WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

РЫЧКОВА

ОЛЬГА АЛЕКСАНДРОВНА

ВОЗРАСТНЫЕ АСПЕКТЫ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА

ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ ФОРМ МЕНИНГОКОККОВОЙ

ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ

14.01.08 — педиатрия

14.01.09 — инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Тюмень - 2010

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении
высшего профессионального образования
«Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук профессор  Кашуба Эдуард Алексеевич

доктор медицинских наук  профессор Скрипченко  Наталья Викторовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор        Петрушина Антонина Дмитриевна,

ГОУ ВПО «Тюменская государствен-
  ная медицинская академия Федераль-

ного агенства по здравоохранению и

социальному развитию»

доктор медицинских наук профессор Ковтун Ольга Петровна,

ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»        

доктор медицинских наук профессор Тимченко Владимир Николаевич,

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская госу-

дарственная педиатрическая медицинс- 

кая академия Федерального агентства

по здравоохранению и социальному 

развитию»

Ведущая организация: Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному  развитию 

Защита состоится «__»_________ 2010 г. в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Тюменская государственная медицинская  академия Росздрава по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «____» __________________2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета        Фролова О.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность проблемы.

       Одной из опасных по своим масштабам среди детей, непредсказуемой по течению является менингококковая инфекция, которая отличается от других инвазивных инфекций тем, что предъявляет особые требования к организации медицинского обслуживания по диагностике и лечению уже с первых часов от начала заболевания [Скрипченко Н.В., 2009]. Несмотря на то, что на протяжении последних десяти лет заболеваемость МИ в целом в России была спорадической (показатели 2 и ниже на 100 000 населения), среди детей она носила эпидемический характер, составляя 6-14 на 100 000 детского населения. Причем в структуре заболевших до 60% приходилось на детей раннего возраста [Сорокина М.Н., Иванова В.В., Скрипченко Н.В., 2003]. У каждого четвертого ребенка имело место развитие гипертоксических форм МИ, протекающих с септическим шоком и ДВС синдромом, приводящих к полиорганной недостаточности и нередко к летальному исходу. Существует мнение, что наличие антител, переданных трансплацентарным путем от матери, что способствует низкой заболеваемости МИ у детей первых месяцев жизни, поэтому пик заболеваемости приходится на второе полугодие жизни, когда титр материнских антител существенно падает [Achtman M.,1997; Li, 2006]. Однако до настоящего времени не определены прогностические параметры формирования характера течения МИ у детей, хотя известно, что неблагоприятный преморбидный фон, церебральная дисфункция, иммунный дефицит способствуют развитию неблагоприятного течения заболевания [Шабалов Н.П., 1999; Воронцов И.М., 2000; Учайкин В.Ф., 2008]. По мнению ряда авторов факторами, способствующими развитию генерализованных форм МИ, являются гипогаммаглобулинемия, селективный дефицит иммуноглобулинов класса М, функциональный аспленизм, респираторные вирусные инфекции [Гусев Е.Ю., 2008; Norheim G., 2008]. Предполагается наличие ряда минорных форм врождённых иммунодефицитов, обеспечивающих семейные вспышки МИ [Альбицкий В.Ю., 2007; Kuipers S.,2003]. По оценкам специалистов в 60-80% случаев МИ заболевание  вызывается менингококками серогрупп А, В и С, которые играют приоритетную роль в развитии фульминантного течения гипертоксических форм заболевания [Покровский В.И., 2003; Королева И.С., 2004; Vogel U.,2000]. При МИ описано развитие рецидивирующего течения заболевания, связанного с  наследственной недостаточностью терминальных компонентов комплемента [Иванис В.А., 2004; Платонов А.Е., 2007; Granoff D.M., 2009]. В тоже время прогнозирование течения и терапия гипертоксических форм при МИ остаются нерешенной проблемой [Лобзин Ю.В., 2007; Тимченко В.Н., 2008].

Общепризнано, что в патогенезе неблагоприятного течения инфекций особое значение играют иммунные механизмы, влияние медиаторов воспаления, клональной экспансии эффекторных клеток – Т- и В-лимфоцитов [Железникова Г.Ф., 2007; Белоцкий С.М., 2008]. Доказана тропность менингококков к органам лимфоидной системы, выявлена инволюция тимуса у детей, умерших от МИ [Швец О.Л., 1994; Gold R., 1999]. Причинами осложненного течения острых нейроинфекций являются не только неэффективный иммунный ответ, способный предотвратить диссеминацию и обеспечить элиминацию возбудителя, но и особенности этапного становления нейро-иммунных процессов у детей разного возраста, от степени зрелости которых зависит исход заболевания [Скрипченко Н.В.,1998; Щеплягина Л.А., 2006]. Известно, что иммунно-патогенетические механизмы реализуются пофазно [Кашуба Э.А., 2000; Фрейдлин И.С., 2003]. Первая фаза обеспечивается врождённым иммунитетом, вторая фаза,  развивается вследствие активации иммунорегуляторных механизмов и направлена на элиминацию возбудителя, но не гарантирует развитие протективного иммунитета. В течение третьего периода формируется иммунологическая память и протективный иммунитет [Ахматова Н.К., 2008; Земсков А.М., 2008]. Продолжительность и выраженность отдельных фаз воспаления относительны и зависят от характера повреждения и сопутствующих условий, включая фоновые состояния. Однако не ясна их роль в формировании характера течения заболевания на различных этапах инфекционного процесса у детей, иммунная система которых характеризуется возрастным становлением функциональной активности. Следует отметить, что  у детей восстановление иммунологических сдвигов, развившихся вследствие перенесенных инфекционных заболеваний, существенно отстает от клинического выздоровления, причем, чем тяжелее заболевание, тем более длительнее этот процесс [Воронцов И.М., 1995; Студеникин М.Я., 1997]. Иммунологическая дисфункция у реконвалесцентов является патогенетической основой неблагоприятного течения периода реабилитации [Коровина Н.А., 2006; Алферов В.П., 2007]. Не является исключением и МИ, в то же время, в литературе сведения о возрастных  особенностях иммунологических сдвигов у реконвалесцентов МИ отсутствуют. Также не отработана система диспансерного наблюдения за реконвалесцентами, не определено место иммунокоррекции в оптимизации течения восстановительного периода.

Все вышесказанное свидетельствует о необходимости уточнения иммунопатогенеза с учетом возрастных особенностей иммунной системы при МИ у детей, оптимизации алгоритмов диагностики и прогнозирования развития осложнений. 

                 Цель исследования:

Снизить частоту неблагоприятных исходов при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей путем изучения возрастных аспектов иммунопатогенеза в разные периоды инфекционного процесса, определения ранних прогностических критериев течения заболевания, совершенствования системы диспансеризации.

  Задачи исследования:

  1. Изучить структуру генерализованных форм менингококковой инфекции у детей в зависимости от возраста больных и клинических форм заболевания.
  2. Выявить особенности клинических проявлений гипертоксических форм менингококковой инфекции у детей раннего возраста.
  3. Охарактеризовать иммунный статус при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей разного возраста в зависимости от характера течения и клинических форм.
  4. Определить прогностическую значимость иммунного статуса в развитии осложнений менингококковой инфекции у детей.
  5. Разработать концепцию иммунопатогенеза менингококковой инфекции  у детей.
  6. Усовершенствовать систему диспансеризации реконвалесцентов менингококковой инфекции с учетом особенностей мониторинга иммунного статуса.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Определена структура клинических форм и особенности течения менингококковой инфекции у детей разного возраста в Тюмени и Тюменской области. Установлена роль возрастного фактора в формировании гипертоксических форм менингококковой инфекции. Уточнена зависимость исходов менингококковой инфекции от характера гематологических изменений. Выявлены клинико-иммунологические параллели у детей при генерализованных формах менингококковой инфекции на фоне развития осложнений и без них.  Выявлена взаимосвязь возрастных особенностей характера иммунных нарушений с клинической формой и периодом заболевания при менингококковой инфекции. Доказано патогенетическое, диагностическое и прогностическое значение иммунного статуса при генерализованных формах менингококковой инфекции. Усовершенствована система диспансеризации реконвалесцентов менингококковой инфекции.

                 Практическая значимость исследования

               Данные возрастных особенностей клинических проявлений генерализованных форм менингококковой инфекции  могут быть использованы для выявления группы риска детей по формированию гипертоксических форм и развитию неблагоприятных исходов. Это позволит организовать своевременное обследование и лечение в специализированной клинике.

       Разработанные клинико-иммунологические критерии диагностики генерализованных форм менингококковой инфекции способствуют усовершенствованию диагностической тактики.

Установлена возможность использования показателей иммунограммы в совокупности с клинико-лабораторным обследованием для прогнозирования течения менингококковой инфекции в остром периоде и в саногенезе.

Использование в практической работе предложенной системы мониторинга реконвалесцентов менингококковой инфекции позволяет усовершенствовать дифференциально-диагностическую тактику и улучшить отдаленные исходы заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Развитие генерализованных форм менингокококковой инфекции имеет место преимущественно у детей раннего возраста, что обуславливает частоту тяжелого и  неблагоприятного течения заболевания. Выраженность клинических проявлений, характер течения и исходы менингококковой инфекции у детей зависят от особенностей иммунного реагирования, характер которого определяется возрастом пациента.

2.        В условиях генерализации менингококковой инфекции имеет место активация иммунной системы в фазу неспецифичекой резистентности, что является подготовительным этапом реализации протективного иммунного ответа, степень выраженности которого зависит от иммунореактивности организма. Дети раннего возраста формируют изначально смешанный Th1/Th2-ответ, дети старше 3 лет Th2-ответ.

3.        Прогнозирование характера течения генерализованных форм менингококковой инфекции у детей возможно благодаря корреляционному и пошаговому дискриминантному анализу клинических и иммунологических параметров с последующим расчетом линейно-классификационных функций. Чувствительность способа в прогнозировании неосложненного течения менингококковой инфекции  достигает 94,4%.

4.        Дифференцированный иммунологический мониторинг при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей, проводимый с учетом возраста, клинических форм и особенностей течения заболевания во все периоды инфекционного процесса, включая реконвалесценцию, позволяет улучшить как ранние, так и отдаленные исходы.

Внедрение результатов работы

Результаты исследований и вытекающие из них рекомендации внедрены в программу лекций и практическую работу кафедры инфекционных болезней с курсами детских инфекций, иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Росздрава,  в клиническую практику приемного отделения, отделения интенсивной терапии и реанимации областной инфекционной больницы Тюмени. На основании полученных результатов составлены и опубликованы в  2010 г. следующие информационные письма для педиатров г. Тюмени и Тюменской области:

1.«Особенности менингококковой инфекции у детей Тюменской области. Принципы диспансерного наблюдения на педиатрическом участке».

2.«Диспансерное наблюдение детей, перенесших менингококковую инфекцию».

3.«Особенности менингококковой инфекции у детей Тюменской области по результатам ГЛПУ ТО ОИКБ».

Материалы диссертации представлены в монографии «Иммунопатогенез менингококковой инфекции у детей»/Под ред. проф. Н.В. Скрипченко, проф. Э.А. Кашубы. - Тюмень, 2010. - 168 с. и методическом пособие для студентов педиатрического факультета  «Диспансерное наблюдение детей, перенесших гнойные менингиты», рекомендованное УМО РФ для преподавания в медицинских вузах, 2007. 

По теме диссертации опубликовано 58 научных работ, в том числе 9 в изданиях, рекомендованных ВАК, 24- в материалах научно-практических конференций, в  том числе с международным участием.

Апробация материалов диссертации

                 Основные положения работы представлены и доложены на международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья 1999»(Тюмень, 1999), региональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Тюмень, 1999), международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья 2000» (Тюмень, 2000), VI российско-итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2000), научной конференции «Проблема инфекции в клинической медицине»(Санкт-Петербург, 2002), VIII съезде итало-российского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2002),  международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья 2002» (Тюмень, 2002), I, II, III, IV,VI, VII, VIII Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2002, 2003, 2004, 2005, 2007,2008, 2009), юбилейной научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования кафедры инфекционных болезней Медицинского института им. И.М.Сеченова (Москва, 2003), VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003), II Терапевтическом форуме (Тюмень, 2005), III городской научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая помощь жителям города Тюмени» (Тюмень, 2005), IX Всероссийском научном форуме с международным участием имени акад. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петребурге» (Санкт-Петербург, 2005), VII Российском  съезде  инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней» (Нижний Новгород, 2006), совещании инфекционистов Уральского ФО (Тюмень, 2006), областном совещании инфекционистов (Тюмень,2007), Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей: факторы риска, диагностика, терапия» (Санкт-Петербург, 2008), второй Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов» (Москва, 2008), 42-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» (Тюмень, 2008), I Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009), Втором Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2009), Российской научно-практической конференции «Высокотехнологичные виды медицинской помощи при инфекционных болезнях у детей» (Санкт-Петербург, 2009).

        Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 288 страницах машинописного текста и состоит из введения, аналитического обзора литературы, 5 глав, содержащих изложение собственного материала, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 351 источник (150 отечественных и 201 зарубежных). Работа иллюстрирована 63 таблицами, 6  рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

                  Материалы и методы

В период с 1998 по 2009 гг. под наблюдением в ГЛПУ ТО «Областная инфекционная клиническая больница» города Тюмени (главный врач- д.м.н. проф. М.Д. Орлов) находилось 248 больных с генерализованными формами менингококковой инфекции. Среди наблюдаемых пациентов  42,7% (n=106) были со смешанной формой инфекции, 26,6% (n=66) с менингококковым менингитом, 30,6% (n=76) с менингококкемией. У 31,8% (n=79)пациентов выявлено гипертоксическое течение МИ. Из них дети 1 года жизни составили 26,2% (n=65), в возрасте 1-3 лет жизни–33,1% (n=82), 4-10 лет –15,7% (n=39), дети 11-18 лет– 25% (n=62) (табл.1).

Методы исследования

1.        Анализ анамнестических данных, состояния здоровья детей на момент заболевания проводился по историям болезни, катамнестических данных на момент сроков наблюдения по индивидуальным картам развития ребенка (Ф112-у), анкетам для родителей, картам диспансерного наблюдения.

2.        Общеклиническое обследование пациентов в динамике заболевания проводилось лично автором и врачами отделения реанимации и интенсивной терапии (зав. отделением ОРИТ Кухтерин А.А.). Наличие отека головного мозга и септического шока диагностировали на основании клинических опорно-диагностических признаков.

3.        Верификация менингококковой инфекции проводилась в бактериологической лаборатории ГЛПУ ТО ОИКБ города Тюмени (зав. лабораторией Иванова Г.Н.) методом бактериоскопии (окраска метиленовым синим), культуральным методом с использованием тест-систем Slidex meningite–Kit 5 («Био Мерье», Франция), с использованием реакции латекс-агглютинации и набора латекс-диагностикумов для детекции специфических антигенов (N. meningitidis серогрупп А, В и С). Серологическое обследование проводили путем РНГА с эритроцитарными антигенными ме- нингококковыми диагностикумами и определением титра положительных сывороток количественным методом в динамике через 10-14 дней.  Мониторинг лабораторных клинических и биохимических показателей цереброспинальной жидкости, периферической и венозной крови осуществляли стандартными методами в клинической лаборатории ГЛПУ ТО ОИКБ города Тюмени.

4.  Иммунологическое обследование проводилось в динамике инфекционного процесса в течении острого периода и в периоде диспансерного наблюдения на базе лабораторно-диагностического отделения ГЛПУ ТО «Перинатальный центр» города Тюмени (главный врач, д.м.н. Кашуба Е.В., зав. лабараторно-диагностическим отделением Хмелева Е.Ф.). Исследование иммунного статуса осуществлялось в 1-4 сутки, 10-12 сутки, 19-21 сутки острого периода заболевания и в течении 1 года диспансерного наблюдения с интервалом в 1 год после клинического выздоровления. Иммунофенотипирование лимфоцитов (зрелыхТ-лимфоцитов (CD3+),Т-хелперов (CD4+), общей популяции Т-лимфоцитов (CD7+),Т-цитотоксических/супрессоров (CD8+), В-лимфоцитов(CD20+)) и маркеров клеточной активации (CD23+, CD71+, CD50+,CD54+,CD11b+,CD38+) периферической крови проводилось с помощью расширенной панели моноклональных антител методом проточно-лазерной цитофлюорометрии с помощью аппарата Fascan  фирмы «Becton Dickinson» (США); концентрация сывороточных иммуноглобулинов А, M, G определялась методом радиальной диффузии в геле по Манчини; уровень циркулирующих иммунных комплексов по измерению оптической плотности после осаждения 3,5%, 5% и 7,5% раствором полиэтиленгликоля по методу Осипова С.Т. (1977); фагоцитарная активность нейтрофилов с латексом по методу Потапова Т.С.(1977); метаболическая активность нейтрофилов в спонтанном и стимулированном НСТ-тесте в модификации Гордиенко С.М. (1983). Определение концентрации цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4,ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10,ФНО-) проводилось на анализаторе «IMMULITE 1000» фирмы производителя «DPC» (США)на 1-4 сутки и 10-12 сутки от начала заболевания на базе лаборатории МСЧ «Геолог» имени Нигинского, города Тюмени (зав. лабораторией к.м.н. Курлович Н.А.).

Для обработки материала использовали пакет прикладных программ Microsoft Office ХР и дополнительной программы с набором функций для Excel с применением рабочих пакетов статистического анализа STATISTIKA 7.0.Определялись основные статистические характеристики: среднее (М), стандартная ошибка среднего (m), относительная величина (P). Проверка гипотезы о равенстве двух средних проводилась с помощью t-критерия Стьюдента, в случае сравнения малых групп критерий использовался с поправкой Бонферони, для оценки достоверности применялся F-критерий Фишера, 2 Пирсона. За статистически значимые различия принимался уровень значимости р<0,05. Значимость различий долей вычислялась по методу углового преобразования Фишера (р). При наличии достоверной связи между признаками проводился дискриминантный анализ с построением математических моделей.

Результаты работы и их обсуждение

В ходе проведенного исследования определена возрастная структура генерализованных форм МИ у детей  от 1 месяца до 18 лет. У детей раннего возраста (до 1 года и 1-3 лет жизни) преобладала смешанная форма МИ (47,7% и 48,7% соответственно), у детей 4-10 лет менингококковый менингит (41,0%), у подростков с одинаковой частотой регистрировались смешанная форма, менингокококковый менингит (по 37%). Среди больных менингококковой инфекцией в структуре генерализованных форм с гипертоксическим течением дети раннего возраста занимали наибольший удельный вес, при этом дети 1-3 лет жизни составили 36,5%, дети в возрасте до 1 года 35,3% (табл.1). В структуре клинических форм ГФМИ преимущественно регистрировалась смешанная форма (42,7%), с меньшей частотой выявлены менингококкемия (30,6%) и менингококковый менингит  (26,6%).

Таблица 1

Характеристика больных менингококковой инфекции в зависимости от  возраста, клинических форм, характера течения, степени тяжести

Форма, течение, исходы

менингококковой инфекции

ВОЗРАСТ ДЕТЕЙ

До 1 года

(n/%)

1-3 года

(n/%)

4-10 лет

(n/%)

11-18 лет

(n/%)

Итого

Формы менингококковой инфекции

Менингококковый менингит

12 (18,46%)

15

(18,29%)

16

(41,04%)

23

(37,08%)

66

(26,61%)

Менингококкемия

22 (33,84%)

27

(32,92%)

11

(28,20%)

16

(25,84%)

76

(30,64%)

Смешанная форма

31 (47,70%)

40

(48,79%)

12

(30,76%)

23

(37,08%)

106

(42,74%)

Характер течения менингококковой инфекции

Неосложненное течение

36

(55,39%)

42

(51,22%)

22

(56,41%)

35

(56,45%)

135

(54,43%)

Гипертоксическое течение

23

(35,38%)

30

(36,58%)

10

(25,64%)

16

(25,81%)

79

(31,85%)

С развитием отека головного мозга

6

(9,23%)

10

(12,20%)

7

(17,95%)

11

(17,74%)

34

(13,71%)

Исходы менингококковой инфекции

Выздоровление

61

(93,84%)

69

(84,15%)

36

(92,31%)

58

(93,55%)

224

(90,32%)

Ближайшие исходы

  • Гипертензионный синдром
  • Эписиндром
  • Нейросенсорная

  тугоухость

-

1(1,5%)

-

-

-

1(1,21%)

3(7,6%)

-

-

4(6,45%)

7(2,8%)

1(0,4%)

1(0,4%)

Летальные исходы

3

(4,62%)

12

(14,64%)

-

-

15

(6,00%)

Итого

(по возрасту):

65

(26,21%)

82

(33,06%)

39

(15,72%)

62

(25,01%)

100

Примечание: n- абсолютное число больных, %- число больных в процентах

Установлена связь развития летальных исходов с характером течения МИ и возрастом больных. Летальность от генерализованных форм МИ составила 6%, среди погибших были только дети раннего возраста с гипертоксическим течением МИ (на долю детей до 1 года приходилось  20%, 1-3 лет жизни 80%).

Развитие генерализованных форм МИ ассоциировалось в 54,4% с неосложненным течением инфекции, в 31,8% случаях заболевание протекало с развитием септического шока, в 13,7% - с отеком вещества головного мозга. Установлена связь развития осложнений МИ с возрастом больных и клиническими формами. Для детей первого года жизни в 35,3%, в возрасте 1-3 лет - в 36,5% случаев характерно развитие септического шока, в то время как у детей старше 4 лет с одинаковой частотой 17% выявлен отек головного мозга. У всех больных септический шок развивался на фоне гипертоксических форм МИ. Ближайшие исходы (эписиндром, нейросенсорная тугоухость) зарегистрированы у 0,8% детей раннего возраста, у детей старше 3 лет в 2,8% сформировался гипертензионный синдром.

Таблица 2

Частота клинических симптомов при менингококковом менингите у детей в зависимости  от возраста

Клинические

проявления

Больные с менингококковым менингитом

Дети

до 1 года,

n=12

Дети

1-3 лет,

n=15

Дети

4-10 лет,

n=16

Дети

11-18 лет,

n=23

Первые симптомы:

  • Общеинфекционный синдром
  • Общемозговые нарушения

11(91,7%)

1 (8,3%)

12(80%)

3(20%)

11(68,7%)

5(33,3%)

17(73,9%)

6(26,1%)

Повышение температуры тела

  • до 38° С
  • 38° С-39,5° С
  • выше 39,5° С

1(8,3%)

4(33,3%)

7(58,4%)

3(20%)

6(40%)

6(40%)

4(25%)

7(43,7%)

5(33,3%)

1(4,3%)

16(69,5%)

6(26,1%)

Общеинфекционный синдром

12(100%)

12(80%)

11(68,7%)

16(69,5%)

Очаговая симптоматика

-

1(6,6%)

3(18,7%)

4(17,4%)

Судороги

5(41,6%)

2(13,3%)

-

-

Нарушение сознания

  • оглушенность
  • сопор
  • психомоторное возбуждение

6(50%)

2(16,6%)

-

4(26,6%)

2(13,3%)

-

3(18,7%)

1(6,2%)

5(33,3%)

6(26,1%)

4(17,4%)

7(30,4%)

Менингеальный симптомокомплекс

7(58,4%)

12(80%)

14(87,5%)

17(73,9%)

Отек  головного мозга

6(50%)

10(66,6%)

7(43,7%)

11(47,8%)

Поражение внутренних органов

7(58,4%)

6(40%)

3(18,7%)

1(4,3%)

Начало заболевания было острым или острейшим. У  детей раннего возраста наблюдалось острое развитие клинических симптомов в 86% случаев, в то время как, у детей старше 3 лет - в 69% случаев. Среди ГФМИ в 87% случаях зарегистрированы тяжелые формы. В возрастной структуре тяжелых форм наибольший удельный вес  (91%) составили дети раннего возраста.

Установлена зависимость клинических проявлений МИ от клинической формы и возраста заболевших детей. Для детей до 1 года (91,7%) характерно начало менингококкового менингита преимущественно с общеинфекционного синдрома, для детей старше 1 года в сочетании с общемозговыми нарушениями (табл.2).

Клинически значимыми при менингококковом менингите у детей 1 года жизни были общеинфекционный синдром (100%), нарушение сознания  в виде оглушенности (50%), судороги (41%) и поражение внутренних органов (диспепсический синдром, гепатомегалия, токсическая нефропатия) (58%). В структуре очаговой симптоматики вне зависимости от возраста имели место  парезы, поражение глазодвигательных нервов, экстрапирамидные нарушения. Очаговые симптомы превалировали по частоте у детей 4-10 лет (18%) и 11-18 лет (17%).

В остром периоде менингита развитие менингеального симптомокомплекса наблюдалось у 79,6% детей старше 1 года и у 58,4% детей в возрасте до 1 года, наиболее частыми признаками которого у детей 1 года были ригидность затылочных мышц (83%), положительный симптом Кернига (81%), менингеальная поза - 9,4%. У детей грудного возраста регистрировались следующие менингеальные симптомы: ригидность затылочных мышц (33,3%), симптом Лессажа (58,4%), напряжение большого родничка (41,6%).

Таблица 3

Частота клинических симптомов при менингококкемии

у детей в зависимости  от возраста

Клинические

проявления

Больные с менингококкемией

Дети

до 1 года,

n=22

Дети

1-3 лет,

n=27

Дети

4-10 лет,

n=11

Дети

11-18 лет,

n=16

Повышение температуры тела

  • до 38°С
  • 38° С-39,5°С
  • выше 39,5°С

2(9,1%)

13(59,1%)

7(31,8%)

2(7,4%)

18(66,7%)

7(25,9%)

2(18,1%)

5(45,5%)

4(36,4%)

1(6,2%)

10(62,5%)

5(31,3%)

Общеинфекционный синдром

18(81,8%)

21(77,7%)

8(72,7%)

10(62,5%)

Поражение внутренних органов

12(54,5%)

11(40,7%)

4(36,4%)

6(37,5%)

Раш-сыпь

14(63,6%)

11(40,7%)

3(27,2%)

5(31,3%)

Нарушения гемодинамики

19(86,4%)

16(59,3%)

7(63,6%)

8(50,0%)

Гипертоксическое течение

8(36,3%)

9(33,3%)

4(36,4%)

5(31,3%)





Повышение температуры тела выше 39,5°С чаще отмечалось у детей 1 года жизни (58,4%), для детей старше 4 лет при ММ характерна лихорадка до 38°С-39,5°С (43,7% для детей 4-10 лет, 69,5% для детей 11-18 лет).

