WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Скворцов Андрей Александрович

ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ НЕЙРОГОРМОНАЛЬНЫМИ МОДУЛЯТОРАМИ НА КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ И «КАЧЕСТВО ЖИЗНИ» БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.00.06. кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора

медицинских наук

МОСКВА  2008

Работа выполнена в Отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности НИИ кардилогии им.А.Л.Мясникова ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий»

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ –  член-корреспондент РАН, академик РАМН

БЕЛЕНКОВ ЮРИЙ НИКИТИЧ

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: Член-корр.РАМН, д.м.н., профессор

  Кухарчук Валерий Владимирович

  д.м.н., профессор

  Арутюнов Григорий Павлович

  д.м.н., профессор

  Сулимов Виталий Андреевич

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: ФГУ Государственный научно-исследовательский 

центр профилактической медицины

Росмедтехнологий


Защита состоится «12 » марта 2008г. в 13часов 30минут на заседании диссертационного совета Д 208.073.01 в ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий» по присуждению ученой степени доктора наук (121552, Москва, 3-я Черепковская 15-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «РКНПК Росмедтехнологий».

Автореферат разослан «  »_______________2008г.

Ученый секретарь

Д.м.н.,профессор  Синицын Валентин Евгеньевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из ведущих проблем современной медицины. Несмотря на достижение значительных успехов в изучении патогенеза, клиники и лечения, данная патология по-прежнему остается широко распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы с неблагоприятным течением и прогнозом. По данным многолетних наблюдений, распространенность ХСН в Европейских странах и США составляет от 2% до 3,3%, и только в США проживает более 5 миллионов больных ХСН, с ежегодной регистрацией около 550 тыс. новых случаев заболевания (AHA 2005).

Согласно результатам российского эпидемиологического исследования  ЭПОХА-ХСН, основанного на обследовании более чем 17 000 пациентов, распространенность клинически манифестированной сердечной недостаточности в российской популяции составляет 5,5%, что гораздо выше, чем в странах Европы и США (Мареев В.Ю. 2003). 

Причем, 1-летняя смертность пациентов с ХСН от момента постановки диагноза составляет 28% для мужчин и 24% для женщин, а 5-летняя - 59% и 45% соответственно (Levy D., 2002). Исследования, проведенные в Отделе сердечной недостаточности ИКК им.А.Л.Мясникова также свидетельствуют о высокой ежегодной смертности больных ХСН, несмотря на ее снижение за последние десятилетия с более чем 40% (середина 80-х годов) до 33% (после 90-х годов) (Беленков Ю.Н. 1997).

Широкая распространенность данной патологии, высокая заболеваемость, плохой прогноз и «качество жизни» определяет актуальность вопроса поиска новых путей медикаментозного лечения пациентов, страдающих ХСН.

Концепция последних двадцати лет предполагает ведущую роль хронической гиперактивации нейрогормональных (НГ) систем в патогенезе и прогрессировании ХСН. Безусловно, ключевое значение наряду с симпато-адреналовой (САС) имеет  активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (Мареев В.Ю. 1990, Лопатин Ю.М. 1995, Cohn JN 1984, Swedberg K 1990, Francis GS 1990). Блокада активности этой системы оказалась настолько  эффективной, что препараты группы ингибиторов АПФ (ИАПФ) длительное время считались основным средством лечения сердечной декомпенсации. Но, как это часто бывает, в определенный период времени успехи применения ИАПФ у больных с сердечной недостаточностью были переоценены, и смертность среди пациентов c ХСН все равно оставалась крайне высокой.

С нашей точки зрения, сохранение цифр высокой смертности могло быть обусловлено не только тяжестью синдрома ХСН, но и неспособностью ИАПФ адекватно контролировать активность основных прессорных систем даже в случае их применения в максимальных дозах (Мареев В.Ю. 1990, Staessen J 1981, Borghi С 1993, Dahlstrom U 1992, Farguharson CAJ 2002, Jorde UP 2000).

Исследования, проведенные нами на предварительном этапе подтвердли предположение об отсутствии у ИАПФ способности адекватно контролировать активность основных эффекторов РААС при длительном лечении. Развитие феномена «реактивации» образования ангиотензина II (А II) и «ускользания» блокады синтеза альдостерона из-под контроля ИАПФ наблюдалось соответственно через 3 месяца и 1 год терапии больных ХСН.  В то же время, длительная гиперактивация САС и РААС в итоге имеет негативное значение и ухудшает течение заболевания, а концентрации основных эффекторов данных систем – норадреналина (НА), А II и альдостерона (Алд) в различных исследованиях являлись независимыми предикторами выживаемости больных ХСН (Cohn JN 1984, Swedberg K 1990, Francis GS 1990).

В этой связи, важной научно-практической задачей была признана разработка дополнительных и альтернативных путей медикаментозного влияния на эффекты РААС, САС и системы натрийуретических пептидов (НУП) с использованием различных нейрогормональных модуляторов (НГМ) (бета-адреноблокаторов, блокаторов рецепторов 1 типа к ангиотензину II (АРА), конкурентных антагонистов альдостерона) с определением их места и значения в комплексном лечении ХСН и оценкой влияния на клинический, функциональный, гемодинамический и нейрогормональный статус, течение заболевания и “качество жизни” (КЖ) больных ХСН.

Цель исследования: определить место и значение различных нейрогормональных модуляторов (ингибиторов АПФ, бета-адреноблокаторов, блокаторов рецепторов 1 типа к ангиотензину II, конкурентных антагонистов альдостерона) в комплексном лечении ХСН и оценить их влияние на течение заболевания и “качество жизни” больных по данным проспективного наблюдения.

Задачи исследования:

1.Оценить влияние различных вариантов нейрогормональной блокады на клинический, функциональный, гемодинамический и нейрогормональный статус, течение заболевания и “качество жизни” больных ХСН.

2.Определить эффективность блокады основных компонентов РААС (ангиотензина II и альдостерона) при длительном применении ИАПФ у больных ХСН.

3.Оценить влияние длительной терапии (12 месяцев) кардиоселективным бета-адреноблокатором бисопрололом на клинический, гемодинамический и НГ статус, параметры ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) и вариабельность ритма сердца (ВРС) у больных тяжелой ХСН.

4.Установить клиническую эффективность и безопасность, а так же влияние на НГ статус и ВРС, параметры ремоделирования ЛЖ длительной терапии (6 месяцев) неселективным бета-адреноблокатором карведилолом в прямом сопоставлении с ИАПФ эналаприлом и их комбинацией у больных легкой и умеренной ХСН.

5.Изучить влияние различных вариантов длительной терапии (6 месяцев) ИАПФ квинаприлом, АРА валсартаном  и их комбинацией  на клиническое и функциональное состояние, ремоделирование ЛЖ, активность НГ систем, вариабельность ритма сердца и артериального давления у больных легкой и умеренной ХСН II-III ФК.

6.Оценить безопасность применения и влияние длительной терапии (12 месяцев) спиронолактоном на клинический, функциональный, НГ статус, параметры ремоделирования ЛЖ, суточную ВРС и желудочковые нарушения ритма сердца (НРС) у больных ХСН, находящихся на оптимальной терапии.

7.Провести анализ комбинированного применения различных НГМ (ИАПФ, β-адреноблокаторов, блокаторов рецепторов 1 типа к ангиотензину II, конкурентных антагонистов альдостерона) в комплексной терапии сердечной недостаточности.

Научная новизна

В настоящем исследовании впервые проведена комплексная оценка значимости влияния различных вариантов НГ блокады на клинический, функциональный, гемодинамический и НГ статус, течение заболевания и КЖ больных ХСН. На большом клиническом материале доказана необходимость усиления степени НГ блокады из-за возможного развития феномена «ускользания» блокады синтеза альдостерона и «реактивации» образования А II при длительном применении ингибиторов АПФ у больных ХСН. Впервые обоснована и показана возможность применения бета-адреноблокатора карведилола в качестве препарата первой линии терапии больных легкой и умеренной ХСН до назначения ИАПФ. На основании результатов проспективных рандомизированных исследований с различными НГМ и вариантами НГ разгрузки сделаны выводы о том, что сочетанное применение ИАПФ и бета-адреноблокатора имеет очевидные преимущества не только перед монотерапией ИАПФ или бета-адреноблокатором, но и является предпочтительным вариантом лечения больных легкой и умеренной ХСН по сравнению с тройной комбинацией ИАПФ, бета-адреноблокатора и АРА. Доказано, что отрицательный эффект многоуровневой блокады на активность НГ систем (РААС и САС) связан с развитием эпизодов симптомной и бессимптомной гипотонии у больных ХСН при длительном применении комбинации квинаприла, валсартана, и бисопролола. Впервые показано, что блокада эффектов альдостерона на рецепторном уровне оказывает выраженный дополнительный клинический эффект в условиях оптимальной терапии ИАПФ и бета-адреноблокаторами у больных ХСН.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования позволяют оптимизировать лечение больных ХСН. Они свидетельствуют о том, что при длительном применении ИАПФ целесообразно добиваться усиления степени НГ блокады и сочетания терапии ИАПФ с другими НГМ из-за вероятности развития феномена «ускользания» блокады синтеза альдостерона и «реактивации» образования А II. Согласно полученным данным, наиболее оптимальным вариантом комбинированной терапии больных ХСН является сочетанное применение ИАПФ с бета-адреноблокатором, независимо от тяжести ФК сердечной недостаточности. Показано, что применение АРА валсартана, несмотря на более эффективный длительный контроль активности РААС, не имеет доказанных преимуществ перед квинаприлом, и его использование в качестве препарата первой линии лечения больных ХСН является целесообразным в случае непереносимости ИАПФ. В то же время, результаты исследования свидетельствуют о том, что при необходимости бета-адреноблокатор карведилол может быть использован в качестве препарата первой линии терапии больных легкой и умеренной ХСН. Учитывая, что комбинация квинаприла с валсартаном не оказывает очевидного дополнительного влияния на клинико-функциональное состояние, ремоделирование ЛЖ, активность САС и ВРС при прямом сопоставлении с ИАПФ квинаприлом, ее применение может быть оправдано только в случае непереносимости бета-адреноблокаторов у больных легкой и умеренной ХСН.

Принимая во внимание тот факт, что тройная комбинация бета-адреноблокатора бисопролола, ИАПФ квинаприла и АРА валсартана не имеет преимуществ перед сочетанной терапией бисопрололом с квинаприлом или валсартаном, но может быть потенциально опасна из-за высокого риска развития гипотонии и последующей активации САС и РААС, ее применение является нецелесообразным у больных легкой и умеренной ХСН. В этом случае, определение в динамике влияния проводимого лечения на индекс времени гипотонии при проведении СМАД может быть как более ранним, так и более чувствительным маркером безопасности проводимой терапии у больных ХСН. Доказано, что в условиях клинически выраженной ХСН наиболее рациональным и эффективным вариантом многоуровневой блокады является комбинация ИАПФ и β-адреноблокатора с конкурентным антагонистом альдостерона спиронолактоном.

Практическое внедрение полученных результатов. Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу Отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института кардиологии им.А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий.

Апробация диссертации состоялась 14 июня 2007 года на заседании Ученого Совета Института кардиологии им.А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 42 печатные работы.

Основные положения работы доложены на Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург 2002, Москва 2003), Всероссийской Конференции Общества Специалистов по Сердечной Недостаточности (Москва 2002, 2003), на Конгрессе кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2003),  Heart Failure/ISHR-ES 2003 Meeting (Strasbourg, France, 2003) Heart Failure update meeting 2004 (Wroclaw, Poland, 2004), Heart Failure 2005 (Lisbon, 2005), European Congress of Cardiology 2005 (Stockholm, Sweden, 2005), Heart Failure 2006 (Helsinki, Finland, 2006), World Congress of Cardiology 2006 (Barselona, Spain, 2006) Heart Failure 2007 (Humburg, Germany, 2007).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка использованной литературы, который содержит источника.  Работа содержит  таблицы и рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего в рамках проспективного наблюдения было обследовано 262 пациента: 227 мужчин (86,6%) и 35 женщин (13,4%) в возрасте от 21 года до 76 лет, средний возраст составил 52(2,1) года. В исследование были включены пациенты легкой, умеренной и тяжелой ХСН II, III и IV ФК NYHA [99/159/4 (37,8%/60,7%/1,5%)] c систолической дисфункцией ЛЖ и ФВ ЛЖ<40%. Основной этиологической причиной развития ХСН явилась ИБС и ДКМП (соответственно 48,5% и 46,5%). Синусовый ритм был основным ритмом  сердца (72,1%) у пациентов в исследовании (Таблица 1).

Исследование состояло из 4-х самостоятельных,  проспективных, рандомизированных сравнительных протоколов, выполненных в ОЗМСН в период с 1998 по 2004г.г. (Таблица 2).

