WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


На правах рукописи

СЕМЁНКИН АЛЕКСАНДР АНАТОЛЬЕВИЧ ВАЗОМОТОРНАЯ ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ:

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ 14.00.05 – внутренние болезни 14.00.16 –патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Омск – 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор Яковлев Виктор Максимович доктор медицинских наук, профессор Новиков Александр Иванович

Официальные оппоненты: Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Карпов Ростислав Сергеевич доктор медицинских наук, профессор Нечаева Галина Ивановна доктор медицинских наук, профессор Кривохижина Людмила Владимировна

Ведущая организация: Государственное учреждение НИИ терапии СО РАМН (Новосибирск)

Защита диссертации состоится «___»_________2007 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.065.04 Омской государственной медицинской академии по адресу: 644099, Омск, ул. Ленина, 12; тел.(3812) 2313

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «___» ______________2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук Е.А. Потрохова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность проблемы.

Распространенность артериальной гипертензии в мире и значимость в структуре сердечно-сосудистой смертности чрезвычайно высоки (ВОЗ/ISH, 2003; Kearney P.M. et al., 2005). 90-95% больных со стойко повышенным АД составляют лица с эссенциальной АГ (Российские рекомендации ВНОК по АГ, 2004). Основные осложнения АГ (инсульт, инфаркт) являются тромботическими (Lip G.Y., 2000), что определяет важную роль изменений сосудистой стенки в формировании этих осложнений (Virchow R., 1856).

Эндотелий является основной структурой сосудистой стенки, участвующей в поддержании локального сосудистого гомеостаза (Lscher T.F., Barton M., 1997). Доказано, что ряд факторов способен приводить к дизрегуляции функции эндотелиальной клетки и даже к ее повреждению, которые в первую очередь проявляются нарушением регуляции локального сосудистого тонуса (Lscher T.F., Barton M., 1997; Yang Zh. et al., 2006). Эндотелиальная дисфункция определена как основное звено формирования атеросклеротического поражения сосудов и тромботических сосудистых осложнений и является обратимым состоянием (Bonetti P.O. et al., 2003; Endemann D.H., Schiffrin E.L., 2004), что теоретически обосновывают высокую потенциальную значимость маркеров ЭД для диагностики степени поражения сосудов, прогнозирования исходов и контроля эффективности терапии в широкой врачебной практике.

В экспериментальных и клинических исследованиях продемонстрировано наличие нарушений функции эндотелия при АГ (Lind L. et al., 2000), во многом определен характер патологических изменений в сосудистой стенке (Nava E. et al., 1997; Cohen R.A., Pagano P.J., 1997; Taddei et al., 2000). Тем не менее, по сегодняшний день нет четкого представления о пусковых механизмах формирования ЭД при АГ, причинно-следственных взаимосвязях между повышенным АД и нарушением функции эндотелия и о роли этих нарушений в развитии СС осложнений артериальной гипертензии.

АГ редко встречается изолировано от других СС факторов риска (LloydJones D.M. et al., 1999; Stern N. et al., 2000). Более того в последние годы в рамках метаболического синдрома широко изучаются факторы, имеющие тесную патогенетическую связь с повышенным АД, а именно инсулинорезистентность, нарушение углеводного обмена, абдоминальное ожирение, дислипидемия (Reaven G., 1988, Перова Н.В. и соавт., 2001). Распространенность метаболического синдрома среди больных АГ достигает 60% (Мамедов М.Н.

и соавт. 1997). Определена значимость большинства из этих факторов в нарушении функции эндотелия (Steinberg H.O. et al., 1996; Wheatcroft S.B. et al., 2003; Singhal A., 2005), однако отсутствует комплексный подход к изучению их роли в развитии ЭД при АГ.

Показано различное влияние основных классов гипотензивных препаратов и их отдельных представителей на сосудистую стенку (Lind L. et al., 2000;

Zanchetti A. et al., 2003). Кроме того, продемонстрировано, что длительное применение ряда гипотензивных препаратов может изменять спектр дополнительных факторов риска у больных АГ (дислипидемия, нарушения углеводного обмена) (Gambardella S. et al., 1993; Lind L. et al., 1994; Brook R.D., 2000). Влияние метаболических эффектов гипотензивных препаратов на сосудистую стенку и сердечно-сосудистый прогноз на сегодняшний день не уточнено.

Отсутствие ясности в этих вопросах и недостаток доказательной базы ограничивает возможности клинического применения показателей эндотелиальной дисфункции при ведении больных АГ.

