WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

Диссертационный совет Д 208.072.08 при ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» направляет сведения о предстоящей защите диссертации и автореферат диссертации Орловой Натальи Васильевны

Отправитель: Ученый секретарь диссертационного совета профессор Анна Константиновна Рылова

На правах рукописи

ОРЛОВА НАТАЛЬЯ ВАСИЛЬЕВНА

ВОСПАЛЕНИЕ И ФАКТОРЫ РИСКА

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский Государственный Медицинский Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор  Чукаева Ирина Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Люсов Виктор Алексеевич

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава

доктор медицинских наук, профессор Чазова Ирина Евгеньевна 

ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава

доктор медицинских наук, профессор Васюк Юрий Александрович 

Московский государственный медико - стоматологический университет

Ведущая организация: ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Защита состоится  «_____»______________200 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу 117997, Москва, ул. Островитянова, дом 1.

Автореферат разослан  «____»_________________2007 г.

Ученый секретарь, диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор  А.К.Рылова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания,  несмотря на современные технологии диагностики и лечения, продолжают лидировать по распространенности, инвалидизации и смертности  населения [Оганов Р.Г. 2003].

Приоритетной группой  для проведения  специфических профилактических мер по предупреждению сосудистых событий являются пациенты не только с установленным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ), но и имеющие высокий риск их развития [Люсов В.А.,1999].  Существующая в настоящее время система оценки риска ССЗ  (Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORЕ)) включает такие факторы, как пол, возраст, курение, повышение систолического артериального давления, повышение уровня общего холестерина (или соотношения ХС/ХС  ЛПВП). К повышению общего риска ССЗ приводят наличие семейной предрасположенности, низкий уровень ХС ЛПВП, повышенный уровень триглицеридов, снижение толерантности к глюкозе, повышенный уровень С-реактивного белка и фибриногена, а так же ожирение (ОЖ) [Карпов Ю.А.2007].

Внимание к этим факторам, как повышающим риск ССЗ, основано, в первую очередь, на данных многоцентровых клинических  исследований [PROGRESS, HOPE, EUROPA UKPDS], результаты которых либо указывают на повышение заболеваемости сердечно-сосудистой системы у лиц с наличием данных факторов риска, либо свидетельствуют о том, что продолжительный тщательный контроль над этими факторами приводит к значительному снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений [Арутюнов Г.П.1999]. 

  При оценке влияния факторов риска на развитие сердечно-сосудистой патологии необходимо учитывать, что многие из них взаимосвязаны между собой и  взаимно усиливают негативное влияние на поражение сосудов. Повышение артериального давления является одним из наиболее значимых факторов риска ССЗ.  Доказано, что контроль над уровнем АД, может снизить риск  инсульта на 40-50% [Чазова И.Е.,2007; Шальнова С.А.,2001].

  В настоящее время под пристальным вниманием медиков находится  метаболический синдром, включающий в себя большинство факторов риска ССЗ. В основе его развития находятся инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и абдоминальное ожирение [Кисляк О.А., Сторожаков Г.И., 2005; Шостак Н.А.,2002].

Согласно современной теории развития атеросклероза, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний приводят к эндотелиальной дисфункции и инициируют воспалительную реакцию [Шевченко О.П., Мишнев О.Д., 2005]. Субклиническое воспаление обусловлено последовательным каскадом взаиморегулируемых факторов, включающих клеточный, гуморальный иммунитет, первичные (интерферон, интерлейкины, факторы роста) и вторичные (белки острой фазы воспаления (БОФ), компоненты системы комплемента) медиаторы воспаления [Назаров П.Г., 2001].

Сахарный диабет 2 типа (СД) и  синдром  инсулинорезистентности так же приводят к развитию реакции воспаления через увеличение цитокинов (IL-6 и др.), поступающих из жировой ткани и гепатоцитов. В то же время существует теория, согласно которой увеличение цитокинов и БОФ являются противодействующим фактором гипергликемии и инсулинорезистентности.

  Нарушения ренин - ангиотензиновой системы и окислительный стресс при артериальной гипертонии активируют факторы воспаления, что в свою очередь, замыкая порочный круг, усугубляет ее течение.

Многие факторы риска ССЗ (нарушения липидного метаболизма, нарушения углеводного обмена, функция тромбоцитов и др.) генетически обусловлены. Таким образом, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний тесно взаимосвязаны и могут иметь между собой взаимные воспалительную и генетическую основы. Можно предположить, что сердечно-сосудистые заболевания являются конечной точкой, общей для метаболических и воспалительных процессов.

Цель исследования:

Изучить патогенетическую роль факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в развитии воспаления, формировании поражения коронарных сосудов и течении сердечно-сосудистой патологии.

Задачи исследования:

1. Оценить зависимость атеросклеротического поражения сосудов сердца от нарушений липидного обмена и проанализировать взаимосвязь воспалительных процессов с дислипидемией у больных ишемической болезнью сердца (ИБС).

2. Определить уровни белков острой фазы воспаления, относящихся к различным функциональным группам  (СРБ,  церулоплазмина, С3-компонента комплемента, 1-антитрипсина, гаптоглобина, орозомукоида) и цитокинов (TNF-α, INF-γ, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10)  у больных ИБС и сопоставить полученные результаты с течением заболевания и степенью выраженности атеросклеротического поражения артерий сердца, используя  данные коронарографии.

3. Оценить влияние факторов риска – СД 2 типа и ожирения на уровни белков острой фазы воспаления и цитокинов у больных ИБС, сопоставить  полученные результаты с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца и  объемом поражения коронарных артерий.

4. Определить зависимость уровней маркеров воспаления (СРБ, фибриногена, TNF-α, INF-γ, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TGF-) у больных ССЗ от наличия артериальной гипертонии и сопоставить полученные данные с клиническими проявлениями и  биохимическими маркерами.

  5. Определить взаимосвязь воспалительных показателей у больных ССЗ с  нарушениями углеводного и жирового обменов.

6. Определить динамику белков острой фазы воспаления (СРБ,  церулоплазмина, С3-компонента комплемента, 1-антитрипсина, гаптоглобина, орозомукоида) и цитокинов (TNF-α, INF-γ, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TGF-)  у больных  острым инфарктом миокарда и выявить взаимосвязь течения и  исхода заболевания с  воспалительными показателями.

7. Оценить зависимость выраженности воспалительных показателей  у больных острым инфарктом миокарда от величины размеров некроза миокарда.

8. Оценить особенности динамики острофазовых белков и  цитокинов  у больных  ОИМ  при наличии СД 2 типа и ожирения, выявить  влияние факторов риска  на течение и исход заболевания.

9. Провести анализ генетических полиморфизмов (гена APOE, гена APOA1, гена ACE, гена IRS1, гена IL-10, гена TNF-) у больных ИБС и оценить их связь с поражением коронарных артерий и течением заболевания.

  10. Провести анализ генетических полиморфизмов (гена APOE, гена APOA1, гена ACE, гена IRS1, гена IL-10, гена TNF-)  у больных ССЗ с  сопутствующими факторами риска – дислипидемией, артериальной гипертонией, СД 2 типа и ожирением. Изучить ассоциацию сопряжения разных полиморфных вариантов генов с факторами риска ССЗ.

11. Провести анализ генетических полиморфизмов (гена APOE, гена APOA1, гена ACE, гена IRS1, гена IL-10, гена TNF-)  у больных ССЗ с выраженностью воспалительных реакций.

12. Провести анализ генетических полиморфизмов у больных ОИМ  и оценить их связь с течением и исходом заболевания; с наличием сопутствующих факторов риска - сахарного диабета 2 типа и ожирения; с выраженностью воспалительных реакций.

Научная новизна

Впервые у больных с сердечно-сосудистой патологией проведен  анализ  содержания в плазме крови  четырнадцати воспалительных маркеров, представителей острофазовых белков и цитокинов, каждый из которых является многофункциональным, задействован в различных звеньях воспаления и  в комплексе наиболее полно отражают течение воспалительного процесса. Полученные результаты выявляют  активную  роль воспаления в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

Впервые  сопоставлен широкий спектр воспалительных показателей у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями с особенностями клинического течения  и  прогнозом.  Выявленные изменения воспалительных показателей позволяют оценить роль факторов воспаления в развитии осложненного течения заболевания и патогенетические предпосылки неблагоприятного исхода.

Впервые сопоставлены уровни цитокинов и белков острой фазы воспаления с данными коронарографии у больных ИБС и установлена зависимость поражения коронарных артерий от цитокиновой активности и показателей  острофазового ответа. Результаты наших исследований подтверждают участие воспаления в атеросклеротическом поражении сосудов сердца, активность факторов воспаления  в плазме крови  больных коррелирует с атеросклеротическим поражением сосудов. При наличии признаков нестабильности атеросклеротической бляшки определяется высокая активность воспалительных показателей. Впервые выявлены маркеры, являющиеся косвенными признаками множественного поражения артерий и нестабильности атеросклеротической бляшки.

Впервые у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями сопоставлены клиническое течение и прогноз заболеваний с факторами риска и маркерами воспаления. Выявлены особенности течения воспалительных процессов при наличии артериальной гипертонии, сопутствующих сахарного диабета 2 типа и ожирения, обуславливающие негативное влияние факторов риска ССЗ на клинические последствия. Выявлена взаимосвязь факторов воспаления с показателями углеводного и жирового обменов. Полученные результаты  раскрывают механизмы воздействия факторов риска на развитие ССЗ через воспалительные процессы.

Впервые у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями с сопутствующими факторами риска изучены полиморфизмы шести генов, этиологически связанные  с липидным и  углеводным обменами, ренин - ангиотензиновой системой и воспалением. Проведена оценка степени взаимосвязи полиморфизмов каждого гена с развитием кардиоваскулярной патологии и ее течением. Проведен анализ сочетания разных полиморфных вариантов генов с факторами риска ССЗ и выявлено сопряжение генотипов гена АСЕ  и воспалительного гена IL-10. Выявлена генетическая предрасположенность к развитию сердечно-сосудистых заболеваний у больных с сопутствующими артериальной гипертонией,  ожирением и сахарным диабетом 2 типа, обусловленная полиморфизмами воспалительных генов и гена АРОА1.

Практическая значимость

  Выявление связи полиморфизмов генов аполипопротеинов , IL-10 и TNF- с течением ишемической болезни сердца и факторами риска ССЗ, позволяет определять на ранних этапах больных с риском развития данной патологии и своевременно проводить профилактические мероприятия.

  Выявленная взаимосвязь выраженности воспалительных показателей с атеросклеротическим поражением коронарных артерий и признаками нестабильности атеросклеротической бляшки может быть использована для  выявления пациентов с риском множественного поражения коронарных сосудов и острых коронарных событий с дальнейшей профилактикой осложнений, своевременного терапевтического и хирургического лечения.

Выявленные изменения воспалительных показателей у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями могут служить маркерами  для определения пациентов с повышенным риском развития осложнений ССЗ и неблагоприятным прогнозом острых коронарных событий. Использование воспалительных маркеров в практической медицине позволит индивидуализировать программу лечения и реабилитации больных ССЗ с учетом риска неблагоприятного течения.

Взаимосвязь маркеров воспаления с течением и прогнозом  ССЗ говорит о необходимости принимать во внимание при назначении сердечно-сосудистых препаратов  возможность их воздействия на воспалительные процессы, влияя тем самым на течение и исход заболевания.

Раннее развитие ССЗ с  тяжелыми клиническими последствиями в группе больных с сахарным диабетом 2 типа и ожирением  коррелировало с повышением активности воспалительных процессов у этих пациентов, что должно учитываться при составлении схем лечения этих больных.