Таблица 1. Характеристика обследованных больных

Признак

Всего

Кол-во больных

262

Возраст, лет

52(2,1)

Мужчин/женщин

227/35 (86,6%/13,4%)

ИБС/ДКМП/ГБ

127/122/13 (48,5%/46,5%/5,0%)

ХСН, лет

3.9(0.9)

ФВ ЛЖ, %

31(0,44)

ФК ХСН (II/III/IY)

99/159/4 (37,8%/60,7%/1,5%)

Синусовый ритм/МА

189/73 (72,1%/27,9%)

Таблица 2. Название и характеристика протоколов

N

Название протокола

Название препаратов

N=

Тяжесть ХСН

Наблюдение

1.

Эффекты длительной терапии бисопрололом больных тяжелой ХСН

Бисопролол

Контроль

54

III-IV ФК

12

месяцев

2.

Сравнительная эффективность карведилола, эналаприла и их комбинации в комплексной терапии больных ХСН

Карведилол

Эналаприл

Карведилол + Зналаприл

69

II-III

ФК

6

месяцев

3.

Сравнительная оценка эффек-тивности применения ИАПФ квинаприла, АРА валсартана и их комбинации у больных ХСН

Квинаприл

Валсартан

Квинаприл + Валсартан

90

II-III

ФК

6

месяцев

4.

Эффекты длительного примене-ния спиронолактона у больных умеренной и тяжелой ХСН, находящихся на оптимальной терапии

Спиронолактон

Контроль

49

II-IV

ФК

12

месяцев

Исследование было посвящено сравнительному изучению влияния различных НГМ на параметры клинического, функционального, гемодинамического и нейрогуморального статуса, ВРС, течение заболевания и качество жизни больных ХСН. В ходе исследования нами были изучены возможные варианты усиления НГ блокады при сочетанном применении ИАПФ и других НГМ (бета-адреноблокаторов, АРА, конкурентных антагонистов альдостерона). В том числе тестировалась стратегия назначения бета-адреноблокатора карведилола в качестве препарата первой линии терапии больных ХСН. На заключительном этапе был проведен дополнительный анализ, направленный на выявление целесообразности применения многоуровневой блокады НГ систем («тройная комбинация»), и на поиск оптимального сочетания различных НГМ в лечении пациентов ХСН.

Согласно международным правилам, все больные, включенные в протоколы исследования,  были информированы о возможных побочных эффектах назначаемых препаратов и осложнениях проводимых процедур, и их участие в исследованиях было добровольным, что зафиксировано в соответствующих документах.

Схемы исследования и лечения, дозы препаратов, контрольные методы обследования и клиническая характеристика групп больных в анализируемых протоколах описаны в соответствующих главах собственных результатов.

Методы исследования

Оценка клинического состояния больных проводилась с использованием общепринятых методик. Для определения функционального состояния пациента использовалась  классификация Нью-Йоркской Ассоциации сердца (NYHA).

По шкале оценки клинического состояния В.Ю.Мареева оценивались как основные жалобы больного, так и выраженность объективных симптомов ХСН в баллах. Лучший вариант соответствовал 0 баллов, худший – от 1 до 3-х баллов.  Окончательный результат формировался на основании суммы всех баллов.

Толерантность к физической нагрузке оценивалась на основании данных 6-минутного теста ходьбы (6-МТ) и велоэргометрической пробы (ВЭМ), проводившихся по стандартизированной методике.

Динамика качества жизни исследовалась с помощью «Миннесотского опросника качества жизни при сердечной недостаточности» (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire) (Rector T и Cohn J 1989).  Окончательный результат опроса оценивался по сумме всех баллов, снижение баллов свидетельствовало об улучшении КЖ.

Параметры систолической функции левых отделов сердца определялись методом эхокардиографии. Конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический (КДО) объемы левого желудочка (ЛЖ), фракцию выброса (ФВ)  рассчитывали полуавтоматическим способом, основанным на математическом правиле Симпсона.

24-часовое мониторирование ЭКГ проводилось с двухканальной записью ЭКГ в отведениях V1 и V5  с использованием системы “Rozin” США. Использовано программное обеспечение АО “Медитек” 1996 Astrocard. При оценке ВРС проводился временной и спектральный анализ. Временной анализ основывался на статистическом анализе изменений длительности последовательных интервалов R-R между синусовыми сокращениями с вычислением различных общепринятых коэффициентов (Task Force of the ESC 1996). Для выявления и количественной характеристики периодических изменений частоты синусового ритма был использован спектральный анализ.

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили на оборудовании фирмы AND (Япония) у пациентов по стандартной методике (Рогоза А.Н. 1997). Индекс времени гипотонии (ИВГ) определялся как процент измерений, превышающих допустимое снижение уровня АД ниже пороговых значений. В дневное время за пороговые значения принимались 90ммртст и 50ммртст для САД и ДАД соответственно. В ночное время эти значения были ниже и составляли для САД – 80ммртст, и для ДАД – 40ммртст. Дополнительно для более наглядной демонстрации изменений ИВГ был применен бинарный показатель, который отражал: 1)появление и/или 2)увеличение количества эпиозодов гипотонии за время наблюдения расценивалось нами как отрицательный результат (-), в то время как 3)уменьшение и/или 4)исчезновение эпизодов гипотонии, наряду с их 5)отсутствием до и после назначения терапии оценивалось нами как положительный результат (+).

Кровь для исследования активности НГ систем брали через пластиковый катетер в стандартных условиях: в  утренние  часы, натощак, до приема лекарственных препаратов, в покое, спустя 30 минут нахождения в горизонтальном положении. Концентрацию НА  и адреналина (А) в плазме крови измеряли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием электрохимического детектора Bio-System (США). Определение концентраций других нейрогормонов проводили радиоиммунологическим и иммунометрическим методами с использованием соответствующих тест-систем.

Оценка функции почек в исследовании проводилось на основании динамики уровня калия, креатинина и мочевины в плазме больных ХСН, а также скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта: СКФ=[(140-возраст) х (масса тела в кг)]/(72 х креатинин в плазме мг/dL) (Cockroft DW 1976).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ SAS (SAS Institute, USA). В работе использовались следующие методы статистического анализа: проверка нормальности распределения количественных признаков с использованием критерия Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса и критерия Шапиро-Уилка; анализ таблиц сопряженности, анализ повторных измерений Мак-Нимара, анализ Краскела-Уоллиса; ранговый корреляционный анализ. Для параметрического анализа использовались парный и непарный t-критерий Стьюдента. Для оценки достоверности межгрупповых различий применяли непарный непараметрический метод анализа по Манн-Уитни. Выборочные параметры, приводимые в таблицах, представлены  в виде М(sd) или Me(lq;uq), где M - среднее, sd - стандартное отклонение, Me - медиана, (lq; uq)-межквартильный размах. Критические значения уровня значимости принимались равным 5%.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На предварительном этапе исследования нами было показано, что при длительном применении ИАПФ оказываются неспособны эффективно контролировать активность РААС с развитием феноменов «ускользания» блокады синтеза альдостерона и «реактивации» образования А II.

Рисунок 2. Изменение концентрации Ангиотензина II на пике нагрузки у больных ХСН исходно и через 12 недель лечения ИАПФ эналаприлом (14,8мг/сутки).

Рисунок 3. Развитие феномена «ускользания» блокады синтеза Альдостерона у больных ХСН при длительном лечении ИАПФ каптоприлом (75мг/сутки).

В этой связи в нашей работе были изучены возможные варианты усиления НГ блокады в условиях:

I. Замены ИАПФ на один из вариантов блокады эффектов РААС и САС на рецепторном уровне – выбор препарата «первой линии» в лечении больных ХСН:

  1. ИАПФ квинаприл против АРА валсартана;
  2. ИАПФ эналаприл против бета-адреноблокатора карведилола.

II. В условиях сочетанного применения  ингибиторов АПФ с другими НГМ:

  1. комбинации ИАПФ эналаприла и бета-адреноблокатора карведилола у больных легкой и умеренной ХСН II-III ФК;
  2. сочетанного применения ИАПФ и бета-адреноблокатора бисопролола у больных тяжелой ХСН III-IV ФК;
  3. комбинации ИАПФ квинаприла и АРА валсартана у больных легкой и умеренной ХСН II-III ФК.

III. При сопоставлении сочетанного применения ИАПФ, АРА и бета-адреноблокаторов с эффектами многоуровневой блокады НГ систем:

  1. сопоставления вариантов «двойной» комбинации (ИАПФ квинаприл или АРА валсартан + бета-адреноблокатор бисопролол) против «тройной» комбинации бисопролол+квинаприл+валсартан у больных ХСН II-III ФК;
  2. блокады эффектов альдостерона на рецепторном уровне: оптимальная терапия (ИАПФ+бета-адреноблокатор) + спиронолактон против оптимальной терапии у больных ХСН II-IV ФК.

I. Замена ИАПФ на один из вариантов блокады эффектов РААС и САС на рецепторном уровне выбор препарата «первой линии» в лечении больных ХСН.

1. Первый вариант замены ИАПФ с оценкой выбора препарата «первой линии» в лечении больных ХСН проводился нами в рамках протокола по прямому сопоставлению влияния длительной терапии ИАПФ квинаприлом, АРА валсартаном и их комбинацией на клинико-функциональное состояние, ремоделирование ЛЖ, активность НГ систем, ВРС и ВАД у больных стабильной легкой и умеренной ХСН.

В протокол было включено 90 пациентов  (74 мужчин [82,2%] и 16 женщин [17,8%]) в возрасте от 22-х до 75 лет  II-III ФК NYHA и ФВ ЛЖ  ≤  40%. Развитие ХСН произошло вследствие ДКМП, ИБС (крупноочагового постинфарктного кардиосклероза) и длительно существующей артериальной гипертонии с формированием декомпенсированного гипертонического сердца (44/42/4 [48.8%/46.6%/4,4%]).  В результате рандомизации были сформированы три группы пациентов: I группа – 30-и больным был назначен валсартан  в суточной дозе  132 мг; II группа - 30 пациентов принимали квинаприл в суточной дозе 15мг; III группа - 30 больных находились на лечении  валсартаном (78мг) и квинаприлом (10 мг).

Общая продолжительность периода наблюдения составляла 6 месяцев.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что блокада эффектов А II на рецепторном уровне при применении АРА валсартана не имеет преимуществ перед ИАПФ квинаприлом по влиянию на клинико-функциональный и НГ статус, ВРС и ремоделирование ЛЖ у больных легкой и умеренной ХСН. В ряде случаев терапия квинаприлом выглядела предпочтительнее применения валсартана, что заключалось в более выраженном улучшении ФК ХСН и приросте величины пройденной дистанции через 3 месяца наблюдения (Таблица 3, Рисунок 1), наиболее оптимальном варианте контроля активности САС (снижение концентраций НА с 630пг/мл до 405пг/мл) и влияния на спектральные и временные индексы суточной ВРС с увеличением SDNN на 26мс (Рисунок 2).

Рисунок 1. Влияние терапии квинаприлом, валсартаном и их комбинацией на клинико-функциональное состояние и КЖ больных ХСН .

Значимое преимущество применения валсартана перед квинаприлом заключалось только в улучшении КЖ пациентов (p<0,05 по сравнению с квинаприлом), что отчасти отражает достаточно высокую степень безопасности данного класса НГМ, продемонстрированную в крупных клинических программах при ХСН (ELITE II, Val-HeFT, CHARM). В отличие от квинаприла, терапия валсартаном так же являлась более адекватным вариантом длительного контроля активности альдостерона в исследовании со снижением медианы концентрации нейрогормона с исходных 165пг/мл до 116пг/мл и 126пг/мл соответственно через 3 и 6 месяцев наблюдения (Рисунок 3). В то же время, у 47% пациентов в группе лечения квинаприлом через 6 месяцев терапии было зарегистрировано повышение концентрации альдостерона до исходного уровня и выше, что характерно для развития эффекта «ускользания» блокады синтеза альдостерона в эти сроки при применении ИАПФ у больных ХСН (Мареев В.Ю. 1995, Borghi С 1993, Xiu JC 2002).

