WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

АЛЕМАНОВА

Галина Дмитриевна

ВЛИЯНИЕ ПЕРИОДИЧЕСКОЙ ГИПОБАРИЧЕСКОЙ ГИПОКСИЧЕСКОЙ СТИМУЛЯЦИИ НА ТЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.01.08 Педиатрия

14.03.09 Клиническая иммунология,  аллергология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Оренбург-2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные консультанты:

доктор медицинских наук,

профессор,

Воляник Маргарита Николаевна

член корр. РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор

Балаболкин Иван Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор

Узунова Анна Николаевна

доктор медицинских наук,

профессор 

Скачкова Маргарита Александровна 

доктор медицинских наук,

профессор 

Жестков Александр Викторович

Ведущая организация: Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий

Защита  состоится «____»__________2010 г. в «___» часов на заседании

диссертационного совета Д 208.066.01  при ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава» 

по адресу 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6. http://www.orgma.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Оренбургской государственной медицинской академии 

Автореферат разослан «______»____________________2010.

Ученый секретарь 

диссертационного совета       Соловых Г.Н. 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Бронхиальная астма (БА) принадлежит к числу наиболее распространенных аллергических заболеваний у пациентов всех возрастов и представляет серьезную медико-социальную проблему. За последние годы во всем мире, в том числе и в России, отмечается тенденция к увеличению заболеваемости БА у детей и подростков. Возрастные особенности нервной, эндокринной и иммунной систем подростков определяют различные варианты клинического течения БА (Чучалин А.Г. с соавт., 2004;  Астафьева Н.Г., 2005; Carvajal I. et al., 2005; Yan D.C. et al., 2005).

Основой клинических проявлений и функциональных изменений при БА является хроническое персистирующее воспаление дыхательных путей, регулируемое различными клеточными элементами и медиаторами (Дугарова И.Д. с соавт., 2009; Busse W.W., Lemanske R.F., 2001; Barnes P.J., 2008). Признаки воспаления бронхов сохраняются даже в бессимптомный период заболевания и являются результатом изменений в иммунной системе, а их выраженность коррелирует со степенью тяжести заболевания. Расстройство иммунных механизмов является одним из факторов, влияющих на развитие воспалительных изменений в легких  (Смирнова С.В. с соавт., 2005; Земсков А.М. с соавт., 2007;  Barnes Р.J., 2002). Вместе с тем, взаимосвязь  между тяжестью БА и интенсивностью воспаления остается недостаточно изученной (Bousquet J.  et al., 2000; Cohn  L. et al., 2004). Сложный патогенез БА не ограничивается аллергическим воспалением, но включает в себя и механизмы нейрогенного воспаления с участием нейропептидов, влияющих на течение заболевания (Лев Н.С., 2000; Casale T.B., 2006; By Nakanishi M. et al., 2008).

Степень разработанности проблемы. Особую значимость, наряду с традиционной лекарственной терапией, приобретает применение периодической гипобарической гипоксической стимуляции (ПГГС) для лечения атопической БА, а также повышения резистентности организма к различным неблагоприятным факторам (Меерсон Ф.З. 1981; Воляник М.Н., 1993; Федосеев Г.Б., 2005; Воляник О.В., 2008). Известно, что гипоксия вызывает в организме человека и в экспериментальных условиях полифункциональную ответную реакцию, определенная роль в которой отводится многокомпонентной иммунной системе, находящейся под контролем нейрогуморальной регуляции (Lee A.K. et al, 1994). Основной  механизм лечебного эффекта ПГГС обусловлен активизацией стресс-лимитирующих систем срочной адаптации и формированием структурного следа долговременной адаптации, направленных на компенсацию дефицита кислорода во вдыхаемом воздухе (Воляник М.Н., 1993; Твердохлиб В.П., Меерсон Ф.З., 1994; Архипенко Ю.В., Сазонтова Т.Г., 2005). Положительное влияние ПГГС на течение БА у детей и подростков в плане нормализации показа­телей иммунной системы детерминировано пе­рестройкой регуляторных механизмов, включая как факторы антиоксидантной защиты, так и сдвиги в нейрогуморальной регуляции (Смолягин А.И., 1996).

Следует отметить, что до настоящего исследования не проводилось комплексного изучения особенностей  различных звеньев иммунной системы и нейрорегуляции с участием нейропептидов у больных с атопической БА при проведении курса ПГГС; не определялись последствия комплексной перестройки нейроиммунорегуляции, возникшей в ходе ПГГС, на течение бронхиальной астмы; не разрабатывались комплексные критерии прогнозирования (с оценкой вышеперечисленных механизмов) клинической эффективности ПГГС.

В связи с этим особый научный интерес представляет обоснование клинико-иммунологической эффективности  гипоксибаротерапии и ее влияния на аллергическое воспаление и его нейрогенный компонент у детей и подростков с БА в период ремиссии заболевания, что и определяет актуальность данного исследования.

Цель и задачи исследования

Цель исследования – дать комплексную клинико-иммунологическую оценку гипоксибаротерапии у детей и подростков с атопической бронхиальной астмой, определить возможность прогнозирования ее длительного эффекта и разработать показания к применению этого метода.

Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Установить особенности цитокинового профиля в период ремиссии при  различной степени тяжести  атопической БА у детей и подростков до ПГГС.

2. Сопоставить параметры цитокинового профиля в период ремиссии с тяжестью течения астмы.

3. Изучить динамику цитокинового профиля после ПГГС и через 3 месяца спустя в зависимости от степени тяжести астмы и возраста пациента.

4. Определить концентрацию в периферической крови субстанции Р (СР) у детей и подростков с атопической БА средней тяжести перед ПГГС, после его окончания и через 3 месяца.

5. Оценить показатели клеточного и гуморального иммунитета у пациентов того же возраста с среднетяжелой астмой до и после  ПГГС.

6. Сравнить тяжесть течения астмы на протяжении года, предшествующего ПГГС и последующего за ним, и оценить эффективность гипоксибаротерапии  в зависимости от степени тяжести заболевания перед лечением.

7. Ретроспективно сопоставить клиническую эффективность ПГГС через год после гипоксибаротерапии с исходными показателями иммунитета и нейрогуморального статуса, их динамикой  в процессе ПГГС и уровнем после ее окончания и на этом основании определить критерии прогнозирования вероятности длительного эффекта лечения по отдельным иммунологическим показателям.

8. Разработать математическую модель прогнозирования результата ПГГС по комплексу исходных показателей иммунитета с использованием дискриминантного анализа.

9. Разработать объективные показания к применению гипоксибаротерапии для реабилитации детей и подростков, больных БА.

Научная новизна исследования

Получены новые данные о комплексе изменений иммунного и нейрогуморального статуса у детей и подростков, больных БА в период ремиссии, их особенностях в зависимости от степени тяжести заболевания и возраста ребенка.

Установлено, что иммунная система и состояние нейрогуморального статуса претерпевают выраженные и довольно стойкие изменения при проведении ПГГС, которые являются значимым фактором, оказывающим влияние на дальнейшее течение бронхиальной астмы.

Раскрыт механизм  такого влияния, который заключается в иммунокорригирующем эффекте курса ПГГС, направленном на стимуляцию В - системы иммунитета и приводящем к нормализации сывороточных иммуноглобулинов, снижению уровня ЦИК, содержания провоспалительных цитокинов и нейропептидов.

Выраженность нейрогенного компонента воспаления у детей с бронхиальной астмой в процессе ПГГС изучена впервые  (получен патент на изобретение №2342663 от 27.12.08г. «Способ контроля эффективности лечения нейрогенного воспаления при бронхиальной астме у детей»). Впервые также,  показано позитивное влияние ПГГС на функцию нервной системы у детей с БА (получен патент на изобретение №2231349 от 27.06.04г. «Способ лечения соматической энцефалопатии»).

Впервые доказано, что результат ПГГС зависит от исходной (до лечения) выраженности различных компонентов воспаления: в группе больных с хорошим результатом - выше показатели аллергического воспаления и его нейрогенного компонента,  в группе с неудовлетворительным результатом - выше показатели инфекционного компонента воспаления.

Впервые разработаны критерии прогнозирования длительного эффекта ПГГС по содержанию в периферической крови до и после курса отдельных показателей иммунитета (IL-5, IL-18, относительного количества CD19 – клеток, CD4 – клеток, лимфоцитов, ФП) и нейрогуморального статуса  (СР), а также разработана математическая модель прогнозирования результата лечения по комплексу исходных показателей иммунитета одновременно.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенные исследования позволили обосновать целесообразность применения в лечебных целях ПГГС при атопической БА у детей и подростков и установить дифференцированные показания к применению, для чего следует учитывать параметры иммунитета и нейрогуморального статуса до ПГГС, динамику в процессе лечения и их уровень после гипоксибаротерапии.

Определение указанных параметров до курса ПГГС будет способствовать дифференцированному отбору больных для этого метода лечения. Положительная динамика основных показателей аллергического воспаления уровень IL-5, IL-18, а также содержание IL-18 и субстанции Р в периферической крови после гипоксибаротерапии  позволят прогнозировать длительность сохранения эффекта после ПГГС, что будет способствовать рациональному ведению больных после баролечения.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы работы использованы в реабилитации детей и подростков, страдающих атопической БА разной степени тяжести, имеющих дисбаланс показателей иммунитета и показателей, характеризующих признаки аллергического воспаления и его нейрогенного компонента. Разработанные стандарты по оценке клинической эффективности ПГГС используются в практике баропедиатров. Результаты исследования внедрены в практику отделения баротерапии ГУЗ «Оренбургская областная клиническая больница» (акт внедрения от 15.01.2010г.); отделения восстановительного лечения ГУЗ «Оренбургская областная клиническая больница №2» (акт внедрения от 14.01.2010г.), пульмонологического отделения детского областного Центра аллергологии и клинической иммунологии (акт внедрения от 14.01.2010г.). Материалы диссертации включены в лекционный курс и цикл практических занятий для студентов лечебного и педиатрического факультетов ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава» (акт внедрения от 10.01.09г.). По материалам диссертации получено разрешение на применение новой медицинской технологии «Способ повышения эффективности лечения бронхиальной астмы у детей и подростков с применением гипобарической гипоксической стимуляции» (ФС № 2010/045 от 25.02. 2010 г., федеральный уровень внедрения).