Клиническими особенностями менингококкового менингита у детей старше 3 лет являлись: преобладание нарушения сознания в виде психомоторного возбуждения 30,7%, развитие очаговой симптоматики в 7 случаях, отсутствие судорожного синдрома. В остром периоде ММ развитие отека головного мозга наблюдалось у 51,5% детей. Выявлена зависимость длительности клинических синдромов от возраста детей с ММ: максимальная продолжительность общеинфекционного синдрома отмечалась у детей 1 года жизни -10,4±1,2 суток, нарушения сознания у детей в возрасте 11-18  лет - от 3,5 до 4,9 суток.

Таблица 4

Частота клинических симптомов при смешанной форме менингококковой инфекции у детей в зависимости  от возраста

Клинические

проявления

Больные со смешанной формой

менингококковой инфекции

Дети

до 1 года,

n=31

Дети

1-3 лет,

n=40

Дети

4-10 лет,

n=12

Дети

11-18 лет,

n=23

Первые симптомы:

  • Геморрагическая сыпь
  • Общемозговые нарушения

11(35,4%)

20 (64,5%)

16(40,0%)

  24(60,0%)

4(33,3%)

8(66,7%)

7(30,4%)

16(69,5%)

Повышение температуры тела

  • до 38°С
  • 38°С-39,5°С
  • выше 39,5°С

3(9,6%)

12(38,7%)

16(51,7%)

2(5,0%)

21(52,5%)

17(42,5%)

1(8,3%)

7(58,4%)

4(33,3%)

4(17,4%)

13(56,5%)

6(26,1%)

Общеинфекционный

синдром

28(90,3%)

34(85,0%)

11(91,6%)

18(78,2%)

Очаговая симптоматика

-

5(12,5%)

3(25%)

4(17,4%)

Судороги

7(22,5%)

2(5,0%)

-

-

Нарушение сознания

  • оглушенность
  • сопор
  • психомоторное возбуждение

12(38,7%)

2(6,4)%

-

7(17,5%)

4(10,0%)

3(7,5%)

3(25%)

1(8,3%)

5(41,6%)

9(39,1%)

4(17,4%)

6(26,1%)

Нарушение гемодинамики

25(80,6%)

27(67,5%)

8(66,7%)

17(73,9%)

Поражение внутренних органов

17(54,8%)

17(42,5%)

5(41,6%)

8(34,7%)

Наиболее частыми признаками менингококкемии вне зависимости от возраста отмечались преобладание повышения температуры до 38°С-39,5°С (47,3%), геморрагическая сыпь у всех детей (табл.3).У детей 1 года чаще регистрировались раш-сыпь (63%), нарушения гемодинамики (86,4%), поражения внутренних органов (54,5%), общеинфекционый синдром (81,8%). Удельный вес гипертоксического течения менингококкемии  составил  от 31% у детей 11-18 лет до 36% у детей 1 года жизни и 4-10 лет. Достоверных различий по продолжительности клинических симптомов менингококкемии у детей различных возрастов не выявлено.

Клиническими особенностями смешанной формы менингококковой инфекции у детей явились превалирование в дебюте заболевания общемозговых нарушений (64,1%) над кожно-геморрагическим синдромом в сочетании с вы-  раженностью  общеинфекционного синдрома (85,8%) и нарушениями гемодинамики (72,6%). В неврологическом статусе у детей 1 года жизни отмечался судорожный синдром (22,5%), старше 1 года – очаговая симптоматика (16%) (табл.4).

Таблица 5

Частота клинических симптомов при гипертоксических формах менингококковой инфекции у детей в зависимости  от возраста

Клинические

проявления, формы

и исходы

Больные с гипертоксическими формами

менингококковой инфекции

Дети

до 1 года,

n=23

Дети

1-3 лет,

n=30

Дети

4-10 лет,

n=10

Дети

11-18 лет,

n=16

Первые симптомы:

  • Геморрагическая сыпь
  • Общеинфекционный синдром

3(13,1%)

20(86,9%)

4(13,3%)

27(90,0%)

1(10%)

9(90%)

2(12,5%)

14(87,5%)

Повышение температуры тела

  • 38° С-39,5° С
  • выше 39,5° С

4(17,3%)

19(82,6%)

14(46,6%)

16(53,4%)

6(60%)

4(40%)

7(43,7%)

9(56,3%)

Очаговая симптоматика

1(4,3%)

2(6,6%)

1(10%)

3(18,7%)

Судороги

5(21,7%)

2(6,6%)

-

-

Нарушение сознания

  • оглушенность
  • сопор
  • психомоторное возбуждение

11(47,8%)

-

-

7(23,3%)

4(13,3%)

1(3,3%)

1(10%)

1(10%)

3(30%)

6(37,5%)

3(18,7%)

4(25,0%)

Поражение внутренних органов

11(47,8%)

14(46,6%)

4(40%)

6(37,5%)

Менингококкемия

8(34,7%)

12(40%)

4(40%)

5(31,2%)

Смешанная форма

15(65,3%)

18(60%)

6(60%)

11(68,8%)

Летальный исход

3(13,1%)

12(40%)

-

-

Клинически значимыми симптомами гипертоксических форм МИ являлись выраженная интоксикаци  у всех пациентов, преобладание общеинфекционного синдрома (88,6%) над геморрагическим в дебюте заболевания, повышение температуры тела до гиперпиретических цифр (60,7%), преимущественное развитие сверхострой формы при сочетании симптомов менингококкемии и менингита (63,3%), развитие септического шока, синдрома полиорганной недостаточности. Установлена зависимость неврологических нарушений от возраста детей с ГТФМИ: для детей раннего возраста  характерны судороги (21,7%), оглушенность (47,8%), в то время как для детей школьного возраста - преобладание психомоторного возбуждения (26,9%), очаговых симптомов (15,3%), отсутствие судорог. Летальность среди пациентов ГТФМИ составила 18,9%, отмечалась только у детей раннего возраста. Все дети погибли в 1 сутки стационарного лечения (табл. 5).

В ходе проведенного исследования выявлено диагностическое и прогностическое значение показателей  гемограммы у детей раннего возраста с ГТФМИ. Установлено достоверное повышение количества лейкоцитов, палочкоядерных, сегментоядерных нейтрофилов и  снижение относительного содержания лимфоцитов у детей с ГТФМИ по сравнению со здоровыми детьми. Изменения показателей гемограммы: лейкопения, нейтропения, тенденция к абсолютной лимфопении при относительном лимфоцитозе, абсолютная моноцитопения являются прогностически неблагоприятными признаками наступления летального исхода.

В ходе исследования доказано патогенетическое, диагностическое и прогностическое значение особенностей иммунного статуса  у детей с генерализованными формами менингококковой инфекции. При исследовании иммунного ответа в 1-4 сутки заболевания у пациентов 1 года жизни выявлена низкая продукция провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ФНО-, гиперпродукция ИЛ-6, дисбаланс со стороны клеточных показателей, усиление микробицидности Нф на фоне повышенного синтеза хемотаксического фактора нейтрофилов ИЛ-8. Достоверное увеличение количества В-лимфоцитов сопровождалось  тенденцией к сниженному антителообразованию. У детей 1 года жизни при ГФМИ гипопродукция провоспалительных цитокинов и системный ответ Th1/Th2-типа в фазу неспецифической резистентности, вероятно является причиной изначально выраженной бактериальной нагрузки (табл. 6).

Установлена прямая зависимость изменений иммунного статуса у детей 1 года жизни от формы и течения МИ. Для больных с ММ характерна  высокая функциональная активность нейтрофильных фагоцитов и максимальные уров-

ни цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, в то время как иммунологическими особенностями смешанной формы были: низкий синтез противовоспалительного цитокина ИЛ-10 и регуляторного цитокина ИЛ-2 (3,28±0,39 пг/мл, в контроле 12,35±0,46 пг/мл). У больных с менингококкемией выявлена активация элиминации этиологического фактора путем усиления микробицидной функции Нф и увеличения количества среднемолекулярных ЦИК, что сопровождалось  наименьшими

значениями общего пула Т-лимфоцитов, зрелых Т-лимфоцитов в сравнении с иммунологическими параметрами при других неосложненных формах МИ. Изменения характера иммунного ответа коррелируют с течением ГФМИ. Нару-

Таблица 6

Показатели иммунного статуса детей первого года жизни

с разными клиническими формами менингококковой инфекции

Иммунологический

показатель

Контроль

(n=24)

Иммунный статус у детей 1 года жизни с менингококковой инфекцией  (1-4 сутки), M±m

I группа(n=12)

II группа

(n=15)

III группа

(n=16)

IV группа

(n=18)

1(n=6)

2(n=6)

CD7+-лимфоциты, %

63,13±1,37

74,12±1,87*

52,87±3,94*,^

60,24±6,11#

63,00±1,47#

68,24±7,84

CD3+-лимфоциты, %

59,52±1,89

54,72±2,07

43,73±2,47*,^

52,85±1,76*

60,44±4,19

58,96±1,45

CD4+-лимфоциты, %

28,45±1,2

35,80±1,67*

22,36±1,95*,^

30,68±1,31•

42,50±0,94*,#

30,88±0,33•

CD8+-лимфоциты, %

22,36±1,86

18,92±1,31

21,37±0,67

21,82±2,14

17,92±0,51

28,08±0,42*,•

CD4+/ CD8+  (ИРИ)

1,33±0,12

1,82±0,20

1,05±0,15^

1,53±0,16•

2,37±0,16*

1,10±0,04*,• 

CD20+-лимфоциты, %

7,07±0,71

14,80±1,52*

21,86±0,91*,^

19,71±1,08*,#

18,12±0,51*

21,58±0,94*

Ig А, мг/%

49,67±5,62

29,00±1,87*

23,57±1,74*

41,14±6,16#

37,20±2,80*

38,300±2,61*

Ig М, мг/%

100,08±2,86

100,80±3,89

84,00±3,29*,^

75,43±4,34*,#,•

115,00±8,04

77,60±5,64*,•

Ig G, мг/%

563,00±18,33

342,00±9,03*

335,00±10,52*

315,71±22,66*

288,00±11,00*

244,0±11,66*

ФНО,пг/мл

7,97±1,13

5,78±0,24

3,30±0,67*

5,18±0,28*,•

8,98±0,28

3,12±0,18*,•

Интерлейкин – 1, пг/мл

0,29±0,03

0,16±0,04*

0,07±0,01*

0,14±0,02*

0,18±0,02*

0,40±0,09*,•

Интерлейкин – 2, пг/мл

12,35±0,46

14,83±1,55

4,66±0,28*,^

12,30±1,35•

3,28±0,39*,#

1,90±0,24* 

Интерлейкин – 4, пг/мл

0,08±0,02

0,33±0,04*

0,18±0,02*,^

0,14±0,04#

0,11±0,03

0,08±0,01

Интрелейкин – 6, пг/мл

0,004±0,001

3,42±0,52*

3,66±0,55*

12,14±1,37*,#

14,20±1,05*,#

16,94±0,36*

Интерлейкин – 8, пг/мл

0,002±0,001

3,88±0,47*

10,99±1,03*,^

6,31±0,31*,#

9,70±0,66*,#

14,90±1,48*,• 

Интерлейкин – 10, пг/мл

1,12±0,03

1,34±0,05

0,78±0,11

1,84±0,08*,•

0,32±0,08*

0,64±0,05*

ЦИК среднем., ед.оп.пл.

7,60±0,90

21,00±1,30*

19,57±0,69*

24,42±3,31*

21,00±0,84*

17,60±0,93*

ЦИК крупном. ед.оп.пл.

7,67±0,93

4,20±0,49*

4,29±0,47*

3,71±0,52*

4,00±0,32*

2,40±0,40*

Фагоцитарный индекс,%

84,75±3,02

88,80±1,23

76,43±6,28

92,71±4,85•

78,80±2,42#

65,80±3,45*,• 

НСТ-тест (спонтан.), %

6,67±0,61

22,00±5,07*

17,29±0,87*

13,14±1,87*,#,•

36,00±0,95*,#

40,00±1,14*

Примечание: I группа – больные с менингококковым менингитом, 1. –неосложненное течение, 2.- с развитием отека головного мозга; II группа- больные с менингококкемией; III группа- больные со смешанной формой менингококковой инфекции; IV группа- больные с гипертоксическими формами менингококковой инфекции;* р<0,05 – достоверность отличий с контрольной группой, # р<0,05 – достоверность отличий  больных II и III групп с больными I группы, •р<0,05 – достоверность отличий больных II и IV групп с больными  III группы

шения фагоцитарного звена иммунитета (низкая поглотительная функция Нф), дисцитокинемия (гипопродукция провоспалительного ФНО- и цитокинов ИЛ-2, гиперпродукция хемотаксического фактора нейтрофилов ИЛ-8), низкий показатель иммунорегуляторного индекса на фоне исходно низкого уровня IgM у детей 1 года жизни в фазу неспецифической резистентности инфекции являются прогностически неблагоприятными признаками осложненных форм МИ (септического шока и отека головного мозга). В отличии от неосложненного течения ММ при развитии отека головного мозга в иммунном статусе супрессия Th-1 иммунного ответа, изначально низкая продукция спектра провоспалительных  цитокинов ФНО-, ИЛ-1 и цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, снижение функциональной активности Нф являются прогностически неблагоприятными признаками формирования отека мозга в клинической картине менингококкового менингита.