Цель исследования. Изучить патогенетические факторы формирования вазомоторной дисфункции эндотелия и провести клиникопатофизиологическое обоснование использования показателей функции эндотелия в рамках комплексного подхода к прогнозированию сердечнососудистых исходов и оптимизации фармакотерапии у больных эссенциальной артериальной гипертензией.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать связь между факторами риска атеросклероза, метаболическими нарушениями и повышенным артериальным давлением при эссенциальной артериальной гипертензии.

2. Выявить ведущие патогенетические факторы формирования вазомоторной дисфункции эндотелия при эссенциальной артериальной гипертензии.

3. Оценить клиническую значимость выявленных патогенетических факторов формирования вазомоторной дисфункции эндотелия на фоне стандартной фармакотерапии.

4. Определить прогностическое значение вазомоторной дисфункции эндотелия и у больных эссенциальной артериальной гипертензией.

5. Разработать алгоритм использования показателей вазомоторной функции эндотелия в клинической практике в рамках диагностических, профилактических мероприятий и при ведении больных эссенциальной артериаль ной гипертензией.

Научная новизна.

1. Определена зависимость показателя эндотелий-зависимой вазодилатации от резерва дилатации плечевой артерии, определяемого по реакции на прямой вазодилататор – нитроглицерин (эндотелий-независимая вазодилатация), и обоснована необходимость коррекции ЭЗВД по ЭНВД при оценке вазомоторной функции эндотелия ультразвуковым методом.

2. Доказано, что вазомоторная дисфункция эндотелия развивается до формирования стойкой АГ на этапе высокого нормального АД.

3. Определена и конкретизирована роль патофизиологических механизмов эссенциальной гипертензии в формировании вазомоторной дисфункции эндотелия. Так, впервые установлено, что метаболические нарушения (дислипидемия, нарушения углеводного обмена, абдоминальное ожирение) являются ведущими в развитии вазомоторной эндотелиальной дисфункции и имеют важное значение в патогенезе эссенциальной АГ, начиная с нормальных значений АД. Сумма традиционных СС факторов риска, определяемая как расчетный коронарный риск, и психоэмоциональный фактор дополняют математическую модель вазомоторной эндотелиальной дисфункции при эссенциальной артериальной гипертензии.

4. Доказано, что имеющиеся связи ЭЗВД с атеросклерозом сонных артерий, возрастом, полом, индексом массы тела, уровнем АД и его суточных индексов у больных АГ объясняются снижением резерва дилатации артерий (ЭНВД) или/и их связью с метаболическими нарушениями.

5. Продемонстрирована связь активности фактора Виллебранда в плазме крови со структурными сосудистыми изменениями (ТИМ, атекросклероз сонных артерий) и малая информативность этого показателя, как «раннего» маркера эндотелиальной дисфункции при эссенциальной АГ. Впервые продемонстрирована значимость фактора Виллебранда, как маркера неблагоприятного СС прогноза у больных эссенциальной АГ.

6. Впервые установлено различное влияние гидрохлортиазида и индапамида ретард на вазомоторную функцию эндотелия с достоверным ухудшением на гидрохлортиазиде и нейтральным эффектом индапамида ретард.

7. Впервые определена взаимосвязь сосудистых и метаболических эффектов базисных антигипертензивных препаратов и дано клиникопатофизиологическое обоснование их прогнозирования и оптимизации фармакотерапии.

8. Впервые показана возможность и обоснован алгоритм клинического при менения показателя эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии в комплексной схеме прогнозирования сердечно-сосудистого риска, профилактики и лечения эссенциальной артериальной гипертензией.

Практическая значимость.

Доказана необходимость скрининга метаболических нарушений и функциональных сосудистых изменений в рамках популяционных программ по профилактике и выявлению эссенциальной артериальной гипертензии, которые могут быть реализованы в первичном звене зравоохранения.

Данные исследования обосновывают включение показателей сосудистой реактивности, определяемых ультразвуковым методом, в стандартные схемы обследования больных эссенциальной артериальной гипертензией.

Предложенная формула расчета 3-х-летнего сердечно-сосудистого риска с оценкой показателей вазомоторной функции эндотелия, метаболических нарушений и гипертензионных изменений сердечной мышцы может быть использована для стратификации риска больных эссенциальной артериальной гипертензией.