Положения, выдвигаемые на защиту

1.Генетическая предрасположенность лежит в основе влияния факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и воспаления  на развитие атеросклероза и его клинические последствия и обусловлена полиморфизмами генов, ответственных за обмен липопротеидов, ангиотензинпревращающего фермента, а так же воспалительных генов IL-10 и TNF-.

2. Развитие воспалительной реакции лежит в основе патогенетического воздействия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний – сахарного диабета 2 типа, ожирения, артериальной гипертонии и дислипидемии  на атеросклеротическое поражение сосудов, активность которой,  определяемая по уровням острофазовых белков, компонентов системы комплемента, про- и противовоспалительных цитокинов, имеет свои особенности при  каждом факторе риска.

3. Выраженность воспалительной реакции у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, оцениваемая по уровням маркеров воспаления, отражает степень атеросклеротического поражения коронарных артерий и обуславливает клинику, течение и прогноз заболеваний.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 62 научные работы,  из них 17 статей в центральных рецензируемых журналах, 2 – в зарубежных изданиях, 1 – авторское изобретение.

Апробация работы

  Апробация работы состоялась  3 июля 2008 года на межкафедральной научно-практической конференции кафедр поликлинической терапии Московского факультета, госпитальной терапии Московского факультета, факультетской терапии Педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, кафедры клинической фармакологии РМАПО, ФГМУ Медицинский центр при Спецстрое России, отделений кардиологии  и кардиореанимации 13 ГКБ.

  Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены: на всероссийских конгрессах Российского научного общества кардиологов (2006, 2007, 2008 гг), «Человек и лекарство» ( 2005, 2006, 2007, 2008 гг), I Национальном конгрессе терапевтов (2006), международной конференции «Здоровье и образование XXI в веке» ( 2006, 2007 гг), Всероссийском научном форуме «КАРДИОЛОГИЯ» (2006, 2008 гг), Международной научно-практической конференции «Современные аспекты метаболического синдрома – взгляд в будущее» (2006), Всероссийской ежегодной научно-практической конференции  «Актуальные вопросы военной и практической медицины» (Оренбург, 2007 г), Съезде кардиологов и терапевтов центра России (Рязань, 2008 г), межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2008 г), конгрессе International Congress Inflammation (Vena, Austria,1993).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение результатов исследования), содержит  выводы, практические рекомендации и указатель литературы, включающий 428 ссылки на 88 отечественных и 340 зарубежных источников. Работа  изложена на 290 страницах машинописного текста, иллюстрирована  95 таблицами и  90 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В исследование были включены пациенты Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии г. Москва, консультативно-диагностической поликлиники центра кардиоангиологии, кардиореанимации и отделения кардиологии  13 ГКБ; кардиореанимации 15 ГКБ, эндокринологического центра ГП№22 ЮЗАО, ФГМУ Медицинскиого центра при Спецстрое России, в контрольную группу включены добровольцы, наблюдавшиеся в Медицинском центре гражданской авиации.

Обследованы 521 пациент с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В исследование были включены  424 пациента:  150 больных с верифицированным диагнозом ИБС, стабильная стенокардия; 188 больных острым инфарктом миокарда; 86 больных артериальной гипертонией. Контрольную группу составили 40 практически здоровых добровольцев, мужчины (40%) и женщины (60%), 34-52 лет, без сопутствующих ССЗ, с нормальным АД (3-6 мес.), без нарушений липидного обмена.

В исследование не включались лица моложе 20 лет, беременные, пациенты с острыми и хроническими воспалительными заболеваниями, аутоиммунными, инфекционными, онкологическими  заболеваниями; с заболеваниями, приводящими к вторичной артериальной гипертонии, эндокринными формами ожирения.

Характеристика групп пациентов с диагнозом ИБС, стабильная стенокардия.  Пациенты были разделены на 4 группы. Первая  группа - больные с верифицированным диагнозом ИБС без наличия сопутствующих сахарного диабета 2 типа и ожирения (49); 2 группа  - больные ИБС на фоне ожирения  (32); 3 группа - больные  ИБС и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа (35); 4 группа - больные ИБС с сопутствующими ожирением и сахарным диабетом 2 типа (34).

Характеристика пациентов с диагнозом артериальная гипертония: эссенциальная гипертония 1-2 степени,  длительность заболевания до 15 лет, без наличия ишемической болезни сердца, все мужского пола, возраст: 27 - 58 лет. Больные с артериальной гипертонией были разделены на 2 группы: 1 группа – пациенты с СД 2 типа и нарушениями толерантности к углеводам (31), 2 группа – без нарушений углеводного обмена (55). Обе группы были сопоставимы по проводимой гипотензивной и гиполипидемической  терапии.

  Характеристика пациентов с инфарктом миокарда: в исследование включены больные с острым Q – образующим инфарктом миокарда. Пациенты были разделены на 3 группы: 1 - больные без сопутствующих сахарного диабета и ожирения (124), 2 -  больные с сопутствующим ожирением (23) и 3 - больные с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа (41). 

  У больных ОИМ имели место следующие осложнения: отек легких, аневризма сердца, рецидив ИМ, эпистенокардитический перикардит, коллапс, рецидивирующие стенокардитические боли,  клиническая смерть, ОНМК с отеком мозга. У больных с инфарктом миокарда, осложнившимся нарушениями ритма и проводимости, наблюдались  частая желудочковая экстрасистолия,  частая предсердная экстрасистолия, нарушения атриовентрикулярной проводимости II-III степени, пароксизм мерцательной аритмии. В госпитальном периоде  умерли - 21 пациент. Смерть наступила от следующих причин: у 7 больных – острая левожелудочковая недостаточность, у 5 больных – кардиогенный шок, у  4 летальный исход был связан с разрывом миокарда, у 1 больного – фибрилляция желудочков, 1 больного – тромбоз мезентериальных сосудов, гангрена тонкой кишки, у 6 из этих больных инфаркт осложнился рецидивом, у 11 из погибших больных наблюдались нарушения ритма и проводимости.  Диагноз инфаркта миокарда подтвержден на аутопсии.

Для определения динамики воспалительных показателей больные ОИМ обследовались на 1, 7, 14, 21, 28 сутки заболевания. 

Материалы и методы исследования

  Общее клиническое обследование больного: сбор анамнеза и жалоб. Контроль биохимических показателей крови (тропонин, КФК, МВ-КФК, АЛТ, АСТ, ЛДГ, мочевина, креатинин, билирубин, общий холестерин, фракции -липопротеидов (ЛПН, ЛПВП), триглицериды, гликированный гемоглобин, С-пептид, исследование гликемии натощак, глюкозотолерантный тест, электролитные показатели крови), определение инсулинорезистентности: пероральный тест толерантности к глюкозе с одновременным определением иммунореактивного инсулина и глюкозы в плазме крови натощак, через 30, 60, 90, 120 минут, так же рассчитывали индекс Caro, индексе HOMA, общий анализ крови и мочи; контроль АД, ЧСС, антропометрическое исследование[рост (м), масса тела (кг), измерение окружности талии (см), бедер (см),  индекс массы тела (ИМТ в кг/м2)]. На медицинском анализаторе жировой массы TANITA BC-532 определяли процентное содержание общего и висцерального жира в организме. Проводилось офтальмологическое обследование, ЭКГ в 12 отведениях, ЭхоКГ, шестиминутный тест ходьбы, суточное мониторирование АД.

Оценка годового прогноза ИМ проводилась при повторном обследовании больного через 12 месяцев  после развития ИМ и  учитывала: количество повторных госпитализаций, повторных ИМ, развитие и прогрессирование НК; в случае летального исхода - причина смерти больного уточнялась изучением медицинской документации и при опросе родственников.

  Определение острофазовых белков (орозомукоида, церулоплазмина, 1-антитрипсина, С-реактивного белка, гаптоглобина  и С3 компонента комплемента) проводилась методом радиальной иммунодиффузии по Манчини (НИИ эпидемиологи и микробиологии им. Г.Н.Габричевского – директор - д.м.н., профессор В.А.Алешкин). Метод основан на образовании радиальной иммунопреципитации в смеси агаровый гель - антисыворотка к определенному  белку с испытуемой сывороткой. Содержание белка определяли по отношению к стандартной сыворотке с известной концентрацией белка. Использовали стандартные сыворотки Standart-Human-Serum  «Behring», моноспецифические сыворотки к БОФ: орозомукоид, 1-антитрипсин, С3 компонент комплемента, С-реактивный белок, полученные в институте микробиологии и эпидемиологии им.Габричевского; церулоплазмин (Human-Coeruloplasmin «Behring», так же использовались антисыворотки  к орозомукоиду и 2-макроглобулину производства фирмы «Sigma» (США)  и калибратор белков плазмы крови производства фирмы  «Sentinel» (Италия), СРБ стандарт «Human» (Германия).

Исследование уровня СРБ в клинике проводилось иммунотурбодиметрическим методом с помощью тест-карт фирмы BioSistem (Испания), нижняя граница обнаружения - 0,25 мг/л.

Определение цитокинов (IL-4, IL-6, IL- 8, IL-10, IL-12, TGF-, TNF-,

INF-) проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа (лаборатория иммуногенетики РАМН – зав.лабораторией – д.м.н А.Л.Пухальский). Использовались наборы реактивов для иммуноферментного анализа цитокинов  человека фирмы «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург).

Определение полиморфизмов генов APOA -75 G/A, APOE PI-22M/22Q, ACE ID, IRS1 Gly972Arg, IL 10 - 627 A/C и TNF- -308 TNF1/TNF2 (кафедра общей и медицинской генетики МБФ ГОУ ВПО РГМУ – зав.кафедрой – д.м.н, профессор В.Ф.Ситников). Определение полиморфных фрагментов ДНК исследуемых генов проводили  с помощью электрофоретического метода.  При выполнении указанной схемы проводили следующие процедуры: выделение ДНК из образцов крови пациентов; амплификацию фрагментов ДНК, содержащих нужные  полиморфные варианты изучаемых генов; электрофоретический анализ продуктов амплификации.

      1. Расчет зоны некроза миокарда проводился по данным мониторирования КФК. В основу методики расчета массы некроза по активности КФК положена работа А.В.Виноградова, Арутюнова Г.П, Серова Р.А. и соавторов, в которой масса некроза рассчитывалась по данным серийного определения МВ КФК в периферической крови.

Определение поражения коронарных артерий методом коронароангиографии. (Научно-практический Центр интервенционной кардиологии – директор – д.м.н., профессор Д.Г.Иоселиани). Коронарография проводилась в условиях рентген – операционной на ангиографической установке фирмы «Siemens» (Германия) по методике Judkins. Запись изображения производилась на жесткие диски установки «Hicor» фирмы «Siemens» (Германия). Анализ коронарограмм проводили в программе того же компьютера.

По данным коронарографии были рассчитаны индексы, характеризующие выраженность коронарных  поражений (Sallivan D.R. и соавт., 1990; Bigi R. и соавт., 2003). Для наиболее полной оценки поражения коронарных артерий использовались 3 индекса, характеризующие количество коронарных артерий и их сегменты, пораженные атеросклерозом, а так же протяженность поражения эндотелия:

1. Сосудистый индекс (СИ). Учитывали  количество коронарных артерий со стенозом более 50%. Пораженной артерии присваивался 1 балл. Стеноз ОС ЛКА расценивался, как 1 балл. Суммарная оценка от 0 до 3 баллов.

2. Индекс стенозирования (ИС). Суммировали степени максимального стеноза (от до 100%) 8 проксимальных сегментов наиболее крупных артерий: основной ствол ЛКА, ПМЖВ ЛКА, крупная диагональная ветвь ЛКА, 1 септальная ветвь ЛКА, ОВ ЛКА, левожелудочковая ветвь, ПКА, задняя нисходящая ветвь. В зависимости от % окклюзии, определялись коэффициенты от 0 до 4: 0% = 0; 1- 49% = 1; 50- 72 % = 2, 72 – 99% = 3, 100% = 4. Суммарное значение ИС составляло от 0 до 32.