Апробация диссертации

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на Российской научно – практической конференции «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии в педиатрии» (Оренбург, 2003); Межрегиональной конференции биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья «Биохимия: от исследования молекулярных механизмов – до внедрения в клиническую практику и производство» (Оренбург, 2003); III Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004); Юбилейной научной сессии, посвященной 60-летию Оренбургской медицинской академии (Оренбург, 2004); X Съезде педиатров России (Москва, 2005); IV конференции иммунологов Урала (Уфа, 2005); VI Межрегиональной научно – практической конференции врачей Приволжско – Уральского военного округа «Актуальные вопросы военной и практической медицины» (Оренбург, 2005); II Региональной научно – практической конференции Приволжского федерального округа «Педиатрия и хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2005); Межрегиональной научно-практической конференции «Современные вопросы аллергологии и клинической иммунологии в педиатрии» (Оренбург, 2008); Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе»; симпозиуме «Новые возможности в терапии аллергических заболеваний» (Казань, 2009); Х Всероссийской научно – практической конференции «Актуальные вопросы военной и практической медицины» (Оренбург, 2009); на пленарном заседании Оренбургского регионального отделения Союза педиатров России (Оренбург, 2010).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 50 печатных работ, из них 12 в журналах рекомендованных в списке ВАК, получены два патента на изобретение.

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. У детей и подростков с атопической БА в период ремиссии сохраняется дисбаланс иммунитета и изменения нейрогуморального статуса, что проявляется высоким содержанием в периферической крови показателей аллергического воспаления и его нейрогенного компонента (цитокинов и СР).
  2. ПГГС в период ремиссии приводит к значительному улучшению дальнейшего течения астмы, что выражается существенным удлинением ремиссии и уменьшением суммарной балльной оценки основных признаков течения астмы (частоты, тяжести и длительности приступов бронхообструкции, резистентности к лекарственным средствам).
  3. Клиническая эффективность гипоксибаротерапии определяется выраженностью разных компонентов воспаления при БА у детей. У  больных с выраженным аллергическим воспалением и нейрогенным его компонентом клинический эффект ПГГС выше, чем у пациентов с инфекционным компонентом воспаления. Прогнозирование длительного результата  гипоксибаротерапии возможно по отдельным показателям иммунитета и нейрогуморального статуса перед курсом лечения, после его окончания и по динамике этих показателей, а также с помощью математической модели по комплексу показателей иммунитета одновременно.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 204 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 3 глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Работа иллюстрирована 27 таблицами, 10 рисунками. Указатель литературы включает 291 источников, из них отечественных 113 и зарубежных 178. Работа выполнена в Оренбургской государственной медицинской академии (ректор – доктор медицинских наук, профессор В.М.Боев), на кафедре детских болезней (зав. кафедрой – доктор медицинских наук, профессор Л.Ю. Попова).

Исследования проводились на базе Республиканского научного центра адапталогии (приказ МЗ РСФСР № 24 от 11.02.91)  в отделении восстановительного лечения (зав. отделением врач высшей категории – С.П. Даньшин), областном детском Центре аллергологии и клинической иммунологии ГУЗ «Оренбургская областная клиническая больница №2» (главный врач – доктор медицинских наук, Б.Л. Колесников).

Определение иммунологических показателей проводилось в лаборатории областного центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями (зав. лабораторией врач высшей категории – А.Т. Багаутдинов), проблемной лаборатории по изучению механизмов естественного иммунитета ГОУ ВПО ОрГМА (зав. проблемной лабораторией – доктор медицинских наук, профессор А.И. Смолягин), лаборатории Российского кардиологического научно - производственного комплекса МЗ РФ, института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, г. Москва (доктор медицинских наук, профессор В.П. Масенко).

Связь темы  с научными программами

Выполнение диссертационной работы Алемановой Г.Д.  «Влияние периодической гипобарической гипоксической стимуляции на течение бронхиальной астмы у детей и подростков» проводилось в соответствии с планом НИР ОрГМА (номер государственной регистрации 098.00) по рекомендации проблемной комиссии научного центра здоровья детей РАМН в рамках проблемно-тематического плана НИР межведомственного научного Совета по общей патологии и патофизиологии РАМН ПК33. 06 «Патофизиология адаптационных процессов».

Личный вклад автора

Автором составлен дизайн исследования. Проведено планирование и организация исследования по всем разделам диссертации, включая постановку цели и задач,  разработку программы исследования, выбор объектов и методов исследования, определение их объема, сбор информации, анализ и интерпретацию результатов, подготовку данных для оформления новой медицинской технологии, внедрение в практику. Участие автора в сборе материала для исследования более 80%, в анализе и внедрении результатов – 100%.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В  исследование было включено 129 пациентов в возрасте от 7 до 15 лет, в том числе, согласно классификации ВОЗ, 71 ребенок  7-9 лет (девочек-35, мальчиков-36) и 58 подростков 10-15 лет (девочек-26, мальчиков-32), больных верифицированной атопической БА разной степени тяжести, в периоде ремиссии. Диагноз БА верифицирован на основании данных анамнеза, жалоб, клинических симптомов, исследовании функциональных показателей дыхания,  аллергологического обследования.

Основные клинические признаки заболевания (частота, тяжесть и длительность приступов бронхообструкции, резистентность к лекарственным препаратам) оценивались согласно Национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2008) и ранжировались в зависимости от степени  их выраженности по пятибалльной системе. Степень тяжести заболевания определялась по сумме баллов этих четырех показателей. Сумма баллов 4-8 соответствовала легкому течению заболевания, 9-13- средней степени тяжести, от 14 и более - тяжелому течению. Для оценки эффективности лечения в год, предшествующий курсу ПГГС, и в год, последующий за ним, сравнивались основные клинические признаки тяжести течения астмы и длительность ремиссий. Эффект оценивался как хороший при разности баллов в анамнезе и катамнезе в течение года в 4 и более, как удовлетворительный – при  разности в 3 балла и неудовлетворительный – при меньшем количестве баллов.

Распределение больных разного возраста по степени тяжести БА в год, предшествующий ПГГС, представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Распределение больных, страдающих бронхиальной астмой, по степени тяжести до ПГГС (в процентах)

Возраст больных

Легкая степень

(4-8 баллов)

Средняя степень

(9-12баллов)

Тяжелая

степень

(14-20 баллов)

Всего

7-9 лет

8(11,3%)

56 (78,9%)

7(9,86%)

71(55%)

10-15 лет

6 (10,3%)

47(81%)

5(8,62%)

58(45%)

Всего

14(11%)

103(80%)

12 (9%)

129(100%)

В группе исследуемых пациентов как у детей, так и у подростков преобладали больные со среднетяжелым и легким течением БА. Средняя продолжительность болезни в годах составила у детей 3,70±0,33 лет, а у подростков 4,53±0,34 лет.

Курс ПГГС в условиях многоместной медицинской гипобарической барокамеры «Урал-1» проводили по стандартной  методике. Длительность лечения составила 24 сеанса продолжительностью 1 час. Адаптация к барокамерной гипоксии осуществлялась путем постепенного подъема детей со скоростью 2-3м/сек, начиная с «высоты» 1000 метров, с ежедневным прибавлением по 500 метров до конечной высоты 3500 метров. Спуск осуществлялся со скоростью 1-3/ м в секунду.

Перед проведением гипоксибаротерапии все пациенты были в состоянии ремиссии, которая у половины из них длилась 3- 6 месяцев и значительно реже 10 – 11 месяцев. У всех больных наступление ремиссии было обусловлено рациональной базисной терапией.

У всех больных учитывалась динамика клинического состояния в процессе гипоксибаротерапии и в течение года после нее. Инструментальные методы изучения состояния системы дыхания  включали исследование функции внешнего дыхания на аппарате Microlab, определение пиковой скорости выдоха (ПСВ) с использованием стандартного портативного пикфлоуметра (РЕМ Clement Clarke, Англия).

Оценка иммунного статуса проведена по параметрам клеточного и гуморального иммунитета у больных с БА до и после ПГГС. Фагоцитарная активность нейтрофилов периферической крови оценена путём определения фагоцитарного числа и фагоцитарного индекса по отношению к тест - культуре St. aureus. Субпопуляционный состав лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD19+)  изучался в реакции иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител («Сорбент», Москва). Уровень IgA, IgM, IgG сыворотки крови определялся в реакции иммунодиффузии, общего IgЕ - методом ИФА с использованием наборов фирмы «АлкорБио». Содержание  циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) изучали в реакции преципитации с раствором полиэтиленгликоля. Содержание цитокинов IL- 1, IL-4, IL-5, IL-18, IFN- и уровень субстанции Р определяли в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа. Продукцию IFN- и IL-4 определяли также в тесте in vitro. Продукцию цитокинов стимулировали добавлением в среду Конканавалин А (КонА, Германия). Исследования проводились на стандартных наборах: 000 "Протеиновый контур", Biosource international (USA), Bender Medsustens (USA), Реninsula (USA).

       Анализ отклонения показателей иммунограммы у каждого конкретного больного оценивался по методу А.В. Караулова (1999).         Степень выраженности иммунных расстройств (СИД) оценивалась также по методу А.М. Земскова (2006) с использованием универсальной формулы:

СИД = (

Показатель конкретного больного

- 1) х 100

Показатель принятый за норму

Если рассчитанная величина имеет знак «минус», то это соответствует недостаточности данного параметра (супрессия), а при знаке «плюс» - его увеличению (стимуляция).

       Региональные возрастные нормы уровня IL- 1, IL-5, IL-18, СР были разработаны нами при обследовании 10 практически здоровых детей, не имеющих аллергических заболеваний и наследственной предрасположенности к ним. В качестве региональных нормативных значений остальных показателей использовались данные, полученные в проблемной лаборатории ОрГМА.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием традиционных методов одномерного статистического анализа (Шиган Е.Н., 1986). Сравнение оценок показателей проводилось на основе параметрических (t-критерий) и непараметрических (Колмогорова-Смирнова, U-критерий Уилкоксона) критериев (Айвазян С. А. с соавт., 1983; Закс Л., 1976). Использование метода дискриминантного анализа для разработки алгоритма прогнозирования эффективности ПГГС осуществлялось в соответствии с рекомендациями С.А.Айвазян с соавт. (1989). Результаты обрабатывались с помощью программы  STATISTICA 7.0 с использованием модуля «Дискриминантный анализ». Для выявления возможной связи между количественными признаками использовался метод ранговой корреляции Спирмена (Закс Л., 1976). Полученные различия считали достоверными при значениях р< 0,05. Расчеты осуществлялись с применением пакета статистического анализа данных STATISTICA 7.0 (Боровиков В.П., 2001). Построение таблиц проводилось в среде EXCEL 2003. Формирование итогового документа проводилось с использованием текстового редактора WORD 2003.

