диагностические критерии, сыгравшие несомненную позитивную роль в распознавании ЮРА в XX веке, нуждаются в модификации. Они позволяют дифференцировать ЮРА от других РЗ, но не помогают установить внутригрупповые различия в рамках ЮА (между ЮРА и ЮХА). Для диагностики большее значение имеет качественная характеристика каждого критерия, а не их  количественное сочетание, что должно быть отражено при модификации критериев.

Таким образом, нам удалось подойти к разрешению некоторых вопросов, касающихся проблемы ЮА в целом, его терминологических аспектов, вопросов диагностики, необходимость разработки модифицированных критериев заболевания и классификации, а также эволюции, прогноза и нозологического исхода, однако ее многогранность открывает широкое поле деятельности для дальнейшего изучения диагностических и терапевтических аспектов ЮА. Последние достижения  медицины в области терапии ревматических заболеваний, несомненно, способствуют  улучшению прогноза и перспектив у больных  ЮА.

Выводы

  1. Обобщение клинических, лабораторных и рентгенологических данных, полученных при обследовании 444 пациентов различного возраста (дети, подростки, взрослые) на разных этапах наблюдения (дебют, течение, исход) позволило утвердиться в концепции неоднородности ЮА как группы хронических воспалительных заболеваний суставов, окончательное формирование которых и их нозологическая принадлежность может завершиться в отдаленные сроки от начала болезни.
  2. При оценке тяжести  и прогноза  ЮА должны учитываться как варианты дебюта, так и течения болезни: олигоартикулярный, полиартикулярный и системный, определяющие дальнейшее развитие патологического процесса и его исход. Заболевание во всех исследуемых группах (ранний ЮА - 1гр., длительно болеющие дети и подростки - 2гр., взрослые – 3 гр.), как правило, дебютировало олигоартритом (57,6%-52%-62,4%). С течением времени все варианты имели тенденцию к распространению суставного синдрома и формированию полиартикулярного  поражения (44,4% - 68% - 72,9%).
  3. Воспалительная активность, оказывающая влияние на течение, формирование клинического симптомокомплекса, исход,  регистрировалась у 52,7% к концу 2х летнего наблюдения, сохранялась у 71%-87,8% пациентов при длительном течении ЮА, однако у подавляющего большинства (100%-84%-91,1%) она не превышала 1-2 cтепени.
  4. Частота выявления  АЦЦП у пациентов с ранним ЮА (8,8%) была сопоставима с частотой определения РФ (10,9%). Достоверная корреляция АЦЦП с РФ позитивным полиартикулярным ЮРА дает основание  считать этот показатель  ранним диагностическим маркером  для прогнозирования более серьезного течения заболевания и необходимости своевременного  назначения агрессивного  лечения.
  5. Рентгенологические изменения в виде эрозий были выявлены через 2 года наблюдения у 18,2% больных и уже у 1/3 детей и взрослых с длительным течением заболевания, при этом  достоверно чаще при РФ позитивном полиартрите. Через 10 и более лет от дебюта у 34,1%-27,8% (2 и 3 группы) развился  асептический некроз (преимущественно головок бедренных костей), чаще у больных  системным ЮА (70%);  у 17%-31,9% - анкилоз (суставов запястья и ШОП), чаще при полиартрите. Рентгенологические изменения 3-4 стадии коррелировали со степенью активности патологического процесса. Ни у одного пациента с персистирующим олигоартритом не было выявлено эрозий и деструктивных изменений в костях даже при длительном течении ЮА.
  6. Функциональные способности большинства пациентов во всех группах (100%-75,6%-71%) были сохранными или не превышали ФК2, коррелировали с клинической активностью заболевания (ЧПС, ЧБС, ИП, ИБ), степенью рентгенологической деструкции в суставах, с проводимым лечением. Наиболее благоприятными в функциональном отношении являлись пациенты с персистирующим олигоартритом. Серьезные функциональные ограничения при длительном ЮА (ФК3-4 -24,4%-29%; CHAQ >1,5 баллов-28%,  HAQ >2 баллов – 6,6%)  имели больные с полиартикулярным дебютом и течением, а также  системным ЮА.
  7. Ремиссия в течение первых 2 лет сформировалась у 59% больных, преимущественно у мальчиков. Через 10 и более лет ремиссия отмечалась у 29% во 2й группе и у 19,1% в 3й группе. Длительность ремиссий составила от 1 до 23 лет,  их развитие  достоверно ассоциировалось с проводимым лечением.
  8. Результаты анкетирования 213 взрослых, заболевших  в детском возрасте и длительно страдающих ЮА, показали, что в социальном плане большинство были адаптированы в обществе (получили высшее и средне-специальное образование-75,6%, учились или работали -78,9%, имели семьи-31,7% и детей-22,4%).
  9. Наличие системных признаков (лихорадка, сыпь, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, серозит), сопровождающихся вовлечением тазобедренных суставов; полиартрит в дебюте и в течение болезни с ранней заинтересованностью  суставов  запястья;  персистирующая  высокая активность заболевания; положительные тесты на РФ и АЦЦП достоверно коррелировали с более тяжелым течением и исходами, что позволило считать выше изложенное факторами  неблагоприятного прогноза, дало основание сформулировать основной симптомокомплекс ЮРА и представить проект рабочей классификации ЮА.
  10. Апробация Восточно-Европейских диагностических критериев ЮРА в реальной клинической практике в связи с изменившимися представленими о его дефиниции и подходом к диагностике позволила утвердиться в необходимости их модификации, что возможно только путем проведения многоцентрового исследования.
  11. Длительное катамнестическое наблюдение дало основание верифицировать диагноз у 75% больных.  Во взрослом состоянии  ЮРА (РА) был установлен у 52%, у 11,5% пациентов диагностирован  один из вариантов СА,  11,5% составили  другие заболевания, у 25% диагноз не был окончательно определен и формулировался как ЮХА или НА, что подтверждает неоднородность ЮА в нозологическом плане и свидетельствует о возможности окончательного формирования  заболевания по мере его дальнейшего существования.