3. Индекс распространенности (ИР). Учитывалась протяженность поражения

8 проксимальных сегментов коронарных артерий, которая умножалась на соответствующие коэффициенты: основной ствол и 1 септальная ветвь ЛКА -5; крупная диагональная ветвь ЛКА, левожелудочковая ветвь и задняя нисходящая ветвь – 10; ЛКА, ПМЖВ ЛКА, огибающая ветвь ЛКА и  ПКА -20. В сумме ИР составлял от 0 до 100%.

  Статистическая обработка.

  Полученные данные обработаны на персональном компьютере на  базе Intel  Celeron в программной среде Microsoft Excel с использованием встроенного «Пакета анализа», предназначенного для решения статистических задач. Сравнение средних показателей производили с помощью стандартных методов вариационной статистики медико-биологического профиля. Для сравнения двух групп  применяли критерий Стьюдента - частный случай дисперсионного анализа. Числовые данные приведены в виде средних со стандартным отклонением для показателей с распределением, близким к нормальному. Различия считались достоверными при р<0,05.

Для оценки достоверности различий количественных показателей использовались непараметрические критерии Манна – Уитни для сравнения двух выборок.

  Зависимость между различными показателями определяли путем регрессионного и корреляционного анализа. Сила связей оценивалась по величине коэффициента корреляции Пирсона, критерия ранговой корреляции Спирмена: сильная – при r = 0,7 и более, средняя при r = 0,3 - 0,7, слабая – при r = 0,3 и менее. Направленность связей оценивалась по знаку коэффициентов корреляций.

В основе статистического анализа результатов генетических полиморфизмов был анализ ХІ-анализ четырехпольных таблиц распределения гено- и гаплотипов в норме и контроле. В качестве порога уровня значимости был выбран стандартный уровень Р=0,05 (5%). Критическим  коэффициентом ХІ для данного Р служит значение 3,84. При превышении вычисленным значением критического уровня, гипотеза Н0 , предполагающая, что различия между эмпирическими и ожидаемыми частотами распределения (в данном случае полиморфных аллелей) являются  не закономерными, а случайными, отбрасывается, в противном случае, принимается. В противных случаях использовали точный критерий Фишера.

Вычисляли отношение шансов ОR, характеризующее риск заболевания.

Абсолютные частоты полиморфных аллелей конкретного полиморфизма распределялись в четырехпольную таблицу (1) вида:

Таблица 1

Распределение полиморфных аллелей

аллели

группы исследуемых

А

В

больные

а (б)

b(б)

контроль

а (к)

b (к)

Где А и В – полиморфные аллели, а (б), b (б), а (к),  b (к) – абсолютные частоты встречаемости этих аллелей у больных и контрольных лиц соответственно. Тогда  OR определяется уравнением:

OR=  а (б) х b (к)

  а (к) х b (б)

Ассоциацию полиморфного варианта с риском заболевания оценивали следующим образом: при ОR < 1  -  нет риска; 1,1 - 1,5 – низкий риск; 1,5 – 2 -  средний риск; 2 – 2, 5 –повышенный риск; > 2,5 –высокий риск.

Результаты исследований

Изучение воспалительных процессов при  ИБС и влияние на эти показатели сопутствующих факторов риска.

Проведенный корреляционный анализ между различными методами оценки поражения коронарных артерий  выявил сильную корреляционную связь: коэффициент корреляции OR между индексами СИ и  ИС составил  0,895 , между СИ и ИР - 0,839, между ИС и ИР - 0,852, что позволило в дальнейшем проводить анализ выраженности показателей воспаления относительно СИ. Корреляция между индексами поражения коронарных артерий  позволяет говорить о системных причинах развития атеросклеротического поражения коронарных сосудов, приводящих не к избирательной локализации атеросклеротических бляшек, а множественном характере поражения.

  Нами была оценена зависимость поражения коронарных артерий от уровня биохимических показателей, отражающих липидный обмен. Наибольшие коэффициенты корреляции выявлены для ЛПНП (рис.1).

Рисунок 1. Корреляционный анализ СИ с показателями липидного спектра

(р<0,05).

  При изучении воспалительных показателей у больных ИБС в группах больных с нормальным уровнем холестерина крови и с гиперхолестеринемией, были выявлены достоверно более высокие уровни  1-АТ и С-РБ у больных с повышенным холестерином и более низкие уровни С3, ОР, INF- и IL-8. Воспалительные показатели сильнее зависели  от уровня ЛПНП, чем от холестерина. Сопоставление уровней БОФ с ЛПНП выявило достоверно более высокие уровни  Нр, С3, ЦП, ОР, СРБ, INF-, IL-6,  IL-8 у больных с ЛПНП выше 3,0 моль/л (рис. 2, 3).

 

Рисунок 2. Уровни БОФ у больных  Рисунок 3. Уровни цитокинов у  ИБС с различным  уровнем  больных ИБС с различным

ЛПНП  (* - р < 0,05)  уровнем ЛПНП  (* - р < 0,05)

При изучении  уровней БОФ и цитокинов у больных ИБС и сопоставлении полученных данных со степенью поражения коронарных артерий были получены следующие результаты. Была выявлена зависимость выраженности воспалительных показателей от числа пораженных артерий и нестабильности атеросклеротических бляшек. Наибольшие показатели БОФ и провоспалительных цитокинов определялись у больных ИБС с поражением 3 и более коронарных артерий и у больных, имеющих признаки на  коронарографии нестабильности бляшек (рис. 4, 5)

Рисунок 4. Уровни БОФ у больных ИБС в зависимости от поражения коронарных артерий (* - р < 0,05 в сравнении с предыдущими группами с меньшим объемом поражения сосудов)

  Патогенетическая  роль СРБ на начальных этапах атеросклероза определяется, как наиболее значимая в схеме преобразования макрофагов в пенистые клетки, с последующим формированием липидного пятна. ОР  отводят роль усиления роста фибробластов, которые в свою очередь синтезируют и секретируют белки межклеточного матрикса (коллаген, эластин), приводя к увеличению атеросклеротической бляшки. Повышение уровня 1-АТ у больных с признаками нестабильности бляшки, возможно, связано с его участием в свертывании крови и фибринолизе, т.к. именно на этом этапе, повреждения бляшки, запускается процесс формирования пристеночных тромбов.

Рисунок 5.  Уровни провоспалительных цитокинов у больных ИБС в зависимости от поражения коронарных артерий (* - р < 0,05)

Активность провоспалительных цитокинов соответствует их роли стимуляторов  и регуляторов воспалительных реакций, подтверждает  их  значение в повреждении сосудистого эндотелия и в образовании атеросклеротических бляшек. В ответ на токсическое раздражение окисленных липопротеидов, поврежденные клетки эндотелия начинают продуцировать IL-6, который в настоящее время обнаружен в составе атеросклеротической бляшки. Наиболее тесная корреляция индексов поражения коронарных сосудов и цитокинов выявлена для IL-8. В синтезе данного цитокина участвуют макрофаги и эндотелиальные клетки, в свою очередь IL-8  усиливает адгезию нейтрофилов к эндотелию, возможно именно данными свойствами обусловлена его корреляционная зависимость от поражения артерий сердца. Имеющиеся литературные данные свидетельствуют об ингибирующем влиянии INF-  на выработку коллагена гладкомышечными клетками, что постепенно нарушает стабильность фиброзной покрышки. Интерферон воздействует на макрофаги, усиливая экспрессию ими молекул МНС класса II, продукцию цитокинов. При этом активированные макрофаги вызывают многочисленные повреждения близлежащих  тканей, особенно сосудов.

Значения противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10) имели обратную зависимость. По мере возрастания количества стенозированных коронарных артерий у пациента значения активности  IL-4  и  IL-10 уменьшались, однако  различия не были статистически достоверными.

При анализе воспалительных показателей у больных с разными функциональными классами ИБС, рост показателя с увеличением функционального класса отмечен для  Нр, С3 , ОР, СРБ,  IL-8, INF-.

Анализ взаимосвязи степени поражения коронарных артерий с наличием сопутствующих ОЖ и СД 2 типа выявил у больных с нарушениями углеводного и жирового обменов  преимущественно  множественное поражение коронарных артерий (табл. 2).

Таблица 2

Зависимость поражения коронарных сосудов от наличия у больного сопутствующих ожирения и сахарного диабета 2 типа (% больных)

  Данные  коронарографии факторы риска

поражение 1 сосуда

(%)

поражение 2 сосудов

(%)

поражение

3 и более

сосудов (%)

Нестабиль-

ная бляшка

(%)

Без ОЖ и СД

52 % 

28 % 

20 %

0%

Ожирение 

24 %

43 % 

33 % 

20%

СД 2 типа

19 %

33 % 

48 %

60%

ОЖ и СД 2 типа

26 %

33 % 

41%

20%

Основное патогенетическое воздействие ожирения и СД 2 типа на развитие атеросклероза связывают  с нарушениями липидного обмена, нарушениями  функции эндотелия и окислительной инактивации оксида азота. Учитывая полученные данные по преимущественно множественному поражению коронарных артерий на фоне СД 2 типа и ожирения, нами были проанализированы воспалительные показатели в данных группах пациентов.  Наличие сопутствующего ожирения сопровождалось увеличением БОФ и провоспалительных цитокинов  IL-8, INF- в сыворотке крови больных ИБС. Более выраженное влияние на уровень БОФ и провоспалительные цитокины оказывал сопутствующий сахарный диабет 2 типа и максимальные значения БОФ наблюдались у больных ИБС с наличием двух факторов риска – ожирения и сахарного диабета 2 типа (табл. 3, 4).

  Таблица 3

Уровень БОФ у больных ИБС с сопутствующими факторами риска

  Факторы  риска

БОФ

ИБС

ИБС + ОЖ

ИБС + СД

ИБС + ОЖ + СД

Нр (мг/дл)

61 + 1,08

83,62 +2,7*

115,47 +1,17*

142,93 +0,32*

1-АТ(мг/дл)

111,14+0,67

133,54+1,13*

139,87+0,87*

136 +0,1

С3(мг/дл)

118,86+0,24

126,08+1,26*

133,2 +0,18*

147,5 +0,2*

ЦП (мг/дл)

30,43 +0,51

31,62 +0,7

35,67 +1,26*

38,43 +2,09

ОР(мг/дл)

82,43 +0,54

85,54 +1,01

92,33 +0,97*

95,57 +0,72*

СРБ (мкг/мл)

63,86 +0,16

65,15 +0,9

70,8 +0,6*

73,07 +0,7*

* - р < 0,05 в сравнении с предыдущей группой

  Полученные данные подтверждают выявленные другими авторами взаимосвязи между нарушениями углеводного обмена  и  БОФ. Ожирение посредством цитокинов, синтезируемых в сальнике адипоцитами  и СД 2 типа через инсулинорезистентность способны усиливать продукцию БОФ печенью. В ответ на различные стимулирующие факторы, цитокины воздействуют на гепатоциты приводя к экспрессии острофазовых белков.

Таблица 4

Уровни цитокинов у пациентов ИБС в зависимости от факторов риска

фактор риска

Показатель

ИБС без факторов риска

ИБС + ОЖ

ИБС + СД

ИБС + ОЖ +

СД

INF- пкг/мл

13,43 + 0,17

18,74 + 0,45*

47,06 + 2,09*

65,91 + 2,33*

IL-4 пкг/мл

1,8 + 2,13

1,55 + 0,98

1,43 + 0,59

1,05 + 0,33

IL-6 пкг/мл

2,84 + 1,09

4,03 + 1,09

7,83 + 2,13*

18,14 + 2,75*

IL-8 пкг/мл

51,04 + 1,04

64,63 + 1,86*

92,82 + 1,18*

145,49 + 0,95*

IL-10 пкг/мл

1,61 + 1,94

1,6 + 1,25

1,34 + 3,56

0,71 + 0,78

*- р< 0,05 в сравнении с контролем

Уровни противовоспалительных цитокинов имели противоположную тенденцию – минимальные показатели БОФ наблюдались у больных ИБС с двумя сопутствующими факторами риска (табл.3).