Таблица 3. Изменение клинико-функциональных параметров, качества жизни у больных ХСН на фоне терапии ИАПФ Квинаприлом, АРА Валсартаном и их комбинацией в исследовании  M(sd); Med (25%;75%)

Параметры

Квинаприл (n=28)

исходно

3 месяца

р

6 месяцев

р

6-мин ТХ, м

355(295;400)

451(400; 500) *

0.001

430(380;500)

0.001

КЖ, баллы

38(23;51)

20(10;45)

0.007

28(10;47)

0.013

ШОКС, баллы

4 (3;6,5)

3 (1;4)

0.001

2 (1;3)

0.001

ФК NYHA

I/ II/III

-

17(60,2%)

11(39,3%)

12(46,2) *

12(46,1%)

2(7,7%)

0.001

13(50%)

9(34,6%)

4(15,4%)

0.001

Параметры

Валсартан (n=26)

исходно

3 месяца

р

6 месяцев

р

6-мин ТХ, м

359 (290;400)

420 (360;450)

0.001

420 (402;469)

0.001

КЖ, баллы

47 (22,3)

33(15,6)

0.003

27(16,0)*

0.001

ШОКС, баллы

5,5 (4,7)

4 (3;4)

0.001

3 (2;4)

0.001

ФК NYHA

I/ II/III

-

18(69,2%)

8(30,8%)

4(16%)

18(68%)

4(16%)

0.006

9(36%)

12(48%

4(16%)

0.002

Параметры

Комбинация квинаприл + валсартан (n=26)

исходно

3 месяца

р

6 месяцев

р

6-мин ТХ, м

372 (54,5)

424 (62,8)

0.001

430 (102,9)

0.002

КЖ, баллы

35 (17,9)

28,3 (16,2)

0.013

28 (15)

0.025

ШОКС, баллы

5 (4;6)

3 (2;4)

0.001

2.5(1;4)

0.001

ФК NYHA

I/ II/III

-

20(76,9%)

6(23.1%)

6(23,1%)

18(69,2%)

2(7,7%)

0.011

8(32%)

15(60%

2(8%)

0.005





Примечания: * - р<0,05 – различия между группами.

Рисунок 2. Влияние терапии ИАПФ квинаприлом, АРА валсартаном и их комбинацией на активность САС и изменение величины SDNN у больных ХСН

Рисунок 3. Изменение концентрации Альдостерона у больных ХСН в исследовании

Концентрации МНУП значимо снижались в обеих группах, но к концу периода наблюдения достоверно только на терапии валсартаном с 350пг/мл до 237пг/мл (р=0.024). У пациентов, принимавших квинаприл, достоверность изменения концентраций МНУП пропадала через 6 месяцев лечения, несмотря на еще более выраженную степень снижения активности нейропептида по сравнению с 3-х месячной точкой. Однако, при проведении дополнительного анализа, и исключении результатов измерения активности нейрогормонов у больных, которым в ходе исследования к терапии был присоединен альдактон, достоверность изменения концентраций МНУП и в этой группе пациентов сохранялась через 6 месяцев наблюдения: с 298пг/мл до 220пг/мл (р=0.037).

Оценивая результаты исследования по влиянию АРА валсартана и ИАПФ квинаприла на параметры ремоделирования и сократительную функцию ЛЖ, было выявлено достоверное уменьшение объемов ЛЖ как у пациентов, находившихся на терапии квинаприлом (КДО - 9%, КСО – 9,7%), так и у больных, принимавших  валсартан (КДО – 3,5%, КСО – 11,6%), что сопровождалось увеличением ФВ ЛЖ соответственно на 3% и 4% (абсолютные значения) к концу периода наблюдения (Таблица 4). Причем, результаты нашего исследования  согласуются с большинством клинических и экспериментальных работ с ингибиторами АПФ и АРА, свидетельствующих об отсутствии очевидного преобладания одного из отмеченных классов НГМ перед другим, несмотря на различные пути влияния на ремоделирование ЛЖ у больных ХСН (ELITE, RESOLVD, HEAVEN, REPLACE).

Таблица 4. Изменение объемов и ФВ ЛЖ у больных ХСН на фоне терапии Квинаприлом, Валсартаном и их комбинацией. M(sd); Med (25%;75%).

Параметры

Квинаприл (n=28)

исходно

3 месяца

р

6 месяцев

р

КДО ЛЖ, мл

280 (50,3)

271 (58,4)

257 (59,7)

0.021

КСО ЛЖ, мл

193 (39,3)

188 (48)

176 (48,5)

0.044

ФВ ЛЖ, %

28 (25;34)

30 (26;35)

0.034

31 (27;36)

0.028

Валсартан (n=26)

КДО ЛЖ, мл

295 (71,3)

294 (84,6)

285 (89,4)

0.031

КСО ЛЖ, мл

202 (174;247)

184 (162;234)

0.007

181(146;214)

0.012

ФВ ЛЖ, %

28(5,1)

32(6,7)

0.001

32(6,1)

0.001

Комбинация квинаприла и валсартана (n=26)

КДО ЛЖ, мл

261 (219;322)

256 (202;292)

0.029

224(200;290)

0.025

КСО ЛЖ, мл

192(58,2)

177(57,0)

0.007

168(59)

0.024

ФВ ЛЖ, %

30(4,9)

33(5,8)

0.012

34(7,5)

0.005

Таким образом, учитывая отсутствие доказанных преимуществ блокады эффектов А II на рецепторном уровне при применении АРА валсартана,  перед сбалансированным влиянием на активность РААС и систему брадикинина, несмотря на возможность более оптимального длительного контроля активности альдостерона и влияния на КЖ,  ИАПФ квинаприл остается препаратом выбора «первой линии» лечения больных ХСН. В то же время применение АРА валсартана является оправданным вариантом начала терапии больных ХСН, наряду с ИАПФ. 

2. Тестирование второго возможного варианта замены ИАПФ с оценкой выбора препарата «первой линии» в лечении больных ХСН, проводилось нами в рамках протокола по прямому сопоставлению влияния длительной терапии ИАПФ эналаприлом, бета-адреноблокатором карведилолом и их комбинацией на клинико-функциональное состояние, КЖ, ремоделирование ЛЖ, активность НГ систем и ВРС у больных II-III ФК ХСН.

В исследование было включено 60 мужчин (87%) и 9 женщин (13%) в возрасте от 20 до 75 лет, II-III ФК ХСН NYHA, ФВ ЛЖ 40%. У 32-х (46%) больных причиной ХСН явилась ДКМП, и у 37-и (54%) развитие сердечной недостаточности произошло вследствие ИБС и перенесенного инфаркта миокарда. В результате процедуры рандомизации было сформировано 3 группы наблюдения: пациенты I группы (n=29) принимали эналаприл (10.7±3.4мг); больные II группы (n=20) получали карведилол (25±0мг); пациенты III группы (n=20) находились на лечении  комбинацией эналаприла (9.7±1.8мг) и карведилола ( 29.9±13.6мг).

Из 69 больных исследование завершили 50 пациентов (72%) (Таблица 5). Наибольший процент выбытия наблюдался среди пациентов, находившихся на лечении эналаприлом  (38%), тогда как в группе «монотерапии» карведилолом и комбинации он был существенно ниже и составил соответственно 25% и 15%. 

Таблица 5. Основные причины выбытия больных из исследования

Показатели

Эналаприл

карведилол

комбинация

всего

Кол-во больных

29

20

20

69

завершили

18 (62%)

15 (75%)

17 (85%)

50 (72%)

выбыли

11 (38%)

5 (25%)

3 (15%)

19 (28%)

внезапная смерть

2 (7%)

-

-

2 (3%)

декомпенсация

2 (7%)

2 (10%)

2 (10%)

6 (9%)

тахикардия *

3 (10%)

-

-

3 (4%)

AV-блокада II ст.

1 (3%)

1 (5%)

1 (5%)

3 (4%)

сухой кашель

2 (7%)

-

-

2 (3%)

сыпь

1 (3%)

1 (5%)

-

2 (3%)

АКШ

-

1 (5%)

-

1 (1.5%)

Согласно результатам нашего исследования, не было выявлено значимых отличий в стратегии назначения бета-адреноблокатора карведилола в качестве препарата «первой линии» по сравнению с ИАПФ эналаприлом у больных ХСН. Было показано, что применение карведилола и эналаприла сопровождается снижением активности не только САС, но и основных компонентов РААС через 3 месяца лечения, что отчасти могло быть обусловлено стабилизацией клинического состояния и гемодинамических параметров пациентов с ХСН.

Оба варианта терапии улучшали клинико-функциональное состояние и КЖ больных ХСН. В итоге, через 6 месяцев лечения соответственно у 47% и 30% пациентов в группе лечения карведилолом и эналаприлом наблюдалось снижение ФК сердечной недостаточности (Таблица 6).

Таблица 6. Изменение ФК ХСН, времени нагрузки и КЖ у больных ХСН на терапии эналаприлом, карведилолом и их комбинацией. М(sd)

Показатель

Терапия

Исходно

3 месяца

P

6 месяцев

p

ФК

NYHA (II/III)

Эналаприл

10/17

(37%/63%)

18/9

(67%/33%)

0,012

9/9

(50%)/50%)

Карведилол

6/11

(35%/65%)

4/11

(26,7%/73,3%)

11/4

(73,3%/26,7%)

0,018

Комбинация

5(25%)/

15(75%)

14(70%)/ 6(30%)

0,008

16(84,2%)/

3(15,8%)

0,012

Время нагрузки

(сек)

эналаприл

306(172)

426(191)

0,009

462(191)

0,007

карведилол

312(157)

402(140)

0,009

468(149)

0,035

комбинация

246(177)

426(117)

0,001

504(137)

0,001

Качество жизни (баллы)

эналаприл

40(22)

36(20)

0,001

29(19)

0,001

карведилол

33(19)

22(17)

0,001

20(17)

0,001

комбинация

30(13)

27(15)

0,04

24(17)

0,02

Однако, для применения карведилола в качестве монотерапии характерно отставание улучшения ФК больных ХСН по сравнению с эналаприлом, что выражается в отсутствии изменения данного показателя через 3 месяца от начала лечения бета-адреноблокатором (Рисунок 4).

Рисунок 4. Изменение ФК ХСН у больных в исследовании.

Такой характер изменения ФК в различных группах лечения (быстрый, при назначении ИАПФ, и замедленный, при применении бета-адреноблокатора) вероятнее всего связан с известным отрицательным инотропным эффектом бета-адреноблокаторов при их назначении в первые недели и месяцы у больных ХСН.

Изменение ФК ХСН сопровождалось сопоставимым увеличением времени и мощности нагрузки в этих группах больных. В то же время, КЖ было несколько лучше у пациентов на фоне лечения карведилолом (-39%) по сравнению с эналаприлом (-27,5%) к концу периода наблюдения (Таблица 6).

Анализ результатов эхокардиографического исследования не выявил преимуществ бета-адреноблокатора перед ИАПФ, и эналаприл оказывал сопоставимое с карведилолом влияние на объемы и сократительную функцию ЛЖ при длительном применении у больных ХСН (Таблица 7). 

Таблица 7. Изменение объемов и ФВ ЛЖ у больных ХСН на терапии эналаприлом, карведилолом и их комбинацией за период наблюдения. М(sd), M(25%;75%)

Терапия

Исходно

3 месяца

p

6 месяцев

p

КДОЛЖ

(мл)

Эналаприл

242,8(191;280)

231,0(165;252)

236,1(163;284)

Карведилол

196,7(176;252)

202,9(169;272)

186,6(174;219)

Э + К

239,0(215;263)

205,0(190;263,)

0,002

223,0(199;273)

0,053

КСОЛЖ

(мл)

Эналаприл

154,0(123;204)

154,3(108;187)

157,7(97;214)

Карведилол

135,8(112;170)

136,8(113;180)

128,6(104;157)

Э + К

157,0(142;190)

135,0(117;177)

0,002

132,0(115;197)

ФВ ЛЖ

(%)

Эналаприл

30,4(5,1)

32,2(6,0)

0,012

33,5(6,7)

0,031

Карведилол

33,0(4,6)

32,7(6,4)

35,3(6,5)

0,08

Э + К

30,7(6,5)

34,1(6,5)

0,001

33,9(6,0)

0,055

Необходимо подчеркнуть, что через 3 месяца лечения карведилолом у пациентов не было выявлено уменьшения ни КДО ЛЖ [-0,7(-2,6;5,2)мл], ни КСО ЛЖ [-0,1(-4,5;8,0мл], и только через 6 месяцев терапии в этой группе у больных появлялась тенденция к снижению объемов ЛЖ. Увеличение ФВ ЛЖ на 2,7(5,4)% (р=0,08) так же было отмечено только к концу периода наблюдения.

У больных в группе лечения эналаприлом, несмотря на незначительное изменение объемов ЛЖ было выявлено умеренное, но статистически значимое увеличение ФВ ЛЖ на 1,8(3,0)% и 2,4(4,6)% соответственно через 3 и 6 месяцев наблюдения.

В то же время, терапия бета-адреноблокатором карведилолом в отличие от ИАПФ эналаприла обладает более выраженным влиянием на ЧСС [-11,2±7,3уд/мин (13,1%) против -4,8±7,6уд/мин (5,9%)], и ВРС с удлинением интервалов R-R, увеличением спектральных переменных и стандартного отклонения от средней длительности  всех синусовых интервалов R-R  (SDNN) более чем на 40%, с исходных 98.25±39.1мс до 112±23.4мс и 119.2±51.6мс (р=0,04) соответственно через 3 и 6 месяцев лечения. 