Результаты собственных исследований

Проведенные исследования показали, что у всех больных БА в период ремиссии при отсутствии клинических проявлений заболевания и изменений со стороны функции внешнего дыхания сохраняется повышенное содержание в сыворотке крови цитокинов IL-1β, IL-4, IL-5, IL-18 и нейропептида СР.

Подавляющее большинство изученных параметров цитокинового профиля при всех степенях тяжести астмы было статистически достоверно выше у подростков, чем у детей. Среднее значение концентрации в сыворотке крови СР, которая определялась только при среднетяжелой астме, также было достоверно больше у подростков, чем у детей (р<0,05).

Как следует из таблиц 2 и 3, у детей уровень трех показателей цитокинового профиля (IL-5, IL-18, IFN-γ), а у подростков двух показателей (IL-1β, IL-18) статистически достоверно увеличивался при нарастании степени тяжести астмы; кроме того, у подростков уровень IL-5 был достоверно выше при тяжелой степени  заболевания, чем при средней и при легкой.

Таблица 2.

Уровень цитокинов в сыворотке крови детей в периоде ремиссии в зависимости от степени тяжести БА (М+m)

Показа-

тели

Норма

Степень тяжести бронхиальной астмы

Легкая

(1)

Средняя

(2)

Тяжелая

(3)

IL-1β г/мл

31,08±1,1

42,0±2,66

72,64±4,21*

62,70±11,05

IL-4 пг/мл

18,5±1,5

97,2±8,36

135,04±3,26*

104,08±4,33 ***

IL-5 пг/мл

4,4±0,48

8,66±1,1

14,11±1,16*

17,32±1,31**

IL-18пг/мл

81,0±3,79

116,0±16,29

247,7±24,77*

353,67±11,45**  ***

IFN-γпг/мл

26,7±2,7

23,92±2,61

56,50±3,25*

97,61±8,44**  ***

Примечание: здесь и  в табл. 3

курсив (р<0,05) - в сравнении с нормой;  * (р<0,05) - в сравнении  легкой и среднетяжелой степенью астмы; ** (р<0,05) - легкой и тяжелой степенью астмы; *** (р<0,05) - среднетяжелой и тяжелой степенью астмы

Таблица 3.

Уровень цитокинов в сыворотке крови подростков в периоде ремиссии в зависимости от степени тяжести БА (М+m)

Показа-

тели

Норма

Степень тяжести бронхиальной астмы

Легкая

(1)

Средняя

(2)

Тяжелая

(3)

IL-1β пг/мл

31,08±1,1

57,34±3,58

67,04±3,34*

105,62±10,68**  ***

IL-4 пг/мл

18,5±1,5

119,0±6,52

74,97±5,68*

132,9±5,98**  ***

IL-5 пг/мл

4,4±0,48

36,67±0,88

27,28±4,82

67,49±4,51**  ***

IL-18 пг/мл

81,0±3,79

209,3±12,72

377,82±7,98*

493,67±4,33** ***

IFN-γ пг/мл

26,7±2,7

78,25±7,55

65,88±2,86*

58,2±5,57**  ***

Таким образом, вне зависимости от возраста в период ремиссии уровни в сыворотке крови IL-5 и IL-18, отражающих выраженность аллергического воспаления, позволяют оценить тяжесть течения астмы. Относительно IFN-γ следует учитывать возможность противоположных его сдвигов (снижение, повышение) при БА (Удалова В.А. с соавт., 2005); IFN-γ ингибирует иммунологические реакции, связанные с активацией Th-2 типа, и, являясь антагонистом IL-4, оказывает супрессивное действие на выработку IgЕ и, таким образом, может препятствовать развитию аллергического воспаления (Зайцева О. В. с соавт., 2000). 

Определение у больных с среднетяжелой астмой двух показателей цитокинового профиля (IL-4 и IFN-γ) в сыворотке крови и в стимулированном in vitro тесте с КонА показало, что оба параметра вне зависимости от метода определения у обеих возрастных групп больных достоверно (р<0,05) выше нормальных значений, но достоверно не отличаются в зависимости от возраста. 

При изучении иммунограммы у больных со среднетяжелой астмой было выявлено у детей  отклонение от нормальных значений 10 показателей из 20, а у подростков – 14; из них 8 показателей совпадали в том и другом возрасте и имели однонаправленные изменения (6 было выше нормы и 2 ниже). Вне зависимости от возраста были повышены все основные параметры аллергического воспаления: кроме указанных выше цитокинов (IL-1β, IL-4, IL-5, IL-18), абсолютное количество СD19-клеток, относительное количество эозинофилов, уровень общего IgЕ, а также основной показатель нейрогенного воспаления – СР.

Полученные нами результаты совпадают с данными литературы, которые являются традиционными для данной категории больных. На резкое возрастание уровня IgЕ у подростков с атопической БА указывают К. И. Пагава с соавт. (2004). На увеличение содержания СD19 – клеток как на признак  аллергического воспаления при астме указывают А. В. Туев и В. Ю. Мишланов  (2001). СР усугубляет иммунный дисбаланс и способствует развитию хронического воспалительного процесса в бронхах (Лев Н. С., 2000; Connor T. et al 2004; Groneberg D. A. et al, 2004).

  Отклонения показателей иммунограммы у каждого конкретного больного были оценены по градации А. В. Караулова (1999), согласно которой отклонение более 75% показателей свидетельствует о 4 степени дисбаланса иммунитета, 51-75% показателей - о 3 степени, 26-50% показателей - о 2 степени и отклонение 25% и менее - о 1 степени, которая считается транзиторной.

Проведенный анализ показал, что при среднетяжелой астме в период ремиссии изменения показателей клеточного звена иммунитета достоверно более выражены у подростков, чем  у детей: дисбаланса клеточного звена иммунитета не отмечалось в подростковом возрасте у 20% больных, а в детском - у 50% пациентов.

Дисбаланс гуморального звена иммунитета выявлялся чаще, чем клеточного: изменения его показателей имелись у всех больных в период ремиссии, причем 4 степень дисбаланса иммунитета у детей имела место у 91,7%, а у подростков – у 73,3% больных.

  Для сравнения дисбаланса клеточного и гуморального иммунитета степень выраженности выявленных иммунных расстройств  (СИД) была также оценена по методу А. М. Земскова (2006); при этом сравнивались степень отклонения средних величин изученных параметров у 2 групп больных разного возраста. Было установлено, что подавляющее большинство показателей клеточного звена иммунитета как у детей (93,3%), так и у подростков (86%) соответствовало 1 степени изменения, которая не учитывалась. Только единичные показатели имели 3 степень отклонения: у детей выявлено увеличение среднего значения относительного содержания эозинофилов, а в подростковом возрасте, кроме относительного содержания эозинофилов, увеличено абсолютное количество СD19 – клеток. Третья степень иммунных расстройств средних значений показателей гуморального иммунитета отмечена в 3 раза чаще у детей по сравнению с подростками (60 и 20% всех показателей соответственно).

Все сказанное подтверждает сохранение дисбаланса иммунитета в периоде ремиссии при БА у детей и подростков.

Сопоставление клинических данных, оцененных в течение года, предшествующего ремиссии, с параметрами цитокинового профиля во время ремиссии у 129 больных с разной степенью тяжести астмы выявило положительные средние корреляции клинических показателей (в баллах) с содержанием IL-5, IL-18 в сыворотке крови (r+0,68, р<0,05; r+0,65, р<0,05). С остальными изученными параметрами цитокинового профиля клинические данные не коррелировали.

На следующем этапе работы проведена оценка эффективности использования ПГГС в лечении детей и подростков, страдающих атопической БА, с типичными клинико-иммунологическими параметрами. Поскольку курс ПГГС допустимо проводить только во время ремиссии, то ее влияние на иммунологические показатели  изучалось в этот период – перед, сразу после курса лечения в барокамере и 3 месяца спустя. В течение этого срока у всех больных сохранялось состояние ремиссии.

Анализ динамики изученных показателей цитокинового профиля и нейрогуморальной регуляции показал, что ПГГС оказывает корригирующее влияние на указанные показатели у больных БА и что выраженность этого влияния зависит от тяжести заболевания и возраста ребенка (Рис. 1).

Положительная динамика цитокинов тем больше проявляется, чем меньше тяжесть астмы, и у детей выражена больше, чем у подростков. Так, у детей с легкой и средней степенью тяжести заболевания в результате ПГГС концентрация 4-х исследованных цитокинов (IL-1β, IL-4, IL-5, IL-18) в сыворотке крови статистически достоверно понизилась, а уровень IFN-γ достоверно повысился.

У пациентов с легкой астмой уровни всех цитокинов, кроме IL-5, достигли нормальных значений, а при средней степени тяжести астмы показатели почти всех цитокинов (кроме IL-5) и СР (определялась при средней степени тяжести астмы) не достигли нормального значения. При тех же степенях тяжести астмы в подростковом возрасте достоверно уменьшилась только концентрация IL-4 и IL-5, а также СР, при этом контрольного значения достиг только уровень IL-5 при астме средней тяжести.

Рис.1. Динамика цитокинов (пг/мл) после ПГГС у пациентов различного возраста с разной степенью тяжести БА.

Примечание: * - достоверное уменьшение показателя после-через3 месяца ПГГС (р<0,05); ** - достоверность различий по сравнению с нормой (р<0,05)

Определение двух показателей цитокинового профиля (IL-4 и IFN-γ) не только в сыворотке крови, но и в стимулированном  in vitro тесте с КонА показало, что при использовании обоих методов исследования после курса ПГГС выявляются однонаправленные отклонения концентрации и IL-4 (уменьшение) и IFN-γ (тенденция к повышению).

В процессе гипоксибаротерапии отмечается также положительная динамика показателей иммунограммы. У детей до курса ПГГС достоверно отличалось от возрастной нормы 10 показателей иммунограммы, а после него – 6. У подростков достоверно отличалось от возрастной нормы до лечения 14 показателей иммунограммы, после ПГГС – 12.

Курс ПГГС у больных обеих групп приводил к достоверному снижению относительного содержания СD3 - клеток и сегментоядерных нейтрофилов по сравнению с контрольными значениями, уровень эозинофилов достиг нормального значения. Более существенные изменения у больных обеих групп после курса ПГГС наблюдались среди показателей гуморального иммунитета, что выражалось в пятикратном снижении уровня общего IgЕ, снижении ЦИК почти в 1,5 раза и повышении содержания IgА, IgМ.