Изучение воспалительных показателей у больных артериальной гипертонией

  У больных ИБС с сопутствующей АГ отмечались более высокие значения воспалительных показателей (табл. 5)

БОФ

группа

ГП (мг/дл)

1-АТ (мг/дл)

С3 (мг/дл)

ЦП (мг/дл)

ОР

(мг/дл)

СРБ (мкг/мл)

Без  АГ

87,1 + 0,8

91,9 + 0,6

119,1 + 0,5

27,1 + 1,7

83,8 + 0,6

57,8 + 0,1

С  АГ

107,4 + 0,3*

131,7 + 0,3*

128,4 + 0,1*

33,9 + 2,1*

84,3 + 0,3

67,9 + 0,5*

  Таблица 5

Уровни БОФ у больных с ИБС при наличии сопутствующей АГ

*- р< 0,05

Наличие у больных ИБС сопутствующей артериальной гипертонии приводило к повышению уровня IL-8  и снижению INF-  (таблица  6)

  Таблица  6

Уровни цитокинов у больных ИБС с сопутствующей АГ

  Цитокины

группы

INF- (пкг/мл)

IL-4 (пкг/мл)

IL-6 (пкг/мл)

IL-8 (пкг/мл)

IL-10 (пкг/мл)

Без АГ

54,2+1,97*

1,8+1,2

10,6+1,9

61,7 + 0,1

4,0 + 1,9

С АГ

33,9 + 3,5

1,4 + 2,3

6,7 + 5,3

89,5+1,6*

1,0 + 2,3

* - р < 0,05

Проведенный корреляционный анализ воспалительных показателей с показателями, отражающими жировой и углеводный обмены, у больных артериальной гипертонией выявили взаимосвязь  цитокинов с объемом висцеральной жировой ткани, зависимость выраженности воспалительных показателей от уровня С-пептида, глюкозы, инсулина и индекса Caro, отражающего инсулинорезистентность.  Так же была выявлена взаимосвязь САД с углеводным обменом и воспалением (рис.  6, 7, 8).

Рисунок 6. Индексы корреляции показателей воспаления с показателями жирового обмен (* - р < 0,05)        

Рисунок 7. Индексы корреляции САД с показателями углеводного, жирового обменов и воспаления (* - р < 0,05)

Рисунок 8. Индексы корреляции показателей углеводного обмена с воспалительными показателями (* - р < 0,05)

  Изучение воспалительных процессов при остром инфаркте миокарда и влияние на эти процессы сопутствующих факторов риска

  С первых суток ОИМ отмечалось достоверное (p<0,05) повышение уровней БОФ: С3, ОР, 1-АТ, Нр,  С-РБ с максимальными значениями к 7 дню инфаркта миокарда и нормализацией к 21-28 суткам, максимальный уровень ЦП отмечался к 14 суткам  и нормализацией к 28 дню (рис. 9).

Рисунок 9. Динамика острофазовых показателей  у больных ОИМ

При ОИМ с первых суток наблюдается рост уровня цитокинов, достоверно значимые отличия (p<0,05) от уровня цитокинов у больных ИБС для  IL-6, IL-12, IFN-, с максимальными уровнями для IL-12 и INF- на 7 сутки, для IL-6, TGF- - на 14 сутки инфаркта миокарда. Для цитокинов IL-6, IL-12, INF- снижение уровней происходило к 21 суткам инфаркта миокарда. Нормализации цитокинов IL-8, TGF- к концу госпитального периода не наступало (рис.10). Для IL-10, IL-4 достоверно значимых различий выявлено не было.

 

  Рис.10 Динамика цитокинов у больных ОИМ

Для изучения динамики воспалительных показателей при госпитальных осложнениях ОИМ нами учитывались следующие факторы – рецидивирующее течение инфаркта миокарда, недостаточность кровообращения, нарушения ритма и проводимости. При осложненном течении ОИМ отмечались более высокие значения уровней БОФ и замедление нормализации их значений. Наиболее выраженные изменения динамики БОФ выявлены у больных ОИМ с развившейся недостаточностью кровообращения (НК) (табл.7).

Таблица 7 

Значения БОФ у больных ОИМ с сопутствующей НК

сутки

БОФ

1 сутки

7 сутки

14 сутки

21 сутки

28 сутки

без НК

НК

без НК

НК

без НК

НК

без НК

НК

без НК

НК

С3 мг/дл

85,4+

11,6

145,1+

9,5*

104,9+14,8

191,5+12,8*

90,5+

12,4

162,5+10,2*

64,1+

9,4

100,7+7,0*

49,9+6,0

72,5+

5,9*

ОР

мг/дл

78,6+

3,8

86,6+2,6

114,2+8,6

135,0+

5,7*

87,9+

2,6

102,7+4,7*

74,9+

3,1

90,4+

5,3*

69,5+2,9

78,6+

2,6*

1-АТ

мг/дл

192,1+11,6

220,03+

13,4

222,7+9,3

278,2+13,0*

193,2+10,1

234,4+8,5*

204,2+14,4

233,8+10,7

199,9+11,9

230,0+12,1

ЦП

мг/дл

65,6+

7,6

88,5+

35,1

135,7+11,9*

92,5+11,3

108,3+7,5

110,3+19,0

90,0+

18,1

96,7+

13,6

58,1+6,4

68,3+

7,6

С-РБ

мкг/мл

14,72+0,62

26,82+

11,8

107,73+18,2

224,4+20,4*

22,23+3,9

42,9+

4,9*

15,6+

1,0

20,6+

2,1

11,9+0,6

15,0+

1,2

* - р<0,05

  Уровень цитокинов при осложненном течении ОИМ имел сходную динамику с БОФ, наиболее выраженную для прововоспалительных цитокинов (табл.8)

Таблица 8

Значения цитокинов у больных с осложненным течением ОИМ

сутки

цитокины

1 сутки

7 сутки

14 сутки

21 сутки

неосл.

Осл.

Неосл.

Осл.

Неосл.

Осл.

Неосл.

Осл.

INF-

пг/мл

41,91

+2,39

49,86

+2,95*

38,42

+2,4

90,70

+3**

35,84

+2,93

76,83

+2,9**

20,5

+1,1

25,17

+1,62**

IL- 6

пг/мл

80,95

+4,48

109,71

+3,4**

145,99

+3,43

131,76

+3,44**

178,49

+2,25

118,54

+3,76**

2,5

+0,12

63,17

+1,71**

IL- 8

пг/мл

20,28

+2,42

40,25

+2,26**

19,11

+1,97

46,06

+1,97**

22,62

+3,87

57,62

+2,02**

20,84

+1,7

49,77

+0,45**

IL-12

пг/мл

76,96+1,09

111,73+1,74**

129,89+0,23

128,93+1,35

144,1+0,56

102,57+1,27**

_

_

IL- 4

пг/мл

2,0+1,9

5,50+5,41

4,41+1,11

7,77+4,9

3,18+0,44

9,04+5,07

1,07+0,12

1,96+0,22

IL- 10

пг/мл

1,09+1,79

11,82+5,56*

1,73+3,44

13,53+4,98*

0,50+4,43

6,05+3,14

9,56+5,65

3,4+1,27

TGF-

пг/мл

29,68+1,04

28,49+0,66

36,95+0,75

34,41+1,55*

34,42+0,48

60,98+0,5*

_

_

*-р<0,05,  **-р<0,001 

  Показатели изучаемых воспалительных факторов у больных с летальным исходом имели обратную тенденцию. Отмечалась супрессия воспалительного ответа в 1 сутки ОИМ с достоверно значимыми значениями для  1-АТ, ЦП, INF-, IL-6 (рис.11). Возможное объяснение прогностической значимости низких показателей 1-антитрипсина и церулоплазмина мы видим в нарушении репаративных процессов, т.к. известно, что БОФ, и 1-антитрипсин особенно, являются регуляторами протеолиза, и их дефицит может вести к нарушениям процессов замещения некротизированной ткани грануляционной.        

 

Рисунок 11. Уровень воспалительных показателей у больных с летальным исходом ОИМ (* - р < 0,05)

  При изучении взаимосвязи динамики БОФ в остром периоде ИМ и отдаленных последствий острого инфаркта миокарда нами учитывались следующие осложнения в течение года наблюдения  – развитие нестабильной стенокардии, недостаточности кровообращения, нарушений ритма и проводимости, повторного инфаркта миокарда, летальный исход.

  У больных с летальным исходом от сердечно-сосудистых заболеваний в течение года наблюдения  в остром периоде ИМ определялся достоверно более высокий уровень ОР, IL-4, IL-8. У больных с развившейся недостаточностью кровообращения в течение года наблюдения после перенесенного ОИМ, в остром периоде отмечались достоверно более высокие уровни ОР на 14 сутки и 1- АТ на 7 сутки заболевания, с  нестабильной стенокардией в течение года наблюдения - С3, СРБ и с повторным ИМ - INF-,  IL-4, IL- 6, IL-8, IL-10 - на 7 сутки заболевания.

У больных инфарктом миокарда зона некроза миокарда, определяемая по уровню КФК составила 311,35+ 24,64 г.экв.КФК. Зона некроза имела более высокие значения при осложненном течении ОИМ, с достоверными отличиями (p<0,05) при летальных исходах, у больных с нарушениями ритма и проводимости. Наиболее сильные корреляционные связи размера  зоны некроза с уровнями БОФ определялись на 7 сутки заболевания (табл. 9), что свидетельствует о развернутом воспалительном ответе к этому периоду с вовлечением всех реактантов воспаления.

  Таблица 9

Зависимость уровней БОФ от размера зоны некроза у больных ИМ в 7 сутки заболевания (индексы корреляции)

сутки

БОФ

1

7

14

21

28

С3

0,567*

0,601*

0,59*

0,587*

0,617*

ОР

0,484

0,67*

0,324

0,13

0,261

1-АТ

0,233

0,6*

0,479

0,251

0,373

СРБ

0,004

0,742*

0,527*

0,176

0,312

* - р < 0,05

При сравнении влияния ожирения и сахарного диабета на течение ОИМ среди больных с сахарным диабетом 2 типа  в 1,5 раза возрастало количество больных с нарушением ритма и проводимости, в 3,5 раза чаще развивался кардиогенный шок, в 2 раза чаще – рецидивирующее течение и летальные исходы. Наличие сопутствующих ОЖ и СД 2 типа у больных инфарктом миокарда приводило к повышению уровней острофазных белков и замедлению их нормализации. Достоверно более высокая активность реактантов воспаления (р<0,05) отмечалась: в 1 сутки ОИМ c ОЖ – Нр, ОР,  1-АТ, INF-γ, IL -4, IL-6 ; на 7 сутки ОИМ с ОЖ– Нр, ЦП, СРБ, TGF-, IL-4, IL-6; на 14 сутки ОИМ – Нр, СРБ, IL-12, IL-4, IL-6, INF-. При ОИМ с сопутствующим СД 2 типа наблюдалось достоверно более выраженное повышение (р<0,05) БОФ, IL-8, IL-12, TGF-, чем при ОЖ. На фоне факторов риска у больных ОИМ наблюдалось снижение IL-10 в госпитальном периоде. Пример: график динамики ЦП и IL-8 (рис. 12, 13).