Практические рекомендации

  1. Системный и полиартикулярный по дебюту и течению варианты ЮА являются наиболее неблагоприятными по прогнозу и исходам (наличие активности заболевания, экстраартикулярных проявлений,возможности развития амилоидоза, рентгенологического прогрессирования и функциональных нарушений), поэтому требуют назначения раннего агрессивного лечения с использованием БПВП и современных биологических препаратов.
  2. Длительно сохраняющаяся активность ЮА также является предиктором неблагоприятных исходов и прогноза заболевания  и служит поводом для модификации терапии.
  3. Увеит, являющийся одним из серьезных экстраартикулярных проявлений ЮА и развивающийся в разные сроки (в том числе отдаленные) от дебюта заболевания, приводящий к формированию серьезных осложнений вплоть до слепоты, требует тщательного наблюдения офтальмолога на протяжении всего заболевания.
  4. Для верификации диагноза ЮРА как более тяжелого варианта ЮА необходимо учитывать наличие следующих признаков: полиартикулярное (особенно 10 и более) поражение суставов, симметричный артрит мелких суставов кистей, раннее формирование амиотрофий, длительность утренней скованности 1час и более, высокая общая (ЧПС, ЧБС, ИП, ИБ) и лабораторная активность (СОЭ, СРБ), позитивность по РФ, раннее развитие эрозий, более высокие показатели CHAQ и HAQ (>0,5)  в течение заболевания, то есть умеренные или выраженные функциональные нарушения.  Сочетание системных проявлений с последующим развитием полиартрита также может являться предиктором формирования ЮРА. Сохраняющийся олигоартрит в дебюте и в течение болезни может считаться фактором низкой вероятности  развития ЮРА, предиктором формирования одного из вариантов серонегативных спондилоартритов.
  5. Тестирование на АЦЦП  больных ЮА на ранних стадиях заболевания может оказать помощь в диагностике ЮРА как более серьезного по прогнозу, чем ЮХА, и своевременно начать более активное лечение. Обнаружение в крови АНФ у пациентов с любым вариантом ЮА  должно настораживать врача в плане присоединения глазной патологии и осуществлять постоянный контроль за состоянием глаз в течение 5-10 лет от начала болезни.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Эволюция взглядов на терминологию и классификацию ювенильных хронических артритов / Н.Н.Кузьмина, И.М.Воронцов, И.П. Никишина, С.О.Салугина // Научно-практическая ревматология. - 2001. -  №1. - С. 41-47.
  2. Оценка состояния здоровья пациентов, заболевших ювенильным артритом 10 и более лет тому назад / О.В.Семенова, С.О.Салугина, Н.Н.Кузьмина // Социальные аспекты ревматических заболеваний: матер. науч.-практич. конф. - Научно-практическая ревматология. – 2004. - №2. - С.86.
  3. Функциональный статус пациентов, страдающих ювенильным артритом 10 и более лет / О.В.Семенова, С.О.Салугина, Н.Н.Кузьмина // Социальные аспекты ревматических заболеваний: матер. науч.-практич. конф. - Научно-практическая ревматология. – 2004. - №2. - С.140.
  4. Is the ILAR>S.O.Salugina, O.V. Semenova, N.N.Kuzmina // XIth European Paediatric  Rheumatology Congress. - Clinical and Experimental Rheumatology. - 2004. – vol. 22. - №4. – Р. 515.
  5. Health and functional status of adult patients with juvenile idiopathic arthritis 10 and more years after disease’onset / O.V. Semenova, S.O.Salugina, N.N.Kuzmina // XIth European Paediatric  Rheumatology Congress. - Clinical and Experimental Rheumatology. – 2004. - vol. 22. - №4. – Р. 515.