Таблица 7

Показатели иммунного статуса детей в возрасте 1-3 лет

с разными клиническими формами менингококковой инфекции

Иммунологический

показатель

Контроль

(n=24)

Иммунный статус у детей 1-3 лет жизни с менингококковой инфекцией  (1-4 сутки), M±m

I группа(n=15)

II группа

(n=15)

III группа

(n=20)

IV группа

(n=17)

1.(n=5)

2.(n=10)

CD7+-лимфоциты, %

63,13±1,37

58,71±3,49

52,87±3,94*

61,95±0,25•

74,35±1,41*,#

69,61±1,69*

CD3+-лимфоциты, %

59,52±1,89

51,06±2,07*

43,73±2,47*,^

41,20±1,80*,#,•

54,23±4,06

52,88±3,26

CD4+-лимфоциты, %

28,45±1,2

33,00±2,74

22,36±1,95*,^

29,75±1,45

33,68±1,26

29,91±1,60

CD8+-лимфоциты, %

22,36±1,86

18,00±1,35

21,37±0,67

11,45±0,75*,#,•

20,55±0,76

22,99±0,87

CD4+/ CD8+  (ИРИ)

1,33±0,12

1,87±0,10*

1,05±0,15*

2,60±0,26*,#,•

1,64±0,16

1,30±0,04

CD20+-лимфоциты, %

7,07±0,71

20,41±1,32*

21,86±0,91*

28,80±0,70*,#

28,72±1,10*,#

19,08±2,51*,•

Ig А, мг/%

49,67±5,62

30,63±0,75*

23,57±1,74*,^

28,50±0,50*,•

40,75±7,34#

31,11±2,79*,•

Ig М, мг/%

100,08±2,86

95,50±2,78

84,00±3,29*,^

61,00±3,00*,#,•

94,25±5,75

71,33±3,78*,•

Ig G, мг/%

563,00±18,33

341,88±10,93*

335,00±10,52*

310,00±30,0*

347,50±13,06*

252,22±13,72*,•

ФНО,пг/мл

7,97±1,13

6,00±0,58

3,30±0,67*,^

16,25±2,05*,#

13,65±0,34*,#

18,13±0,34*,#

Интерлейкин – 1, пг/мл

0,29±0,03

0,26±0,04

0,07±0,01*

0,25±0,05•

0,46±0,01*,#

0,36±0,03

Интерлейкин – 2, пг/мл

12,35±0,46

15,72±1,38

4,66±0,28*,^

8,20±1,10*,#,•

14,47±1,14

3,00±0,35*,#

Интерлейкин – 4, пг/мл

0,08±0,02

0,56±0,04*

0,18±0,02*

0,35±0,05*,#,•

0,54±0,03*

0,54±0,12*

Интрелейкин – 6, пг/мл

0,004±0,001

4,48±0,39*

3,66±0,55*

8,00±0,80*,#

10,55±0,58*,#

7,25±0,49*,•

Интерлейкин – 8, пг/мл

0,002±0,001

5,90±0,40*

10,99±1,03*,^

19,50±2,10*,#,•

7,72±0,45*

14,26±0,53*,•

Интерлейкин – 10, пг/мл

1,12±0,03

1,64±0,12*

0,78±0,11*

0,65±0,15*,#,•

1,37±0,06#

1,15±0,05

ЦИК среднем., ед.оп.пл.

7,60±0,90

18,87±0,85*

19,57±0,69*

15,00±1,00*,#,•

20,75±1,52*

58,88±1,79*,•

ЦИК крупном. ед.оп.пл.

7,67±0,93

3,12±0,35*

4,29±0,47

2,50±0,50*,•

4,12±0,29*

17,33±0,91*,•

Фагоцитарный индекс,%

84,75±3,02

79,50±2,73

76,43±6,28*

58,50±2,50*,#,•

83,75±3,44

65,22±4,41*,•

НСТ-тест (спонтан.), %

6,67±0,61

34,25±1,87*

17,29±0,87*,^

23,00±1,00*,#,

26,12±1,22*

40,66±2,60*,•

Примечание: I группа – больные с менингококковым менингитом, 1. –неосложненное течение, 2.- с развитием отека головного мозга; II группа- больные с менингококкемией; III группа- больные со смешанной формой менингококковой инфекции; IV группа- больные с гипертоксическими формами менингококковой инфекции;* р<0,05 – достоверность отличий с контрольной группой, ^ р<0,05 – достоверность отличий  больных I.2 группы с больными I.1 группы;  # р<0,05 – достоверность отличий  больных II и III групп с больными I группы, •р<0,05 – достоверность отличий больных II и IV групп с больными  III группы

Для детей первых трех лет жизни в дебюте заболевания характерными параметрами иммунного статуса при ГФМИ являлись: дисбаланс провоспалительных цитокинов (гиперпродукция цитокина ИЛ-6, дицитокинемия ФНО-, ИЛ-1), напряжённый показатель спонтанной биоцидности нейтрофильных фагоцитов на фоне гиперпродукции хемотаксического фактора нейтрофилов ИЛ-8, недостаточная активация Th2-ответа, склонность к  сниженному антителообразованию IgА, IgM, IgG и усиление продукции среднемолекулярных ЦИК (табл.7).

Установлена связь развития иммунных изменений с формами и характером течения МИ. Имунологическими особенностями, ассоциированными с менингококковым менингитом у детей 1-3 лет жизни были максимальная продукция ИЛ-2, противовоспалительного цитокина ИЛ-10, тенденция к повышению Т-хелперов в субпопуляционном составе лимфоцитов, увеличение ИРИ (CD4+/CD8+), что отражает адекватную реакцию со стороны иммунной защиты на бактериальную инфекцию в фазу неспецифической резистентности. При смешанной форме МИ у детей регистрировалась активация продукции провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, отсутствие изменений поглотительной активности нейтрофильных фагоцитов. Для больных с менингококкемией  в дебюте заболевания была характерна гиперпродукция ИЛ-8, низкая поглотительная активность Нф, гипопродукция  ИЛ-2, дефицит иммунного ответа Th1-типа, изменение соотношения CD4+ и CD8+- лимфоцитов, вероятно связанного с избирательным воздействием микроорганизмов на субпопуляцию Т-цитотоксических/супрессоров.

У детей с гипертоксическим течением МИ выявлены особенности иммунного статуса: недостаточность поглотительной функции нейтрофильных фагоцитов, высокий показатель спонтанной биоцидности Нф (40,66±2,60%, в контроле  6,67±0,61%), дисбаланс синтеза  цитокинов неспецифической фазы иммунного ответа (гиперпродукция ФНО-, ИЛ-6, ИЛ-8), низкая секреция ИЛ-2, функциональная недостаточность В-клеток, что являлось прогностически неблагоприятным  признаком септического шока.  При развитии в клинике менингококкового менингита отека головного мозга выявлены: гипопродукция провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1), противовоспалительного цитокина ИЛ-10, слабая активация синтеза цитокина ИЛ-4, выраженная гипопродукция ИЛ-2 (4,66±0,28 пг/мл) в сочетании с низкими значениями зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов, недостаточностью антителообразования (IgА, IgM, IgG),что являлось неблагоприятными прогностическими показателями развития осложненного течения менингококкового менингита.

Выявлены характерные иммунологические особенности, ассоциированные с больными менингококковой инфекцией в возрасте 4-10 лет: снижение поглотительной активности Нф, раннее повышение уровней провоспалительных цитокинов ФНО-, ИЛ-6 и цитокина ИЛ-8; ключевого цитокина Th-2 ответа– ИЛ-4, гипопродукция раннего провоспалительного цитокина ИЛ-1 и противовоспалительного ИЛ-10, супрессия клеточно-опосредованного иммунного ответа, что вероятно являлось признаком ранней иммунологической  активации с преимущественной направленностью Th-2 иммунного ответа, данные представлены в таблице 8.

Таблица 8

Показатели иммунного статуса у детей в возрасте 4-10 лет

с разными клиническими формами менингококковой инфекции

Иммунологический

показатель

Контроль

(n=24)

Иммунный статус у детей 4-10 лет жизни с менингококковой инфекцией  (1-4 сутки), M±m

I группа(n=15)

II группа

(n=7)

III группа

(n=6)

IV группа

(n=10)

1.(n=9)

2.(n=7)

CD7+-лимфоциты, %

70,61±2,11

60,82±0,62*

61,2±1,76*

68,19±1,23#

54,89±3,36*,#

61,63±1,27*

CD3+-лимфоциты, %

64,25±3,66

58,43±0,67

48,04±1,66*,^

67,14±1,28#

46,50±1,39*,#

47,87±1,75*

CD4+-лимфоциты, %

38,45±3,63

38,50±0,36

32,78±1,53^

41,27±0,90

26,86±1,19*,#

28,87±1,76

CD8+-лимфоциты, %

25,80±1,40

19,93±0,31*

19,14±0,79*

25,87±0,89•

19,64±0,65*

13,93±1,16*,•

CD4+/ CD8+  (ИРИ)

1,47±0,18

1,93±0,7

1,59±0,07

1,59±0,12

1,37±0,07

2,03±0,24

CD20+-лимфоциты, %

8,94±0,53

15,10±1,54*

16,14±1,56*

14,23±0,89*

19,33±0,53*,#

15,57±1,07*

Ig М, мг/%

120,50±5,80

144,33±4,75

130,00±2,90

151,67±7,28*

138,67±5,49

121,33±4,81

Ig G, мг/%

1102,38±32,5

1181,33±28,15

1058,00±20,35

858,9±28,7*

748,89±17,36*,#

880,00±23,09*,•

ФНО,пг/мл

17,61±1,02

34,37±0,66*

34,12±1,16*

31,96±1,14*

34,64±0,73*,#

41,50±1,82*

Интерлейкин – 1, пг/мл

1,19±0,05

0,92±0,05

0,52±0,04*

0,72±0,04*

0,78±0,05*

0,73±0,08*

Интерлейкин – 2, пг/мл

11,85±0,67

14,86±0,93

6,84±0,34*,^

12,46±0,76•

24,80±1,34*,#

4,07±0,78*,•

Интерлейкин – 4, пг/мл

0,05±0,01

0,39±0,01*

0,33±0,08*

0,29±0,03*

0,37±0,02*

0,17±0,03*

Интрелейкин – 6, пг/мл

0,01±0,002

14,23±0,32*

14,68±2,07*

16,42±0,45*

20,70±1,21*

16,63±0,88*

Интерлейкин – 8, пг/мл

0,006±0,001

12,32±0,33*

16,70±0,60*

15,03±0,62*,•

24,23±0,91*

24,43±1,04*

Интерлейкин – 10, пг/мл

1,65±0,13

1,27±0,06

0,61±0,05*

0,84±0,08*

0,97±0,06*

0,31±0,008*

ЦИК среднем., ед.оп.пл.

63,00±4,42

95,58±1,61*

82,40±1,33*,^

82,33±2,23*,•,#

106,33±3,07*

108,00±8,02*

ЦИК крупном. ед.оп.пл.

12,00±0,53

31,58±0,85*

27,91±2,21*

20,56±0,60*,•,#

35,00±1,12*

39,67±1,77*

Фагоцитарный индекс,%

90,87±2,96

69,92±1,18*

65,80±1,16*

77,78±1,66*

79,00±0,80*

73,35±1,22*

НСТ-тест (спонтан.), %

10,75±0,67

12,83±0,52

26,60±2,80*,^

27,67±1,12*,#,•

41,22±1,47*

47,23±4,23*

Примечание: I группа – больные с менингококковым менингитом, 1. –неосложненное течение, 2.- с развитием отека головного мозга; II группа- больные с менингококкемией; III группа- больные со смешанной формой менингококковой инфекции; IV группа- больные с гипертоксическими формами менингококковой инфекции;* р<0,05 – достоверность отличий с контрольной группой, ^ р<0,05 – достоверность отличий  больных I.2 группы с больными I.1 группы;  # р<0,05 – достоверность отличий  больных II и III групп с больными I группы, •р<0,05 – достоверность отличий больных II и IV групп с больными  III группы

Выявлена связь характера иммунного ответа с формой и течением ГФМИ. При менингококковом менингите отмечалась недостаточность поглотительной и микробоцидной функций Нф, в то время как при менингококкемии гипопродукция IgG. В начале манифестации смешанной формы МИ было характерно раннее повышение концентрации ключевого цитокина Th-1 – ИЛ-2, снижение количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций, недостаточная продукция плазменного IgG, гиперпродукция средне- и крупномолекулярных ЦИК относительно других форм инфекции.