Хотя дисбаланс иммунных показателей был не совсем  идентичен у больных разного возраста, но курс ПГГС привел у детей обеих групп к достоверному изменению (снижению) одних и тех же трех показателей воспаления: относительного содержания эозинофилов, количества общего IgЕ и ЦИК.

Таким образом, высокие показатели аллергического воспаления и его нейрогенного компонента, сохраняющиеся в периоде ремиссии БА, снижаются под влиянием гипоксибаротерапии, но, хотя выраженность того и другого воспаления уменьшается, показатели иммунограммы, цитокинового профиля и СР полностью не нормализуются.

Клиническая эффективность гипоксибаротерапии была изучена по данным катамнеза через год после ПГГС по результатам клинического наблюдения, анкетирования и медицинской документации у 100 пациентов (50  детей и 50 подростков).

Для оценки эффективности лечения в год, предшествующий курсу гипоксибаротерапии, и в год, последующий за ним, сравнивались 4 основных клинических признака тяжести течения астмы и длительность ремиссий.

Анализ полученных результатов показал, что курс ПГГС приводит к улучшению течения БА у пациентов на протяжении года, которое проявлялось существенным удлинением ремиссий у большинства больных и уменьшением суммарной балльной оценки. В год, предшествующий лечению, у половины больных (49%) ремиссии были сравнительно короткими (3-6 месяцев) и только у 17% больных они длились 10-11 месяцев. После лечения у 10% больных приступов в течение года не было, а у 69% были ремиссии длительностью 10-11 месяцев, короткие ремиссии (3-6 месяцев) отмечались только у 5% больных. Хороший  эффект был констатирован более чем у половины больных (54%), удовлетворительный – у 25% и неудовлетворительный – у 21% больных.

В группах больных с хорошим результатом гипоксибаротерапии значительно чаще уменьшалась степень тяжести астмы, чем у больных остальных групп (табл.4).

Таблица 4

Динамика тяжести  бронхиальной астмы под влиянием ПГГС (количество больных)

Группы больных

Степень тяжести

Год до  ПГГС

(n=100)

Год после ПГГС

  (n=100)

Уменьше-ние  сте-пени  тяжести

после ПГГС

Степень тяжести

Лег-кая

Сред-

няя

Тяже-лая

Хороший результат (n=54)

Легкая

7

7

-

-

-

Средняя

40

38

2

-

38

Тяжелая

7

1

5

1

6

Удовлетворит. результат (n=25)

Легкая

1

1

-

-

-

Средняя

19

8

11

-

8

Тяжелая

5

-

-

5

-

Неудовлетв. результат (n=21)

Легкая

-

-

-

-

-

Средняя

16

5

11

-

5

Тяжелая

5

-

1

4

1

Как следует из таблицы 4 уменьшение степени тяжести заболевания в группе с хорошим эффектом лечения наступило у 44 больных из 54 (81,5%),  в группе с удовлетворительным эффектом – у 8 из 25 (32%) и с неудовлетворительным эффектом – у 6  из  21 (28,6%). 

При сравнении эффективности лечения в зависимости от возраста пациентов особых различий не выявлено, но результат лечения зависел от степени тяжести заболевания. Хороший эффект чаще отмечался при легкой астме (77,8%), реже при среднетяжелой (53,3%) и тяжелой (43,7%), а частота удовлетворительного и неудовлетворительного эффекта, наоборот, несколько увеличивалась при нарастании степени тяжести заболевания (Рис. 2).

Легкая степень астмы

Среднетяжелая астма

Тяжелая степень астмы

Рис.2. Результат ПГГС в зависимости от степени тяжести астмы

Положительное влияние ПГГС на течение БА у детей и подростков в плане нормализации показателей иммунной системы, очевидно, было детерминировано перестройкой регуляторных механизмов, включая не только сдвиги в нейрорегуляции, но и в антиоксидантной защите. Из проведенных ранее исследований известно, что у больных БА в период ремиссии отмечалась активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Положительное влияние ПГГС на процессы липопероксидации выражалось в достоверном снижении уровня диеновых конъюгатов и повышении каталазы (Г.Д. Алеманова, 1994), а также повышении концентрации церулоплазмина, который обладает наибольшей активностью в отношении активных форм кислорода (А.И. Смолягин, 1996). В свете полученных данных можно полагать, что увеличение антиоксидантной активности после курса ПГГС может свидетельствовать о мобилизирующем эффекте адаптации на антиоксидантный статус организма. Результат  возрастания этого статуса может иметь отношение как к улучшению течения БА, так и для нормализации иммунологических показателей. Анализируя механизмы регуляции, с которыми возможно связана нормализация иммунологических показателей и улучшение течения БА следует отметить, что в ходе ПГГС происходит перестройка активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, которая характеризуется повышением 11- ОКС в крови с преобладанием физиологически активной, свободной фракции гормона. Курс ПГГС приводит также к  снижению уровня гистамина в крови, одного из медиаторов аллергических реакций (Воляник М.Н., 1993). Биохимические сдвиги при ПГГС могут иметь непосредственное отношение как к улучшению течения заболевания, так и для положительной динамики иммунологических показателей у больных с БА. Полученные результаты позволяют заключить, что известная эффективность лечебного действия ПГГС у больных БА обусловлена несколькими факторами: возрастанием мощности симпатоадреналовой системы,  снижением уровня гистамина, усилением антиоксидантной активности, снижением уровня нейропептидов, провоспалительных цитокинов, относительного содержания эозинофилов, ЦИК, общего IgЕ и нормализацией сывороточных иммуноглобулинов.

Для решения вопроса о возможности прогнозирования эффективности ПГГС по отдельным иммунологическим показателям было ретроспективно проведено сравнение у трех групп больных с известным результатом лечения параметров иммунитета и СР до баротерапии, после нее и 3 месяца спустя. 

Во всех группах больных до курса ПГГС многие изученные параметры были отклонены от контрольных значений: по сравнению с нормой было значительно повышено содержание в крови параметров цитокинового профиля и СР (то есть показателей аллергического воспаления и его нейрогенного компонента), а также увеличено количество ЦИК и абсолютное и относительное количество лимфоцитов, что говорит как об аллергическом, так и инфекционном компоненте процесса.

Только в группе с хорошим эффектом лечения превышало норму относительное содержание СD19 – клеток, что является одним из признаков аллергического воспаления при БА (Туев А.В., Мишланов В.Ю., 2001). В группах с хорошим  и удовлетворительным результатом лечения было повышено относительное количество эозинофилов и снижен ФП, но оба эти параметра оставались в пределах контрольных значений в группе больных с неудовлетворительным результатом лечения, что указывает на неодинаковую выраженность тех и других компонентов воспаления в группах больных с разным результатом ПГГС.

В группах больных с неудовлетворительным и удовлетворительным эффектом лечения было снижено абсолютное и относительное количество СD4–клеток, которые оставались в пределах нормы в группе с хорошим результатом лечения, что подтверждает разный иммунный статус больных этих групп.

При ретроспективном сравнении у трех групп больных с известным результатом лечения показателей иммунитета и СР перед курсом прерывистой барокамерной гипоксии было выявлено 9 параметров, статистически достоверно различавшихся в группах с разным эффектом, который имел связь с данными показателями. У больных с хорошим клиническим результатом, по сравнению с группой с неудовлетворительным результатом, перед курсом ПГГС были выше содержание  IL-5, IgМ и СР, абсолютное количество лейкоцитов, относительное количество СD4– клеток, СD3–клеток и СD19–клеток, но были ниже относительное  количество лимфоцитов и ФП.

Таким образом, для больных с хорошим клиническим эффектом характерны более высокие показатели аллергического воспаления и его нейрогенного компонента, выше содержание  относительного количества СD4–клеток и менее выраженный инфекционный компонент воспаления (меньшее относительное содержание лимфоцитов и более низкий ФП). Это соответствует данным литературы, указывающим, что для более тяжелого течения астмы характерно нарастание количества лимфоцитов (Туев А.В., Мишланов В.Ю., 2001) и дисфункция фагоцитарного звена иммунитета (Мизерницкий Ю. Л с соавт., 2005; Митин Ю. А., Нестерова А. В., 2005).

При достоверных различиях до курса ПГГС средних значений показателей в разных группах, их можно использовать для прогнозирования эффекта лечения у конкретного больного только при различном разбросе величины показателя в  группах: если разброс в группах существенно различается,  вероятность прогнозирования эффекта становится возможной.

При учете у больных в группах с разным эффектом разброса каждого из 9 иммунологических показателей, с которыми имел связь результат лечения, было выявлено несколько отдельных параметров крови, позволяющих прогнозировать перед курсом ПГГС вероятность ее эффекта. Средние значения этих показателей и их разброс в разных группах приведены в таблице 5.

Анализ приведенных в таблице данных показывает, что у больных БА в период ремиссии перед курсом ПГГС вероятность хорошего эффекта можно прогнозировать при высоком содержании IL-5 (более 60пг/мл), СР (более 110пг/мл), относительного количества СD19–клеток (больше 25%) и СD4– клеток (больше 45%) и при низком относительном содержании лимфоцитов (меньше 45%), т. е. при выраженном аллергическом воспалении и его нейрогенном компоненте, высоком содержании СD4– клеток; вероятность  неудовлетворительного эффекта можно прогнозировать при сравнительно небольшом содержании СР (меньше 10пг/мл) и высоком ФП (больше 65%), последний позволяет предполагать более выраженный инфекционный компонент воспаления в группах с неудовлетворительным результатом лечения по сравнению с другими группами.

Таблица 5.