Таким образом, исходя из результатов прямого сопоставления карведилола и эналаприла можно утверждать, что по своей эффективности и безопасности (влиянию на ФК, ВН, КЖ, ФВ ЛЖ, активность нейрогормонов, ВРС, количество выбытий, декомпенсаций больных ХСН) карведилол не только не уступает, но в ряде случаев оказывается предпочтительнее ИАПФ. В этой связи, если того требует клиническая ситуация, карведилол может быть выбран в качестве препарата первой линии лечения больных ХСН до назначения ИАПФ.

II.Результаты применения ИАПФ в комбинации с бета-адреноблокаторами и АРА.

1. В то же время, результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что усиление степени НГ блокады при сочетании ИАПФ эналаприла и бета-адреноблокатора карведилола сопровождалось более выраженным улучшением ФК ХСН (68% против 47% больных в группе карведилола и 30% больных на терапии зналаприлом) и дополнительным увеличением толерантности к физической нагрузке (Таблица 6, Рисунок 5).

Рисунок 5. Изменение толерантности к физической нагрузке у больных ХСН на терапии эналаприлом, карведилолом и их комбинацией.

В то же время, улучшение КЖ (-20%) было менее значимым, чем у больных в группах «монотерапии» карведилолом или эналаприлом. С нашей точки зрения данный факт вполне закономерен, т.к. известно, что изменение КЖ часто не имеет тесной взаимосвязи с изменением ФК и функциональных возможностей пациентов ХСН (Агеев Ф.Т. 1997, Packer M 1996, Houghton AR 2002). 

Так же установлено, что комбинация  карведилола и эналаприла наиболее оптимально влияет на ремоделирование ЛЖ по сравнению с «монотерапией» каждым из терапевтических агентов (Таблица 7). Эффект от проводимого лечения становится очевидным начиная с 3-х месяцев лечения со снижением КДО и КСО ЛЖ соответственно на -17,2(-41;-3,0)мл и -19,1(-25;-3)мл (р=0,002) у больных ХСН. В этом отношении результаты нашего протокола полностью согласуются с данными исследования CARMEN, имевшего аналогичный дизайн, и посвященного изучению эффектов проводимого лечения на параметры ремоделирования ЛЖ. 

Тем не менее, улучшение сократительной способности миокарда в этой группе пациентов так же было умеренным и увеличение ФВ ЛЖ составило 3,3(3,0)% и 2,9(6,0)% соответственно через 3 и 6 месяцев лечения (Таблица 7, Рисунок 6).

Рисунок 6. Изменение ФВ ЛЖ у больных ХСН в исследовании

2. Результаты изучения эффектов применения бета-адреноблокатора карведилола и ИАПФ эналаприла у пациентов легкой и умеренной ХСН, нашли свое дальнейшее подтверждение и развитие при анализе результатов присоединения к исходной терапии ИАПФ бета-адреноблокатора бисопролола у больных тяжелой ХСН III-IVФК.

В исследование было включено 54 пациента  (49 мужчин /90,7%/ и 5 женщин /9,3%/) в возрасте от 27 до 75 лет с тяжелой ХСН III-IY ФК NYHA и ФВ ЛЖ  ≤  35%. Развитие ХСН произошло вследствие ДКМП, ИБС (крупноочагового постинфарктного кардиосклероза) и декомпенсированного гипертонического сердца (26/23/5; 48.1%/42.6%/9.3%). Длительность исследования с момента рандомизации до его окончания составляла 12 месяцев. В результате процедуры рандомизации было сформировано 2 группы наблюдения: I-й группе пациентов (n=30) дополнительно к проводимой терапии назначался бисопролол (5.8±3.4мг); II группа (n=24) больных являлась контрольной без терапии бета-адреноблокатором.

Согласно результатам нашего исследования, длительная терапия бета-адреноблокатором бисопрололом сопровождалась не только улучшением клинико-функционального состояния с переходом больных в более высокий ФК СН (Таблица 8), но и нормализацией гемодинамических параметров, что выражалось в снижении ЧСС максимально на 13,6уд/мин (16,4%) (р=0,0014) и повышении уровня систолического АД на 7.2±12.3мм рт.ст. (р<0,01) (Рисунок 7).

Рисунок 7. Изменение ЧСС и уровня систолического АД у больных тяжелой ХСН на терапии бисопрололом.

Таблица 8. Изменение клинико-функциональных, гемодинамических и лабораторных показателей у больных с тяжелой ХСН за период наблюдения.

Показатель

Терапия

Исходно

6 месяцев

12 месяцев

ФК NYHA

(II/III/IV)

Бисопролол

0/27/1

15/12/1**

14/12/1*

Контроль

1/20/0

3/16/2

5/13/2

6-мин. Тест

(м)

Бисопролол

372.5±43.7

397.3±60.8**

398.4±64.0***

Контроль

376.6±53.8

392.5±54.4

398.0±61.3

АДс

(мм рт.ст.)

Бисопролол

120.7±17.0

125.2±15.5*

126.5±16.3**

Контроль

125.8±15.6

128.1±16.9

124.5±16.3

ЧСС

(уд/мин)

Бисопролол

82.7±18.4

69.1±12.4**

70.1±16.7**

Контроль

80.9±11.3

80.4±13.5

86.8±23.0

Креатинин пламы (мкмоль/л)

Бисопролол

113.7±21.1

102.5 ±21.8*

96±24.7*

Контроль

110.9±19.5

102.7±16.6

102.7±31.3

Примечания: данные приведены в М(sd) ; * -p<0.05; **-р<0.01; ***-р<0.001 по сравнению с исходными значениями.

Необходимо подчеркнуть, что полученный результат соответствует степени адренергической блокады, достигнутой в большинстве известных клинических испытаний с бета-адреноблокаторами, имевших положительный эффект в отношении влияния на смертность больных ХСН (СIBIS II, MERIT-HF, COPERNICUS). Улучшение гемодинамики находило свое отражение в нормализации функции почек и снижении исходно повышенных средних концентраций креатинина плазмы (на 11,6%, p<0.05) у больных ХСН (Таблица 8).

Было показано, что длительная терапия бисопрололом больных тяжелой ХСН приводит к торможению и регрессу процессов дезадаптивного ремоделирования ЛЖ со снижением КДО и КСО ЛЖ соответственно на -27,6% и -32,5% (p<0.001) и увеличением ФВ ЛЖ на 5,7% (p<0.01) через 12 месяцев наблюдения. Следует отметить, что и в группе контроля отмечалось уменьшение КДО ЛЖ, особенно к концу периода наблюдения (-32.5±37.7мл, p<0.01). Однако, у больных, принимавших бисопролол, данные изменения были выражены в гораздо большей степени, что было статистически значимо при сопоставлении с пациентами контрольной группы (p=0.022) (Рисунок 8).

Рисунок 8. Изменение объемов ЛЖ у больных тяжелой ХСН на терапии бисопрололом.

Рисунок 9. Изменение концентрации Ангиотензина II и Альдостерона в плазме у больных ХСН на терапии бисопрололом.

Согласно данным нашего исследования, присоединение бисопролола к терапии ИАПФ обеспечивает более жесткий контроль не только активности САС, но и основных компонентов РААС в плазме больных ХСН. Через полгода терапии бисопрололом уменьшалась АРП (с 1.2нг/мл/ч до 0.42нг/мл/ч), снижались концентрации А-II [-1,71(-9,1;3,1)пг/мл] и АЛД [-68,5(-173;15,5)пг/мл, р=0.05] в плазме (Рисунок 9).

В итоге, снижение ЧСС, активности НГ систем наряду с нормализацией гемодинамических показателей сопровождалось улучшением спектральных и временных индексов суточной ВРС, и  увеличением SDNN на 13,7 мс (25%) к концу периода наблюдения, что являлось отражением  восстановления нарушенного баланса автономной нервной системы у больных ХСН (Таблица 9).

Таблица 9. Влияние терапии бисопрололом на основные параметры суточной вариабельности ритма сердца больных тяжелой ХСН за период наблюдения.(M±sd)

Показатель

Терапия

Исходно

6 месяцев

12 месяцев

TotP, ln мс2

Бисопролол (n=18)

9.11±0.81

9.37±0.79

9.43±0.47 *

Контроль (n=11)

9.41±0.75

9.56±0.52

9.61±0.65

ULF, ln мс2

Бисопролол (n=18)

8.97±0.79

9.25±0.81

9.27±0.5 *

Контроль (n=11)

9.22±0.78

9.42±0.53

9.46±0.67

VLF, ln мс2

Бисопролол (n=18)

6.56±1.17

6.67±1.0

6.83±0.75

Контроль (n=11)

7.02±0.82

6.98±0.58

7.11±0.12

LF, ln мс2

Бисопролол (n=18)

5.14±1.31

5.35±0.96

5.5±1.06 *

Контроль (n=11)

6.07±1.0

5.81±0.72

5.93±0.85

HF, ln мс2

Бисопролол (n=18)

4.56±1.2

4.85±0.71

4.96±0.92 *

Контроль (n=11)

5.28±1.29

5.23±1.14

5.42±1.13

LF/HF

Бисопролол (n=18)

2.18±1.41

1.85±0.73

1.82±0.7

Контроль (n=11)

2.67±1.79

2.17±1.32

2.14±1.73

SDNN, мc

Бисопролол (n=18)

101.5±36.4

112.3±38.0

113.7±28.7 *

Контроль (n=11)

117.1±43.3

121.6±33.3

122.6±34.2

RRср, мс

Бисопролол (n=18)

745,4±111,0

840,3±132,9***

861,0±141,6***

Контроль (n=11)

744,6±91,2

756,2±95,0

771,0±101,6

Примечания: * -p<0.05; ***-р<0.001 по сравнению с исходными значениями.

Однако, несмотря на улучшение клинико-функционального состояния, гемодинамики, уменьшение объемов ЛЖ нами не было отмечено снижения концентраций ПНУП в условиях длительной терапии бета-адреноблокатором бисопрололом больных тяжелой ХСН (Рисунок 10). В этом случае, такой характер изменения активности НУП отдельными авторами признается в качестве одного из вероятных благоприятных механизмов действия бета-адреноблокаторов у больных ХСН (Luchner A 1998, Persson H 2002).

Рисунок 10. Влияние терапии бисопрололом на активность ПНУП у больных ХСН 

Таким образом, результаты нашего исследования показали, что сочетанное применение ИАПФ и бета-адреноблокаторов (карведилола и бисопролола) не только усиливает контроль активности основных прессорных систем, включая РААС, но и наиболее эффективно влияет на клиническое состояние, гемодинамические параметры, ремоделирование и сократительную функцию ЛЖ, индексы суточной ВРС у больных, независимо от тяжести ХСН.

3. По сравнению с ИАПФ квинаприлом, сочетанное применение квинаприла и АРА валсартана являлось более оптимальным вариантом длительного контроля активности альдостерона в нашей работе, что соответствует данным НГ исследования протокола Val-HeFT. Тем не менее, нами не было получено очевидных преимуществ комбинированного применения ИАПФ квинаприла и АРА валсартана перед «монотерапией» каждым отмеченным НГМ. Более того, «монотерапия» выглядела предпочтительнее комбинированного лечения в отношении влияния на ФК, функциональные возможности, КЖ, активность САС и ВРС у больных ХСН (Таблица 3,4, Рисунки 1,2).

Не исключено, что отсутствие дополнительного эффекта комбинированной терапии квинаприлом и валсартаном на объемы (изменение КДО и КСО составило соответственно – 14мл и -18мл) и сократительную функцию ЛЖ было связано с тем, что в нашем исследовании мы не добавляли АРА к исходной терапии ИАПФ (т.е. в условиях развития феноменов «ускользания» блокады синтеза альдостерона и «реактивации» образования А II), а все три варианта лечения назначались пациентам одновременно.

Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что во всех случаях применения НГМ, предпочтение следует отдавать комбинации ИАПФ с бета-адреноблокатором, но не с АРА. Cочетанное применение ИАПФ с АРА может быть оправдано только в случае непереносимости БАБ больным ХСН.

III.Сопоставление сочетанного применения ИАПФ, АРА и бета-адреноблокаторов с эффектами многоуровневой блокады НГ систем.

1. В этой части исследования нами были проанализированы возможности дальнейшего усиления степени НГ блокады при присоединении к терапии ИАПФ квинаприлом и бета-адреноблокатором бисопрололом АРА валсартана у больных легкой и умеренной ХСН II-III ФК.

В анализ было включено 70 пациентов  [56 мужчин (80%) и 14 женщин (20%)] в возрасте от 22-х до 75 лет с легкой и умеренной ХСН  II-III ФК NYHA и ФВ ЛЖ  ≤  40%. Развитие ХСН произошло вследствие ДКМП, ИБС (постинфарктного кардиосклероза) и декомпенсированного гипертонического сердца [35/33/2 (50%/47,1%/2,9%)]. Изучаемую подгруппу составили только те больные, которые исходно находились на терапии бета-адреноблокаторами и не принимали спиронолактон. В финальный анализ вошло 63 пациента (90%), прошедшие 2 контрольные точки обследования.