  6. Исходы и прогноз ювенильных идиопатических артритов по данным длительного катамнестического наблюдения / О.В.Семенова, С.О.Салугина // Научно-практическая ревматология. -  2005. -  №5. - С. 71-75.
  7. Отдаленные исходы ювенильного артрита / С.О.Салугина, Н.Н.Кузьмина, Д.Е.Каратеев, О.В.Семенова // IV съезд ревматологов России. - Научно-практическая ревматология. – 2005. - №3. - С. 428.
  8. Проблема раннего ювенильного артрита (предварительные данные) / С.О.Салугина, С.В.Арсеньева, Н.Н.Кузьмина, Г.Р.Мовсисян, Д.Е.Каратеев // IV съезд ревматологов России. - Научно-практическая ревматология. – 2005. - №3. - С. 429.
  9. Эволюция ювенильного  идиопатического артрита у детей через 10 лет от дебюта заболевания / О.В.Семенова, С.О.Салугина //  IV съезд ревматологов России. - Научно-практическая ревматология. -  2005. - №3. - С. 438.
  10. Функциональная способность детей, страдающих ювенильным идиопатическим артритом по данным 10 летнего наблюдения / О.В.Семенова, С.О.Салугина // IV съезд ревматологов России. - Научно-практическая ревматология. -  2005. - №3. - С. 440.
  11. Outcomes of juvenile  arthritis in adult patients ten and more years after the onset of the disease / S.O.Salugina, N.N.Kuzmina, D.E.Karateev, O.V.Semenova // XIIth European Paediatric  Rheumatology Congress. - Clinical and Experimental Rheumatology. -  2005. - vol. 23(suppl.37). -№3. – Р. 23.
  12. The problem of early juvenile arthritis (preliminary data) /  S.O.Salugina, S.V.Arseneva, N.N.Kuzmina, G.R.Movsisjan, D.E.Karateev // XIIth European Paediatric  Rheumatology Congress. - Clinical and Experimental Rheumatology. -  2005. - vol. 23(suppl.37). -№3. – Р. 31.
  13. Современный взгляд на терминологические и классификационные аспекты ювенильных артритов / Н.Н.Кузьмина, С.О.Салугина, И.П.Никишина // Вопросы современной педиатрии, приложение «ревматические болезни». -  2006. – Т. 5. - №2. - С. 54-61.
  14. Ювенильный артрит – XXI век - как мы сегодня понимаем терминологические и классификационные аспекты? / Н.Н.Кузьмина, С.О.Салугина, И.П.Никишина // Научно-практическая ревматология. – 2006. - №4. - С. 86-96.
  15. Определение антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) у пациентов с ранним и «поздним» ювенильным артритом / С.О.Салугина, Е.Н.Александрова, А.А.Новиков, С.В.Арсеньева, Е.С.Федоров // Матер. VI Сев.-Зап. науч.-практич. конф. по ревматологии. – 2006. – Р. 168-169.
  16. Determination of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in the sera of patients with juvenile idiopathic arthritis / S.O.Salugina, E.N.Alexandrova, A.A.Novikov, S.V.Arsen’eva, E.S.Fedorov // Annual European Congress of Rheumatology EULAR. - Annals Abstacts of the Rheumatic Diseases. – 2006. – vol. 65 (suppl.11). – Р. 623.
  17. Ювенильный артрит – ранний период болезни, факторы, влияющие на течение и прогноз (обзор литературы) / С.О.Салугина //  Научно-практическая ревматология. – 2007. - №3. - С. 81-89.
  18. Ранний артрит у детей – первые результаты проспективного наблюдения / С.О.Салугина, Кузьмина Н.Н.,  Г.Р.Мовсисян, Е.С.Федоров, С.В.Арсеньева, Е.Н.Александрова, А.А.Новиков, А.А.Баранов //  Научно-практическая ревматология. -  2007. - №4. - С. 72-80.
  19. Эволюция и исходы ювенильного артрита при длительном течении заболевания (обзор литературы) / С.О.Салугина, О.В.Семенова //  РМЖ. – 2007. – Т.15. - №8(289). - С.647-651.
  20. Исходы и прогноз у пациентов с различными вариантами ювенильного артрита через 10 и более лет от начала болезни / О.В.Семенова, С.О.Салугина // РМЖ. – 2007. – Т.15. - №26. - С.1975-1978.