Обоснован и предложен алгоритм использования показателя эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии при определении тактики и контроле эффективности антигипертензивной терапии для предупреждения неблагоприятных «ятрогенных» воздействий и улучшения сердечнососудистого прогноза больных эссенциальной артериальной гипертензией.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Метаболические нарушения в сочетании с дополнительными сердечнососудистыми факторами риска являются ведущими в формировании вазомоторной дисфункции эндотелия и вносят существенный вклад в повышение артериального давления при эссенциальной артериальной гипертензии и на этапах ее становления.

2. Выявленные патогенетические факторы формирования эндотелиальной дисфункции сохраняют свою значимость на фоне терапии антигипертензивными препаратами с различными механизмом действия и дополнительными метаболическими эффектами, что позволяет прогнозировать сосудистые последствия стандартной гипотензивной терапии.

3. Вазомоторная эндотелиальная дисфункция является независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений эссенциальной артериальной гипертензии и должна включаться в схемы стратификации риска данной категории больных.

Внедрение в клиническую практику. Разработанные в диссертации положения используются в учебном процессе кафедры пропедевтики ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Росздрава», кафедры клинической физиологии, кардиологии и интраскопии Ставропольской медицинской академии и в лечебной работе учреждений здравоохранения Омска и Омской области, Ставропольского краевого клинико-консультативного диагностического центра. Имеется патент РФ на изобретение №2288634.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на XI Международном симпозиуме по атеросклерозу (Париж, Франция, 1997), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы артериальной гипертонии» (Москва, 1999), XI Международной конференции Общества по Сосудистой Биологии (Женева, Швейцария, 2000), Всероссийской юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Томск, 2000), XII Международном симпозиуме по атеросклерозу (Стокгольм, Швеция, 2000), XVIII Международном симпозиуме по тромбозу и гемостазу (Париж, Франция, 2001), I Объединенном Конгрессе Международного и Европейского обществ по артериальной гипертензии (Прага, Чехия, 2002 г.), I Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы гемостазиологии и эндотелиологии» (Омск, 20г.), XIV и XV Конгрессах Европейского Общества по Артериальной Гипертензии (Париж, Франция, 2004 г. и Милан, Италия, 2005 г.), II межрегиональной научно-практической конференции «Патология сосудов и гемостаз» (Омск, 2005 г.), Международной конференции Artery 5 (Париж, Франция, 2005 г.), Российском Национальном Конгрессе Кардиологов (Москва, 2006), XIV Российском Национальном Конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2007), Окружной научно-практической конференции «Избранные вопросы практической кардиологии» (Сургут, 2007), 76-м Ежегодном конгрессе Европейского Общества по Атеросклерозу (Хельсинки, Финляндия, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 40 работ. Из них 4 работы в отечественных, 16 работ в зарубежных журналах по перечню ВАК Минобрнауки РФ, 1 глава в монографии и 1 методические рекомендации для практики здравоохранения региона.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 242 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 4источников. Работа иллюстрирована 82 таблицами и 40 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Дизайн исследования. Анализ патогенетических факторов формирования вазомоторной ЭД при эссенциальной АГ, а также оценка прогностической значимости изучавшихся сосудистых показателей проводились в кагортном исследовании с элементами исследования типа «случай-контроль».

Гемодинамические эффекты базисных антигипертензивных препаратов и их влияние на метаболические показатели, коронарный риск и состояние сосудистой стенки изучались в серии открытых сравнительных рандомизированных проспективных исследований параллельных групп больных.

Критерии включения: мужчины и женщины больные эссенциальной артериальной гипертензией I-II стадии с повышением АД I-III степени в возрасте 30-65 лет (232 больных) и лица с нормальным АД, не попадающие под критерии исключения (87 добровольцев); добровольное информированное согласие на участие в исследовании; при включении в исследование по медикаментозной терапии, возможность проведения монотерапии антигипертензивными препаратами и соблюдения 2-х недельного периода вымывания препаратов перед проведением исследования в случае регулярной медикаментозной терапии.

Критерии исключения: клинические, лабораторные и инструментальные признаки симптоматической АГ; ИБС, систолическая дисфункция левого желудочка, пороки сердца; семейные формы нарушений липидного обмена;

сахарный диабет в анамнезе или уровень глюкозы венозной крови натощак 7,0 ммоль/л; наличие сопутствующих заболеваний, прямо или косвенно влияющих на показатели функции сосудистого эндотелия, либо требующих постоянной медикаментозной терапии; противопоказания к применению использованных в исследовании антигипертензивных препаратов; побочные эффекты терапии, требующие отмены лечения; несоблюдение больным графика контрольных обследований; нежелание пациента продолжать участие в исследовании.