Рисунок 12.  Динамика IL-8 у Рисунок 13. Динамика ЦП у

больных ОИМ с факторами больных ОИМ с факторами

риска  (* - р < 0,05)  риска (* - р < 0,05)

 

При анализе корреляционных взаимосвязей воспалительных показателей у больных ОИМ, выявляется сильная положительная связь (р<0,01) в 1 сутки IL-10 и IL-8, 1-АТ и СРБ; на 7 сутки IL-4 и IL-6, INF- и IL-10, IL-8 и IL-10, а так же всех изучаемых нами БОФ между собой, на 14 сутки - 1-АТ и С3, 1-АТ и ОР, 1-АТ и СРБ, СРБ и С3, СРБ и IL-10  Корреляционные показатели выявляют синергичность взаимодействия БОФ и цитокинов начиная с 1 суток ОИМ и нарастание взаимосвязей  к 7 суткам ОИМ, что отражает развернутость воспалительных механизмов к данному периоду ИМ.

Изучение ассоциации полиморфизмов генов с сердечно-сосудистыми заболеваниями

  При изучении полиморфизмов генов АРОА1, АРОЕ, АСЕ, IRS1, IL-10, TNF- у больных ишемической болезнью сердца, выявлена ассоциация заболевания с генотипами А/А гена АРОА1, DD гена АСЕ, TNF2/ TNF2 гена TNF-, протективный эффект генотипа С/C гена IL-10. Преобладание генотипа A/A  гена  АРОА1 прослеживалось у больных с сопутствующими ожирением, сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией. Носительство генотипа DD гена АСЕ было ассоциировано с сопутствующей артериальной гипертонией и развитием инфаркта миокарда. Генотип TNF2/ TNF2 гена TNF- был ассоциирован с сопутствующим ожирением и артериальной гипертонией у больных ИБС. Протективный эффект генотипа С/C гена IL-10 сохранялся  у больных с артериальной гипертонией, в то же время носительство генотипа A/A  гена IL-10 преобладало у больных с ожирением  (табл.10). 

Таблица 10

  Зависимость полиморфизмов генов от наличия ИМ в анамнезе и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний

OR  в группах

ген/ генотип 

OR

ИБС

ИБС без ИМ в анамнезе

ИБС с ИМ в анамнезе

ИБС+СД

ИБС+ОЖ

ИБС + АГ

АРО А1

G/A

1,11+0,45

0,82+ 0,55

1,5+ 0,56

0,29+0,86

1 + 0,77

1,06+ 0,46

G/G

0,39+0,5

0,58+ 0,58

0,24 +0,7

0,39+0,86

0,46 +0,88

0,34+ 0,53

A/A

4,11+0,7*

4,11 +0,79

4,11 +0,79

15,42+0,9*

4,11+1,0*

4,93+0,71*

АРОЕ

M/M

0,65+0,47

0,9+ 0,56

0,45+ 0,61

0,2+ 1,11

0,19+ 1,12

0,62+ 0,48

M/Q

1,36+0,45

1,23 +0,55

1,5+ 0,55

1,88 +0,74

1,5 +0,78

1,42+ 0,47

Q/Q

1,18+0,57

0,83+ 0,75

1,57+ 0,66

2,36+0,82

2,83+ 0,84

1,18 +0,59

АСЕ

I/I

0,14 +0,81

0,14 +1,09

0,14 +1,09

-

-

0,16+ 0,81

I/D

0,8 +0,48

1 + 0,57

0,62 +0,61

0,93+ 0,78

0,62 +0,88

0,85+ 0,49

D/D

3,1+ 0,47*

2,5 + 0,56

3,89 +0,6*

3,33+ 0,78

5+ 0,88

2,82+0,48*

IRS1

Arg/Gly

0,74+ 0,45

0,44 +0,57

1,23 +0,56

1,02+ 0,74

0,82+ 0,78

0,77+ 0,46

Arg/Arg

1, 15+0,53

1,48+ 0,62

0,86+0,68

0,43+ 1,13

0,49 +1,13

1,19+ 0,54

Gly/Gly

1,31+ 0,52

1,85+0,6

0,86+0,68

1,72+ 0,8

2,07 +0,82

1,19 +0,54

IL-10

A/C

3,1+0,46

3,89+0,6*

2,5+0,56

3,33 0,78

1 +0,8

2,82 +0,48

A/A

2,25+ 0,66

1,59+0,82

3+0,74

4,5+ 0,88

3 +0,97*

2,25+ 0,68

C/C

0,16+0,5*

0,16+0,7

0,16+0,7

-

0,54 +0,79

0,19+0,55*

TNF-

TNF1/ TNF1

0,6 +0,51

0,52+0,65

0,69+0,62

1,04 +0,78

0,69+ 0,88

0,52+ 0,54

TNF1/ TNF2

1,0 +0,45

0,32+0,58

1,37+0,57

1,48+0,78

0,74+ 0,78

1,25+ 0,47

TNF2/ TNF2

4,75+ 0,83*

19+0,85*

2,11+1,04

  -

6,33+ 1,09*

3,93 +0,85*

* - p< 0,05

При сопоставлении OR генотипов изучаемых генов с уровнями холестерина и ЛПНП выявлена  взаимосвязь нарушений липидного обмена не только с полиморфизмами генов АРОА1, но и с воспалительным геном  IL-10 (таблица  11).

  Таблица 11

Значения OR у больных ИБС с различным уровнем ХС и ЛПНП

  OR  в группах

больных

ген/  генотип

OR

ИБС без ГХ

ИБС с ГХ

ЛПНП< 3,0 ммоль/л

ЛПНП > 3,0

ммоль/л

АРОА1

G/A

0,89+ 0,58

1,3 +0,53

1,1 + 0,54

0,75 + 0,63

G/G

0,42+ 0,66

0,38 +0,59

0,42 + 0,6

0,37 + 0,73

A/A

5,14 +0,8

3,43+ 0,78

3,85 + 0,79

6,85 + 0,82*

АРОЕ

M/M

0,42 +0,66

0,87+ 0,53

0,54 + 0,58

1,01 + 0,63

M/Q

1,33+ 0,58

1,38+ 0,53

1,13 + 0,55

1,5 + 0,62

Q/Q

1,96 +0,68

0,71+ 0,76

1,89 + 0,64

0,36 + 1,12

АСЕ

I/I

  -

0,25 +0,82

-

3,0 + 0,65

I/D

0,77+ 0,63

0,81 +0,56

0,58 + 0,61

3,6 + 0,79

D/D

4 +0,62

2,59 +0,54

5,33 + 0,61

0,07 + 1,08

IRS1

Arg/Gly

1,17+0,59

0,53 +0,53

1,09 + 0,54

0,44 + 0,84

Arg/Arg

0,74+ 0,74

1,51+ 0,59

1,38 + 0,61

1,39 + 0,63

Gly/Gly

1,06 +0,69

1,51+ 0,59

0,57 + 0,73

1,25 + 0,63

IL-10

A/C

1,88+ 0,59

4,72 +0,58*

2,71 + 0,56*

0,61 + 0,63

A/A

1,93+ 0,83

2,5+ 0,73

1,5 + 0,82

0,94 + 0,75

C/C

0,38+ 0,62

0,04+ 1,07

0,28 + 0,6

1,91 + 0,67

TNF-

TNF1/ TNF1

0,87+ 0,63

0,44 +0,65

0,65 + 0,61

0,57 + 0,73

TNF1/ TNF2

0,23+ 0,66

1,39+ 0,54

0,99  + 0,54

0,37 + 0,54

TNF2/ TNF2

16,89 +0,87

4+ 0,91*

4,47 + 0,91

5,18 + 0,97

* - p< 0,05

Генотипирование проводилось у пациентов ишемической болезнью сердца с преобладанием стенокардии II и III функционального класса. При сравнении полиморфизмов генов АРОА1 и АРОЕ у больных 2 данных функциональных классов была выявлена достоверно более высокая ассоциация генотипа А/А гена АРОА1 у пациентов со стенокардией III функционального класса, OR составило 4,48 + 0,84 (у больных со II функциональным классом – 2,47 + 0,87). Достоверных отличий и ассоциации с генотипами других изучаемых генов выявлено не было (рис. 14).

Рисунок 14 .Полиморфизмы гена АРОА1 у больных ИБС с различным функциональным классом стенокардии (* - р < 0,05)

При сопоставлении полиморфизма генов со степенью поражения коронарных артерий сохранялся высокий показатель отношения шансов для гентипа А/А гена АРОА1. Максимальные, отличающиеся от других групп, значения выявлены в группе больных с коронарографическими признаками нестабильности бляшки (OR=12,33+ 1,53), однако значения не были статистически достоверными.

Полученные нами о взаимосвязи уровней  БОФ с полиморфизмами изучаемых генов у больных ИБС отражают  зависимость уровней БОФ не только от воспалительных генов, но так же генов компонентов системы плазматических липидов, АСЕ и IRS1, что свидетельствует в пользу генетической обусловленности воспалительных механизмов развития  сердечно-сосудистых заболеваний (табл.12). 

 

  Таблица 12

Уровни БОФ у больных ИБС в зависимости от полиморфизма гена

БОФ

ген

генотип

Гапто

глобин

1- анти

трипсин

  С3

Церуло

плазмин

Орозо

мукоид

CРБ

АРОА1

G/A

111,1+0,35

111,7+0,61

132,5+0,97

31+1,22

90,6+1,21

70,1+0,45

G/G

119,33+

1,18*

115,67+0,02

129,83+0,78

28,33+

1,53

92,17+

0,08

67,17+0,37

A/A

96,29

+0,18

140,71

+1,03*

128

+0,64

37,57

+0,07*

86,86

+0,13

68

+0,44

АРОЕ

M/M

123,33

+0,65

120,78

+0,08

132,33

+0,54

35,33

+0,71

101,78

+0,76*

68,89

+0,29

Q/M

98,73

+0,29

133,91

+0,13*

134,91

+0,72*

34,73

+0,64

89,18

+0,27

69,64

+0,77

Q/Q

130,2

+1,66*

116,6

+0,66

128,6

+0,31

24,4

+0,99

78,0

+0,5

66,4

+1,18

АСЕ

I/I  n=1

136

109

141

22

102

68

I/D

133,38

+0,6

124,63

+0,34

135,38

+0,26

33,63

+1,09

101,5

+1,03

69

+0,95

D/D

86,25+0,47

130,58+0,1

120,92+0,17

32,17

+0,66

81,83

+0,06

68,67

+0,29

IRS1

Arg/Gly

97,38

+0,09

116,77

+0,25

131,15

+0,12

33,69

+0,81

92,62

+0,96

69,69

+0,43

Arg/Arg

121,6

+0,21

124,2

+0,63

131,4

+1,49

31,4

+1,79

80,8

+0,1

66,4

+1,18

Gly/Gly

139

+0,84*

143,43

+0,7*

136,57

+0,37*

32,43

+0,93

97,0

+0,61*

68,57

+0,47

IL-10

A/C

119,2

+1,06*

124,33

+0,05

132,6

+0,6

33,4

+0,76

94,73

+0,85*

69,67

+0,54*

A/A

110,5

+0,23

139

+0,52*

134,17

+0,82

32,33

+1,07

90,5

+0,7

68,17

+0,28

C/C

99

+0,54

111

+0,63

131

+1,92

31,75

+1,95

80,75

+0,11

66

+1,33

TNF -a

TNF1/ TNF1

126,94

+1,04*

119,18

+0,1

136,71

+0,78*

31

+1,08

90,24

+0,99

69,94

+0,06

TNF1 / TNF2

76,4

+1,17

144,8

+1,22*

122

+0,93

37,2

+0,69

102,4

+0,45*

65,6

+0,97

TNF2 / TNF2

102,33

+0,88

131

+0,07

128

+0,27

36,33

+1,59

80,33

+0,59

67

+1,68

* - р < 0,05 (  между группами полиморфизмов одного гена)

  При сопоставлении полиморфизмов генов с уровнями цитокинов была выявлена более выраженная взаимосвязь провоспалительных цитокинов INF-, IL-6  и IL-8 с изучаемыми генами. Достоверных различий взаимосвязи противовоспалительных цитокинов получено не было (табл. 13).