В результате рандомизации были сформированы три группы наблюдения: I группа – 22 пациента принимали бисопролол 5,5 мг/сутки и квинаприл в суточной дозе 15,8 мг; II группа - 23-м больным дополнительно к бисопрололу 4,8 мг/сутки был назначен валсартан  в суточной дозе  128 мг; III группа - 18 больных находились на приеме комбинированной терапии бисопрололом  (4,1мг/сутки) и валсартаном (82мг/сутки), и квинаприлом (12 мг/сутки).

Рисунок 11. Влияние сочетанного применения бисопролола с квинаприлом, валсартаном и их комбинацией на клинико-функциональное состояние и КЖ больных ХСН.

Результаты анализа показали, что тройная комбинация НГМ не имеет преимуществ в отношении влияния на клинико-функциональное состояние и КЖ больных ХСН. Напротив, улучшение функционального класса ХСН и увеличение дистанции ходьбы (80м) через 3 месяца лечения было более значимым у больных, принимавших традиционное сочетание бета-адреноблокатора бисопролола и ИАПФ квинаприла, в то время как улучшение КЖ пациентов (- 19 баллов) наиболее оптимально изменялось при использовании комбинации бисопролола с АРА валсартаном (Таблица 10, Рисунок 11).

Таблица 10. Изменение клинико-функциональных параметров, качества жизни у больных ХСН на фоне терапии ингибитором АПФ Квинаприлом АРА Валсартаном и их комбинацией в исследовании  M(sd); Med (25%;75%).

Параметры

Бисопролол + Квинаприл (n=22)

исходно

3 месяца

р

6 месяцев

р

6-мин ТХ, м

353(66)

450(75)*

0.001

425(78)

0.001

КЖ, баллы

39(25;50)

36(13;45)

30(12;47)

0.031

ШОКС, баллы

4(3;6)

3(1;3)

0.001

2(2;3)

0.001

ФК NYHA

I/ II/III

-

12(55%)

10(45%)

9(45%) ***

10(50%)

1(5%)

0.001

10(48%)

7(33%)

4(19%)

0.002

Параметры

Бисопролол + Валсартан (n=23)

исходно

3 месяца

р

6 месяцев

р

6-мин ТХ, м

378(49)

424(43)

0.001

450(44)

0.001

КЖ, баллы

45(30;63)

27(18;33)

0.002

21(12;40)**

0.001

ШОКС, баллы

5(4,6)

3(2;4)

0.001

3(2;4)

0.001

ФК NYHA

I/ II/III

-

17(74%)

6(26%)

4(18%)

15(68%)

3(14%)

0.018

9(41%)

11(50%

2(9%)

0.002

Параметры

Бисопролол + Квинаприл + Валсартан (n=18)

исходно

3 месяца

р

6 месяцев

р

6-мин ТХ, м

371(57)

437(62)

0.001

443(50)

0.003

КЖ, баллы

34(20;45)

24(16;31)

0.008

20(14;31)

0.006

ШОКС, баллы

5(4;7)

2(1;4)

0.001

2(1;3)

0.001

ФК NYHA

I/ II/III

-

13(72%)

5(28%)

5(28%)

12(67%)

1(5%)

0.008

7(41%)

10(59%

0(0%)

0.003

Примечания: * - р<0,05; **-р<0.01; ***-р<0.001 – различия между группами.

Согласно результатам нашего исследования, тройная комбинация не оказывает дополнительного эффекта на ремоделирование и сократительную способность миокарда ЛЖ, что свидетельствует о нецелесообразности усиления степени НГ блокады, в случае, если пациенты со стабильной легкой и умеренной ХСН находятся на терапии бета-адреноблокатором в сочетании с ИАПФ или АРА, что подтверждается данными соответствующих анализов, проведенных в клинических испытаниях Val-HeFT, RESOLVD и VALIANT (Рисунок 12).

Рисунок 12. Изменение объемов ЛЖ у больных ХСН, находившихся на сочетанной терапии бисопролола с квинаприлом, валсартаном или их комбинацией

У больных, принимавших бисопролол в сочетании с квинаприлом и валсартаном отмечалось уменьшение  КДО ЛЖ с 281±62мл до 246±53мл (р=0,015) через 6 месяцев лечения,  при параллельном снижении КСО ЛЖ соответственно с 202±55мл до 161±45мл (р=0,005). В группах лечения бисопрололом с валсартаном или квинаприлом изменения объемов ЛЖ носили аналогичный характер и уменьшение КДО составило соответственно с исходных 289±71мл до 270±86мл (р=0.005) и с 277±48мл до 252±59мл (р=0.02), а КСО соответственно с 205±57мл до 179±69мл (р=0.002) и со 190±42мл до172±50мл (р=0,068) к концу периода наблюдения. Прирост ФВ ЛЖ так же наблюдался у больных на всех вариантах терапии, причем максимальным (до 6%, р=0.002) в группе бисопролола и валсартана. Достоверных межгрупповых различий найдено не было.

Полученные нами данные так же не имеют доказательств в пользу применения «многоуровневой» блокады РААС с целью обеспечения более эффективного контроля активности НГ систем у пациентов легкой и умеренной ХСН. Напротив, при длительной терапии больных ХСН тройной комбинацией НГМ, происходило ослабление контроля активности альдостерона с исчезновением значимости снижения его концентрации через 6 месяцев лечения, и наблюдалось значительное увеличение концентрации A II (двукратное, с 11,4пг/мл до 23,5пг/мл), что не могло быть следствием только основного механизма действия АРА (Таблица 11).

Таблица 11. Изменение НГ активности при сочетанном применении Бисопролола с Квинаприлом, Валсатраном и их комбинацией у больных ХСН. Мed(25%;75%) 

Параметры

исходно

3 месяца

Р

6месяцев

Р

  Бисопролол + Квинаприл

НА, пг/мл

630(550;680)

440(350;490)

0.001

430(320;540)

0.006

Адреналин,пг/мл

205(140;250)

220(120;270)

235(140;280)

Алд, пг/мл

141,4(82;201)

94(76;179)

0.035

113,5(74;133)

АРП,нг/мл/час

1.5(0,2;3,5)

1,8(1,0;14,9)

2,3(0,3;5,8)

А II, пг/мл

12,6(10,1;15,1)

13,8(10,8;15,9)

12,8(10,8;15,0)

МНУП, пг/мл

298(213;398)

229(158;331)

0.039

220(185;252)

0.035

Бисопролол + Валсартан

НА, пг/мл

493(425;715)

490(370;545)

500(410;540)

Адреналин,пг/мл

225(155;265)

180(120;270)

260(220;300)

Алд, пг/мл

152(80;258)

116,2(47,8;139)

0.003

123,2(61;155,4)

0.009

АРП,нг/мл/час

1,1(0,5;2,0)

4,5(1,4;10,5)

0.006

2,3(0,6;5,9)

0,016

А II, пг/мл

13,3(10,6;15,0)

17,2(13,9;27,6)

0.014

14,3(10,6;32,9)

МНУП, пг/мл

352(227;456)

231(98;290)

0.001

200(150;314)

0.001

Бисопролол + Квинаприл + Валсартан

НА, пг/мл

560(440;590)

470(380;550)

480(330;575)

0.044

Адреналин,пг/мл

215(135;260)

210(160;280)

295(260;340)

0,024

Алд, пг/мл

114,7(79,4;154)

59(47,3;106)

0.002

81(41,3;127,4)

АРП, нг/мл/час

0,5(0,2;1,6)

5,7(2,7;7,3)

0.058

3,9(2,2;9,2)

0.026

А II, пг/мл

11,4(7,2;13,7)

13,7(9,5;17,7)

23,5(13,9;30,9)**

0.009

МНУП, пг/мл

320(243;395)

220(174;294)

0.053

159(130;225)

0.001

Примечания: **-р<0,01 – межгрупповые различия

Результаты нашего исследования показывают, что тройная комбинация вызывает значительно более выраженный эффект в отношении снижения концентраций МНУП по сравнению с сочетанным применением бисопролола с квинаприлом или валсартаном, что не зависит от изменения гемодинамики, объемов и сократительной функции ЛЖ. В этом случае, изменение концентрации НУП не может быть использовано в качестве маркера оценки эффективности проводимого лечения больных ХСН (Таблица 11). Проведение дополнительного внутригруппового анализа, в котором мы сравнили пациентов, находившихся на терапии тройной комбинацией с больными, принимавшими только квинаприл + валсартан, показало, что эффект снижения концентраций МНУП в группе пациентов комбинированной терапии БАБ+ИАПФ+АРА статистически значимо превышал таковой у больных, не принимавших бисопролол (Рисунок 13).

Рисунок 13. Изменение концентрации NTпро-МНУП у больных ХСН, находившихся на терапии тройной комбинацией по сравнению с сочетанным применением квинаприла и валсартана 

Таким образом, результаты нашего исследования в сопоставлении с прицельным анализом клинического испытания Val-HeFT не позволяют полностью исключить вероятность развития негативного взаимодействия при комбинации трех изученных групп НГМ, что может реализоваться в чрезмерном снижении концентраций МНУП в плазме больных легкой и умеренной стабильной ХСН.

Согласно полученным нами данным, наиболее оптимальным вариантом модулирования активности САС, параметров суточной ВРС и вариабельности АД являлась «классическая» комбинация бета-адреноблокатора бисопролола и ИАПФ квинаприла. Сочетанное применение бисопролола, валсартана и квинаприла не только не имело преимуществ по влиянию на активность САС, но и сопровождалось значимым увеличением медианы концентрации адреналина (с 215пг/мл до 295пг/мл, р=0,024) у пациентов через 6 месяцев лечения (Таблица 11). Таким образом, вместо ожидаемой более эффективной блокады активности прессорных систем, при длительном применении комбинации бета-адреноблокатора, ИАПФ и АРА мы наблюдали прямо противоположный результат – активацию ряда основных компонентов САС и РААС. Очевидно, что такой эффект не может быть связан с механизмом действия использованных групп НГМ, который имеет прямо противоположную направленность.

Для уточнения основной причины повышения активности компонентов прессорного звена системы нейрогормональной регуляции (НГР) к концу периода наблюдения, у 37 больных ХСН с синусовым ритмом был проведен анализ суточного профиля АД при проведении СМАД.

В отличие от I и II группы, тройная комбинация статистически значимо не влияла на СИ и вариабельность систолического АД у больных ХСН. В то же время, у пациентов, находившихся на терапии тройной комбинацией, отмечалось наиболее выраженное снижение уровня систолического АД (САД). Снижение уровня САД происходило как в дневные, так и в ночные часы, соответственно на -5(-12;-1)мм рт.ст. и -15,5(-23;-1) мм рт.ст. Параллельно снижению САД у этих же больных

Рисунок. 14 Изменение уровня АД у больных  в зависимости от времени суток

наблюдалось снижение уровня диастолического АД (ДАД), причем максимально также в ночное (-9,5(-16;-5)мм рт.ст.) время суток (Рисунок 14). В итоге, у пациентов  происходило существенное снижение уровня пульсового АД (ПАД) в ночную фазу суточного цикла  - с 49мм рт.ст. до 42мм рт.ст.

С целью более адекватной оценки степени снижения системного АД, нами был проведен анализ влияния различных вариантов комбинированной терапии на индекс времени гипотонии. Принимая во внимание, что определение ИВГ проводилось на относительно небольшой когорте пациентов, при выборе крайне жестких пороговых значений уровня АД, данный параметр нами дополнительно был описан как «бинарный» (см «методы исследования»).

При анализе полученных данных оказалось, что увеличение ИВГ САД и ДАД у пациентов, находившихся в исследовании на терапии бисопрололом в сочетании с квинаприлом или валсартаном было достаточно умеренным и статистически не значимым. В то же время, в III-й группе больных при использовании тройной комбинации максимальное увеличение ИВГ было отмечено не к 3-м, а к 6-и месяцам лечения, и к концу периода наблюдения регистрировалось прогрессирующее нарастание значений данного индекса. Через 6 месяцев лечения комбинацией ИАПФ+АРА+бета-адреноблокатор ухудшение бинарного ИВГ САД имелось у 80% (р=0,005) и ИВГ ДАД – у 60% (р=0,027) больных. Увеличение данных параметров у пациентов происходило как в дневное, так и в ночное время суток. В итоге, такое выраженное ухудшение ИВГ через 6 месяцев лечения статистически значимо отличало группу больных, принимавших тройную комбинацию от пациентов I и II групп в исследовании, и у 73% больных отмечались эпизоды снижения уровня систолического АД ниже 90мм рт.ст. в дневное и ниже 80мм рт.ст. в ночное время суток (Рисунок 15).