Протокол исследования Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом Омской государственной медицинской академии. Блок-схема протокола исследования представлена на Рисунке 1.

Первичному обследованию больных эссенциальной АГ и лиц с нормальным АД на первом этапе предшествовал двухнедельный период “вымывания препаратов” в случае, если обследуемые получали антигипертензивную терапию или препараты с доказанным воздействием на показатели функции со- Предварительное клиническое обследование, исключение вторичного характера АГ 2-недельный период «вымывания» при регулярной медикаментозной терапии Первичное клиническое обследование (n=319) Лица с нормальным АД (n=87) Больные АГ (n=232) Оптимальное АД Высокое нормальное (n=60) АД (n=27) Медикаментозная терапия:(n=160) Проспективное СМАД Контрольное обследование наблюдение в течение (n=87) через 4 недели терапии 3-х лет с оценкой СС исходов (n=146) Контрольное обследование через 12 недель терапии Рис 1. Схема протокола исследования судистого эндотелия. Первичное обследование включало: оценка анамнестических данных; антропометрическое исследование с измерением роста, веса, ОТ, ОБ, вычислением ИМТ и соотношения ОТ/ОБ; измерение «офисного» АД по стандартной методике; биохимическое исследование крови (липидный спектр, глюкоза венозной крови натощак); ЭКГ в 12 отведениях; ЭхоКГ; УЗИ сонных артерий с определением ТИМ и локальных атеросклеротических изменений; определение активности ФВ в плазме крови (Olson J.D., 1975); исследование эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации плечевой артерии при помощи ультразвука высокого разрешения (Celermajer D.S., 1992; Stadler R.W., 1998 г.); у 87 больных артериальной гипертензией – суточное амбулаторное мониторирование АД с определением средних значений суточного, дневного, ночного АД и ЧСС и их суточных индексов. На основании данных первичного обследования проводился подсчет ндивидуальной суммы факторов риска атеросклероза, расчет общего коронарного риска по Фремингемскому алгоритму (Wilson P.W., 1998), определение количества метаболических факторов и выявление лиц с метаболическим синдромом по критериям NCEP ATP III (2001) и IDF (2005).

Из первично обследованных больных случайным образом формировались группы по 20-25 человек для участия в исследовании по медикаментозной терапии. Лечение проводилось в рамках монотерапии. Использованы следующие антигипертензивные препараты и режимы дозирования: гидрохлортиазид (Гипотиазид, Sanofi Syntelabo) – 25 мг/сутки однократно, индапамид ретард (Арифон ретард, Servier) – 1.5 мг/сутки однократно, эналаприла малеат (Энап, KRKA) – 10-20 мг/сутки двукратно, периндоприл (Престариум, Servier) – 4-8 мг/сутки однократно, вальзартан (Диован, Novartis) – 40160 мг/сутки однократно, метопролол (Эгилок, Egis) – 50-150 мг/сутки дву- или трехкратно, небиволол (Небилет, Berlin-Chemie) – 2.5-5 мг/сутки однократно и нефидипин пролонгированного действия (Кордипин XL, KRKA) – 40 мг/сутки однократно. Продолжительность исследования составляла 12 недель. Повторные визиты с контролем гемодинамических параметров и, при необходимости, коррекцией доз препаратов осуществлялись через 4 недели лечения. Через 12 недель терапии проводился комплекс обследования, аналогичный первичному. Для больных на терапии диуретиками дополнительно проводилось исследование калия крови в начале и в конце исследования.

Оценка СС исходов проводилась через 3 года после первичного обследования при расспросе больного или родственников (в случае смерти больного) во время визита, либо по телефону. В качестве предикторов СС риска оценивались: возраст; уровень АД; липиды, глюкоза венозной крови; расчетный коронарный риск; ЭЗВД и ЭНВД плечевой артерии; ГЛЖС; ТИМ и атеросклероз сонных артерий; дополнительные метаболические факторы – гипертриглицеридемия, низкий ХЛПВП, абдоминальное ожирение, нарушенная толерантность к глюкозе (NCEP ATP III критерии); регулярная гипотензивная терапия, вновь возникший сахарный диабет. Комбинированная конечная СС точка, включала любое из следующих событий или их комбинацию: стенокардия, инфаркт миокарда, преходящие нарушения мозгового кровообращения, инсульт, перемежающая хромота, сосудистые операции, смерть.