Таблица 9

Показатели иммунного статуса детей в возрасте 11-18 лет

с разными клиническими формами менингококковой инфекции

Иммунологический

показатель

Контроль

(n=21)

Иммунный статус детей 11-18 лет жизни с менингококковой инфекцией  (1-4 сутки), M±m

I группа(n=15)

II группа

(n=11)

III группа

(n=12)

IV группа

(n=15)

1.(n=12)

2.(n=11)

CD7+-лимфоциты, %

66,25±0,96

44,23±0,67*

52,87±3,94*,^

62,46±0,67*,#

59,54±1,03*,#

58,12±1,23*

CD3+-лимфоциты, %

66,30±1,82

58,68±0,65*

57,27±1,4

56,64±1,03*

55,21±1,05*

54,48±1,07*

CD4+-лимфоциты, %

39,20±0,67

33,23±0,87*

31,0±0,79*

33,95±1,30*

32,81±1,12*

30,02±0,96*

CD8+-лимфоциты, %

27,11±0,97

25,45±0,31

30,62±1,23

22,69±0,55*

22,40±0,90*

19,29±0,98*

CD4+/ CD8+  (ИРИ)

1,45±0,05

1,35±0,07

1,31±1,02

1,49±0,07

1,47±0,08

1,55±0,11

CD20+-лимфоциты, %

13,26±0,71

14,57±0,67

14,53±0,93

13,41±0,99

10,67±1,19

14,21±0,72

Ig А, мг/%

103,63±3,04

275,83±11,51*

106,67±8,33^

243,0±10,5*

286,15±13,94*

148,18±4,63•

Ig М, мг/%

120,50±5,80

187,50±5,53*

171,33±8,82*

169,0±11,78*,•

203,85±8,73*

186,36±8,45*

Ig G, мг/%

1102,37±32,5

918,83±20,01

720,0±42,89*,^

1062,0±38,2•

866,00±50,88*

898,36±23,57*

ФНО,пг/мл

17,61±1,02

33,99±0,37*

34,67±1,09*

36,88±0,59*

38,24±1,10*

41,73±1,19*

Интерлейкин – 1, пг/мл

1,19±0,05

0,83±0,05

0,72±0,03*

0,76±0,03*

0,96±0,05

0,85±0,05

Интерлейкин – 2, пг/мл

11,85±0,67

16,05±0,88*

4,0±0,29*

14,90±0,67•

19,33±0,85*

5,44±0,18*,•

Интерлейкин – 4, пг/мл

0,05±0,01

0,61±0,04*

0,43±0,05*

0,48±0,05*

0,29±0,01*,#

0,24±0,008*

Интрелейкин – 6, пг/мл

0,01±0,002

15,88±0,47*

14,36±1,72*

19,58±0,38*

23,67±0,73*,#

25,32±0,78*

Интерлейкин – 8, пг/мл

0,006±0,002

13,35±0,34*

16,35±0,6*

15,78±0,70*,•

21,71±0,67*,#

25,66±0,41*

Интерлейкин – 10, пг/мл

1,65±0,13

1,01±0,05*

0,64±0,05*

1,62±0,16

1,14±0,11

0,36±0,006*

ЦИК среднем., ед.оп.пл.

12,00±0,53

42,17±0,63*

17,5±4,86*

42,10±0,75*,•

35,46±2,07*

53,00±1,53*,#

ЦИК крупном. ед.оп.пл.

6,75±0,70

5,75±0,52

6,17±1,06

10,00±0,65*

9,08±0,9#

8,55±2,35*

Фагоцитарный индекс,%

80,50±1,28

84,50±1,84

76,43±6,28

84,10±2,22

88,62±2,13*

86,31±1,76

НСТ-тест (спонтан.), %

7,63±0,65

10,58±0,70

12,67±0,8*

13,20±1,25*

17,31±1,02*

16,46±1,52*

Примечание: I группа – больные с менингококковым менингитом, 1. –неосложненное течение, 2.- с развитием отека головного мозга; II группа- больные с менингококкемией; III группа- больные со смешанной формой менингококковой инфекции; IV группа- больные с гипертоксическими формами менингококковой инфекции;* р<0,05 – достоверность отличий с контрольной группой, ^ р<0,05 – достоверность отличий  больных I.2 группы с больными I.1 группы;  # р<0,05 – достоверность отличий  больных II и III групп с больными I группы, •р<0,05 – достоверность отличий больных II и IV групп с больными  III группы

Гипопродукция цитокина ИЛ-2, дефицит Th-1 ответа, высокая биоцидность нейтрофильных фагоцитов свидетельствовали о развитии отека головного мозга при менингококковом менингите. Наличие высокой спонтанной биоцидности Нф(47,23±4,23%), дисбаланс продукции цитокинов:  гиперпродукция ФНО- (41,50±1,82 пг/мл), низкая продукция интерлейкина 2 (4,07±0,78 пг/мл) соответствовали клинической картине гипертоксических форм МИ и являлись неблагоприятным прогностическим признаком гипертоксических форм инфекции.

Иммунологическими особенностями менингококковой инфекции у детей 11-18 лет жизни были: умеренное повышение микробицидности нейтрофильных фагоцитов, гиперпродукция провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-6, ИЛ-8), ранний синтез ключевых цитокинов Th-1 – ИЛ-2 и Th-2 – ИЛ-4, отсутствие динамики нарастания раннего провоспалительного цитокина ИЛ-1, гипопродукция противовоспалительного цитокина ИЛ-10, снижение содержания Т-лимфоцитов и их субпопуляций, дисбаланс синтеза иммуноглобулинов, достоверное увеличение продукции IgМ, среднемолекулярных ЦИК. Установлена зависимость изменений в иммунном статусе и течением ГФМИ.  Гипопродукция цитокина ИЛ-2, высокий уровень цитокина ИЛ-8, низкая продукция иммуноглобулинов класса А, G были неблагоприятными признаками развития осложненного течения менингококкового менингита и гипертоксических форм МИ с развитием септического шока (табл.9).

Благодаря проведенному корреляционному и пошаговому дискриминантному анализу клинических и иммунологических параметров у детей с разным течением ГФМИ созданы линейно-классификационные функции (ЛКФ), позволяющие по разработанным критериям прогнозировать вариант течения генера-

лизованных форм менингококковой инфекции. Признаком-откликом принята вероятность развития осложненного течения (исследование проведено совмест-

но с руководителем курса медицинской статистики ФГУ «НИИДИ ФМБА России» ст.н.с. д.м.н. Григорьевым С.Г.).

Определена диагностическая значимость 11 критериев прогнозирования характера течения МИ из 38 клинико-лабораторных показателей: Х01- фагоцитоз поглощения, %; Х02- степень тяжести менингококковой инфекции в баллах (1- средней тяжести, 2- тяжелой степени); Х03- НСТ-тест спонтанный, %; Х04 - ЦИК крупномолекулярные, ед. оп. пл., Х05- CD4+,%; Х06- иммуноглобулины класса М, мг/мл; Х07- CD11b+,%; Х08- ЦИК среднемолекулярные, ед. оп. пл.; Х09- CD8+,%; Х10-CD38+,%; Х11-иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+);  Х12- CD3+,%.

С помощью полученных коэффициентов и константы рассчитывались значения линейно-классификационных функций, специфичные для неосложненного течения (ЛКФ1), осложненного развитием отека головного мозга (ЛКФ2), осложненного развитием септического шока (ЛКФ3) по формулам:

ЛКФ1=–78,2+0,37х01+17,66х02+0,20х03+0,37х04–0,5Х05+0,03Х06 +0,21х07 +0,19х08+1,44х 09+0,29х 10+7,16х11+0,32х12

ЛКФ2= –83,4+0,34х01+21,9х02+0,22х03+0,4х04–0,65Х05+0,017Х06+ +0,066х07 +0,14х08 +1,6х 09+0,36 х 10+7,49 х11+0,28 х12

ЛКФ3= –83,46+0,29х01+22,41х02+0,31х03+0,59х04–0,54Х05+0,028Х06+ 0,09х07 +0,22х08+,29х 09+0,35х 10+6,12х11+0,26х12,

При ЛКФ1>ЛКФ2>ЛКФ3 прогнозировалось неосложненное течение менингококковой инфекции у детей, при ЛКФ1 > ЛКФ2 прогнозировалось развитие отека вещества головного мозга, при  ЛКФ3 > ЛКФ2 прогнозировалось развитие септического шока.

Верификация модели проводилась путем сравнения реальных и прогнозируемых исходов МИ. В группе больных  с неосложненным течением МИ, представленная модель обеспечивает совпадение прогнозируемого результата с реальным в 94,4% случаев (у 67 из 71 больного с МИ); в группе с развитием отека мозга совпадение прогнозируемых и реальных вариантов развития осложнения МИ отмечено в 75% наблюдений (в 18 из 24 случаев); при развитии септического шока  совпадение результатов составляет 86,8% (33 из 38 случаев).

Общий прогноз модели составил 88,7%, со статистической достоверностью p<0,001. Практическое применение предложенного метода у детей с ГФМИ позволило улучшить прогнозирование развития отека головного мозга и септического шока на 8-12%, что способствовало своевременному проведению комплекса мероприятий интенсивной терапии и сокращению сроков пребывания пациентов в блоке реанимации на 2,5±1,2 дней.

Проведен мониторинг иммунологических показателей: количества CD4+, CD20+-лимфоцитов, ИРИ, концентрации IgM, IgG, среднемолекулярных ЦИК, цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4 на 10-12;19-21дни болезни, через 1 год в периоде катамнестического наблюдения. В ходе исследования доказано патогенетическое,

диагностическое, прогностическое значение характера иммунного ответа в динамике инфекционного процесса. Для детей 1 года жизни на 10-12 день МИ характерно увеличение синтеза ИЛ-2 и  числа CD4+-субпопуляции лимфоцитов, функциональная активация В-клеток с увеличением концентрации плазменных иммуноглобулинов классов М и G, раннее снижение продукции ИЛ-4. Характер иммунных изменений в периоде реконвалесценции (19-21 день)  у детей первого года жизни соответствовал сохранению напряжения иммунного ответа в виде увеличения Т-хелперов, гиперпродукции IgM, IgG, ЦИК. В катамнестическом периоде через 1 год после перенесенной МИ иммунологические показатели стремились к контрольным значениям, при сохранении повышенного уровня IgM (табл. 10). Иммунологическими особенностями динамики инфекционного процесса у детей 1-3 лет жизни на 10-12 день заболевания являлись: высокие показатели относительно контроля числа лимфоцитов, опосредующих специфический иммунный ответ (Т-хелперов, В-лимфоцитов), увеличение синтеза классов сывороточных иммуноглобулинов (IgM, IgG) раннее снижение продукции цитокина ИЛ-4. К периоду реконвалесценции (19-21день) отмечалась поздняя активация Th-2 ответа со смещением максимальной выраженности эффекторных специфических механизмов. Через 1 год после заболевания выявлены умеренные признаки инфекционной антигенной нагрузки: изменения уровня IgM (131,26±8,72мг%, в контроле 100,08±2,86мг%), числа В-лимфоцитов.

Таблица 10

Динамика иммунологических показателей при  менингококковой инфекции у детей, M±m

Воз-раст

Сроки от начала болезни

CD4+, %

ИРИ

CD20+, %

Ig М, мг/%

Ig G, мг/%

ИЛ–2, пг/мл

ИЛ–4, пг/мл

ЦИКсред-

немол.,

ед.оп.пл.

Дети до 1 г.,n=21

1-4 день

42,50±0,94

2,37±0,16

18,12±0,51

115,00±8,04

288,00±11,00

3,28±0,39

0,11±0,03

21,00±0,84

10-12день

47,94±1,43*

2,16±0,05

21,30±0,54

138,00±9,03*

492,00±14,96*

11,34±0,52*

0,004±0,001*

22,40±0,68

19-21день

46,42±0,77

1,66±0,04

9,70±0,55•

159,60±8,84

524,00±13,26

-

-

24,60±0,6

1 год

38,24±2,63

1,92±0,23

8,38±2,31

169,24±8,25

442,34±16,11#

-

-

26,71±0,80

Дети 1-3 лет ,n=23

1-4 день

33,68±1,26

1,64±0,16

28,72±1,10

94,25±5,75

347,50±13,06

14,47±1,14

0,54±0,03

20,75±1,52

10-12день

43,76±2,33*

1,87±0,05

16,83±0,92*

168,50±15,06*

478,75±13,15*

22,75±1,15*

0,01±0,003*

21,75±1,25

19-21день

43,33±2,19

1,74±0,04

6,93±0,48•

255,00±11,80•

687,50±23,28•

-

-

29,75±1,33•

1 год

34,11±2,14#

1,60±0,23

9,11±2,78

131,26±8,72#

578,21±14,22

-

-

24,25±2,54

Дети 4-10 лет, n=12

1-4 день

26,86±1,19

1,37±0,07

19,33±0,53

138,67±5,49

748,89±17,36

24,80±1,34

0,37±0,02

35,00±1,12

10-12день

39,07±1,01*

1,57±0,09

14,83±0,58*

158,44±4,96

960,00±18,26*

48,66±0,85*

0,01±0,002*

22,44±0,73*

19-21день

41,08±1,62

1,61±0,11

5,92±0,60•

191,11±7,77•

1300,0±30,00•

-

-

17,11±0,46•

1 год

34,21±2,31#

1,49±0,56

8,36±1,63

132,21±9,11#

1176,4±45,32#

-

-

28,12±2,68#

Дети 11-18 лет, n=21

1-4 день

32,81±1,12

1,47±0,08

10,67±1,19

203,85±8,73

866,00±50,88

19,33±0,85

0,29±0,01

35,46±2,07

10-12день

36,63±0,91

1,59±0,07

6,60±0,52*

258,46±16,25

1108,5±50,62*

48,72±1,94*

0,005±0,001*

43,62±1,75*

19-21день

40,55±1,40•

1,40±0,03

4,84±0,33

316,92±16,73•

1490,0±44,05•

-

-

54,32±2,46•

1 год

33,26±1,12#

1,27±0,23

6,84±0,91

239,28±23,19#

1491,8±43,2

-

-

Примечание:        * р<0,05 – достоверность отличий больных в 10-12 день болезни с группой больных на 1-4 день болезни, •р<0,05 – достоверность отличий группы больных в 10-12 день болезни с группой больных в 19-21 день болезни # р<0,05 – достоверность отличий больных через 1 год после болезни с группой больных на 19-21 день болезни

У детей 4-10 лет повышение продукции ключевого цитокина Th-1 – ИЛ-2, в сочетании с увеличением концентрации плазменных IgM, IgG на 10-12 день заболевания, приближение иммунологических показателей к контрольным на 19-21 день болезни и через 1 год отражали раннее формирование Th-2 иммунного ответа и сохранение напряжения гуморального иммунитета (повышение уровня IgM, ЦИК) у больных в периоде реконвалесценции и в периоде катамнестического наблюдения.