Таблица 13 

Уровни цитокинов у больных ИБС в зависимости от полиморфизмов генов

цитокины

ген/

генотип

INF-

  IL4

  IL6

IL8

IL10

АРОА1

G/A 

28,93+2,3*

1,56+0,64

6,52+2,6*

97,9+0,03*

1,11+0,28

G/G

9,63+2

1,4+1,53

2,93+0,48

34,46+1,07

0,07+2

A/A

12,28+0,66

0,85+2,07

3,84+0,28

25,48+0,26

1,42+2,24

АРОЕ

M/M

24,51+1,65

1,37+0,94

17,1+1,22*

125,74+1,53*

0,92+1,53

Q/M

10,59+1,15*

1,18+0,22

6,2+2,57

44,83+2,44

0,31+1,85

Q/Q

22,13+1,02

1,26+1,11

4,58+0,1

67,14+0,64

2,4+1,37

АСЕ

I/I  (n=1)

0

1,7

4,54

154,92

0,26

I/D

4,38+2

1,58+0,56

28,05+1,99

154,98+1,51

1,24+0,01

D/D

15,75+0,26

1,16+1,01

5,2+2,72

55,99+1,59

1,07+2,59

IRS1

Arg/Gly

23,64+2,26*

1,6+0,34

6,26+2,84

67,51+0,54

0,89+0,68

Arg/Arg

8+1,73

1,16+0,78

2,29+1,73

31,35+1,66

0

Gly/Gly

14,07+0,25

0,77+0,73

19,69+2,41*

123,03+1,65*

1,6+2,01

ИЛ-10

A/C

21,49+2,39

1,18+1,25

13,24+2,98

70,93+2,85

0,72+0,93

A/A

12,59+0,02

1,44+1,11

5,3+1,09

101,81+0,57

1,47+2,23

C/C (n=1)

12

1,34

1,1

73,58

1,23

TNF -a

TNF1/ TNF1

25,08+2,23*

1,12+0,66

14,01+2,98*

86,24+2,45*

1,32+2,36

TNF1/ TNF2

3,24+2

1,26+1,11

2,68+0,24

73,93+1,75

0,07+2

TNF2/ TNF2

10,33+1,37

1,86+1,73

2,93+0,07

58,94+1,44

0,82+1,73

* р < 0,05 (  между группами полиморфизмов одного гена)

  Изучение сочетаний полиморфизмов генов с факторами риска ССЗ  выявило сопряжение генотипа  DD гена  АСЕ и генотипа АС гена IL-10 при всех изучаемых нами факторах риска ССЗ (табл.14 ). Так же отмечалось сопряжение  генотипов АСЕ (DD) – TNF- (TNF2/TNF1)  при ИБС с сопутствующей гиперхолестеринемией и ИМ в анамнезе и генотипов АРОА(AG) - IL-10(AC) при ИБС с  гиперхолестеринемией и у пациентов с сопутствующими СД 2 типа и ожирением. Анализ других сочетаний полиморфизмов генов достоверно значимых результатов не выявил. Таким образом, взаимосвязь воспаления с факторами риска в этиопатогенезе ССЗ определяется наличием в генотипическом профиле  сопряженности иммунных генов с геном АСЕ и АРОА.

  Таблица 14

Частоты распределения сочетаний генотипов полиморфных вариантов

генов АСЕ, АРОА1, IL-10, TNF- у больных ИБС

  генотип

ИБС+

факторы риска

АСЕ(DD)-IL-10(АС)

АРОА1(AG)-IL-10(AC)

АСЕ(DD)-TNF-

(TNF2/TNF1)

TNF-

(TNF2/TNF1)- IL-10(АС)

ИБС

11,16 + 0,68*

2,29 + 0,5

1,93 + 0,49

2,09 + 0,52

ИБС+АГ

10,39 + 0,69*

2,3 + 0,51

2,18 + 0,5

2,29 + 0,53

ИБС+СД

10,28 + 0,74*

2,38 + 0,58

2,01 + 0,57

3,23 + 0,58

ИБС+СД+ОЖ

7,71 + 0,83*

5,51 + 0,68*

1,29 + 0,7

1,72 + 0,72

ИБС+ИМ

(в анамнезе)

8,54 + 0,74*

1,85 + 0,5

2,9 + 0,56*

2,38 + 0,51

ИБС+ дислипидемия

20,04 + 0,75*

3,03 + 0,58

2,18 + 0,57

3,52 + 0,59

ИБС+ГХ

13,45 + 0,73*

2,56 + 0,57*

2,23 + 0,56*

3,55 + 0,58

* - р < 0,05 

  С развитием острого инфаркта миокарда ассоциировано носительство генотипа A/A гена АРОА1 (OR=8,39 + 0,68), генотипа DD гена АСЕ (OR=2,92 + 0,55),  генотипа А/A гена IL-10 (OR=4,5 + 0,62) (р < 0,05).

Развитие ОИМ в возрасте до 50 лет было ассоциировано (р<0,05) с генотипами, обуславливающими наличие факторов риска: нарушений липидного обмена (генотип Q/Q гена АРОЕ (OR=3,14 + 0,77)), артериальной гипертонии  (генотип D/D гена АСЕ (OR=6,67 + 0,86)), инсулинорезистентности  (генотип Gly/Gly гена IRS1 ( OR=3,44 + 0,69)).

Развитие ОИМ без наличия длительной предшествующей стенокардии (менее 5 лет) статистически достоверно (р<0,05) ассоциировано с генотипами А/А  гена АРОА1( OR=9,87 + 0,69),  генотипа D/D гена АСЕ (OR=3,61 + 0,59), генотипа А/C гена IL-10 (OR=5,09 + 0,63), генотипа TNF2/ TNF2 гена TNF- (3,06 + 0,87).

  При оценке взаимосвязи полиморфизмов изучаемых генов  с наличием осложнений острого инфаркта миокарда в госпитальном периоде, выявлена ассоциация (р < 0,05) генотипа АА гена АРОА1 (OR=10,79 + 0,7) и генотипа АА гена  IL-10 (OR=6,0 + 0,65) (рис. 15,16).

 

Рисунок 15. Полиморфизмы гена Рисунок 16 .Полиморфизмы гена

АРОА1 у больных с осложненным  IL-10 у больных осложненным течением ОИМ (* - р < 0,05)  течением ОИМ (* - р < 0,05) 

При изучении ассоциации полиморфизмов генов с клиническими последствиями инфаркта миокарда, нами были изучены данные годового наблюдения за пациентами, перенесших ОИМ. Учитывались развившаяся стенокардия, недостаточность кровообращения, нарушения ритма и проводимости. Среди обследованной группы летальных исходов не было.

Достоверно значимые результаты были получены для связи генотипа АА гена АРОА1  с развитием нарушений ритма и проводимости в течение года наблюдения после перенесенного ОИМ и генотипа А/А гена  IL-10 по развитию недостаточности кровообращения в течение года после ОИМ.

Таким образом, анализ  взаимосвязи воспаления с факторами риска ССЗ выявил усиление выраженности субклинического воспаления на фоне сопутствующих дислипидемии, СД 2 типа, ожирения и артериальной гипертонии, которое приводит к многососудистому поражению коронарных артерий, нестабильности атеросклеротических бляшек, обуславливает тяжесть течения ИБС и развитие ИМ с его осложнениями. Изучение роли генетических факторов в развитии атеросклероза выявили по изучаемым генам АРОА1, АСЕ, IL-10, TNF- не только предрасположенность к развитию атеросклероза, но и генетическую обусловленность воспалительных процессов (рис.17).

ФАКТОРЫ РИСКА СЕРДЕЧНО - СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

генетические факторы

дислипи

демия

ожирение

сахарный диабет 2 типа

артериальная гипертония

 

Гены АРОА1,  ЛПНП          ИМТ         тощ.глюкоза, ИР,        САД,

АСЕ, IL-10, ГХ  С-пептид,инсулин        длительность АГ

  TNF-

СУБКЛИНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

 

ИР

индекс Caro, Homa

1.Первичные медиаторы воспаления (TNF-. INF-, TGF-, IL-4, IL-6,IL-8, IL-10, IL-12)

2.Вторичные медиаторы воспаления (C3, НР, ЦП, ОР, 1-АТ, СРБ, фибриноген)

АТЕРОСКЛЕРОЗ


клинические проявления, осложнения

ФК стенокардии, индексы поражения коронарных артерий, развитие ОИМ

       

       

  Рисунок 17

  Схема взаимосвязи  факторов риска, воспаления и атеросклероза.

 

 

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС атеросклеротическое поражение коронарных сосудов наиболее взаимосвязано с повышением ЛПНП (индекс корреляции ЛПНП с СИ = 0,59). Повышение ЛПНП у больных ИБС сопровождается достоверным повышением острофазовых белков Нр, С3, ОР, ЦП, СРБ и провоспалительных цитокинов INF-γ, IL-6, IL-8, что свидетельствует о взаимно обусловленном воздействии нарушений липидного обмена и воспаления на развитие атеросклероза. Гиперхолестеринемия у больных ССЗ  сопровождается повышением СРБ , 1-АТ и снижением ОР, С3 компонента комплемента.

2. У больных ишемической болезнью сердца уровень воспалительных маркеров взаимосвязан с поражением коронарных сосудов. Уровни Нр, С3-компонента комплемента, ОР, INF-γ, IL-6, IL-8 достоверно повышаются при  повышении значения сосудистого индекса (СИ). Достоверно более высокие значения Нр, 1-АТ, С3-компонента комплемента, ОР, INF-γ, IL-8 соответствуют коронарографическим признакам нестабильности атеросклеротической бляшки. Уровни активности воспалительных показателей  ОР, С3 компонента комплемента, Нр, INF-γ, IL-8 достоверно выше у больных III  функционального класса стенокардии, в сравнении со II функциональным классом.

3. Множественное поражение коронарных сосудов преобладает в группе больных с сопутствующим СД 2 типа и ожирением. Нестабильность атеросклеротических бляшек чаще выявлялась у больных СД 2 типа. Уровни БОФ и провоспалительных цитокинов у больных ИБС повышаются при сопутствующих ОЖ и  СД 2 типа, с достоверно максимальными значениями  Нр, С3, ОР, СРБ, INF-, IL-6, IL-8 при наличии двух факторов риска.

4. Наличие сопутствующей АГ у больных ССЗ сопровождается повышением уровней маркеров воспаления: достоверно более высокие уровни Нр, 1-АТ, C3,  ЦП, СРБ, IL-8. Длительность АГ более 5 лет соответствовала достоверно более высоким значениям СРБ, фибриногена. Уровни САД коррелируют  с  уровнями  тощаковой глюкозы, СРБ и TNF-α.

  5. Взаимосвязь липидного обмена, углеводного обмена и воспаления подтверждается корреляционными связями: индекс атерогенности коррелирует с СРБ и IL-8; ЛПНП – с IL-4, IL-8. Взаимосвязь ОЖ с воспалением подтверждает корреляция средней силы  ИМТ - IL-4, процент висцеральной жировой ткани – фибриноген. На взаимосвязь воспаления с нарушениями углеводного обмена указывают высокие индексы корреляции уровня  стимулированной глюкозы с TNF-α, IL-4, инсулина натощак – с СРБ, индекс Сarо – фибриноген, СРБ, TNF-α, IL-6.