Статистические методы. Обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере в программе SPSS 10.05. Определяли характер распределения количественных признаков методами ШапироУилка, Колмогорова-Смирнова. В случае нормального распределения вычисляли среднее значение (М), стандартное отклонение (), стандартную ошибку среднего (m). Данные представляли как М±. Сравнение связанных и независимых выборок проводили при помощи парного и непарного t-теста Стъюдента. При отсутствии нормального распределения вычисляли медианы (Ме), интерквартильные интервалы (25-75%), независимые выборки сравнивали с использованием U-критерия Манна-Уитни, связанные выборки – при помощи Z-критерия Вилкоксона. Связи между признаками оценивались путем вычисления коэффициента линейной корреляции Пирсона (r). Для интервальных и порядковых переменных, не подчиняющихся нормальному распределению – рангового коэффициента корреляции Спирмена (). Независимый характер связи между переменными определялся путем вычисления парциальных корреляций. При построении прогностических моделей для интервальных и порядковых зависимых переменных использовался линейный регрессионный анализ. Нелинейный характер связи между переменными определялся качественно при визуальной оценке скаттерограмм и количественно при использовании регрессионного метода определения кривой. После определения характера связи между переменными производились соответствующая трансформация независимой переменной и введение поправочных коэффициентов. При построении прогностических моделей для бинарных зависимых переменных использовался метод логистической регрессии. Для определения ценности прогностических признаков (моделей) определялись их чувствительность, специфичность, положительная, негативная прогностическая ценность и точность по стандартной методике. Для непрерывных или интервальных рядов значений признака строились характеристические кривые (ROC-кривые) чувствительность – 1-специфичность с расчетом коэффициента – площадь под кривой (ППК). Прогностическая точность признаков считалась отличной при значениях ППК от 90% до 100%, хорошей – от 80% до 90%, удовлетворительной – от 70% до 80%, слабой – от 60% до 70%. Тест считался несостоятельным при значениях ППК от 50% до 60%. При оценке данных проспективного наблюдения использовался моментный метод анализа выживаемости Каплана-Мейера. Сравнение кривых выживаемости проводили с использованием логрангового критерия. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (р) принимали равным 0.05.





РЕЗУЛЬТАТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Взаимоотношения между факторами риска атеросклероза, метаболическими нарушениями и повышенным артериальным давлением при эссенциальной артериальной гипертензии Для определения спектра факторов, с доказанным неблагоприятным влиянием на функцию сосудистого эндотелия, были проанализированы структура сердечно-сосудистого риска, распространенность МФ и характер взаимосвязи факторов риска с уровнем АД у 232 больных эссенциальной АГ I-III степени тяжести, I-II стадии (Группа III) и 87 лиц с нормальным АД.

Группа лиц с нормальным АД была разделена на 2 группы: оптимальное АД – Группа I (n=60) и высокое нормальное АД – Группа II (n=27). Анализ данных проводился как по всем обследованным так и отдельно по группам.

Общие, метаболические характеристики групп и данные о коронарном риске представлены в Таблице 1.

Таблица Общие, метаболические характеристики групп и данные о коронарном риске Группа I Группа II Группа III Мужчины (n/%) 27/45.0 14/51.9 107/46.Возраст (лет) 41.3±7.4*** 45.9±7.0 48.5±7.САД (мм.рт.ст.) 115.3±8.7*** 129.4±3.5***^^ 159.7±22.ДАД (мм.рт.ст.) 75.5±6.0*** 85.6±3.1***^^ 104.1±12.ЧСС (уд./мин) 68.1±10.2** 71.7±11.6 72.1±9.ИМТ (кг/м2) 24.2±3.4*** 26.9±4.0***^^ 30.1±5.Объем талии (см) 80.5±10.5*** 89.2±12.1*^^ 95.1±10.ОТ/ОБ (относ.ед.) 0.82±0.09*** 0.87±0.10^ 0.89±0.ОХ (ммоль/л) 5.40±1.39*** 6.00±1.25 6.26±1.ТГ (ммоль/л) 1.04±0.36*** 1.19±0.40* 1.58±0.ХЛПВП (ммоль/л) 1.53±0.38*** 1.37±0.32^ 1.27±0.ХЛПНП (ммоль/л) 3.39±1.36*** 4.01±1.21^ 4.23±1.Глюкоза (ммоль/л) 4.79±0.61*** 5.01±0.63** 5.40±0.ФрР (%) 3.2±4.2*** 7.3±5.6***^^ 18.2±14.Примечание: * - p<0.05; ** - p<0.01; *** - p<0.001 в сравнении с Группой III; ^ - p<0.05; ^^ - p<0.001 в сравнении с Группой I; ФрР – Фремингемский риск Помимо значений АД больные эссенциальной АГ характеризовались достоверно более высокими значениями ИМТ, показателей абдоминального ожирения, неблагоприятными изменениями липидного и углеводного обмена в сравнении с лицами с оптимальным АД. Степень выраженности метаболических нарушений нарастала в ряду Группа I – Группа II – Группа III, а по таким показателям как отношение ОТ/ОБ, общий холестерин, ХЛПНП и ХЛПВП лица Группы II были сравнимы с больными эссенциальной АГ.