Иммунологический мониторинг ГФМИ у детей 11-18 лет выявил признаки поздней активации клеточно-опосредованного иммунного ответа (с колебаниями показателя CD4+- субпопуляции лимфоцитов от 31,69% до 33,93% в 1-4 день болезни; от 35,87% до 37,52% на 10-12 день болезни), максимального напряжения гуморального иммунитета и продукции плазменных иммуноглобулинов в периоде реконвалесценции (19-21 день), что является иммунологическим признаком незавершённости иммунного ответа и пролонгированным характером течения бактериального процесса. В катамнестическом периоде (через 1 год) гиперпродукция иммуноглобулинов классов М,G и снижение показателей клеточного иммунитета (показательCD4+-субпопуляции лимфоцитов 33,26±1,12% относительно 39,20±0,67% группы контроля), вероятно связаны с влиянием повышенной секреции половых гормонов детей пре- и пубертатного возраста на иммунную систему, что возможно приводит к подавлению клеточного звена иммунитета и стимуляции его гуморальных механизмов (табл. 10).

Таким образом,  на основании литературных данных и собственных исследований (Сорокина М.Н., 1999; Скрипченко Н.В., 2003; Namork E., 2002; Emonts М.,2003; Granoff D.M., 2009) современную концепцию пато- и саногенеза генерализованных форм менингококковой инфекции можно представить следующим образом: в результате бактериальной инвазии через слизистые назофарингеального тракта и последующей бактериемии происходит активация иммунной системы как неспецифическим, без классического антигенного распознавания иммунокомпетентными клетками, так и специфическим, через процессинг антигенов и распознавание рецепторами В-лимфоцитов, путями. Выброс липополисахаридов вызывает гиперпродукцию цитокинов моноцитами/макрофагами, эндотелиальными клетками, ЛАК-клетками, клетками нейроглии, сосудистым эндотелием мозга. Цитокины, с одной стороны, являются хемоаттрактантом для нейтрофилов, вызывают пролиферацию В-, Т-лимфоцитов, презентацию и процессинг антигенов, усиливают антителообразование, что обуславливает пусковую реакцию иммунной системы, выбор направления иммунного ответа, взаимодействие между иммунной и нервной системами, с другой, усиливают экспрессию пропиемиеланокортина в ЦСЖ,  влияя на образование ряда гормонов гипоталамуса и гипофиза, приводят к запуску каскадов провоспалительных реакций, активации  калликреин-кининовой системы, образованию ферментов свертывающей, фибринолитической систем, циркулирующих иммунных комплексов, нейромедиаторов, продуктов перекисного окисления липидов, цитозольных ферментов. Следствием этих патологических процессов является системная вазодилатация и последующая гипотония, повышение проницаемости сосудов и экстравазация плазмы, ДВС-синдром, коагулопатия потребления, дисфункция эндотелия, результируя органную ишемию и гипоксию тканей, микротромбоз сосудов, развитие  вазодилатации, нарушение функции сердца, агрегации тромбоцитов, ДВС-синдрома, респираторного дистресс синдрома, что ведет к септическому шоку и полиорганной  недостаточности. Результатом воздействия антигенемии является как формирование цикличного иммунного ответа, завершающегося элиминацией возбудителей, так и  апопотоз лимфоцитов и гранулоцитарных фагоцитов, нарушение пролиферации и дифференцировки иммунокомпетентых клеток, поликлональной активации лимфоцитов, фрустрированный фагоцитоз, шеддинг макрофагов, что приводит к толерантности мононуклеарных фагоцитов, образованию аутоагрессивных клонов Т- и В-лимфоцитов и анергии зрелых иммунокомпетентных клеток, способствуя чрезмерному, неконтролируемому воспалению, отёку головного мозга, повреждению мозговой паренхимы, органной ишемии и гипоксии тканей, ранней полиорганной недостаточности и критическим состояниям. Наличие достоверных изменений иммунного статуса позволяет утверждать высокую значимость роли иммунной системы в течении и исходах инфекции у детей. Проведенные исследования свидетельствуют о значимости иммунных нарушений  в генезе менингококковой инфекции, что определяет тактику ведения и исходы  генерализованных форм МИ.

В процессе диспансеризации в 42,1% случаях у реконвалесцентов ГФМИ выявлена патология иммунной системы. Установлена связь развития иммунных нарушений с возрастом детей на момент заболевания МИ, формой, характером течения. В структуре патологии иммунной системы дети, перенесшие МИ в возрасте до 1 года составили 33,4%, 1-3 лет – 29,6%, 4-10 лет -14,8%, 11-18 лет -22,2%. Среди детей с иммунными дисфункциями регистрировались лица, перенесшие менингококкемию (14,8%), менингококковый менингит (31,8%), смешанную форму МИ (53,7%). В структуре детей с отдаленными последствиями преобладали дети с гипертоксическим течением МИ 46,3%, дети с ОГМ составили 29,6%, неосложненным течением -24,1%.

Проявлением отдаленной иммунной патологии у 40,7% детей были  повторные ОРИ (регистрация более 6 раз в год), у 24,0% сочетание повторных ОРИ с рецдивирующими  бронхитами и бронхообструктивным синдромом и у 16,6% сочетание с патологией ЛОР-органов. Рецидивирующие заболевания кожи и слизистых были зарегистрированы в 16,6% случаев, генерализованная инфекция в 1,8%. Повторные ОРИ выявлены преимущественно у детей раннего возраста, рецидивирующие ячмени, фурункулезы только у детей старше 4 лет (табл. 11). Отдаленные исходы в иммунную патологию отмечались в течение 3 лет, дебютируя к концу первого года диспансерного наблюдения. Частая респираторная патология, рецидивирующие бронхиты выявлялись на 1-2 году диспансерного наблюдения, а рецидивирующие заболевания кожи и слизистых несколько позже.

Выявлены иммунологические изменения, ассоциированные с клиническими проявлениями иммунной патологии в катамнестическом периоде. Для детей с рецидивирующими бронхитами и бронхообструктивным синдромом была характерна низкая продукция иммуноглобулина А в сочетании с гипер-иммуноглобулинемией М. Наличие селективной недостаточности Ig А являлось маркером иммунной патологии  у детей с повторными ОРИ. Иммунологической особенностью рецидивирующих заболеваний кожи и слизистых был низкий уровень фагоцитарного индекса Нф.

Таблица 11

Отдаленные исходы генерализованных форм менингококковой инфекции у детей в зависимости от возраста за период 3-х летнего наблюдения (%)

Исходы

Реконвалесценты генерализованных форм

менингококковой инфекции (n=128)

Дети

до 1 года,

n=36

Дети

1-3 лет,

n=28

Дети

4-10 лет,

n=24

Дети

11-18 лет,

n=40

Повторные ОРИ

В сочетании с:

  • рецидивирующими бронхитами и бронхообструктивным синдромом
  • рецидивирующими заболеваниями ЛОР-органов

(гнойные синуситы, отиты) 

11(30,5%)

5(13,9%)

2(5,6%)

7(25,0%)

8(28,6%)

1(3,6%)

2(8,3%)

-

3(12,5%)

2(5%)

-

3(7,5%)

Рецидивирующие бактериальные инфекции кожи и слизистых (фурункулез, ячмень)

-

-

3(12,5%)

6(15,0%)

Генерализованная инфекция (гнойный менингит)

-

-

-

1(2,5%)

Благоприятный исход

18(50,0%)

12(42,8%)

16(66,7%)

28(70%)

Исследование иммунного статуса у детей с ГФМИ выявило гиперпродукцию плазменных иммуноглобулинов IgM и повышение концентрации среднемолекулярных ЦИК на 19-21 день от начала заболевания (табл. 10), что может свидетельствовать о пролонгировании иммунологической активности на этапе клинической реконвалесценции. Сохраняющиеся иммунологические нарушения могут составлять патогенетическую основу формирования в дальнейшем иммунной патологии. Следовательно, это является основанием для обязательной диспансеризации больных, перенесших МИ. Обобщение данных литературы, собственный опыт диспансерного наблюдения позволили разработать систему диспансеризации больных менингококковой инфекцией.

На уровне стационара, к моменту выписки ребенка  важно выработать рациональную программу диспансеризации с обеспечением преемственности на последующих этапах. С этой целью необходимо иммунологическое  исследование больного с осложненным течением МИ перед выпиской. В качестве основных критериев целесообразно использовать показатели иммуноглобулина М и среднемолекулярных ЦИК, что позволяет определить тактику ведения пациента в амбулаторно-поликлинических условиях. При наличии гиперпродукции IgM и ЦИК на 19-21 день болезни больному рекомендуется контроль показателей через 6 мес., учитывая отсутствие патологии иммунной системы у больных при диспансерном мониторинге в течение 1 года, проведение иммунокоррекции не требуется. В случае отсутствия изменений иммунологических показателей  (уровень IgM и  среднемолекулярных ЦИК) на 19-21 день от начала заболевания больной выписывается на амбулаторно-поликлинческий этап с дальнейшим диспансерным наблюдением педиатра-инфекциониста. При сохранении изменений показателей иммунограммы необходимо направлять ребенка на консультацию к клиническому иммунологу для решения вопроса о  иммунореабилитации. Мониторинг иммунологических показателей осуществляется 1 раз в 6 мес. на втором году и 1 раз в год на третьем году наблюдения.

Эффективность предложенной системы активной диспансеризации была прослежена у 74 детей (1 группа) в возрасте 2-18 лет. Группу сравнения (2 группа) составили 67 детей, не наблюдавшихся активно в катамнестическом периоде,  данные о возможных иммунных нарушениях получены по результатам анкетирования. Группы детей были сопоставимы по возрасту, характеру течения, срокам наблюдения. Анализ отдаленных исходов менингококковой инфекции (через 3 года от начала заболевания) выявил эффективность предлагаемой системы активной диспансеризации. Клинико-лабораторное наблюдение за пациентами 1 группы показало отсутствие формирования иммунной патологии (86% при неосложненном течении и 84% при осложненном), что указывает на достоверно (p<0,05) более благоприятный исход в отличие от группы сравнения (70%  и 73% соответственно).

               Таблица 12

Схема диспансеризации реконвалесцентов генерализованных форм менингококковой инфекции

Параметры диспансерного  наблюдения

Характер течения заболевания

Неосложненное течение менингококковой инфекции

Осложненное течение менингококковой инфекции

Длительность диспансеризации

3 года

3 года

Наблюдение педиатра-инфекциониста

Через 1,6 мес. после выписки, далее 1 раз в 6 мес.

Через 1,3,6,12  мес. после выписки, далее 1 раз в 6 мес.

Наблюдение иммунолога

По показаниям

По показаниям

Иммунологическое

обследование

По показаниям

IgМ, ЦИК среднемолекулярный

на 19-21 день острого периода, через 6 мес. после выписки по показаниям

               На основании проведенного обследования научно обоснованы сроки диспансерного наблюдения после выписки из стационара: детям, перенесшим неосложненное течение МИ, через 1 и 6 мес. в течении 1 года, 1 раз в 6 мес. в дальнейшем, при необходимости частота осмотров увеличивается. Детям, перенесшим осложненное течение МИ на 1 году мониторинг проводится через 1, 3, 6, 12 мес., с консультацией иммунолога при выявлении иммунологических нарушений. Во время диспансерного наблюдения необходим анализ частоты инфекционных заболеваний в период реконвалесценции, частоты ОРИ, длительности течения, характера осложнений  (табл. 12).

Таким образом, благодаря изучению возрастных особенностей иммунопатогенеза генерализованных форм менингококковой инфекции, совершенствованию ранней диагностики осложненного течения и иммунологической несостоятельности в различные периоды заболевания, снижена частота тяжелого течения менингокококковой инфекции с 31% до 24% и формирования иммунных дисфункций с 41%  до 29%.