6. У больных ОИМ с первых суток заболевания отмечается подъем уровня воспалительных показателей. На  1 и 7 сутки  ОИМ наблюдалось достоверное повышение уровней С3, 1-АТ, Нр, ОР, СРБ, INF-γ, IL-6, IL-12, на 7 сутки – ЦП. Нормализация показателей отмечалась к 21- 28 суткам заболевания. У больных осложненное течение ОИМ (НК и рецидивирующее течение) сопровождалось более выраженной активностью воспалительного процесса. У больных с осложненным течением ОИМ  отмечались достоверно более высокие уровни: в 1 сутки – INF-γ, IL-6,IL-8, IL-10,  IL-12; на 7 сутки - ОР, С3, 1-АТ, СРБ, INF-γ, IL-8, IL-10. У больных с осложненным течением ОИМ отмечалась задержка нормализации показателей к 21-28 суткам.  У больных с летальным исходом ОИМ отмечена  супрессия воспаления с достоверно более низкими значениями в 1 сутки уровней ЦП, 1-АТ, INF-γ, IL-6.

7. Выраженность уровней воспалительных маркеров при ОИМ коррелирует с величиной  размера некроза. На 7 сутки ОИМ сильная корреляционная зависимость от величины размера некроза отмечается для ОР,  1-АТ, С3 компонента комплемента, СРБ. К 7 суткам ОИМ наиболее выражены корреляционные связи между воспалительными показателями.

  8. Наличие у больных  ОИМ сопутствующих ОЖ и СД 2 типа  чаще приводит  к развитию осложненного течения – нарушениям ритма и проводимости, развитию недостаточности кровообращения, рецидивам ИМ. Наиболее неблагоприятно на течение ОИМ влияет наличие сопутствующего СД 2 типа, на фоне которого у больных ОИМ  возрастает летальность. Неблагоприятное течение ОИМ на фоне  ОЖ сопровождается достоверно более высокой активностью реактантов воспаления: в 1 сутки ИМ – Нр, ОР,  1-АТ, INF-γ, IL -6, IL-4, на 7 сутки ОИМ – Нр, ЦП, СРБ, IL-4, IL-6, TGF-, на 14 сутки ОИМ – Нр, СРБ, IL-4, IL-6, INF-, TGF-.  При СД 2 типа ОР, ЦП, С3, СРБ, IL-8, IL-12, TGF-  были достоверно более высокие  чем без СД 2 типа на протяжении 14 суток. На фоне факторов риска  наблюдалась задержка нормализации уровней воспалительных показателей.

9. С ИБС ассоциированы генотип А/А  гена АРОА1, генотип D/D гена АСЕ, генотип 2/2 гена TNF-α,  аллель А гена IL-10. Генотип А/А гена АРОА1 ассоциированы с повышением у больных ИБС уровня ЛПНП, с гиперхолестеринемией ассоциирован генотип А/С гена IL-10. С наличием у больных ИБС в анамнезе ИМ ассоциирован генотип D/D гена АСЕ. Генотип А/А гена АРОА1 ассоциирован с более высоким функциональным классом стенокардии. Наибольшие значения индексов поражения коронарных сосудов ИС, ИР соответствуют генотипу G/A гена АРОА1, генотипу М/М гена АРОЕ, аллелю А IL-10, генотипу Arg/Gly гена  IRS 1.

10. С сахарным диабетом 2 типа у больных ССЗ ассоциированы генотип А/А  гена АРОА1. С ожирением у больных ИБС ассоциированы генотип А/А  гена АРОА1,  генотип А/А гена IL-10. С артериальной гипертонией у больных ИБС ассоциированы генотип А/А  гена АРОА1, генотип D/D гена АСЕ, аллель А гена IL-10. Сопряжение генотипа  D/D гена  АСЕ и генотипа А/С гена IL-10 является предрасполагающим к наличию сахарного диабета 2 типа, ожирения, дислипидемии, артериальной гипертонии и развитию ИБС.

11. Достоверно более высокие уровни воспалительных показателей у больных ИБС определяются при следующих полиморфизмах: при генотипе А/А гена АРОА1 - 1-АТ, ЦП; при генотипе G/A гена АРОА1 - IFN-γ, IL-6, IL-8; при генотипе М/М гена АРОЕ – ОР, IL-6, IL-8; при генотипе Q/М гена АРОЕ - 1-АТ, С3; при генотипе Q/Q гена АРОЕ – Нр; при генотипе Gly/Gly гена IRS – Нр, 1-АТ, С3, ОР, IL-6, IL-8; при генотипе  Arg/Gly гена IRS1 - IFN-γ ; при генотипе  А/С гена IL-10 – Нр, ОР, СРБ; при  генотип  TNF1/ TNF1 гена TNF- – Нр, С3, IFN-γ, IL-6, IL-8.

  12. Развитие ОИМ ассоциировано с носительством генотипа А/А гена АРОА1, генотипа D/D гена АСЕ, генотипа А/А гена IL-10. Развитие ОИМ без длительно предшествующей стенокардии ассоциировано с генотипом А/А гена АРОА1, генотипом D/D гена АСЕ, генотипа TNF2/ TNF2 гена TNF- и генотипом А/А гена IL-10. Ранний инфаркт миокарда (до 50 лет) развивается у пациентов с носительством генотипа Q/Q гена АРОЕ, D/D гена АСЕ, Gly/Gly гена IRS1. Осложненное течение ОИМ ассоциировано с генотипами А/А гена АРОА1, генотипом А/А гена IL-10.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Формирование групп пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний  должно учитывать наличие сопутствующих нарушений липидного обмена, АГ, СД 2 типа и ожирения, а так же выраженность воспалительных показателей. 

2. Повышение воспалительных показателей у больных ИБС коррелирует с объемом атеросклеротического поражения коронарных артерий и наличием нестабильных атеросклеротических бляшек, что может быть использовано для  выявления пациентов с риском множественного поражения коронарных сосудов и острых коронарных событий и должно учитываться для профилактики осложнений ИБС, своевременного терапевтического и хирургического лечения.

3. Повышение воспалительных показателей в 1 – 7 сутки ОИМ  могут быть использованы в качестве дополнительных критериев диагностики острого коронарного события.

4. При лечении и реабилитации больных ОИМ необходимо учитывать наличие сопутствующих артериальной гипертонии, СД 2 типа и ожирения, в качестве факторов отягощающих течение и прогноз ОИМ. Развитие осложнений ИМ на фоне сопутствующих факторов риска связано с особенностями течения воспалительных процессов при ОИМ. Маркеры воспаления могут быть использованы в качестве прогностических показателей инфаркта миокарда. При выборе схемы лечения, необходимо принимать во внимание возможность влияния кардиологических препаратов на воспаление.

5. Низкие значения в 1 сутки ОИМ церулоплазмина, 1-АТ, IFN-γ, IL-6 могут служить предикторами высокого риска летального исхода.

  6. Взаимосвязь уровня артериального давления, показателей углеводного и жирового обменов с маркерами воспаления, определяют необходимость коррекции факторов риска с целью воздействия на воспалительное звено патогенеза ССЗ.

7. Генотипирование населения по выявлению полиморфизмов генов APOE, гена APOA1, гена ACE, гена IRS1, гена IL-10, гена TNF-, ассоциированных с риском развития ССЗ  необходимо для раннего включения пациентов  в программу профилактических мероприятий и динамического контроля.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации 

 

1. Корочкин И.М., Иоселиани Д.Г., Капустина Г.М.,  Беркинбаев С.Ф., Смолина Н.В. Лечение острого инфаркта миокарда гелий-неоновым лазером  / Советская медицина. – 1988. - № 4. - С.14 – 18.

2. Чукаева И.И., Литвинова С.Н., Смолина Н.В. Прогностическое значение показателей иммунологической резистентности у больных инфарктом миокарда /  Материалы II съезда кардиологов Узбекистана. – Ташкент. – 1988. - С. 282.

3. Разработка методики клинического применения гелий-неонового лазера внутривенным облучением крови у больных инфарктом миокарда  и стенокардией / в соавт. с Корочкиным И.М., Чукаевой И.И., Капустной Г.М. и др./ Отчет о научно-исследовательской работе. - УДК 6167 127-005.8:615.84-006.14 М. -  1988. -  76 С.

4. Чукаева И.И., Литвинова С.Н., Смолина Н.В. и соавт. Определение циркулирующих иммунных комплексов при инфаркте миокарда различными методами, диагностическая и прогностическая ценность / Сборник научных трудов «Диагностика и лечение в клинике внутренних болезней 2 МОЛГМИ им. Н.И.Пирогова, М., 1988, с.83 - 89.

5. Литвинова С.Н., Чукаева И.И., Корочкин И.М., Смолина Н.В. Способ прогнозирования исхода инфаркта миокарда / 1989. -  Авторское свидетельство № 1497572.

6. Орлова Н.В., Ишмухаметов А.А., Розина М.Н. Значение отдельных показателей иммунного статуса в краткосрочном прогнозе инфаркта миокарда / 2 МОЛГМИ Республиканский сборник научных трудов «Молекулярные аспекты клинической иммунологии». - М. – 1989. - С.153 - 155.

7. Корочкин И.М., Чукаева И.И., Орлова Н.В. и соавт. Влияние лазеротерапии на уровень белков острой фазы и циркулирующих иммунных комплексов при инфаркте миокарда /  Материалы международной конференции «Лазер и медицина» ч.3. Проблемы и достижения лазерной медицины. Ташкент.- 1989. – С.94.

8. Корочкин И.М, Орлова Н.В., Чукаева И.И. Клинико-прогностическая значимость мониторирования белков острой фазы у больных инфарктом миокарда /  Кардиология - 1990.- т.30 - №12 – С.20 - 23.

9. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Корочкин И.М., Алешкин В.А. Ближний и отдаленный прогнозы по данным острофазового и иммунного ответов /  Сборник научных трудов «Современные методы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов». -  1990. - ч.II. – С. 77- 84.

10. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Корочкин И.М., Иоселиани Д.Г., Арутюнов Г.П. Зависимость острофазового ответа при инфаркте миокарда от размеров зоны некроза  / Лабараторное дело  - 1991. - №20. – С.426.

11. Корочкин И.М., Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А. Влияние бета-блокаторов на показатели острофазного ответа и уровень циркулирующих иммунных комплексов при инфаркте миокарда / Советская медицина. - 1991. - №6. – С.12 - 16.

12. Чукаева И.И., Корочкин И.М., Орлова Н.В. и соавт. Прогностическое значение определения уровней острофазовых реактантов при инфаркте миокарда / Материалы Симпозиума «Новые методы прогноза патологического  процесса» - Курск. – 1991. – С.87.

13. Корочкин И.М., Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А. Маркеры воспалительного ответа и размеры инфаркта миокарда / Кардиология - 1993. - №1. – С.18 - 23.

14. I.Chukaeva, I. Korochkin, N. Orlova  Acute Phase Proteins and Their Role in Prognosis of  Myocardial Infarction./ International Congress Inflammation. -Vena, Austria. - October 10 - 15. - 1993.

15. I.Chukaeva, I. Korochkin, N. Orlova  Propranolol and Acute Phase Protein in Myocardial Infarction./ International Congress Inflammation. - Vena, Austria. - October 10 - 15. - 1993.

16. Корочкин И.М., Чукаева И.И., Орлова Н.В. и соавт. К вопросу о механизмах действия низкоэнергитического лазерного излучения/  Сборник материалов конференции «Здоровье населения России». – Москва. - 1994. - С.64.

17. Корочкин И.М., Чукаева И.И., Орлова Н.В. и соавт. Лазеротерапия и острофазовый ответ./ Сборник материалов конференции «Здоровье населения России». – Москва – 1994. - С. 68.

18. Чукаева И.И., Литвинова С.Н., Орлова Н.В. и соавт. Сопоставление антагониста рецепторов ангиотензина II и ингибитора АПФ в формировании прогноза после инфаркта миокарда по влиянию на воспаление  / Сборник материалов XII Российского национального конгресса  «Человек и лекарство». - Москва -  2005. -  С.593.

19. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Алешкин В.А. и соавт. Зависимость острофазового и иммунного ответа у больных инфарктом миокарда от размера зоны некроза / Сборник материалов  VI Международной конференции «Здоровье и образование XXI в веке». – Москва. – 2006. - С.366.

20. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Алешкин В.А. и соавт. Зависимость острофазовой и иммунной реакции при инфаркте миокарда от применения различных групп лекарственных препаратов / Сборник материалов VI  Международной конференции «Здоровье и образование XXI в веке». – Москва. – 2006. - С.367.

21. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Алешкин В.А. и соавт. Динамика острофазового ответа у больных инфарктом миокарда на фоне нарушений углеводного обмена / Сборник  материалов VI  Международной конференции «Здоровье и образование XXI в веке». – Москва. - 2006. -  С.367.

22. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Алешкин В.А. и соавт. Некроз и воспаление при инфаркте миокарда, влияние на прогноз заболевания./ Сборник материалов VIII Всероссийского научного форума «КАРДИОЛОГИЯ». - Москва -  2006. - С.105.

23. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Алешкин В.А. и соавт. Выраженность острофазового воспаления у больных инфарктом миокарда с нарушениями углеводного обмена, влияние на течение и прогноз заболевания. / Сборник материалов VIII Всероссийского научного форума «КАРДИОЛОГИЯ». - Москва -  2006. - С.106. 

24. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А. и соавт. Сопоставление лекарственной терапии инфаркта миокарда, прогноза заболевания и выраженности иммуновоспалительной реакции./ Сборник материалов VIII Всероссийского научного форума  «КАРДИОЛОГИЯ». - Москва -  2006. – С.153.

25. Власова О.О., Орлова Н.В., Алексеева Е.Г. и соавт. Анализ динамики острофазовой воспалительной реакции  у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа./ Вестник РГМУ. – 2006. - №2 (49)  -  С.14.

26. Спирякина Я.Г., Власова О.О. Орлова Н.В. и соавт. Изучение влияния бета-блокаторов на показатели острой фазы воспаления у больных инфарктом миокарда  / Вестник РГМУ. -  2006. - №2 (49) - с.62.

27. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Алешкин В.А. и соавт. Сопоставление острофазового и иммунного ответа у больных инфарктом миокарда с размерами зоны некроза  / Сборник материалов XIII Российского национального конгресса  «Человек и лекарство». - Москва -  2006. - С.238.

28. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Алешкин В.А. и соавт.  Влияние нарушений углеводного обмена у больных инфарктом миокарда на острофазовый ответ./ Сборник материалов XIII Российского национального конгресса  «Человек и лекарство». – Москва -  2006. - С.238.

29. Чукаева И.И., Орлова Н.В.,Алешкин В.А. и соавт. Влияние различных групп лекарственных препаратов на острофазовую и иммунную реакцию. / Сборник материалов XIII Российского национального конгресса  «Человек и лекарство». – Москва -  2006. -  С.327.

30. Евдокимов Ф.А., Чукаева И.И., Орлова Н.В. и соавт. Изучение влияния эналаприла на процессы перекисного окисления липидов при остром инфаркте миокарда / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2006. – Т.5. - №6 (приложение). - С.133.

31. Чукаева И.И., Евдокимов Ф.А., Орлова Н.В. и соавт.  Влияние ингибиторов АПФ на острофазовый ответ у больных инфарктом миокарда/ Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2006. – Т.5. - №6 (приложение). - С.416.

32. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Евдокимов Ф.А. и соавт. Роль воспаления и окислительного стресса в течение инфаркта миокарда / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2006. – Т.5. - №6 (приложение). - С.417.

33. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Алешкин В.А. и соавт.  Острофазовый ответ у больных острым инфарктом миокарда с сопутствующими нарушениями углеводного обмена /  Клиницист. -  2007. -  № 5. - С. 71.

34. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Евдокимов Ф.А. и соавт. Влияние окислительного стресса и острофазового ответа на краткосрочный прогноз инфаркта миокарда / Клиницист -  2007. - № 5. - С. 72.

35. Евдокимов Ф.А., Чукаева И.И., Орлова Н.В. и соавт.  Влияние эналаприла на окислительный стресс при остром инфаркте миокарда / Сборник материалов I Национального конгресса терапевтов. -  Москва. – 2006. - С. 60.

36. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Евдокимов Ф.А. и соавт. Течение инфаркта миокарда в зависимости от выраженности острофазового ответа и окислительного стресса / Сборник материалов I Национального конгресса терапевтов. – Москва. – 2006. - С.238.

37. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Евдокимов Ф.А. и соавт. Инфаркт миокарда – стрессовый стимул воспалительных процессов / Сборник материалов VIII Международной  научно - практической  конференции «Здоровье и образование в XXI веке». – Москва. – 2007. - С.691.

38. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Евдокимов Ф.А. и соавт. Уровни показателей острофазового ответа и окислительного стресса у больных острым инфарктом миокарда и их значение в течение заболевания / Вестник РГМУ. -2007. -  № 4. - С.18 - 22. 

39. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А. и соавт.  Особенности развития острофазового ответа у больных инфарктом миокарда с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа./  Вестник РГМУ. – 2007. - №5. - С. 8 - 12.

40. Чукаева И.И., Евдокимов Ф.А., Орлова Н.В. и соавт. Изменение острофазового ответа у больных инфарктом миокарда под действием ингибиторов АПФ / Вестник РГМУ. – 2007. -  №6. - С. 9 - 12.

41. Чукаева И.И., Алешкин В.А., Александров А.А., Орлова Н.В. Роль воспалительных процессов у больных с неинфекционными заболеваниями / Инфекционные болезни. - 2007. - Т.5. - № 2. - С.62 - 71.

42. Спирякина Я.Г., Нелюбина М.В., Карпов А.М., Гигинешвили Д.Н., Орлова Н.В. Изучение острофазового воспалительного ответа у больных инфарктом миокарда / Вестник РГМУ. – 2007. - №2(55) -  С. 51.

43. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А. и соавт. Взаимосвязь воспалительных процессов и перекисного окисления липидов у коронарных больных / Сборник материалов XIV Российского национального конгресса  «Человек и лекарство». – Москва. - 2007. - С.246.

44. Хавка Н.Н., Орлова Н.В. Значение инсулинорезистентности и ожирения в развитии артериальной гипертонии  / Военно-медицинский журнал. - 2007. - № 3. - С.70 - 71.

45. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Хавка Н.Н.  Влияние лекарственной терапии инфаркта миокарда на течение воспалительных процессов / Военно-медицинский журнал. – 2007. - № 7. - С.38 - 40. 

46. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Алешкин В.А. и соавт. Определение цитокиновой активности и С-реактивеного белка у больных ИБС с сопутствующим ожирением /  Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -  2007. – Т.5. - №6 (приложение). – С.228.

47. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Алешкин В.А. и соавт. Выявление зависимости поражения коронарных артерий  от активности показателей воспаления./ Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -  2007. – Т.5. - №6 (приложение). – С.228.

48. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А. и соавт.  Влияние сахарного диабета 2 типа на воспалительные показатели больных  ИБС./ Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. – Т.5. - №6 (приложение). – С.336.

49. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А. и соавт. Влияние факторов риска на течение воспалительных реакций и развитие атеросклероза /  Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. – 2007. - № 13. -  С.45 - 50.

50. Орлова Н.В.  Влияние сахарного диабета и ожирения на воспаление и поражение коронарных сосудов./ Сборник материалов VIII Всероссийской ежегодной научно-практической конференции  «Актуальные вопросы военной и практической медицины». – Оренбург. – 2007. – Т.1. - №1. - С.123 -124.

51. Орлова Н.В. Анализ полиморфизмов генов у больных ИБС / Сборник материалов X юбилейного научно-образовательного форума «Кардиология». – Москва. – 2008. -  С.75.

52. Орлова Н.В. Влияние факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний на цитокиновую aктивность / Сборник материалов X юбилейного научно-образовательного форума «Кардиология». – Москва. – 2008. -  С.124.

53. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Пухальский А.Л. и соавт.  Влияние сахарного диабета 2 типа на цитокиновый профиль у коронарных больных / Сборник материалов XV Российского национального конгресса  «Человек и лекарство». – Москва. - 2007. -  С.253.

54. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Пухальский А.Л. и соавт. Изучение цитокиновой активности у коронарных больных с сопутствующим ожирением./ Сборник материалов XV Российского национального конгресса  «Человек и лекарство». – Москва. - 2007. -  С.254.

55. Орлова Н.В. Изменение активности интерлейкинов у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями на фоне ожирения и сахарного диабета 2 типа / Сборник материалов  Съезда кардиологов и терапевтов центра России. – Рязань. -  2008. -  С.240.

56. Орлова Н.В. Изучение полиморфизмов генов у коронарных больных / Сборник материалов  Съезда кардиологов и терапевтов центра России. – Рязань. -  2008. -  С. 241.

57. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А. и соавт. Воспалительные реакции у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующими ожирением и сахарным диабетом 2 типа / Клиническая медицина. – 2008. - №1. -  С.27-30.

58. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Хавка Н.Н.  Выявление взаимосвязи уровней интерлейкинов и острофазных белков с углеводными нарушениями у больных артериальной гипертонией и ожирением / Сборник материалов II межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике». – Иркутск. – 2008. -  С.14.

59. Орлова  Н.В., Чукаева И.И., Власова О.О. Взаимосвязь острофазового ответа с развитием атеросклероза / Сборник материалов II межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике». – Иркутск. – 2008. -  С.24 - 25.

60. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Ситников В.Ф. и соавт. Зависимость течения ишемической болезни сердца у больных сахарным  диабетом 2 типа от полиморфизмов  генов  АРОА1 и АРОЕ / Сборник материалов II межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике». – Иркутск. – 2008. -  С.65 - 66.

61. Хавка Н.Н., Турлай М.В., Орлова Н.В.  Особенности взаимосвязей маркеров  воспаления  и нарушений углеводного обмена у больных артериальной гипертонией/ Военно-медицинский журнал, 2008. – 8. – С. 57 - 58.

62. Орлова Н.В.  Генетическая обусловленность воспаления при атеросклеротическом поражении сосудов сердца / Сердечная недостаточность, 2008, т.9, № 4, стр. 180 – 183.

Список сокращений

АГ артериальная гипертония

АЛТ  аланин-аминотрансфераза

АСТ  аспартат-аминотрансфераза

Arg  аргинин

1АТ 1 антитрипсин

БОФ  белки острой фазы воспаления

ВЖТ  висцеральная жировая ткань

ГХ гиперхолестеринемия

Glu  глутамин

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ  инфаркт миокарда

IL интерлейкин

INF-  интерферон -

Индекс ИР  индекс распространенности

ИР  инсулинорезистентность

IRS субстрат инсулинового рецептора

ИС индекс склерозирования

КФК  креатинфосфокиназа

ЛДГ лактатдегидрогеназа

ЛКА  левая коронарная артерия

ЛПВП липопротеиды высокой плотности

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

НК недостаточность кровообращения

Hp  гаптоглобин

ОВ ЛКА  огибающая ветвь левой коронарной артерии

ОЖ  ожирение

ОЖТ  общая жировая ткань

ОР  орозомукоид

ОИМ  острый инфаркт миокарда

OR  отношение шансов

ПКА правая коронарная артерия

ПМЖВ ЛКА передняя межжелудочковая ветвь левой коронарной артерии

САД систолическое артериальное давление

СД  сахарный диабет

СИ  сосудистый индекс

С3  С3 компонент комплемента

СРБ С-реактивный белок

ССЗ сердечно-сосудистые заболевания

ТГ триглицериды

TGF- трансформирующий фактор роста

TNF – фактор некроза опухоли

ХС холестерин

ЦП  церулоплазмин




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.