Фремингемский риск был достоверно выше у больных эссенциальной АГ в сравнении с остальными группами, даже при пересчете на нормальные значения АД (p<0.001), и у лиц Группы II в сравнении с Группой I.

Частота встречаемости практически всех традиционных факторов риска (за исключением курения), была достоверно выше у больных эссенциальной АГ в сравнении с Группой I. Наиболее часто встречающимися СС факторами риска среди больных эссенциальной АГ были избыточная масса тела (87.1%), гиперхолестеринемия (84.1%), хронический стресс (60.3%), нарушение репродуктивной функции у женщин (59.2%), низкая физическая активность (53.0%). Метаболические факторы отсутствовали у больных эссенциальной АГ только в 10.8% случаев. Наиболее часто встречающимся фактором было абдоминальное ожирение 73.3-80.6% случаев, по разным критериям. Встречаемость других факторов составила от 21.1% до 44.4%. Примечательно, что степень распространенности таких факторов как абдоминальное ожирение и низкий уровень ХЛПВП у лиц с высоким нормальным АД приближалась к таковой у лиц с эссенциальной АГ (55.6% против 73.3% по NCEP ATP III критериям и 29.6% против 44.4%, соответственно). Метаболический синдром согласно NCEP ATP III критериям диагностировался более чем у половины больных эссенциальной АГ (57,8%), а согласно критериям IDF практически у 2/3 больных, что было, соответственно, в 6.2 и 6.7 раза выше, чем среди лиц без АГ, и практически не выявлялся у лиц с оптимальным АД (1.7%). Среднее количество СС факторов риска и МФ на одного обследованного достоверно нарастало в ряду нормальное АД – высокое нормальное АД – эссенциальная АГ (3.8±1.8 – 5.3±2.1 – 7.5±2.0 и 0.4±0.7 – 1.1±1.1 – 1.8±1.1, соответственно).

При изучении причинно-следственных взаимосвязей между СС факторами риска, метаболическими нарушений и уровнем АД для исключения коллинеарных взаимодействий ГЛЖС, Фремингемский риск и метаболический синдром, имеющие логически обоснованную связь с повышенным АД, не включались в анализ, а АГ как фактор не учитывалась при подсчете общего количества СС факторов риска и метаболических факторов.

Данные корреляционного анализа в целом по всем обследованным (n=319) показали, что степень повышения САД и ДАД имеет достоверную связь с возрастом, ИМТ, ОТ, ОХ, уровнем ТГ, холестерина ЛПВП, глюкозы крови, нарушением репродуктивной функции у женщин, хроническим стрессом, количеством традиционных и МФ. В дополнении к перечисленным факторам было выявлено наличие достоверной связи между ДАД и ХЛПНП, сниженной физической активностью и ЧСС. Для большинства из этих факто ров связь с АД была линейной без четких пограничных уровней, ниже или выше которых эта связь терялась. Связь возраста с САД была линейной, тогда как для ДАД линейно нарастала до возраста 50 лет с последующим постепенным снижением и лучше описывалась уравнением квадратичной зависимости. Связи как САД, так и ДАД с общим количеством МФ были нелинейными с несколько более резким нарастанием от 0 до1 и от 3 до 4, что описывалось кубической функцией.