ВЫВОДЫ

  1. В структуре бактериальных нейроинфекций в Тюмени и Тюменской области менингококковая инфекция у детей составляет 75%. На долю детей раннего возраста приходится 59%, дошкольного и школьного-41%.Среди клинических форм преобладает смешанная форма (43%), гипертоксические  формы регистрируются у 31% больных. Летальность при менингококковой инфекции составляет 6%. 
  2. У детей раннего возраста в 92% развиваются генерализованные формы менингококковой инфекции, причем удельный вес гипертоксических форм составляет 37%. Характерной особенностью в дебюте заболевания является преимущественное проявление в клинической картине общеинфекционных симптомов, угнетения сознания, судорог у детей раннего возраста, в отличии от дошкольников и школьников, у которых преобладает очаговая симптоматика, психомоторное возбуждение.

3. Характер и выраженность иммунологических изменений зависят от степени зрелости иммунной системы. Иммунологическими особенностями менингококковой инфекции детей раннего возраста являются поздняя активация Th-2 ответа со смещением максимальной выраженности эффекторных  механизмов у реконвалесцентов и сохранением признаков инфекционной нагрузки (гиперпродукция IgM, ЦИК) в периоде диспансерного наблюдения. Тогда как у больных старше 3 лет проявления ранней иммунологической  активации (гиперпродукция цитокинов ФНО-, ИЛ-6, ИЛ-8), Th-2 направленность иммунного ответа проявляются в 1-4 дня заболевания и сохраняются в периоде реконвалесценции. Супрессия Th-1-ответа в дебюте заболевания ассоциируется с особенностями иммунного реагирования на инфект у детей препубертатного и пубертатного периодов.

4. В основе осложнений менингококковой инфекции (септического шока и отека головного мозга) лежат выраженные иммунные расстройства, которые предопределяют неблагоприятные исходы заболевания и характеризуются нарушением регуляторного, преимущественно цитокинового (ФНО-, ИЛ-2) и субпопуляционного дисбаланса клеточных компонентов, что ведет к функциональной несостоятельности клеток. Для прогнозирования течения и исходов менингококковой инфекции у детей могут быть использованы показатели клеточного, гуморального звеньев иммунитета, фагоцитоза, комплексный анализ которых в сочетании с данными клинико-лабораторных нарушений и последующим расчетом линейно-классификационных функций позволяет достоверно уточнить течение заболевания с эффективностью до 94,4%.

5.  Основными звеньями патогенеза генерализованных форм менинго-  кокковой инфекции являются: активация моноцитов, высвобождение «провоспалительных» цитокинов, фагоцитоз, презентация антигенов, активация лимфоцитов монокинами, активация Т- и В-лимфоцитов под влиянием интерлейкина 6, сила выраженности которых определяется возрастной иммунореактивностью.

6. Дифференцированный комплексный клинический и иммунологический мониторинг больных генерализованными формами менингококковой инфекции с учетом возраста, особенностей течения заболевания в периоде реконвалесценции позволяет улучшить исходы заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. В целях прогнозирования неблагоприятных исходов менингококковой инфекции у детей рекомендуется раннее (при поступлении в стационар) проведение общего анализа крови с оценкой количества лейкоцитов, относительного числа нейтрофилов, относительного и абсолютного количества лимфоцитов, моноцитов. Прогностически неблагоприятно наличие лейкопении, нейтропении, относительного лимфоцитоза, абсолютной моноцитопении.
  2. Для прогнозирования характера течения менингококковой инфекции у детей целесообразно однократное исследование иммунологических параметров (фагоцитоз поглощения, НСТ-тест спонтанный, ЦИК средне-, крупномолекулярные, иммуноглобулины класса М, CD11b+, CD8+, CD38+, иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+), CD3+) при поступлении на стационарный этап лечения с последующим расчетом линейно-классификационных функций по разработанным математическим моделям.

Линейно-классификационные функции для прогноза течения менингококковой инфекции рассчитываются по формулам:

ЛКФ1=–78,2+0,37х01+17,66х02+0,20х03+0,37х04–0,5Х05+0,03Х06+0,21х07 +0,19х08+1,44х 09+0,29х 10+7,16х11+0,32х12

ЛКФ2= –83,4+0,34х01+21,9х02+0,22х03+0,4х04–0,65Х05+0,017Х06+ +0,066х07 +0,14х08 +1,6х 09+0,36 х 10+7,49 х11+0,28 х12

ЛКФ3= –83,46+0,29х01+22,41х02+0,31х03+0,59х04–0,54Х05+0,028Х06+ 0,09х07 +0,22х08+,29х 09+0,35х 10+6,12х11+0,26х12

При ЛКФ1>ЛКФ2>ЛКФ3 точность прогноза неосложненного течения менингококковой инфекции составляет 94,4%, при ЛКФ1 > ЛКФ2 прогноз развитие отека вещества головного мозга достигает 75%, при  ЛКФ3>ЛКФ2 точность прогноза развития септического шока 86,8%, со статистической достоверностью p<0,001.

  1. В виду возможности формирования постинфекционной иммунной патологии схема проведения диспансерного наблюдения должна включать следующие этапы: 1этап-ммунологическое обследование перед выпиской из стационара (19-21 день) с определением уровня среднемолекулярных ЦИК и иммуноглобулинов класса М; 2 этап-через 6 месяцев осмотр педиатра с определением клинических критериев иммунной патологии (повышенная респираторная заболеваемость, рецидивирующие бронхиты и патологии ЛОР-органов, рецидивирующие гнойные процессы), при их наличии и выявлении отклонений в иммунологических показателях показано дальнейшее  диспансерное наблюдение с участием врача иммунолога и проведение индивидуальной иммунологической реабилитации.