Существенные (для прогнозирования) различия показателей до лечения в группах больных с разным результатом ПГГС

Показа-

тели

Средние значения показателей, достоверно различающихся в сравниваемых группах

Разброс показателя в разных группах

Хороший

Результат

n=55

Неудовлетво-рительный результат

n=22

Хороший

Результат

n=55

Удовлетвори-тельный результат

n=23

Неудовлет. результат

n=22

IL-5 пг/мл

29,48±5,11

11,15±2,60

7 - 108

9 59

6 17

СР пг/мл

66,08±12,0

29,23±10,01

15 - 208

16 110

7 106

СД19 (%)

21,51±0,88

14,55±0,23

12 32

11 22

11 21

СД(%)

42,36±1,75

34,36±2,42

20 58

21 41

15 23

Лимф. (%)

49,91±2,14

69,68±2,68

33 78

47 72

50 88

ФП  (%)

45,75±1,41

58,14±1,82

36 - 64

37 - 64

36 - 74

Для определения частоты, с которой указанные показатели позволяют заранее прогнозировать эффективность ПГГС, они были изучены у каждого больного данной группы с известным результатом лечения. При этом было установлено, что наиболее часто (у 65% больных) прогнозировать вероятность хорошего эффекта можно по относительному количеству СD4– клеток, остальные 4 показателя информативны примерно с одинаковой частотой (в 30 – 36% всех случаев). У части больных группы  результаты прогнозирования были положительны более чем по одному показателю. При использовании всех показателей вероятность хорошего эффекта может быть определена более чем у половины больных. Неудовлетворительный эффект лечения может быть прогнозирован перед курсом ПГГС по содержанию в периферической крови СР у 30% больных и по ФП у 29% больных; следовательно, неудовлетворительный эффект по отдельным иммунологическим показателям так же может быть выявлен более чем у половины больных.

Для разработки прогноза эффективности лечения по множеству признаков у всех (или почти у всех) больных был использован метод линейного дискриминантного анализа, основанный на ретроспективном сопоставлении тех же иммунологических параметров у трех групп больных с известным результатом лечения с помощью программы STATISTIKA 7,0 (модуль «Дискриминантный анализ»).

Для построения дискриминантных функций, являющихся линейной комбинацией анализируемых  признаков, дающих прогноз лечения, были сопоставлены исходные данные у 3 классов (групп) пациентов с известным результатом лечения.

Каждый ребенок характеризовался 26 количественными признаками (содержание в периферической крови до лечения параметров цитокинового профиля, нейропептида СР и показателей иммунограммы).

Прежде всего было установлено, что наиболее информативными (статистически достоверными) признаками для построения функции прогноза лечения являются следующие 10 параметров до лечения: относительное содержание СD19–клеток и лимфоцитов, ФП, относительное содержание сегментоядерных нейтрофилов, количество IL-5, IL-18, IL-4, относительное содержание СD4–клеток, абсолютное содержание СD3–клеток и IFN-γ.

На основании этих 10 статистически достоверных факторов прогнозирования результатов лечения были выведены 3 математические формулы, позволяющие прогнозировать эффект лечения у конкретного больного. Формула является дискриминантной функцией: F1 соответствует хорошему эффекту, F2 – удовлетворительному эффекту, F3 – неудовлетворительному эффекту. Для каждой формулы рассчитывается своя константа и свои коэффициенты (со знаком «+» или «-») для всех 10 информативных признаков, введенных в формулу. Результатом подсчета формулы (ее значением) является сумма соответствующей  константы и произведений 10 числовых значений показателей на свой коэффициент.

Формулы для индивидуального прогнозирования эффекта имеют следующий вид:

F1=-72,63 + 1,30 х СD19(%) + 0,34 х Лимф.(%) + 0,53 х ФП(%) + 0,16 х С/я(%) + 0,19 х IL-5 + 0,08 х IL-18 + (-0,33) х IL-4 + 0,39 х СD4(%) + 7,16 х СD3абс. + 0,24 х IFN-γ.

F2 =-64,72 + 1,08 х СD19(%) + 0,31 х Лимф.(%) + 0,54 х ФП(%) + 0,16 х С/я(%) + 0,13 х IL-5 + 0,09 х IL-18 + (-0,01) х IL-4 + 0,31 х СD4(%) + 5,59 х СD3абс. + 0,22 х IFN-γ.

F3=-79,40 + 1,15 х СD19(%) + 0,42 х Лимф.(%) + 0,64 х ФП(%) + 0,08 х С/я(%) + 0,08 х IL-5 + 0,09 х IL-18 + (-0,04) х IL-4 + 0,39 х СD4 (%) + 7,17 х СD3абс. + 0,23 х IFN-γ.

Имеющиеся у пациента 10 количественных показателей, вносятся во все 3 функции.  Если значение F1 больше, чем значение  F2 и F3, то пациент попадает в класс один и у него прогнозируется хороший эффект лечения. Если значение  F2 больше, чем F1 и F3, то пациент попадает в класс 2 и у него прогнозируется удовлетворительный результат лечения. Если значение F3 больше значений  F1 и  F2, то пациент попадает в класс 3 и у него прогнозируется невысокий результат лечения. Если F1 = F2 = F3, то  прогноз не определен.

Кроме того, были разработаны дополнительные признаки прогнозирования течения астмы на протяжении года после курса ПГГС, основанные на динамике показателей в процессе гипоксибаротерапии и их уровне сразу после курса лечения.

При ретроспективном сравнении у трех групп больных с известным результатом лечения показателей иммунитета и СР и при учете разброса этих показателей у больных каждой группы было определено несколько отдельных параметров сыворотки крови, позволяющих сразу после курса ПГГС прогнозировать длительность его эффекта на протяжении года (табл. 6).

Как следует из этой таблицы, в группе больных с хорошим эффектом содержание в сыворотке крови IL-18 было достоверно меньше, а содержание СР достоверно больше чем, в группе больных с неудовлетворительным эффектом лечения. При учете разброса этих показателей у больных разных групп выявлено, что сразу после курса ПГГС вероятность хорошего эффекта можно прогнозировать при содержании в сыворотке крови  IL-18 меньше 140 пг/мл, вероятность хорошего и удовлетворительного эффекта – при концентрации СР больше 30 пг/мл; вероятность неудовлетворительного эффекта можно  прогнозировать при содержании IL-18  больше 400 пг/мл.

Таблица 6.

Существенные (для прогнозирования) различия показателей после лечения в группах больных с разным результатом ПГГС

Показа-

тели

Средние значения показателей, достоверно различающихся в сравниваемых группах

Разброс показателя в разных группах

Хороший результат

n=14

Неудовлетворительный результат

n=11

Хороший результат

n=14

Удовлетв. результат

n=12

Неудовлетв. результат

n=11

IL-18 пг/мл

204,99±27,17

345,0±50,66

47 - 366

147 375

250 - 423

СР пг/мл

49,47±10,57

8,50±10,0

8 - 84

13 78

9 29

Интерес также представляют особенности динамики изучаемых параметров периферической крови под влиянием ПГГС, которая была не идентична у больных с разным результатом лечения. Больше показателей статистически достоверно изменилось в группе больных с хорошим эффектом (12 из 26) и  несколько меньше (10 показателей) в группе с удовлетворительным  и еще меньше (8 показателей) в группе с  неудовлетворительным эффектом.

Динамика подавляющего большинства этих параметров была положительной. Ухудшение изучаемых параметров в процессе гипоксибаротерапии отмечалось очень редко. В группе с хорошим результатом лечения снизилось относительное содержание СD4– клеток, но оставалось в пределах нормы.  В группах с неудовлетворительным и удовлетворительным результатом лечения увеличилось относительное содержание СD8 – клеток, в группе с удовлетворительным эффектом еще больше, чем до лечения, достоверно снизилось относительное содержание СD3–клеток. 

Анализ динамики показателей в процессе гипоксибаротерапии у каждого больного выявил существенные различия степени уменьшения двух показателей, занимающих существенное место в аллергическом воспалении (IL-5, IL-18), у больных разных групп. После курса ПГГС уменьшение сывороточного содержания IL-5 в группе больных с хорошим эффектом лечения колебалась в пределах 1,2– 11,3 раза, в группе с удовлетворительным эффектом – в пределах 1,2 – 1,6 раза, с неудовлетворительным эффектом – в пределах 1,3 – 1,4 раза. Содержание IL-18 изменилось не у всех больных, максимальное уменьшение его содержания в группе больных с хорошим эффектом в 7,6 раза, с удовлетворительным – в 1,7 раза, с неудовлетворительным эффектом – в 1,2 раза.

Таким образом, установлена возможность прогнозирования хорошего эффекта при уменьшении после курса баролечения содержания IL-5 и IL-18 более чем в два раза.

Через 3 месяца после гипоксибаротерапии у больных были  определены только 4 параметра цитокинового профиля (IL-1β,IL-4, IL-5,IFN-γ) и СР. К этому сроку все исследуемые показатели не имели  статистически достоверных различий в группах больных с разным эффектом лечения.

Важно учитывать, что в группах с хорошим и удовлетворительным эффектом после гипоксибаротерапии уменьшилась выраженность аллергического воспаления (содержание IL-4, IL-5, IL-18) и его нейрогенного компонента (СР), а также достоверно уменьшились уровень общего IgE и относительное содержание эозинофилов, а количество IFN-γ - достоверно увеличилось; причем содержание IL-5 в группе с удовлетворительным эффектом и СР в обеих группах стало  достоверно меньше только через 3 месяца после курса гипоксибаротерапии, что свидетельствует о наличии структурного следа долговременной адаптации; остальные показатели были достоверно меньше уже сразу после курса ПГГС. Увеличение содержания IFN-γ, вероятно, связано с его противовоспалительным действием. 

Три показателя аллергического воспаления (IL-4, IgE и относительное количество эозинофилов) уменьшились после лечения и у больных 3-ей группы с неудовлетворительным результатом лечения, но, в отличие от двух групп больных с лучшим клиническим эффектом, в группе с неудовлетворительным результатом лечения содержание параметров цитокинового профиля (кроме IL-4) и СР достоверно не изменилось.

Таким образом, полученные данные  свидетельствуют, что у пациентов, больных БА, в период ремиссии сохраняется значительное повышение сывороточных показателей воспаления, но в группах больных с разным результатом ПГГС перед курсом гипоксибаротерапии отмечаются разный иммунный статус и неодинаковая степень выраженности отдельных компонентов воспаления, что оказывает существенное влияние на эффективность ПГГС. Показатели аллергического воспаления и его нейрогенного компонента повышены у больных всех групп, но в большей степени в группе с хорошим результатом лечения. В группе  с неудовлетворительным результатом уровень показателей аллергического воспаления ниже, но более выражен инфекционный компонент воспаления. Кроме того, различия в иммунном  статусе больных разных  групп  проявляются снижением относительного содержания СD4– клеток у больных с удовлетворительным и неудовлетворительным эффектом лечения.

Установлено также, что динамика сывороточных показателей под влиянием ПГГС не идентична у групп больных с разным эффектом лечения. В группах с хорошим и удовлетворительным эффектом после лечения достоверно снизились все основные показатели аллергического воспаления и СР, а в группе с неудовлетворительным эффектом выраженность аллергического воспаления уменьшилась в значительно меньшей степени и сохранялась на прежнем уровне концентрация основного показателя нейрогенного компонента воспаления – СР, которая достоверно снизилась в остальных группах через 3 месяца после окончания курса.