Рисунок 15. % больных, имевших эпизоды систолической гипотензии (снижение уровня АДс < 90мм рт.ст. в дневное и < 80мм рт.ст. в ночное время) в исследовании, в зависимости от варианта комбинированной терапии 

Рисунок 16. Изменение активности РААС и корреляции с изменением индекса времени систолической гипотонии у больных ХСН в исследовании

Сопоставление данных НГ исследования с результатами СМАД позволяет нам придти к заключению, что наиболее вероятной причиной активации А II и адреналина у пациентов, находившихся на терапии тройной комбинацией являлось чрезмерное снижение уровня АД с увеличением ИВГ и эпизодов симптоматической гипотонии в этой группе больных. Доказательством данного предположения служат результаты корреляционного анализа, выявившего тесные прямые взаимосвязи (с индексами корреляции от 0,71 до 0,79) между изменением ИВГ САД и изменением основных компонентов РААС (АРП, А II и альдостероном) у пациентов ХСН (Рисунок 16).

Как свидетельствуют результаты нашего исследования, максимальная степень влияния тройной комбинации на снижение уровня САД и ДАД отмечается в ночное время, что маскирует клинические проявления гипотонии и делает ее отчасти бессимптомной. В данном случае, повышение активности и A II, и адреналина, является механизмом компенсации, направленным на поддержание адекватного перфузионного давления в жизненно важных органах. Наличие тесной отрицательной корреляции (r=-0,68) между изменением уровня  ПАД в ночное время и изменением концентрации адреналина к концу периода наблюдения, свидетельствовавшей о повышении активности адреналина по мере снижения уровня АД, служит дополнительным подтверждением компенсаторного значения выявленной активации нейрогормонов, позволявшей поддерживать функцию почек на должном уровне у пациентов ХСН в нашем исследовании (Рисунок 17).

Рисунок 17. Изменение концентрации Адреналина и корреляция с изменением уровня пульсового АД в ночное время у больных ХСН в исследовании

  В исследовании не было выявлено ухудшения функции почек у больных ХСН. Однако, увеличение СКФ через 6 месяцев наблюдения отмечалось только при применении бисопролола в сочетании с квинаприлом (со 100мл/мин до 117мл/мин (p=0.007), в то время как у больных, принимавших тройную комбинацию отмечалась тенденция к ее снижению к 6-у месяцу лечения (Рисунок 18).

Рисунок 18. Изменение СКФ у больных ХСН в исследовании

Тем не менее, активация РААС и САС является очевидным неблагоприятным фактором прогрессирования заболевания и развития не только сердечной декомпенсации, но и дальнейшего ухудшения функции самих почек. В этой связи, определение в динамике ИВГ при проведении СМАД может быть как более ранним, так и более чувствительным маркером безопасности проводимой терапии у больных ХСН.

В то же время, гораздо чаще развитие симптомной гипотонии (5(29,4%)) так же  регистрировалось при применении тройной комбинации, в то время как в группах лечения бисопрололом в сочетании с квинаприлом или валсартаном их было по 3, что составило соответственно16,7% и 15%. Причем, необходимо подчеркнуть, что синергизм в снижении уровня АД при сочетании ИАПФ и АРА более выражен при использовании не максимальных доз данных групп НГМ, и гораздо чаще наблюдается при сопутствующем применении бета-адреноблокаторов (Morgan Т 2002, McMurray JJV 2003).

Таким образом, учитывая отсутствие дополнительного положительного влияния тройной комбинации на клинико-функциональное состояние, КЖ, ремоделирование ЛЖ, ВРС и ВАД, а так же увеличение эпизодов гипотонии и активацию компонентов РААС и САС, сочетанное применение  ИАПФ квинаприла и бета-адреноблокатора бисопролола с АРА валсартаном не может быть признано целесообразным для лечения пациентов легкой и умеренной ХСН.

2. На заключительном этапе нашего исследования мы оценивали возможность и эффективность усиления степени НГ блокады при присоединении к оптимальной терапии (включавшей ИАПФ и бета-адреноблокатор) конкурентного антагониста альдостерона спиронолактона.

В протокол было введено 49 пациентов  [44 мужчины (89,8%) и 5 женщин (10,2%)] в возрасте от 28 до 75 лет, симптомами ХСН  II-IV ФК NYHA, ФВ ЛЖ  ≤  35%, уровнем креатинина плазмы 150мкмоль/л и калия плазмы 5,0ммоль/л. Основной причиной развития у пациентов ХСН явилась ДКМП, ИБС (постинфарктный кардиосклероз) и декомпенсированное гипертоническое сердце [25/20/4 (51%/40,8%/8,2%)].

Длительность исследования с момента рандомизации до его окончания составляла 12 месяцев. В результате процедуры рандомизации были сформированы 2 группы наблюдения: I группа – 19 больных (38,8%) находились на приеме спиронолактона в суточной дозе 25-75 мг (производство фирмы Gedeon Richter, Венгрия); II группа - 30 пациентов (62,2%) составили группу контроля без терапии спиронолактоном.

Целевой дозой спиронолактона в исследовании являлась доза 75мг/сутки. 

Данные нашего исследования свидетельствуют, что присоединение спироно-лактона к оптимальной терапии, сопровождается улучшением клинико-функциональных параметров больных ХСН, и через 12 месяцев лечения 5 (38,5%)  средний ФК составил 2,62 против 2,9 исходных (Таблица 12).

Таблица 12. Влияние терапии спиронолактоном на клинико-функциональные, гемодинамические и лабораторные показатели у б-ных ХСН. M±sd; Med(25%;75%).

Показатель

Терапия

Исходно

6 месяцев

р

12 месяцев

р

ФК

NYHA (II/III/IY)

С-лактон

N=19

4/13/2

21%/68,5%/10,5%

9/9/1

47,4%/47,4%/5,2%

0,03

5/8/-

38,5%/61,%

Контроль

N=28

13/14/1

46%/50%/4%

14/13/1

50%/46%/4%

12/11/-

52,2%/47,%

6-мин. Тест (м)

С-лактон

354(315;392)

378(300;398)

-

Контроль

425(402;450)

437(400;460)

-

Контроль

31±4,0

29,9±5,0

31±5,75

АДс

(мм рт.ст.)

С-лактон

121,0±17,6

121,3±17,0

119,6±15,2

Контроль

129,8±14,2

128,6±15,2

126,2±14,2

АДд

(мм рт.ст.)

С-актон

79,5±10,9

80,3±10,2

77,3±9,7

Контроль

82,3±9,07

85,2±10,2

82,4±9,3

ЧСС (уд/мин)

С-лактон

74,9±9,3

79,4±17,5

79,7±17,6

Контроль

73,3±16,3

76,7±23,2

74,0±14,0

Креатинин  (мкмоль/л)

С-лактон

104,0±20,3

101,0±32,5

97,3±23,4

Контроль

101,7±19,4

97,3±24,5

101,9±31,0

К+ плазмы (ммоль/л)

С-лактон

4,8±0,52

4,99±0,41

4,93±0,29

Контроль

4,89±0,53

4,92±0,51

4,89±0,28

Умеренному улучшению клинического состояния больных, находившихся в группе спиронолактона, соответствовал статистически не значимый рост величины пройденной дистанции при проведении 6-МТ ходьбы. В контрольной группе изменения средней величины пройденной дистанции практически не отмечалось.

Согласно результатам нашего исследования, терапия спиронолактоном приводила к уменьшению объемов ЛЖ и увеличению сократительной функции ЛЖ уже через 6 месяцев лечения (Таблица 13), что согласуется с данными других клинических испытаний (Tsutamoto 2001, Сicoira 2002, Macdonald 2004).

Таблица 13. Влияние терапии спиронолактоном на объемы и ФВ ЛЖ у больных умеренной и тяжелой ХСН за период наблюдения.(M±sd)

Показатель

Терапия

Исходно

6 месяцев

р

12 месяцев

р

КДО ЛЖ

(мл)

Спиронолактон

261±64

218±74

0,035

232±63

0,016

Контроль

254 ± 68

223±60

0,028

231±39,3

КСО ЛЖ

(мл)

Спиронолактон

186±49

146,3±65

0,016

159±50

0,008

Контроль

171±53

157±50,0

160±54

ФВ ЛЖ

(%)

Спиронолактон

29±6

35±9,0

0,016

33±8,0

0,05

Контроль

31±4,0

29,9±5,0

31±5,75

Причем, эффект сохранялся и подгруппе пациентов, принимавших тройную комбинацию, особенно в отношении уменьшения КСО ЛЖ [ –53(-108;-4)мл (р=0,038)] (Рисунок 19).

Рисунок 19. Изменение объемов ЛЖ при длительном применении спиронолактона у больных ХСН, находящихся на терапии ИАПФ и бета-адреноблокатором

 

Таким образом, блокада альдостерона на рецепторном уровне приводила к улучшению сократимости и уменьшению объемов ЛЖ у больных ХСН, несмотря на исходную терапию ИАПФ и бета-адреноблокатором.

Нейрогормональным маркером положительного влияния спиронолактона на параметры ремоделирования ЛЖ явилось значимое снижение медианы концентрации ПНУП [-51,9(-87;-43,9)пг/мл] в плазме больных ХСН, что находится в соответствии с данными исследований Tsutamoto (2001) и Rousseau (2002).

В то же время, изменение профиля НГ активности в исследовании имело специфический характер, что было обусловлено основным механизмом действия спиронолактона, связанным с блокадой рецепторов к альдостерону. В итоге, маркером эффективности блокады рецепторов явилось развитие у больных гиперальдостеронизма и реактивной гиперренинемии, что является характерным для альдостероновой блокады (RALES 1996, Barr 1995, Yee 2001) (Рисунок 20).

Рисунок 20. Изменение концентрации Альдостерона и Ангиотензина II у больных ХСН на терапии спиронолактоном

Несмотря на рост АРП и активности альдостерона, концентрация А II в плазме обследованных больных менялась не существенно: на 1,27(-6,95;11,0)пг/мл и 0,78(-1,84;2,66)пг/мл  соответственно через 6 и 12 месяцев терапии.

Так же нами не было зафиксировано достоверного влияния терапии спиронолактоном на концентрацию НА. В группе спиронолактона концентрация НА увеличивалась на 22,5(-78;81)пг/мл и 4(-86;346)пг/мл, а в группе контроля на 7(-142;187)пг/мл и 58(36;272)пг/мл соответственно через 6 и 12 месяцев лечения.

Несмотря на отсутствие значимости в изменении активности САС и А II, длительная терапия спиронолактоном приводила к улучшению параметров ВРС у больных ХСН, что отражало эффективность блокады Алд на рецепторном уровне.

Оказалось, что максимальный эффект на ВРС спиронолактон оказывал в дневные часы c увеличением SDNN на 24,5мс. Помимо этого, так же было выявлено увеличение SDANN, общей мощности спектра и мощности в спектре сверхнизких частот (Ulf) (Рисунок 21).

Рисунок 21. Изменение индексов ВРС в дневное время у больных ХСН на терапии спиронолактоном

 

Ранее не было описано подобных изменений параметров суточной ВРС при длительной терапии спиронолактоном больных ХСН. Значения этих параметров снижены у больных с систолической дисфункцией ЛЖ, но увеличение Ulf и SDANN в динамике может отражать повышение уровня физической активности, а значит и функциональных возможностей пациентов с ХСН (Roach 2004).

Улучшение ВРС сопровождалось значимым уменьшением количества и тяжести желудочковых НРС у больных ХСН, независимо от сопутствующей терапии, включавшей бета-адреноблокаторы. Исходно, при проведении суточного мониторирования ЭКГ наличие пробежек ЖТ отмечалось у 50% пациентов в обеих группах сравнения. К концу периода наблюдения, в группе лечения спиронолактоном у 82% больных ЖТ не было зафиксировано, но в группе контроля подобные эпизоды оставались у 58,3% пациентов (Рисунок 22). 

Рисунок 22. Изменение % больных, имевших эпизоды ЖТ на терапии спиронолактоном через 12 месяцев наблюдения

Длительное применение спиронолактона в качестве тройной комбинации с ИАПФ и бисопрололом сопровождалось дополнительным уменьшением количества желудочковых НРС у больных ХСН. Медиана ЖЭ с исходных  75(39;477) снижалась до 12(0;15) через 12 месяцев лечения, что было так же статистически значимым (Рисунок 23).

Рисунок 23. Влияние длительного применения спиронолактона на ЖЭ у больных ХСН, находящихся на терапии ИАПФ и бета-адреноблокатором

Основываясь на результатах проведенного исследования, невозможно выделить один механизм, ответственный за уменьшение желудочковых НРС у пациентов в нашей работе. Вероятнее всего, он имеет комплексный характер и связан с положительным влиянием спиронолактона на процессы фиброза миокарда и ремоделирование ЛЖ, улучшением ВРС и нормализацией электролитного баланса у больных ХСН.

Безопасность применения спиронолактона в исследовании оценивалась на основании появления побочных эффектов у больных ХСН. Специальное внимание было уделено изменению уровня АД, концентрации калия  крови и функции почек, развитию болевого синдрома в области грудных желез и симптомов гинекомастии.

Изменения уровня АД у больных в исследовании не было зафиксировано ни в одной из групп лечения. Медиана изменения уровня САД и ДАД равнялась 0, как в группе лечения спиронолактоном так и в группе контроля.