СПИСОК ОСНОВНЫХ НАУЧНЫХ ТРУДОВ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Рычкова О.А. Влияние преморбидной иммунной патологии на течение инфекционных заболеваний у детей/Дроздова Т.Г., Кашуба Э.А.,Орлов М.Д., Бертрам Л.И., Рычкова О.А., Колесникова М.В., Ханипова Л.В., Зотин Ю.С., Чебышева Е.С., Булаева Т.И.// Сборник трудов «Медицина и охрана здоровья-98». –Тюмень, 1998. –С. 139.
  2. Рычкова О.А. Клинико-иммунологические особенности инфекционных заболеваний у иммунокомпрометированных детей/ Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Бертрам Л.И., Рычкова О.А., Колесникова М.В., Булаева Т.И., Сметанин А.Л.//Тезисы докладов V Российского съезда врачей-инфекционистов. –М., 1998. – С. 138-139.
  3. Рычкова О.А. Системный подход в оценке иммунологических показателей/ Ханипова Л.В., Чебышева Е.В., Зотин Ю.С., Бертрам Л.И., Рычкова О.А.,  Колесникова М.В.//Материалы региональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Информатизация учебного практического процесса и научно-исследовательской работы в медицинском ВУЗе». –Тюмень, 1999. – С.18-21.
  4. Рычкова О.А. Некоторые закономерности иммунопатогенеза острых инфекционных заболеваний/ Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Ханипова Л.В.,  Рычкова О.А.,Орлов М.Д., Петров В.Г., Кечерукова Л.М., Бертрам Л.И., Чебышева Е.С.//Материалы VI Российско–итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение и профилактика». – СПб., 2000. – С. 108.
  5. Рычкова О.А. Критерии прогноза неадекватности иммунного ответа при инфекционных заболеваниях у детей/ Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Рычкова О.А., Ханипова Л.В., Бертрам Л.И., Малышкин А.А., Колесникова М.В.//Аллергология и иммунология, 2001.–Том 2, № 2.–С.64-68.
  6. Рычкова О.А. Возможности прогнозирования иммунного ответа у детей с острыми инфекционными заболеваниями/ Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Рычкова О.А., Ханипова Л.В., Бертрам Л.И., Малышкин А.А., Колесникова М.В.//Научный вестник Тюменской медицинской академии, 2001. –№4. – С. 58-59.
  7. Рычкова О.А.Иммунология генерализованных форм менингококковой инфекции/ Дроздова Т.Г., Кашуба Э.А., Рычкова О.А., Ханипова Л.В., Петров В.Г., Малышкин А.А.//Научный вестник Тюменской медицинской академии. – 2001. –№4. – С. 58.
  8. Рычкова О.А. Особенности иммунопатогенеза инфекционных заболеваний у детей. /Дроздова Т.Г., Кашуба Э.А., Ханипова Л.В., Рычкова О.А., Бертрам Л.И., Колесникова М.В.//Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции «Первые Тульские педиатрические чтения». – Тула, 2001. – С. 66-68.
  9. Рычкова О.А. Возможности определения адекватности иммунного ответа при острых инфекционных заболеваниях у детей/ Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Рычкова О.А., Бертрам Л.И., Ханипова Л.В., Колесникова М.В., Малышкин А.А.//Иммунология Урала, 2001. –№1. – С.56-57.
  10. Рычкова О.А. Реактивность нейтрофилов у детей при генерализованных формах менингококковой инфекции/Рычкова О.А., Петров В.Г., Кухтерин А.А., Грицаева Л.П.// Научный вестник Тюменской медицинской академии, 2002. –№7-8. – С.76-77.
  11. Рычкова О.А.Механизмы патогенеза при острых инфекциях/ Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Рычкова О.А., Бертрам Л.И., Ханипова Л.В., Колесникова М.В., Булаева Т.И.//Научный вестник Тюменской медицинской академии, 2002. –№7-8. – С.73.
  12. Рычкова О.А. Иммунологический мониторинг при менингококковой инфекции у детей/ Дроздова Т.Г., Кашуба Э.А., Рычкова О.А., Ханипова Л.В., Петров В.Г., Кухтерин А.А., Малышкин А.А.//Научный вестник Тюменской медицинской академии, 2002. –№1. – С.58.
  13.   Рычкова О.А. Иммуномодулирующее влияние вобэнзима у детей при генерализованных формах менингококковой инфекции/ Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д.,Булаева Т.И., Рычкова О.А., Ханипова Л.В., Петров В.Г., Кухтерин А.А., Грицаева Л.П.// Сборник тезисов Поволжской региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии, акушерства, гинекологии и детской хирургии». – Ульяновск, 2002. – С. 31-32.
  14. Рычкова О.А. Влияние Вобэнзима на иммунный ответ у детей при генерализованных формах менингококковой инфекции/ Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Рычкова О.А., Ханипова Л.В., Петров В.Г., Кухтерин А.А., Грицаева Л.П.//Материалы I Конгресса педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». – М., 2002. – С. 67.
  15. Рычкова О.А. Особенности состояния иммунной и нервной систем у детей, перенесших менингококковую инфекцию/ Рычкова О.А., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Огошкова Н.В., Бельтикова А.А., Ханипова Л.В., Полуэктова Л.В.//Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования кафедры инфекционных болезней ММА им. И.М. Сеченова «Инфекционные и паразитарные болезни в современном обществе». – М., 2003. – С. 28-29.
  16. Рычкова О.А. Клеточные факторы иммунной защиты у детей при генерализованных формах менингококковой инфекции/ Рычкова О.А., Орлов М.Д., Грицаева Л.П., Петров В.Г., Кухтерин А.А., Ханипова Л.В.//  Материалы научной конференции и VIII съезда Итало-российского общества по инфекционным болезням «Проблема инфекции в клинической медицине». – СПб.,2002. – С. 291-292.
  17. Рычкова О.А. Общий адаптационный синдром при острых инфекционных заболеваниях/ Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Рычкова О.А., Бертрам Л.И., Ханипова Л.В., Колесникова М.В., Рождественская Ю.В., Любимцева О.А., Грицаева Л.П.// Материалы научной конференции и VIII съезда Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Проблема инфекции в клинической медицине». – СПб.,2002. – С. 155.
  18. Рычкова О.А. Иммунологический катамнез острых нейроинфекций у детей (острый клещевой энцефалит, генерализованные формы менингококковой инфекции)/ Материалы  VI Российского съезда врачей - инфекционистов. – СПб.,2003. – С. 326.
  19. Рычкова О.А. Результаты отдаленного катамнестического наблюдения больных, перенесших генерализованные формы менингококковой инфекции/ Бельтикова А.А., Кашуба Э.А., Рычкова О.А., Дроздова Т.Г., Огошкова Н.В., Шемякина О.А.// Научный вестник Тюменской медицинской академии. – Тюмень, 2003. –№ 5-6. – С. 71.
  20. Рычкова О.А. Влияние серопозитивности к цитомегаловирусной инфекции на иммунный ответ и течение менингококковой инфекции у детей/ Рычкова О.А., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г.,Грицаева Л.П., Петров В.Г., Пряхина О.В.,Кухтерин А.А., Бельтикова А.А.// Научный вестник Тюменской медицинской академии.–Тюмень,2003. – № 5-6.– С. 79.
  21. Рычкова О.А. Результаты длительного катамнестического наблюдения детей, перенесших менингококковую инфекцию/ Кашуба Э.А., Рычкова О.А., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Ханипова Л.В., Петров В.Г.,Кухтерин А.А., Бельтикова А.А.// Материалы II Конгресса педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». – М., 2003. – С. 79-80.
  22. Рычкова О.А. Иммунный статус у детей с различными формами менингококковой инфекции. / Рычкова О.А., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Пряхина О.В., Петров В.Г., Бельтикова А.А. //Материалы III Конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». – М., 2004. – С. 202-203.
  23. Рычкова О.А. Сравнительный анализ иммунного ответа у детей при различных формах генерализованной менингококковой инфекции/ Рычкова О.А., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Пряхина О.В., Орлов М.Д., Петров В.Г., Бельтикова А.А.//Медицинская наука и образование Урала.– 2004. –№ 3-4. – С. 244-245.
  1. Рычкова О.А. Возрастные особенности остаточных явлений, выявленных в катамнезе у детей, перенесших генерализованные формы менингококковой инфекции / Кашуба Э.А., Рычкова О.А., Дроздова Т.Г., Бельтикова А.А., Черемных Л.Г., Петров В.Г., Федоров В.В. // Медицинская наука и образование Урала.– 2005. –№ 3. – С. 119-120.
  2. *Рычкова О.А. Сравнительная характеристика иммунологических нарушений у подростков, перенесших генерализованную форму менингококковой инфекции и клещевой энцефалит в позднем катамнестическом периоде / Рычкова О.А., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Бельтикова А.А., Рождественская Ю.В., Пряхина О.В., Ханипова Л.В., Петров В.Г., Калинина Н.В., Кухтерин А.А., Черемных Л.Г.//Медицинская иммунология. – 2005. – Том 7, № 2-3. – С.172-173.
  3. Рычкова О.А. Иммунный статус у детей при различных формах генерализованной менингококковой инфекции/Рычкова О.А., Дроздова Т.Г., Кашуба Э.А., Пряхина О.В., Бельтикова А.А., Орлов М.Д., Петров В.Г., Федоров В.В., Антонюк Н.В., Мастерских А.Ю.//Сборник научных трудов «Актуальные проблемы инфекционной и неинфекционной патологии». – Ростов-на-Дону, 2005. – С.155-156.
  4. Рычкова О.А. Возрастные особенности остаточных явлений, выявленных в катамнезе у детей, перенесших генерализованные формы менингококковой инфекции/ Рычкова О.А., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Бельтикова А.А., Пряхина О.В., Петров В.Г., Федоров В.В.// Медицинская наука и образование Урала.– 2005. –№ 3. – С. 119-120.
  5. Рычкова О.А. Зависимость течения генерализованных форм менингококковой инфекции у детей от серогруппы возбудителя. / Рычкова О.А., Дроздова Т.Г., Кашуба Э.А., Бельтикова А.А., Пряхина О.В.,Кухтерин А.А., Федоров В.В., Князева Е.Ф., Петров В.Г.//Материалы IV Российского конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». – М., 2005. – С. 158.
  6. Рычкова О.А. Мониторинг иммунного реагирования и влияние системной энзимотерапии у детей при генерализованных формах менингококковой инфекции / Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Рычкова О.А., Орлов М.Д., Князева Е.Ф., Пряхина О.В., Петров В.Г., Кухтерин А.А., Грицаева Л.П., Ханипова Л.В., Любимцева О.А.// Сборник научных работ «Естествознание и гуманизм». – Томск, 2006. - Том 3, №2. – С. 68-69.
  7. Рычкова О.А.Патогенетическое обоснование системной энзимотерапии в комплексном лечении генерализованных форм менингококковой инфекции / Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Рычкова О.А., Орлов М.Д., Князева Е.Ф., Петров В.Г., Кухтерин А.А.// Детские инфекции. – 2006. –  №4.– С.11-14.
  8. Рычкова О.А. Динамика цитокинового профиля при бактериальных гнойных менингитах / Рычкова О.А., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Пряхина О.В., Петров В.Г., Кухтерин А.А., Федоров В.В. // Медицинская иммунология. – 2006. – Том 8, №2-3. - С.286.
  9. Рычкова О.А. Клинико-иммунологические особенности гнойных менингитов различной этиологии / Рычкова О.А.,Пряхина О.В., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Петров В.Г.,Даниленко О.Е. // Медицинская наука и образование Урала. – 2006. - №2. – С.42-52.
  10. Рычкова О.А. Сравнительная оценка уровня цитокинов плазмы при гнойных менингитах/Кашуба Э.А., Рычкова О.А., Пряхина О.В., Дроздова Т.Г., Пряхина О.В., Петров В.Г., Кухтерин А.А., Федоров В.В., Фомина О.А. // Материалы VII Российского съезда инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней». – Нижний Новгород, 2006. – С.249.
  11. Рычкова О.А. Функциональные свойства нейтрофилов и их цитокиновая регуляция при гнойных менингитах различной этиологии / Пряхина О.В., Рычкова О.А., Кухтерин А.А., Федоров В.В., Даниленко О.Е.// Вестник Уральской медицинской академической науки. – 2006. – № 3-4.–С.196-198.
  12. * Рычкова О.А. Иммунный ответ при нейроинфекциях/ Кашуба Э.А., Орлов М.Д., Рычкова О.А., Дроздова Т.Г., Бельтикова А.А., Пряхина О.В., Ханипова Л.В., Мишакина Н.О., Кухтерин А.А., Федоров В.В.// Медицинская иммунология.– 2007. – Том 9, № 2-3. – С. 228-229.
  13. * Рычкова О.А. Клинико-эпидемиологическая характеристика и динамика цитокинового профиля при гнойных бактериальных менингитах / Кашуба Э.А., Орлов М.Д., Рычкова О.А., Пряхина О.В., Дроздова Т.Г., Курлович Н.А. // Инфекционные болезни. – 2007. – Том 5, №3. –С. 39-44.
  14. Рычкова О.А. Отдаленные последствия генерализованных форм менингококковой инфекции у детей / Кашуба Э.А., Рычкова О.А., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Бельтикова А.А., Пряхина О.В.// Материалы VI Российского конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». – М., 2007. – С.81.
  15. Рычкова О.А. Диспансерное наблюдение детей, перенесших гнойные менингиты/Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Рычкова О.А.,Пряхина О.В., Бельтикова А.А.- Тюмень, 2007. –54с.
  16. Рычкова О.А. Особенности иммунного ответа при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей / Кашуба Э.А., Рычкова О.А., Дроздова Т.Г., Бельтикова А.А., Пряхина О.В., Орлов М.Д. //Материалы  Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей: факторы риска, диагностика, терапия». – СПб, 2008. – С.51.
  17. Рычкова О.А. Особенности элиминирующей функции иммунной системы у детей в разные периоды генерализованных форм менингококковой инфекции / Рычкова О.А., Бельтикова А.А.,Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Пряхина О.В, Князева Е.Ф., Кухтерин А.А., Федоров В.В., Козлов П.А.// Материалы Евро-азиатского Конгресса по инфекционным болезням. – СПб, 2008. – С. 112.
  18. Рычкова О.А. Особенности выбора этиотропной терапии в современных условиях при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей / Рычкова О.А., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Бельтикова А.А., Пряхина О.В., Орлов М.Д., Кухтерин А.А., Федоров В.В. // Материалы 2-ой Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов». –М., 2008. – С. 70.
  19. Рычкова О.А. Особенности этиотропной терапии генерализованных форм менингококковой инфекции у детей / Бельтикова А.А., Рычкова О.А., Пряхина О.В., Князева Е.Ф., Кухтерин А.А., Федоров В.В.// Материалы V терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов».–Тюмень, 2008.–С. 17.
  20. Рычкова О.А. Результаты изучения отдаленных последствий острых нейроинфекций у детей (острый клещевой энцефалит, генерализованные формы менингококковой инфекции) // Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Рычкова О.А., Ханипова Л.В., Рождественская Ю.В., Бельтикова А.А., Пряхина О.В., Кечерукова Л.М.//Сборник трудов «75 лет кафедре инфекционных болезней РМАПО Росздрава».–М.,2008.–С. 114-115.
  21. Рычкова О.А. Клинико-эпидемиологические особенности генерализованных форм менингококковой инфекции у детей / Рычкова О.А., Косенкова Т.В., Козловская И.Ю., Варганова А.Н., Фольц Н.В., Чехова Ю.С., Бельтикова А.А.//Материалы 42-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоритической, экспериментальной, клинической медицины и фармации».–Тюмень, 2008. – С.100-101.
  22. Рычкова О.А. Особенности элиминирующей функции иммунной системы у детей в разные периоды генерализованных форм менингококковой инфекции/Рычкова О.А., Бельтикова А.А., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Пряхина О.В., Орлов М.Д.//Детские инфекции.  –2008. –№4, приложение.  С.28.
  23. *Рычкова О.А. Возрастные аспекты иммунопатогенеза менингококковой инфекции у детей / Рычкова О.А., Бельтикова А.А., Пряхина О.В., Калинина Н.В.// Инфекционные болезни.  – 2009. – Т. 7, приложение №1. –  С. 186.
  24. *Рычкова О.А. Роль цитокинов в патогенезе осложнений у детей с менингококковыми менингитами /Рычкова О.А., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Пряхина О.В.,Орлов М.Д., Бельтикова А.А. // Детские инфекции. – 2009. – Том 8. №2. – С. 9-11.
  25. * Рычкова О.А. Клинико-иммунологические особенности менингококцемии у детей в зависимости от преморбидного статуса / Рычкова О.А., Дроздова Т.Г., Кашуба Э.А., Бельтикова А.А., Пряхина О.В. //Медицинская наука и образование Урала.– 2009.– № 2. – С. 14-17.
  26. *Рычкова О.А. Дисфункции иммунной системы в патогенезе развития осложнений менингококковой инфекции у детей / Рычкова О.А., Скрипченко Н.В., Кашуба Э.А. // Инфекционные болезни. –2009.– т.7. №2.–С. 32-37.
  27. Рычкова О.А. Ресурсосберегающие технологии снижения заболеваемости острыми респираторными инфекциями у часто болеющих детей / Рычкова О.А., Казакевич Н.В., Семенюк Н.П.//Журнал инфектологии. Приложение. – 2009. Том 1. №2. – С. 58-59.
  28. Рычкова О.А. Динамика медиаторов доиммунного воспаления при менингококковом менингите у детей / Рычкова О.А., Пряхина О.В., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Орлов М.Д., Иванова Г.Н.// Журнал инфектологии. – 2009. - Том 1.№2. – С. 59.
  29. * Рычкова О.А. Иммунопатогенез генерализованных форм менингококковой инфекции с поражением нервной системы у детей первого года жизни / Рычкова О.А., Кашуба Э.А., Пряхина О.В. // Медицинская наука и образование Урала. – 2009.–№ 4.–С. 27-30.
  30. * Рычкова О.А. Возрастные особенности иммунологических нарушений при генерализованных формах менингококковой инфекции у детей /Вопросы практической педиатрии//Рычкова О.А. – 2009. – №4 (3) –  С. 34-38.
  31. Рычкова О.А. Особенности менингококковой инфекции у детей Тюменской области. Принципы диспансерного наблюдения на педиатрическом участке / Рычкова О.А., Орлов М.Д., Князева Е.Ф. // Информационное письмо для управления здравоохранения города Тюмени –Тюмень, 2010. – 16 с.
  32. Рычкова О.А.Особенности менингококковой инфекции у детей Тюменской области по результатам ГЛПУ ТО «ОИКБ»/Рычкова О.А., Орлов М.Д., Кухтерин А.А., Пряхина О.В.//Информационное письмо для департамента здравоохранения Тюменской области–Тюмень, 2010. – 4 с.
  33. Рычкова О.А.Диспансерное наблюдение детей, перенесших гнойные менингит /Рычкова О.А.,М.Д. Орлов, Т.Г. Дроздова, А.А. Бельтикова //Информационное письмо для департамента здравоохранения Тюменской области–Тюмень, 2010. – 13 с.
  34. Рычкова О.А. Оптимизация терапии генерализованных форм менингококковой инфекции у детей/Рычкова О.А., Кашуба Э.А., Пряхина О.В., Кухтерин А.А., Федоров В.В.//Материалы VIII Конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». – М., 2009.–С.158.
  35. Рычкова О.А. Иммунопатогенез генерализованных форм менингококковой инфекции у детей раннего возраста/ Рычкова О.А., Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г.,Орлов М.Д.,Пряхина О.В., Кухтерин А.А.//Вестник Уральской государственной медицинской академии.–2010. –Выпуск 21.–С. 270-279.

  * Отмечены публикации в журналах, рекомендуемых перечнем ВАК.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

  ГФМИ - генерализованная форма менингококковой инфекции

ГТФМИ- гипертоксические формы менингококковой инфекции

ИЛ  -интерлейкин

ИРИ -  иммунорегуляторный индекс

  МИ - менингококковая инфекция

  ММ - менингококковый менингит 

  НСТ - нитросиний тетразолий

ОГМ - отек головного мозга

ОРИ  - острые респираторные инфекции

Нф  - нейтрофильный фагоцит

  СШ  - септический шок

  ФИ - фагоцитарный индекс

  ФНО  - фактор некроза опухоли

ЦИК  - циркулирующие иммунные комплексы

  ЦНС  -  центральная нервная система

  CD  -  молекулы, имеющиеся на поверхности клеток

Ig  - иммуноглобулин

Тh - Т-хелперные клетки

РЫЧКОВА

ОЛЬГА АЛЕКСАНДРОВНА

ВОЗРАСТНЫЕ АСПЕКТЫ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА

ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ ФОРМ МЕНИНГОКОККОВОЙ

ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ

14.01.08 — педиатрия

  14.01.09  — инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Подписано в печать 16.02.2010

Усл. печ. л. 2,0. Бумага гознак №1

Тираж 100 экз. Заказ 489

Отпечатано в типографии ООО «Печатник»,
лицензия ПД № 17-0027

Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1/2.

Тел. (3452) 20-51-13, тел./факс (3452) 32-13-86






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.