Сравнение динамики показателей у больных разных групп и изучение  ее у каждого конкретного больного с учетом разброса показателей у больных разных групп дало возможность выявить ряд показателей, позволяющих заранее (перед курсом ПГГС и сразу после ее окончания) прогнозировать вероятность эффективности лечения на протяжении года после гипоксибаротерапии.

Было установлено, что ПГГС более эффективна у больных с выраженным аллергическим воспалением и его нейрогенным компонентом. Вероятность хорошего ее эффекта можно прогнозировать при высоких некоторых показателях того и другого воспаления и при высоком содержании СD4– клеток, а  дополнительно уточнить длительность эффекта сразу после лечения можно  по динамике показателей воспаления (снижение) и их уровню.

При этом наиболее информативными оказываются до лечения высокая концентрация IL-5 и СР, а сразу после лечения низкая концентрация  IL-18, но еще относительно высокая концентрация СР, которая тоже снижается  под влиянием гипоксибаротерапии, но достигает достоверного уменьшения только через 3 месяца спустя (благодаря наличию адаптивной памяти).

Таким образом, значимым  показателем и до, и после лечения оказывается выраженность нейрогенного компонента воспаления, которое впервые изучено при гипоксибаротерапии больных БА детей (патент на изобретение №2342663 от 27 декабря 2008 г. «Способ контроля эффективности лечения нейрогенного воспаления при бронхиальной астме у детей»).

Возможность прогнозирования эффективности ПГГС перед началом курса по отдельным иммунологическим показателям и по разработанной модели индивидуального прогноза по множеству исходных признаков позволит более дифференцированно подходить к отбору больных для этого метода лечения. Дополнительная информация сразу после курса гипоксибаротерапии по уточнению прогноза эффективности лечения обеспечит адекватное ведение больных в течение года, последующего за лечением. При вероятности хорошего эффекта больным целесообразно повторить курс ПГГС. При вероятности неудовлетворительного эффекта следует решать вопрос о необходимости своевременного профилактического медикамен-тозного лечения.

Кроме того, полученные данные углубляют представление о механизме лечебного действия ПГГС при БА. Установлено, что клиническая эффективность гипоксибаротерапии зависит от степени выраженности различных компонентов воспаления. Благоприятное действие ПГГС осуществляется через уменьшение дисбаланса иммунитета и изменение нейрогуморальной регуляции, прежде всего через уменьшение параметров цитокинового профиля и СР. В связи с этим гипоксибаротерапия лучше коррегирует тяжесть течения астмы у больных с выраженным аллергическим воспалением и его нейрогенным компонентом, чем у пациентов с меньшей их выраженностью и наличием инфекционного компонента воспаления.

Подводя итоги работы, необходимо выделить два главных момента.

Во - первых, проведенная работа выявила перспективность использования ПГГС в реабилитации у детей и подростков с атопической БА. Установлено, что клиническая эффективность, гипоксибаротерапии проявляется существенным удлинением ремиссий у большинства больных, уменьшением суммарной балльной оценки и сопровождается  нормализацией показателей иммунного статуса (снижение уровня провоспалительных цитокинов, относительного содержания эозинофилов, общего IgE, ЦИК) и нейрорегуляции (снижение субстанции Р).

Во - вторых, по результатам проведенного исследования разработан алгоритм прогноза клинической эффективности лечения методом ПГГС, что будет способствовать дифференцированному отбору больных для гипоксибаротерапии и рациональному ведению их после курса лечения.

ВЫВОДЫ

  1. У больных атопической  БА в период ремиссии сохраняется активность аллергического воспаления и его нейрогенного компонента с повышенным содержанием в сыворотке крови цитокинов IL-1β, IL-4, IL-5, IL-18 и нейропептида СР. Указанные параметры в основном выше у детей, чем у подростков. Увеличение уровня провоспалительных цитокинов (IL-5 и IL-18)  в период ремиссии коррелирует со степенью тяжести заболевания.
  2. При атопической БА выявлены особенности функционирования иммунной системы в зависимости от возраста детей. Установлено, что у подростков параметры клеточного иммунитета (СD3,  СD4,  ФП, ФИ) изменяются более значительно, чем у детей, у которых  напротив преобладают изменения гуморального звена (уровень IgА, IgМ, IgG, общего IgE, ЦИК) иммунной системы. 
  3. ПГГС способствует понижению уровня провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-5, IL-18) и СР. Указанные изменения аллергического воспаления и его  нейрогенного компонента сопровождались поляризацией цитокинов в сторону Th-1 профиля (рост количества IFN- и снижение  IL-4  в сыворотке крови  и в тесте in vitro). Положительная динамика тем более выражена, чем меньше степень тяжести астмы, и несколько более выражена у детей, чем у подростков. Под влиянием гипоксибаротерапии уменьшаются другие показатели воспаления – относительное содержание  эозинофилов, количество общего IgE и ЦИК.
  4. ПГГС в период ремиссии приводит к значительному улучшению течения БА, что проявляется существенным удлинением ремиссии  и уменьшением суммарной балльной оценки основных признаков течения астмы (частоты, тяжести и длительности приступов бронхообструкции,  резистентности к лекарственным средствам); эффективность характеризовалась как хорошая у 54% больных, как удовлетворительная - у 25% и неудовлетворительная (отсутствие эффекта) – у 21% больных.
  5. Ретроспективный анализ изученных показателей у больных до ПГГС показал, что для больных с  хорошим клиническим эффектом характерны более высокие исходные показатели аллергического воспаления (IL-5, относительное количество СD19 – клеток) и его нейрогенного компонента (СР) при менее выраженном инфекционном компоненте воспаления (меньшее относительное содержание лимфоцитов и редуцированный  фагоцитарный показатель).
  6. Установлена возможность прогнозирования клинического результата ПГГС у 65% больных по отдельным показателям иммунитета и нейрогуморального статуса: до гипоксибаротерапии вероятность хорошего результата и его сохранение можно прогнозировать при уровне в сыворотке крови IL-5 больше 60пг/мл, СР больше 110пг/мл, содержании относительного количества СD19 – клеток больше 25% и СD4 – клеток больше 45%,  по невысокому относительному содержанию лимфоцитов - меньше 45%. Вероятность неудовлетворительного эффекта - при низком содержании СР (меньше 10 пг/мл) и высоком фагоцитарном показателе (больше 65%).
  7. Для прогнозирования перед проведением ПГГС ее клинического эффекта у каждого больного разработана путем применения дискриминантного анализа математическая модель, состоящая из трех формул, в которых учитывается 10 достоверных признаков иммунитета одновременно. Каждая формула является дискриминантной функцией, и ее результат соответствует одному из трех эффектов лечения. Указанная модель будет способствовать рациональному отбору больных для проведения ПГГС.
  8. У групп больных с разным результатом лечения отмечается неодинаковая динамика иммунологических показателей под влиянием ПГГС. В группах с хорошим  и удовлетворительным эффектом снижаются все показатели аллергического воспаления (IL-4, IL-5, IL-18, относительное содержание эозинофилов, IgE) и основной параметр нейрогенного компонента воспаления (СР), но увеличивается уровень IFN-γ. В группе с неудовлетворительным результатом лечения под влиянием ПГГС уменьшаются только отдельные показатели аллергического воспаления.
  9. На основании полученных данных разработаны дополнительные критерии прогнозирования течения астмы на протяжении года после гипоксибаротерапии по динамике иммунологических показателей и СР в процессе ПГГС и их уровню сразу после баролечения: вероятность хорошего эффекта можно прогнозировать при уровне в сыворотке крови IL-18 меньше 140 пг/мл, СР больше 30 пг/мл и при уменьшении содержания IL-5 и IL-18 более чем в 2 раза; вероятность неудовлетворительного результата - при уровне IL-18 более 400 пг/мл.
  10. Предложенные критерии прогнозирования результата ПГГС позволяют дифференцированно подходить к отбору больных для проведения гипоксибаротерапии и способствуют рациональному ведению пациентов после баролечения. ПГГС дает лучший клинический эффект у больных с выраженным аллергическим воспалением (повышение сывороточного содержания IL-1β, IL-4, IL-5, IL-18) и его нейрогенным компонентом (повышение уровня  СР), чем у пациентов с значимым инфекционным компонентом (повышение абсолютного и  относительного количества лимфоцитов, ФП) и сниженным противоинфекционным иммунитетом (снижение СD4 – клеток).

Практические рекомендации

Проведенные исследования позволили обосновать целесообразность применения в лечебных целях ПГГС при БА у детей и подростков.

Показаниями для проведения ПГГС являются: атопическая бронхиальная БА в периоде ремиссии у детей (5-9 лет) и подростков (10-15 лет) с легкой (сумма баллов 4-8) и  средней степенью тяжести (сумма баллов 9-13), при отсутствии изменений со стороны функции внешнего дыхания и с продолжительностью заболевания 3-4 года. 

Анализ иммунного и нейрогуморального статуса у детей и подростков с БА подтверждает участие цитокинов и нейропептидов в генезе заболевания. Это указывает на необходимость определения цитокинового, нейрогуморального статуса и его коррекции.

Перед проведением ПГГС необходимо проведение углубленного обследования детей с прогнозированием эффективности лечения.

Разработанные критерии прогнозирования  эффективности ПГГС у детей и подростков с БА позволяют дифференцированно  подходить к отбору больных для проведения курса гипоксибаротерапии. В связи с этим рекомендуется перед назначением ПГГС определить у пациентов в периферической крови содержание IL-5, IL-18, СР, относительное количество СD19 – клеток, СD4 – клеток, количество лимфоцитов, ФП.

Для возможности прогнозирования эффективности лечения у каждого больного рекомендуется использовать разработанную математическую модель, для заполнения которой дополнительно нужно определить в периферической крови уровень IL-4, IFN-γ, относительное количество сегментоядерных нейтрофилов и абсолютное количество СD3– клеток.