Нарушение функции почек и/или развитие гиперкалиемии  является одним из основных известных нежелательных эффектов применения антагонистов альдостерона (RALES 1996, Pitt В 1999, 2003). Терапия спиронолактоном в комбинации с ИАПФ не оказывала негативного влияния на функцию почек у больных ХСН в нашем исследовании, и за время наблюдения не было зарегистрировано повышения средней концентрации креатинина  в плазме. Увеличение концентрации калия крови так же было умеренным и составило 0,20ммоль/л в группе спиронолактона против 0,0ммоль/л в группе контроля, что находится в примерном соответствии с известными клиническими испытаниями RALES 004 и EPHESUS. За 12 месяцев наблюдения у 4-х больных (21%), принимавших спиронолактон в дозе 75мг/сутки, регистрировалось повышение уровня калия выше 5,5ммоль/л, требовавшее снижения дозы исследуемого препарата. Необходимо отметить, что, несмотря на достаточно высокую среднюю суточную дозу спиронолактона в исследовании не было зарегистрировано ни одного случая тяжелой гиперкалиемии (>6,0ммоль/л), послужившей причиной прекращения лечения.

Развитие гинекомастии или болей в области грудных желез в нашем исследовании являлось одним из основных известных нежелательных эффектов длительного применения спиронолактона у больных ХСН. Данные симптомы регистрировались у 26,3% больных, преимущественно через 12 месяцев терапии. В качестве наиболее вероятной причины количества эпизодов гиперкалиемии и гинекомастии следует рассматривать целевую дозу спиронолактона (75мг/сутки), выбранную в нашем исследовании для лечения больных ХСН.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют, что блокада альдостерона на рецепторном уровне приводит к улучшению клинического состояния, увеличению сократительной функции и снижению объемов ЛЖ, улучшению ВРС и уменьшению желудочковых НРС у больных ХСН, несмотря на исходную терапию ИАПФ и бета-адреноблокаторами. Тем не менее, сочетанное применение спиронолактона  с ингибиторами АПФ и бета-адреноблокаторами требует тщательного мониторирования возможных побочных эффектов ввиду повышенного риска их развития.

Выводы

1. Длительная терапия ингибиторами АПФ не обеспечивает адекватного контроля активности РААС у больных ХСН. Потеря значимости снижения концентраций  ангиотензина II и развитие феномена «ускользания» блокады синтеза альдостерона происходит уже через 6 месяцев лечения пациентов ХСН. В этом случае, повышение концентрации альдостерона до исходного уровня и выше регистрируется у 47% больных ХСН.

2. Монотерапия АРА валсартаном так же как и сочетанное применение квинаприла и валсартана не оказывает дополнительного влияния на клинико-функциональный статус, вариабельность ритма сердца и ремоделирование ЛЖ по сравнению с ингибитором АПФ квинаприлом у больных легкой и умеренной ХСН, несмотря на более оптимальный контроль активности альдостерона. Комбинация квинаприла и валсартана не имеет очевидных преимуществ перед монотерапией ингибитором АПФ и АРА в лечении ХСН.

3. При прямом сравнении бета-адреноблокатора карведилола и ингибитора АПФ эналаприла показано, что по своей эффективности и безопасности (влиянию на ФК, ВН, КЖ, ФВ ЛЖ, активность нейрогормонов, количество декомпенсаций больных ХСН) карведилол не уступает эналаприлу, а по влиянию на ВРС оказывается предпочтительнее ингибитора АПФ. Однако, для монотерапии карведилолом в качестве препарата первой линии характерно отставание по времени в улучшении ФК по сравнению с эналаприлом и комбинацией карведилола и эналаприла. 

4. Применение карведилола в качестве монотерапии или в сочетании с эналаприлом у больных легкой и умеренной ХСН сопровождается улучшением индексов суточной ВРС и снижением активности не только САС, но и основных компонентов РААС. Комбинация бета-адреноблокатора карведилола и ингибитора АПФ эналаприла оказывает наиболее выраженный эффект в отношении торможения процессов дезадаптивного ремоделирования ЛЖ, увеличения толерантности к физической нагрузке и снижения ФК сердечной недостаточности, что обосновывает необходимость комбинированного применения ингибитора АПФ и бета-адреноблокатора независимо от начала терапии (эналаприл или карведилол) в условиях  ХСН.

5. В основе клинического и функционального улучшения больных тяжелой ХСН при длительной терапии бета-дреноблокатором бисопрололом дополнительно к ингибитору АПФ лежит усиление контроля активности САС и РААС, улучшение гемодинамических параметров, индексов суточной ВРС, а так же блокада  патологического ремоделирования и увеличение сократительной функции ЛЖ.  Однако, улучшение клинического состояния, гемодинамики и объемов ЛЖ может не сопровождаться снижением активности натрийуретических пептидов, что ставит под сомнение целесообразность использования данного маркера для оценки эффективности проводимого лечения при присоединении бета-адреноблокатора к комплексной терапии ХСН.

6. «Классическая» комбинация ингибитора АПФ квинаприла и бета-адреноблокатора бисопролола является предпочтительным вариантом влияния на активность симпато-адреналовой системы, параметры суточной вариабельности ритма сердца и вариабельность АД по сравнению с сочетанным применением бисопролола и валсартана, а так же тройной комбинации (ИАПФ+АРА+бета-адреноблокатор) у больных легкой и умеренной ХСН. В то же время, применение АРА валсартана в комбинации с бета-адреноблокатором бисопрололом наиболее эффективно улучшает качество жизни и восстанавливает суточный индекс АД у пациентов ХСН, что позволяет использовать оба варианта комбинированной терапии (бета-адреноблокатор в сочетании с ИАПФ или АРА) в лечении ХСН.

7. Тройная комбинация ингибитор АПФ + бета-адреноблокатор + АРА не имеет дополнительного влияния на клинико-функциональное состояние, качество жизни, ремоделирование и сократительную функцию ЛЖ, вариабельность ритма сердца и артериального давления, провоцирует увеличение эпизодов гипотонии с компенсаторной активацией компонентов РААС и САС, что может быть потенциально опасным в отношении прогрессирования заболевания и свидетельствует о нецелесообразности усиления степени нейрогормональной  блокады на уровне ангиотензина II, в случае, если пациенты со стабильной легкой и умеренной ХСН находятся на терапии бета-адреноблокатором в сочетании с ингибитором АПФ или АРА.

8. Длительная терапия спиронолактоном улучшает параметры вариабельности ритма сердца в дневное время суток и сопровождается значимым уменьшением количества и тяжести желудочковых нарушений ритма сердца у больных ХСН вне зависимости от изменения активности САС, ангиотензина II и сопутствующей терапии, включая бета-адреноблокаторы. Нейрогормональными маркерами применения спиронолактона у больных ХСН в комбинации с ингибитором АПФ и бета-адреноблокатором является снижение активности ПНУП наряду со значительным повышением концентрации альдостерона без активации ангиотензина II.

9. Присоединение к оптимальной терапии (ИАПФ+бета-адреноблокатор) конкурентного антагониста альдостерона спиронолактона реализуется в уменьшении объемов и увеличении сократительной функции ЛЖ, начиная с 6 месяцев лечения, что отражает регресс процессов дезадаптивного ремоделирования ЛЖ, и позволяет считать тройную комбинацию ИАПФ+бета-адреноблокатор+спиронолактон наиболее рациональной для лечения  выраженной ХСН.  Развитие гиперкалиемии (в 21%) и гинекомастии (в 26%) на протяжении одного года наблюдения является основной причиной, ограничивающей длительное применение спиронолактона в дозе 75мг/сутки в комбинации с ингибитором АПФ и бета-адреноблокатором у больных ХСН.

Практические рекомендации

1. В связи с развитием феномена «ускользания» блокады синтеза альдостерона и «реактивации» образования ангиотензина II при длительной терапии ингибиторами АПФ, рекомендовано сочетанное применение нейрогормональных модуляторов для лечения больных ХСН.

2. Комбинация ингибитора АПФ и бета-адреноблокатора является наиболее оптимальным сочетанием нейрогормональных модуляторов в лечении больных ХСН. Комбинированное назначение ингибитора АПФ с АРА может быть рекомендовано только в случае непереносимости больным ХСН бета-адреноблокатора.

3. Применение тройной комбинации ингибитора АПФ квинаприла, бета-адреноблокатора бисопролола и АРА валсартана не может быть рекомендовано у больных легкой и умеренной ХСН.

4. При сочетанном применении нескольких нейрогормональных модуляторов в условиях ХСН, наиболее рациональной является комбинация ингибитора АПФ, бета-адреноблокатора и конкурентного антагониста альдостерона спиронолактона. На сегодняшний день, присоединение спиронолактона к лечению может быть рекомендовано при сохранении у больных симптомов сердечной недостаточности, несмотря на терапию ингибиторами АПФ и бета-адреноблокаторами.

5. Длительное лечение спиронолактоном  в сочетании с ингибитором АПФ и бета-адреноблокатором целесообразно в дозах ниже 75мг в сутки ввиду повышенного риска развития нежелательных эффектов комбинированной терапии. Для минимизации побочных эффектов при присоединении спиронолактона к проводимой терапии необходим тщательный контроль функции почек, электролитов крови и явлений гинекомастии.

6. При назначении нескольких нейрогормональных модуляторов больным ХСН, для комплексного контроля безопасности проводимого лечения рекомендовано проведение суточного мониторирования АД с оценкой влияния проводимого лечения на индекс времени гипотонии.

7. При необходимости бета-адреноблокатор карведилол может быть назначен в качестве препарата первой линии лечения больных ХСН до подключения к проводимой терапии ингибитора АПФ. Однако, всегда необходимо стремиться к сочетанному применению ингибитора АПФ и бета-адреноблокатора, независимо от использованного варианта начала терапии больного ХСН.