Исследование парциальных корреляций между изучавшимися параметрами позволили выявить ряд независимых факторов, связанных с АД. Так для САД и ДАД этими факторами были: возраст (r=0.40, p<0.0001 и r=0.23, p<0.0001, соответственно), объем талии (r=0.33, p<0.0001 и r=0.44, p<0.0001, соответственно), уровень триглицеридов (r=0.47, p<0.0001 и r=0.43, p<0.0001, соответственно), количество метаболических факторов (r=0.43, p<0.0001 и r=0.49, p<0.0001, соответственно), хронический стресс (r=0.11, p<0.05 и r=0.17, p<0.005, соответственно). Степень корреляции с уровнем САД для объема талии возрастала при коррекции по полу (r-парц.=0.39, p<0.0001).

Роль хронического стресса как независимого предиктора САД сохранялась и даже нарастала только при коррекции по уровню триглицеридов (rпарц.=0.17, p<0.005). Объем талии практически полностью объяснял связь с ИМТ (r-парц.=0.02, p=0.70). Связь общего холестерина и ХЛПВП с уровнем САД исчезала при коррекции по триглицеридам (r-парц.=0.00, p=0.99 и rпарц.=0.06, p=0.33, соответственно), а тощаковой глюкозы крови и общего количества СС факторов риска – при коррекции по количеству метаболических факторов (r-парц.=0.08, p=0.16 и r-парц.=0.06, p=0.27, соответственно).

Наличие корреляционных связей между сниженной репродуктивной функцией и САД у женщин объяснялось возрастом (r-парц.=0.07, p=0.37). Так же как и для САД корреляции ДАД с другими факторами риска теряли свою значимость при коррекции по МФ (объем талии, триглицериды) и возрасту.

Помимо перечисленных факторов для САД ЧСС также была определена в качестве независимого фактора для ДАД (r=0.16, p<0.005).

Прогностическая значимость (R2) моделей множественной регрессии с включением факторов, определенных в качестве независимых составила для САД – 39.0 (R=0.62, p<0.00001) и для ДАД – 34.8 (R=0.59, p<0.00001). Уравнение регрессии, позволяющее прогнозировать уровень САД выглядело следующим образом: САД (мм рт.ст) = 42.4 + 0.847 возраст (лет) + 17.15 триглицериды (ммоль/л) + 0.34 объем талии (см) + 8.87 пол (1 для мужчин, 0 для женщин) + 15.55 кол-во МФ2 + 2. кол-во МФ – 11.56 0.0.0.0.0.0.0.0.0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 - специфичность Рис.2. ROC-кривые для чувствительности и специфичности общей модели и отдельных ее компонентов по выявлению АГ 1 – общая модель; 2 – кол-во МФ; 3 – объем талии; 4 - возраст кол-во МФ3 + 6.47 хронический стресс (1 при наличии, 0 при отсутст вии фактора). Все коэффициенты модели были статистически значимыми (p=0.000, p=0.001, p=0.016, p=0.001, p=0.025, p=0.009, p=0.009 и p=0.011, соответственно). Уравнение регрессии для ДАД было следующим: ДАД (мм рт.ст) = 40.0 + 11.46 кол-во МФ – 7.20 кол-во МФ2 + 1.26 кол-во МФ3 + 7.91 триглицериды (ммоль/л) + 0.25 объем талии (см) + 4.05 хронический стресс (1 при наличии, 0 при отсутствии фактора) + 0.847 возраст2 (лет) + 0.17 ЧСС (уд/мин). Все коэффициенты модели также бы ли значимыми (p=0.007, p=0.009, p=0.011, p=0.000, p=0.002, p=0.010, p=0.0и p=0.028, соответственно). Последовательность переменных в моделях соответствует степени их вклад в общую модель в порядке убывания.

В модели логистической регрессии с бинарной зависимой переменной – АГ есть, АГ нет, только общее количество МФ (p<0.0001), объем талии (p<0.005) и возраст (p<0.0001) оставались достоверными предикторами, и при точке отсечения рассчитанной вероятности 0.54 с достоверностью 0.00модель позволяла правильно диагностировать наличие АГ у 91.4% обследованных и отсутствие таковой у 71.3% обследованных при общей точности модели 85.9%. Площадь под кривой чувствительность – 1-специфичность для общей модели (Рисунок 2) составила 91.0% (95% ДИ 88.8-94.3%, p=0.0000), что свидетельствовало о ее высокой диагностической ценности. Среди компонентов модели общее количество метаболических факторов и объем талии чувствительность в сравнении с возрастом имели более тесную связь с АГ (площадь под кривой 85.8%, 83.9% против 71.3%, соответственно).