Для рационального ведения больных после ПГГС рекомендуется определить дополнительные критерии длительности эффекта лечения – содержание в сыворотке крови IL-18, СР.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Публикации в научных журналах, рекомендованных ВАК РФ

  1. Клинико-иммунологические особенности бронхиальной астмы у детей и влияние на них периодической гипобарической гипоксии / Т.В. Дмитриева [и др.] // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2005. - №5, Прил. Биология и медицина. - С. - 121-125. - (Т.В. Дмитриева, О.В. Воляник, Г.Д. Алеманова, А.Т. Багаутдинов).
  2. Динамика некоторых иммунологических показателей под влиянием периодической гипоксигипобаротерапии / Т.В. Дмитриева [и др.] // Казанский медицинский журнал. – 2005. - Т.86., Прил.: Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе. - С. 95-96.-(Т.В. Дмитриева, М.Н. Воляник, О.В. Воляник, Г.Д. Алеманова)
  3. Алеманова, Г.Д. Прерывистая барокамерная гипоксия в регуляции нейрогуморального и цитокинового ответа при бронхиальной астме у детей / Г.Д. Алеманова [и др.] // Российский аллергологический журнал.- 2008. - №1. – С. 13-14.
  4. Алеманова, Г.Д. Факторы риска формирования бронхиальной астмы / Г.Д. Алеманова // Вестник Уральской Медицинской Академической Науки. - 2009, №2/1(24). - С.70-71.
  5. Алеманова, Г.Д. Немедикаментозное лечение бронхиальной астмы у детей / Г.Д. Алеманова // Вестник Уральской Медицинской Академической Науки. - 2009, №2/1(24). - С.193-194.
  6. Влияние адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции на клинико-иммунологическую эффективность у детей, страдающих бронхиальной астмой / Г.Д. Алеманова [и др.] // Медицинская иммунология.- 2009. -Т. 11, №2-3. - С. 269-272.
  7. Алеманова, Г.Д. Прерывистая гипоксическая гипобария в лечении бронхиальной астмы у детей на этапе реабилитации / Г.Д. Алеманова // Педиатрическая фармакология. – 2009. – Т.6,№3. - С.126-129.
  8. Алеманова, Г.Д. Влияние гипобарической гипоксической стимуляции на компоненты нейрогенного воспаления при бронхиальной астме у детей / Г.Д. Алеманова, И.И. Балаболкин // Российский педиатрический журнал. - 2009. - №4. - С.15-17.
  9. Алеманова,Г.Д. Клинико-иммунологическая эффективность метода периодической гипобарической оксигенации в лечении детей, страдающих бронхиальной астмой / Г.Д. Алеманова // Вопросы практической педиатрии. – 2009. – Т.4, № 6. - С.92-93.
  10. Алеманова, Г.Д. Применение гипоксибаротерапии в реабилитации детей, страдающих бронхиальной астмой/ Г.Д. Алеманова // Педиатрия. - 2010. – Т.89, №1. - С.67-70.
  11. Алеманова, Г.Д. Клинико-иммунологическая реабилитация с применением гипобарической гипоксической стимуляции при бронхиальной астме у детей и подростков/ Г.Д. Алеманова, И.И. Балаболкин // Педиатрия. - 2010. – Т.89, №2. - С.90-96.
  12. Алеманова, Г.Д. Клинико - иммунологическая эффективность гипобарической гипоксии у детей, страдающих бронхиальной астмой / Г.Д. Алеманова // Казанский медицинский журнал. – 2010. -Т.91. – № 2. – С.176-179.

Публикации в других изданиях

13.Состояние функции нервной системы у детей-инвалидов с бронхиальной астмой и методы немедикаментозной коррекции/ М.Н. Воляник [и др.] //Актуальные проблемы интегрированного обучения: сб. мат. Международной науч. - практ. конф. (Оренбург, 29 – 31 января,2001) – Оренбург, 2001. - С. 78-83. – (М.Н. Воляник, Г.Д. Алеманова, В.Г. Рындак, О.А Шевяхова, А.А. Бредихина, И.А. Алеманова, З.А Ишмухаметова, Л.З. Старовойтова, Г.И. Касанюк)

14.Медико-социальная адаптация детей, больных бронхиальной астмой (БА) / Г.Д. Алеманова [и др.] // II Национальный конгресс по болезням органов дыхания: тез. докл. – М., 2001. - С. 121. - (Г.Д. Алеманова, М.Н. Воляник, В.Г. Рындак, И.А. Алеманова, О.А Шевяхова, А.А. Бредихина)

15.Влияние адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции (АПГГС) на иммунологические механизмы воспаления при бронхиальной астме у детей / Г.Д. Алеманова [и др.] // Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии в педиатрии: сб. мат. Российской науч.-практ. конф. - Оренбург, 2003. - С. 24-25. – (Г.Д. Алеманова, Т.В. Дмитриева, О.В. Воляник, Н.А. Медовикова)

16.Влияние адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции на цитокиновый профиль у мальчиков препубертатного возраста, больных бронхиальной астмой / Т.В. Дмитриева [и др.] // Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии в педиатрии: сб. мат. Российской науч.-практ. конф. - Оренбург, 2003. - С. 34-36. – (Т.В. Дмитриева, Г.Д. Алеманова, О.В. Воляник, А.Т. Багаутдинов)

17.Влияние адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции (АПГГС) на уровень IL-5 при бронхиальной астме у детей/ Г.Д. Алеманова [и др.] // 13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: тез. докл. – СПб., 2003. - С. 45. - (Г.Д. Алеманова, Т.В. Дмитриева, О.В. Воляник, Н.А. Медовикова, И.А. Алеманова)

18.Изменение цитокинов под влиянием адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции (АПГГС) у мальчиков, больных бронхиальной астмой (БА) / М.Н. Воляник [и др.] // 13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: тез. докл. - СПб., 2003. - С. 228. - (М.Н. Воляник, Т.В. Дмитриева, Г.Д. Алеманова, О.В. Воляник)

19.Влияние адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции (АПГГС) на цитокиновый профиль у мальчиков препубертатного возраста, больных бронхиальной астмой (БА) / М.Н. Воляник [и др.] // 2 Всероссийский конгресс по детской аллергологии: тез. докл. - М., 2003. - С.36-37. - (М.Н. Воляник, Т.В. Дмитриева, Г.Д. Алеманова, О.В. Воляник)

20.Адаптация к гипобарической стимуляции как метод лечения воспаления при бронхиальной астме у детей / М.Н. Воляник [и др.] //Биохимия: от исследования молекулярных механизмов - до внедрения в клиническую практику и производство: мат. межрегион. конф. биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья: тез. докл. – Оренбург, 2003. – С.245-247. - (М.Н. Воляник, Т.В. Дмитриева, О.В. Воляник, Е.В. Еремина, Г.Д. Алеманова, А.Т. Багаутдинов, А.К. Екимов)

21.Влияние бароадаптации на показатели аллергического воспаления у детей с бронхиальной астмой / М.Н. Воляник [и др. ]. // Современные технологии педиатрии и детской хирургии: мат. 111 Российского конгресса (Москва, 26-28 октября, 2004) - М.,2004. - С. 310. - (М.Н. Воляник, Е.В. Еремина, Т.В. Дмитриева, Г.Д. Алеманова, О.В. Воляник, Е.Н. Кирбятьева, А.Т. Багаутдинов, А.К. Екимов).

22.Изменение некоторых цитокинов под влиянием баротерапии при бронхиальной астме у детей / М.Н. Воляник [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2005. - Т.4, прил.1. (Пути повышения эффективности медицинской помощи детям: сб. мат. Х съезда педиатров Росссии, (Москва, 8-10 февраля 2005г.)).- С.98.- (М.Н. Воляник, Т.В. Дмитриева, О.В. Воляник, Г.Д. Алеманова)

23.Адаптация к прерывистой гипобарической гипоксической стимуляции в лечении бронхиальной астмы у детей / М.Н. Воляник, О.В. Воляник, Г.Д. Алеманова // Аллергология в педиатрии. – V.6, Supp. 1 ( Immune-mediated diseases. From theory to therapy: Abstracts of the Congress, ( Moscow, 3-8 october 2005). – М., - 2005. - Р. 175-176.

24.Перспективы применения адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции в лечении бронхиальной астмы / М.Н Воляник. [и др.] // Иммунология Урала.-2005.-№1(4). (Материалы IV конф. иммунологов Урала, (Уфа, 17 – 19 октября 2005г.). - С. - 166-167. - (М.Н Воляник, Т.В. Дмитриева, О.В. Воляник, Г.Д. Алеманова, А.Т. Багаутдинов. И.В. Перевертова, П.Т. Полукарова, Е.В. Запарова, Н.С. Огородова)

25.Программа реабилитации детей, страдающих бронхиальной астмой, с применением адаптации к гипобарической гипоксической стимуляции / Г.Д. Алеманова [и др.] // Актуальные вопросы военной и практической медицины:сб. тр. VI межрегион. науч.-практ. конф. врачей Приволжского – Уральского военного округа. (Оренбург,24 - 25 ноября 2005г.). – Оренбург,2005. - Т.11. (Военно-полевая и клиническая медицина). - С. 552-555.

26.Алеманова, Г.Д. Влияние адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции на цитокиновый ответ при бронхиальной астме у детей / Г.Д. Алеманова, Т.В. Дмитриева, О.В. Воляник // 15 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. 1-й учредительный Конгресс Европейского Респираторного общества: сб. мат. (Москва, 29 – 2 декабря 2005г.) - М, 2005. - С. 303.

27.Влияние адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции на изменение некоторых цитокинов при хроническом аллергическом воспалении / М.Н. Воляник [и др.] // Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины: сб. науч. тр. ученых Оренбургской медицинской академии. - Оренбург, 2005. - С. - 178-182. - (М.Н. Воляник, Т.В. Дмитриева, Г.Д. Алеманова, О.В. Воляник, А.Т. Багаутдинов. И.В. Перевертова, Л.С. Сергеенко, П.Т. Полукарова, Е.В. Запарова)

28.Алеманова, Г.Д. Адаптация к периодической гипоксической стимуляции в программе иммунореабилитации у детей страдающих бронхиальной астмой / Г.Д. Алеманова [и др.] // Аллергология и иммунология. -2006. - Т.7, №3. - С. 318.

29.Иммунореабилитация детей, больных бронхиальной астмой с использованием адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции / Г.Д. Алеманова [и др.] // Иммунология Урала. - 2006. - №1(5) (Актуальные вопросы фундаментальной и клинической аллергологии и иммунологии: мат. V конф. иммунологов Урала, (Оренбург, 30 октября-1ноября 2006г.)). - С.83-84.