8. Применение АРА валсартана в качестве препарата первой линии терапии больных ХСН целесообразно в случае непереносимости ингибиторов АПФ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Блокаторы рецепторов ангиотензина II (механизм действия, первые клинические результаты). Кардиология, 1998;№38:36-50.
  2. Мареев В.Ю., Скворцов А.А., Челмакина С.М., Балтаева Р.У., Беленков Ю.Н. Способны ли ингибиторы АПФ эффективно контролировать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при длительном лечении хронической сердечной недостаточности? Кардиология, 1999;№2:27-34.
  3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Скворцов А.А., Агеев Ф.Т., Пожарская Н.И. Бакланова Н.А., Литонова Г.Н. Эналаприл против карведилола. Сравнительное рандомизированное исследование у больных с хронической сердечной недостатиочностью (ЭКСТАЗ). Сердечная недостаточность 2001, Том 2, №2, стр.84-91.
  4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Скворцов А.А., Пожарская Н.И., Насонова С.Н., Литонова Г.Н. Влияние β-блокатора карведилола на клинический, нейрогормональный и гемодинамический статус больных с хронической сердечной недостаточностью. Сравнительное рандомизированное исследование с ингибитором АПФ эналаприлом и комбинацией карведилола и эналаприла. Тезисы: Российский Национальный Конгресс кардиологов, 8-11 октября 2002, Санкт-Петербург, стр.25.
  5. Мареев В.Ю., Скворцов А.А.,Челмакина С.Н., Насонова С.Н., Литонова Г.Н., Бакланова Н.А., Беленков Ю.Н. Эффективность и безопасность терапии высокими дозами спиронолактона больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Тезисы: Российский Национальный Конгресс кардиологов, 8-11 октября 2002, Санкт-Петербург, стр.25.
  6. СкворцовА.А., Мареев В.Ю., Насонова С.Н., Нарусов О.Ю., Балтаева Р.У., Масенко В.П., Бакланова Н.А., Беленков Ю.Н. Изменение активности нейрогормональных систем в покое и на высоте нагрузки у больных со стабильной хронической сердечной недостаточностью на фоне лечения ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента. Тезисы: Российский Национальный Конгресс кардиологов, 8-11 октября 2002, Санкт-Петербург, стр.26.
  7. Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Литонова Г.Н., Бакланова Н.А., Беленков Ю.Н. Влияние бета-адреноблокатора бисопролола на клинико-гемодинамический статус и ремоделирование левого желудочка у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Тезисы: Ежегодная Всероссийская Конференция ОССН «Сердечная Недостаточность 2002», Москва, 9-11 декабря 2002, стр.97.
  8. Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Насонова С.Н., Орлова Я.А., Литонова Г.Н., Бакланова Н.А., Беленков Ю.Н. Влияние бета-блокатора бисопролола на клинический нейрогормональный статус и параметры вариабельности ритма сердца у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Тезисы ежегодной Всероссийской конференции ОССН «Сердечная недостаточность 2002», Москва, 9-11 декабря 2002, стр.97.
  9. Ю.Н. Беленков, А.А. Скворцов,  В.Ю. Мареев, С.Н. Насонова, А.В. Сычев, О.Ю. Нарусов, Н.А. Бакланова, В.П. Масенко. Клинико-гемодинамические и нейрогуморальные эффекты длительной терапии  бета-адреноблокатором бисопрололом больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Кардиология 2003,10:11- 22.
  10. Насонова С.Н., Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Сычев А.В., Масенко В.П., Беленков Ю.Н.. Влияние длительной терапии АРА валсартаном, ингибитором АПФ квинаприлом и их комбинации на клинический и функциональный статус, параметры ремоделирования левого желудочка у больных ХСН. Тезисы выступления на Российском национальном конгрессе кардиологов. Москва, 7-9 октября 2003 г., стр.91.
  11. Скворцов А.А., Насонова С.Н., Сычев А.В, Сторожилова А.Н., Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н.. Нейрогуморальные эффекты длительной комбинированной терапии β-адреноблокатором бисопрололом, ингибитором АПФ квинаприлом и АРА валсартаном у  больных с ХСН. Тезисы ежегодной Всеросссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва, стр.90.
  12. Насонова С.Н, Арболишвили Г.Н., Скворцов А.А., Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Влияние различных режимов терапии ингибитором АПФ квинаприлом, АРА валсартаном и их комбинацией на параметры вариабельности артериального давления у больных с ХСН. Тезисы ежегодной Всеросссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва, стр.88.
  13. Насонова С.Н, Скворцов А.А., Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Эффективность и безопасность длительной комбинированной терапии β-адреноблокатором бисопрололом, ингибитором АПФ квинаприлом и АРА валсартаном больных с ХСН. Тезисы ежегодной Всеросссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва, стр.89.
  14. Скворцов А.А., Насонова С.Н, Арболишвили Г.Н., Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Влияние различных режимов комбинированной терапии β-адреноблокатором бисопрололом, ингибитором АПФ квинаприлом и АРА валсартаном на параметры суточной вариабельности ритма сердца у больных ХСН. Тезисы ежегодной Всеросссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва, стр.90-91.
  15. Насонова С.Н, Скворцов А.А.,Сычев А.В., Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Комбинированное применение ингибитора АПФ квинаприла и АРА валсартана не имеет дополнительного влияния на параметры ремоделирования левого желудочка по сравнению с монотерапией квинаприлом и валсартаном у больных умеренной и тяжелой ХСН. Тезисы ежегодной Всеросссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва., стр.91.
  16. Арболишвили Г.Н., Насонова С.Н, Скворцов А.А., Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Длительное комбинированное лечение ингибитором АПФ квинаприлом и АРА валсартаном не имеет преимуществ перед монотерапией квинаприлом и валсартаном по влиянию на основные параметры суточной вариабельности ритма сердца у больных умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Тезисы  ежегодной Всеросссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва, стр.91.
  17. Насонова С.Н, Скворцов А.А., Сычев А.В., Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Влияние различных режимов терапии: ингибитором АПФ квинаприлом, антагонистом рецепторов к ангиотензину II валсартаном и их комбинацией на клинический, функциональный статус и качество жизни больных умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Тезисы ежегодной Всеросссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва, стр.92.
  18. Насонова С.Н, Скворцов А.А., Сычев А.В., Сторожилова А.Н., Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Изменение активности основных нейрогуморальных систем при длительной терапии ингибитором АПФ квинаприлом, АРА валсартаном и их комбинацией у больных умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Тезисы ежегодной Всеросссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва, стр.92.
  19. Скворцов А.А., Насонова С.Н, Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н.. Влияние длительной комбинированной терапии β-адреноблокатором бисопрололом, ингибитором АПФ квинаприлом и АРА валсартаном на клинико-функциональный статус и параметры ремоделирования левого желудочка у больных с ХСН. Тезисы ежегодной Всеросссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва, с.90.
  20. Насонова С.Н, Арболишвили Г.Н., Скворцов А.А., Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Влияние различных режимов комбинированной терапии β-адреноблокатором бисопрололом, ингибитором АПФ квинаприлом и АРА валсартаном на параметры вариабельности артериального давления у больных с ХСН. Тезисы ежегодной Всеросссийской конференции ОССН, 9-10 декабря 2003 г, Москва, стр.89.
  21. Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Система натрийуретических пептидов. Патофизиологическое и клиническое значение при хронической сердечной недостаточности. Кардиология 2003; 8:83-93.
  22. A.Skvortsov, V. Mareyev, S. Chelmakina, N. Baklanova,Yu. Belenkov. Clinical, hemodynamic, antiarrythmic and neurohumoral effects of high everyday spironolactone doses in treatment severe congestive heart failure patients. Heart Failure/ISHR-ES 2003 Meeting, 21-24 June 2003, Strasbourg, France. European Journal of Heart Failure Supplements 2003; Vol. 2(1):173.
  23. V.Mareyev, A.Skvortsov, F.Ageev, Y.Orlova, N.Podgarskaya, G.Litonova, N.Baklanova, Yu.Belenkov. Comparative randomized study of beta-blocker carvedilol versus angiotensin-converting enzyme inhibitor enalapril in congestive heart failure patients. Heart Failure/ISHR-ES 2003 Meeting, 21-24 June 2003, Strasbourg, France. European Journal of Heart Failure Supplements 2003; Vol. 2(1):173.
  24. Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Челмакина С.М., Бакланова Н.А., Беленков Ю.Н. Влияние длительной терапии спиронолактоном на клинико-гемодинамический и нейрогормональный статус, желудочковые нарушения ритма сердца у больных тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Тезисы выступления на Конгрессе кардиологов стран СНГ,  18-20 сентября 2003 года, Санкт- Петербург, стр.7.
  25. Arbolishvilli G.N., Nasonova S.N., Skvortsov A.A., Baklanova N.A., Mareev V.Yu, Belenkov Yu.N. Therapy with ACE-I quinapril, ARB valsartan, and their combination improves blood pressure variability in CHF patients. Heart Failure update meeting 2004, Wroclaw, Poland,12-15 June 2004, European J of Heart Falure Supplements 2004;3 (1):33.
  26. А.А.Скворцов, С.Н.Насонова, А.В.Сычев, Г.Н.Арболишвили, Н.А.Бакланова, В.Ю.Мареев, Ю.Н.Беленков. Комбинированное применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента квинаприла и блокатора рецепторов 1-го типа к ангиотензину II валсартана у больных с умеренной хронической сердечной недостаточностью: возможно ли повышение степени нейрогормональной блокады и улучшение параметров суточной вариабельности ритма сердца по сравнению с действием монотерапии (по результатам исследования САДКО-ХСН). Терапевтический архив, № 8, 2005, с. 34-43
  27. S.Nasonova, А.Skvortsov, G.Arbolishvili, N.Baklanova, V.Mareev, Y.Belenkov. An influence of different treatment regimen with beta-blocker bisoprolol, ACE inhibitir quinapril and angiotensin receptor blocker valsartan on blood pressure variability in stable CHF patients». Abstract. Heart Failure 2005, Lisbon, Portugal 11- 14 June 2005. European J of Heart Falure Supplements 2005, vol 4 (1), p. 95
  28. A.Skvortsov, S.Nasonova, G.Arbolishvili, А.Sychov, N.Baklanova, V.Mareev, Y.Belenkov «Effects of long-term therapy with different treatment regimens of beta-blocker bisoprolol, ACE inhibitor quinapril and ARB valsartan on neurohumoral profile and heart rate variability in CHF patients». Eur Heart J 2005;27(Abstract Supll):p.75.
  29. Скворцов А.А., Насонова С.Н., Сычев А.В., Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. «Влияние длительной терапии ингибитором АПФ квинаприлом, блокатором рецепторов I типа к ангиотензину II валсартаном и их комбинацией на параметры ремоделирования левого желудочка у больных с умеренной хронической сердечной недостаточностью». Сердечная недостаточность, № 6, 2005. с, 245-251.
  30. А.А.Скворцов, С.Н.Насонова, А.В.Сычев, Г.Н.Арболишвили, Н.А.Бакланова, В.Ю.Мареев, Ю.Н.Беленков. Комбинированное применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента квинаприла и блокатора рецепторов 1-го типа к ангиотензину II валсартана у больных с умеренной хронической сердечной недостаточностью: возможно ли повышение степени нейрогормональной блокады и улучшение параметров суточной вариабельности ритма сердца по сравнению с действием монотерапии (по результатам исследования САДКО-ХСН). Терапевтический архив, № 8, 2005, с. 34-43.
  31. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Скворцов А.А.,  Насонова С.Н., Сычёв А.В, Бакланова Н.А. Тройная комбинация не имеет преимуществ перед β-адреноблокатором бисопрололом в сочетании с ингибитором АПФ квинаприлом или болокатором рецепторов ангиотензина II валсартаном по влиянию на параметры ремоделирования левого желудочка у больных с умеренной хронической сердечной недостаточностью. Кардиологический вестник, Т.I(XIII), №1, 2006, 23-28.
  32. Скворцов А.А.,  Мареев В.Ю., Насонова С.Н., Сычёв А.В, Бакланова Н.А., Масенко В.П. Беленков Ю.Н. Необходима ли тройная комбинация различных групп нейрогормональных модуляторов для лечения больных со стабильной умеренной хронической сердечной недостаточностью? (по результатам исследования САДКО-ХСН). Тер. архив, 2006, Т. 78, №9, 61-71.
  33. Скворцов А.А.,  Мареев В.Ю., Насонова С.Н., Сычёв А.В, Бакланова Н.А., Масенко В.П. Беленков Ю.Н. Необходима ли тройная комбинация различных групп нейрогормональных модуляторов для лечения больных со стабильной умеренной хронической сердечной недостаточностью? Тер. архив,  2006, Т. 78, №8, 14-19.
  34. A.Skvortsov, V.Mareev, N.Podzarskaya, G.Litonova, N.Baklanova, Y.Belenkov. Effect of long term therapy with beta-blocker carvedilol on renin-angiotensin-aldosterone system activity: comparative study with angiotensin-converting enzyme inhibitor enalapril in congestive heart failure. European Journal of Heart Failure Supplements 2006; Vol. 5(1): 120
  35. A.Skvortsov, S.Nasonova, A.Sychov, Y.Orlova, G.Litonova, N.Baklanova, V.Mareev, Y.Belenkov Long-term bisoprolol therapy effectively controls RAAS activity and improves heart rate variability in severe congestive heart failure patients. European Journal of Heart Failure Supplements 2006; Vol. 5(1):120.
  36. A.Skvortsov, S.Nasonovа, G.Arbolishvili, A.Sychev, N.Baklanova, V.Mareev, Y.Belenkov. Long-term combined therapy of ACE inhibitor quinapril and ARB valsartan have not additional beneficial effect on HRV parameters compared to monotherapy with either quinapril or valsartan in CHF. European Journal of Heart Failure Supplements 2006; Vol. 5(1):121.
  37. A.А.Скворцов, С.Н.Насонова, А.В.Сычев, Я.А.Орлова, Н.А.Бакланова, В.П.Масенко, В.Ю.Мареев, Ю.Н.Беленков. Эффекты длительной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента квинаприлом, антагонистом рецепторов к ангиотензину II валсартаном и комбинацией квинаприла и валсартана у больных с умеренной хронической сердечной недостаточностью: основные результаты исследования САДКО-ХСН. Кардиология 2006;7:34-52.
  38. A.Skvortsov, S.Nasonova, Y.Orlova, N.Baklanova, V.Mareev, Y.Belenkov. Long term combined therapy with beta-blocker bisoprolol, ACE-I quinapril and ARB valsartan has the greatest hypotensive effect but minimally improves blood pressure profile in patients with CHF. Eur Heart J 2006;27(Abstract Supll):340.
  39. A.А.Скворцов, В.Ю.Мареев, С.М.Челмакина, Н.А.Бакланова, Ю.Н.Беленков. Эффективность и безопасность длительного применения спиронолактона у больных с умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью, получающих оптимальную терапию. Кардиология 2007;10:12-23.
  40. A.Skvortsov, V.Mareev, J.Orlova, S.Chelmakina, N.Baklanova, Y.Belenkov. Long term Spironolactone treatment improves daytime HRV indices in CHF patients, already received optimal therapy. European Journal of Heart Failure Supplements 2007;6(1):119.
  41. A.Skvortsov, V.Mareev,  S.Nasonovа, G.Arbolishvili, G.Litonova, N.Baklanova, Y.Belenkov. Triple combination may provoke hypotension which is associated with RAAS and SAS reactivation in CHF patients. European Journal of Heart Failure Supplements 2007;6(1):123.
  42. A.А.Скворцов, В.Ю.Мареев, Я.А.Орлова, С.М.Челмакина, Н.А.Бакланова, Ю.Н.Беленков. Влияние длительной терапии спиронолактоном на параметры суточной вариабельности ритма сердца и желудочковые аритмии у больных умеренной и тяжелой ХСН, находящихся на оптимальной терапии. Кардиология 2008;2:62-74.





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.