  21. Частота выявления антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и антител к модифицированному цитруллинированному виментину (MCV) у детей с ранним артритом / С.О.Салугина, Е.С.Федоров, А.А.Баранов, Е.Н.Александрова, А.А.Новиков, Ю.А.Валогина // Социальные аспекты ревматических заболеваний: матер. III всеросс.конф. - Научно-практическая ревматология. – 2007. - №2. -С. 134.
  22. Early juvenile arthritis (JA) – two years results of prospective observation / S.O.Salugina, N.N.Kuzmina, G.R.Movsisjan, E.S.Fedorov // ХIVth European  Paediatric Rheumatology Congress, аbstract Book. - 2007. - Р.216.
  23. Determination of anti-cyclic citrullinated peptide (ACCP) and anty-modified citrullinated vimentin (MCV) in children with early arthritis / S.O.Salugina,  E.S.Fedorov, A.A.Baranov, E.N.Alexandrova, A.A.Novikov, J.О.Valogina // ХIVth European  Paediatric Rheumatology Congress, Аbstract Вook. - 2007. - Р.122.
  24. Современные подходы к диагностике ювенильных артритов / С.О.Салугина, Н.Н.Кузьмина, Н.В.Филиппова // Научно-практическая ревматология. – 2008. - №4. – С. 65-71.
  25. Отдаленные исходы ювенильного артрита-перспективы и прогноз / С.О.Салугина, О.В.Семенова // Consilium medicum, приложение «педиатрия». – 2008. - №1. - С.93-97.
  26. Частота определения и диагностическое значение антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП)  и антител к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ) у детей с ранним ювенильным артритом / С.О.Салугина, Е.С.Федоров, Е.Н.Александрова, А.А.Новиков, А.А.Баранов, Ю.А.Валогина, М.В.Черкасова, Н.А.Зубова, Т.Н.Николаева // Научно-практическая ревматология. – 2008. - №6. - С. 65-71.
  27. Показатели качества жизни у детей и подростков, длительно страдающих ювенильным артритом / О.В.Семенова, С.О.Салугина // Совр.ревматол. – 2008. - №1. - С.59-63.
  28. Определение цитокинов при раннем ювенильном артрите / С.О.Салугина, Е.С.Федоров, Е.Н.Александрова, А.А.Новиков, М.А.Диатроптова // матер. IV всеросс. конф. - Научно-практическая ревматология. – 2008. - №2 (прилож.). - С. 37.
  29. Антитела к цитруллинированному виментину (АМЦВ) у детей с ранним ювенильным артритом / С.О.Салугина, Е.С.Федоров, Е.Н.Александрова, А.А.Новиков, А.А.Баранов, Ю.А.Валогина, Т.Н.Николаева // матер. IV всеросс. конф. - Научно-практическая ревматология. – 2008. - №2 (прилож.). - С. 37.
  30. Determination of cytokines (TNF-ALPHA, STNF-R, IL-6, IL-1RA) in pts with early juvenile arthritis / S.O.Salugina, E.S.Fedorov, E.N.Alexandrova, A.A.Novikov, M.A.Diatroptova, M.V.Cherkasova //  Ann. Rheum. Dis. – 2008. - 67 (suppl II). – Р. 592.
  31. Diagnostic value and clinical significance of anti-MCV in pts with early  juvenile arthritis / S.O.Salugina, E.S.Fedorov, E.N.Alexandrova, A.A.Novikov, M.V.Cherkasova, A.A.Baranov, Y.A.Valogina, T.N.Nikolaeva, N.A.Zubova // 15th European  Paediatric Rheumatology Society Congress, Abstract Book. - 2008. - Р.57.
  32. Функциональные возможности и социальный статус взрослых больных, длительно страдающих ювенильным артритом (ЮА) / С.О.Салугина, О.В.Семенова // Сб. матер. V съезда ревматологов России. – 2009. - С.99.
  33. Структура ювенильных артритов по данным детского стационара ГУ Института ревматологии РАМН / С.О.Салугина, Н.Н.Кузьмина, Н.В.Филиппова // Сб. матер. V съезда ревматологов России. – 2009. - С.100.

       

САЛУГИНА

Светлана Олеговна

ЮВЕНИЛЬНЫЙ АРТРИТ –

КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ, ТЕЧЕНИЕ И ИСХОДЫ

ПРИ  МНОГОЛЕТНЕМ НАБЛЮДЕНИИ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.