30.Алеманова, Г.Д. Перспективы использования адаптации к периодической гипоксической стимуляции в лечении бронхиальной астмы у детей в аспекте влияния на механизмы нейрогенного воспаления / Г.Д. Алеманова, М.Н. Воляник, Г.И. Касанюк // Аллергология и иммунология. – 2007. - Т.8, №1 (V Всемирный конгресс по иммунологии и клинической аллергологии. V Европейский конгресс по астме (Москва, 21-24 апреля 2007г.)). - С. 54.

31.Влияние баротерапии на динамику ИЛ-4 у мальчиков 12-15 лет, страдающих бронхиальной астмой / Т.В. Дмитриева [и др.] // ХV11 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сб. тр. Конгресса (Казань, 2-5 октября 2007г.). - Казань, 2007. - С. 50 – (Т.В. Дмитриева, М.Н. Воляник, О.В. Воляник, Г.Д. Алеманова)

32.Способ контроля нейрогенного воспаления при бронхиальной астме (БА) у детей с применением гипоксибаротерапии / Г.Д. Алеманова [и др.] // ХV11 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сб. тр. Конгресса (Казань, 2-5 октября 2007г.). - Казань, 2007. - С. 54.

33.Использование адаптации к периодической гипобарической стимуляции в целях лечения нейрогенного воспаления при бронхиальной астме у детей / Г.Д. Алеманова [и др.] // Иммунология Урала. - 2007. - №1(6) (Материалы V1конференции иммунологов Урала, (Ижевск, 28-31 октября 2007г.). - С.106-107.

34.Регуляция нейрогуморального и иммунного ответа при лечении прерывистой гипоксией бронхиальной астмы у детей / Г.Д. Алеманова [и др.] // Актуальные вопросы здоровья детей: мат. IV межрегион. науч.-практ. конф., (Оренбург, 13-14 ноября 2007).- Оренбург, - 2007. - С. 42-45.

35.Гипоксибаротерапия в регуляции цитокинового ответа при бронхиальной астме (БА) у детей / Г.Д. Алеманова [и др.] // Российский иммунологический журнал. - 2008.-Т. 2 (11), №2-3.  Объединенный иммунологический форум, (Санкт-Петербург. 2008г). - С.188

36.Особенности нейрогуморального ответа у детей с бронхиальной астмой (БА) / Г.Д. Алеманова [и др.] //Российский иммунологический журнал.-2008.-Т 2(11), №2-3.  Объединенный иммунологический форум, (Санкт-Петербург. 2008г). - С.209. (Г.Д. Алеманова, М.Н. Воляник, Т.В. Дмитриева, Н.И. Евсеева)

37.Воляник, О.В. Динамика провоспалительных цитокинов при гипобарической гипоксии у детей с бронхиальной астмой / О.В. Воляник, Г.Д. Алеманова, М.Н Воляник // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9,  №3 (Материалы Международной конф. Физиология и патология иммунной системы. 1V Международная конф. по иммунотерапии (Москва, 15-17 сентября 2008г.)). - С 280.

38.Современные подходы к лечению нейрогенного воспаления при бронхиальной астме у детей с использованием адаптации к периодической гипобарической стимуляции / Г.Д. Алеманова Г.Д. [и др.] // Современные вопросы аллергологии и клинической иммунологии в педиатрии: мат. межрегион. науч.-практ. конф., посвящ. 25-летию становления детской аллергологической службы Оренбуржья (Оренбург, 30 сентября 2008г). - С.26-28.

39.Перспективы применения адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции в лечении бронхиальной астмы / Т.В. Дмитриева [и др.] // Современные вопросы аллергологии и клинической иммунологии в педиатрии: мат. межрегион. науч.-практ. конф., посвящ. 25-летию становления детской аллергологической службы Оренбуржья (Оренбург, 30 сентября 2008г). - С.33-36. – (Т.В. Дмитриева, Г.Д. Алеманова, Н.И. Евсеева, Н.В. Привалова)

40.Влияние бароадаптации на показатели аллергического воспаления у детей с бронхиальной астмой / М.Н. Воляник [и др.] // Современные вопросы аллергологии и клинической иммунологии в педиатрии: мат. межрегион. науч.-практ. конф., посвящ. 25-летию становления детской аллергологической службы Оренбуржья (Оренбург, 30 сентября 2008г). - С.44-49. – (М.Н. Воляник, Е.В. Еремина, Г.Д. Алеманова, О.В. Воляник).

41.Использование гипоксибаротерапии в регуляции иммунного и нейрогуморального статуса у детей, страдающих бронхиальной астмой / Г.Д. Алеманова [и др.] // Современные вопросы аллергологии и клинической иммунологии в педиатрии: мат. межрегион. науч.-практ. конф., посвящ. 25-летию становления детской аллергологической службы Оренбуржья (Оренбург, 30 сентября 2008г). - С.50-52.

42.Алеманова, Г.Д. Опыт применения адаптации к гипобарической гипоксической стимуляции в лечении нейрогенного воспаления при бронхиальной астме у детей на этапе реабилитации / Г.Д. Алеманова, Т.В. Дмитриева, О.В. Дедова, Е.В. Еремина, Т.А. Трифонова // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9, № 3 (Материалы Международной конференции. Физиология и патология иммунной системы. IV Международная конф. по иммунотерапии (Москва, 15-27 сентября 2008г.)) - С 283.

43.Алеманова, Г.Д. Влияние барокамерой адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции (БАПГГС) на механизмы нейрогенного воспаления при бронхиальной астме (БА) у детей / Г.Д. Алеманова, М.Н. Воляник, А.И. Смолягин // Российский аллергологический журнал. - 2009. - №3, выпуск 1. (Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: сб. тр. X Междунар. конгресса, посвящ. 100-летию со д. р. акад. АМН А.Д. Адо, (Казань, 20-23 мая 2009г.)) - С.71.

44.Опыт применения адаптации к периодической гипобарической гипоксической стимуляции у детей с бронхиальной астмой Российский аллергологический журнал. - 2009. - №3, вып. 1. (Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: сб. тр. X Междунар. конгресса, посвящ. 100-летию со д. р. акад. АМН А.Д. Адо, (Казань, 20-23 мая 2009г.)). - С.38.- (Г.Д. Алеманова, О.В. Воляник, В.Г. Турлова, Т.А. Трифонова)

45.Динамика показателей аллергического воспаления при бронхиальной астме под воздействием баротерапии / О.В. Воляник [и др.] // Российский аллергологический журнал. - 2009. - №3, вып.1. (Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: сб. тр. X Междунар. Конгресса, посвящ. 100-летию со д. р. Акад. АМН А.Д. Адо, (Казань, 20-23 мая 2009г.)). - С.75-76.- (О.В. Воляник, Г.Д. Алеманова, З.А. Ишмухаметова, М.Н. Воляник)

46.Алеманова, Г.Д. Динамика провоспалительных цитокинов при бронхиальной астме (БА) у детей и подростков при гипоксибаротерапии/ Г.Д. Алеманова //Актуальные проблемы педиатрии: сб. мат. ХIV Конгресса педиатров России с международным участием, (Москва 15-18 февраля  2010г). - С. 17. – Режим доступа к журн. w.w.w. pediatr-russia.ru; w.w.w. spr-journal.ru; ISSN 1682-5527

47.Алеманова, Г.Д. Клинико-иммунологическая характеристика детей-инвалидов по бронхиальной астме / Г.Д. Алеманова, Т А. Трифонова //Актуальные проблемы педиатрии: сб. мат. ХIV Конгресса педиатров России с международным участием, (Москва 15-18 февраля  2010г). - С. 18. - Режим доступа к журн. w.w.w. pediatr-russia.ru; w.w.w. spr-journal.ru; ISSN 1682-5527

48.Алеманова, Г.Д. Иммунологические аспекты оптимизации лечения бронхиальной астмы (БА) у детей и подростков на этапе реабилитации с использованием гипоксибаротерапии / Г.Д. Алеманова // Российский аллергологический журнал. - 2010. - №1, вып. 1. (Аллергология и клиническая иммунология – практическому здравоохранению: сб. тр. Национальной конф. (Москва, 25-26 февраля 2010г.) - С.10-11.  – Режим доступа к журн. exspopress www.EXSPODATA.ru

Изобретения по теме диссертации

49. Способ лечения соматической энцефалопатии: пат. 2231349 Рос. Федерация: МПК АG1 G10/02  АG1  Р43/00  / Воляник М.Н., Рындак В.Г., Алеманова Г.Д. - Заявл. 15.01.03; опубл. 27.06.04.- Бюл. №18.

50. Способ контроля и эффективности лечения нейрогенного воспаления при бронхиальной астме у детей: пат. 2342663 Рос. Федерация: RU 2 342 663 С1 МПК G01N 33/68 (2006. 01) / Алеманова Г.Д. [и др.]. - Заявл. 23.04.07; опубл. 27.12.2008.- Бюл. №36.

Принятые сокращения

ПГГС

БА

IL- 1β

IL-4

IL -5

IL-18

IFN-γ

СР

ИФА        

ОРЗ        

ЦНС

IgE

IgG

IgМ

IgА

ЦИК

Th-1

Th-2

ФП

ФИ

СD3 +

СD4+

СD8+

СD19 +

периодическая гипобарическая гипоксическая стимуляция

бронхиальная астма

интерлейкин-1β

интерлейкин-4

интерлейкин-5

интерлейкин-18

интерферон гамма

субстанция Р

иммуноферментный анализ

острое респираторное заболевание

центральная нервная система

иммуноглобулин Е

иммуноглобулин G

иммуноглобулин М

иммуноглобулин  А

циркулирующие иммунные комплексы

Т-хелперы 1-го типа

Т-хелперы 2-го типа

фагоцитарный показатель

фагоцитарный индекс

зрелые лимфоциты

Т-хелперы 

цитотоксические лимфоциты

В-лимфоциты

АЛЕМАНОВА

Галина Дмитриевна

ВЛИЯНИЕ ПЕРИОДИЧЕСКОЙ ГИПОБАРИЧЕСКОЙ

ГИПОКСИЧЕСКОЙ СТИМУЛЯЦИИ НА ТЕЧЕНИЕ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

_________________________________________________________

Подписано в печать  Тираж 100 экз. Заказ №47

Оригинал-макет изготовлен с помощью текстового редактора Microsoft Word 2003 for Windows™. Гарнитура таймс.

отпечатано в типографии «Экспресс-печать»

Свидетельство ЮО 17472  Г.Р.Н 304561003400204

Формат 60x84/16  Бумага офисная. Усл. печ. л. 2.75

Тираж 100 экз.  Заказ 26.

г. Оренбург.  ул. Пролетарская, 33.

 






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.