Данные проведенного анализа еще раз доказали, что эссенциальная АГ представляет собой комплексное заболевание, при котором повышение АД является не единственной патологической детерминантой. Результаты подтверждают роль возрастных и средовых воздействий (психоэмоциональный фактор) и демонстрируют тесную патогенетическую связь метаболических нарушений с повышенным АД, среди которых абдоминальное ожирение, триглицериды и количество метаболических факторов выступают в качестве независимых маркеров этих взаимосвязей.

Нарастание степени выраженности и частоты встречаемости метаболических нарушений в ряду нормальное АД – высокое нормальное АД - артериальная гипертензия позволяет говорить о том, что взаимодействие механизмов, ответственных за формирование метаболических нарушений и повышение АД, начинается задолго до развития АГ. Данный факт имеет большое клиническое значение, так как свидетельствует о возможности прогнозирования и профилактики артериальной гипертензии.

Характер взаимосвязи метаболических нарушений с другими факторами риска при АГ, такими как гиперхолестеринемия, ожирение, низкая физическая активность, в определенной мере подтверждает роль поведенческих реакций (пищевое поведение, образ жизни) в формировании метаболических изменений. Кроме того, взаимодействие средовых факторов с механизмами формирования метаболических нарушений, по-видимому, также имеет значение в повышении АД, о чем свидетельствуют данные о потенциировании эффекта психоэмоционального фактора в отношении систолического АД при сочетании с повышением уровня триглицеридов.

Таким образом, приведенный анализ показывает, что оценка механизмов формирования эндотелиальной дисфункции при эссенциальной гипертензии невозможна без учета комплекса патологических изменений, характеризующих данное заболевание.

2. Патофизиологическая характеристика факторов риска и метаболических факторов по их взаимодействиям с сосудистой стенкой у больных эссенциальной артериальной гипертензией.

При исследовании сосудистых показателей по группам (Таблица 2) у больных АГ выявлено достоверное снижение ЭЗВД и небольшое, но достоверное, повышение активности фактора Виллебранда в сравнении с нормотензивным контролем. Кроме того, выявлено достаточно резкое снижение дилатационного резерва плечевой артерии – ЭНВД. Снижение ЭЗВД и ЭНВД отмечалось уже у лиц с высоким нормальным АД, причем нарушение вазомоторной функции эндотелия было сходным с таковым у больных АГ, тогда как ЭНВД была снижена не столь существенно.

Таблица Данные по вазомоторной функции эндотелия, дилатационному резерву (ЭНВД) плечевой артерии и активности фактора Виллебранда по группам Группа I Группа II Группа III ЭЗВД (%) 11.27±2.68*** 8.62±3.31^^ 8.15±3.ЭНВД (%) 29.32±6.28*** 25.64±7.56***^ 21.95±6.ФВ (%) 101.77±21.20*** 102.26±24.22* 110.65±29.Примечание: * - p<0.05; *** - p<0.0001 в сравнении с Группой III; ^ - p<0.05; ^^ - p<0.0005 в сравнении с Группой I; ЭЗВД – эндотелий-зависимая вазодилатация;

ЭНВД – эндотелий-независимая вазодилатация Данные ультразвукового исследования сонных артерий (Таблица 3) показали, что помимо изменения функции сосудистой стенки больные артериальной гипертензией имеют закономерно более выраженные структурные изменения сосудов, проявляющиеся утолщением комплекса интима-медия и большей частотой встречаемости атеросклеротических изменений. Среди лиц с высоким нормальным АД отмечалась лишь тенденция к подобным изменениям, однако отличия не были достоверными при сравнении с Группой I.

Таблица Структурные изменения сонных артерий и сердечной мышцы по группам Группа I Группа II Группа III ТИМ (мм) 0.58±0.05*** 0.60±0.05*** 0.67±0.Локальное утолщение ТИМ 2 (3.3%)** 2 (7.4%) 32 (13.8%) Атеросклеротическая бляшка 0 (0.0%)*** 1 (2.7%)* 27 (11.6%) Распространенный атеросклероз 0 (0.0%)** 0 (0.0%)** 8 (3.4%) Примечание: * - p<0.05; ** - p<0.01; *** - p<0.001 в сравнении с больными АГ Данные корреляционного анализа (Таблица 4) продемонстрировали тесную прямую взаимосвязь показателей ЭЗВД и ЭНВД, как у лиц с нормальным АД, так и у больных АГ, а также обратную связь этих показателей со структурными изменениями сосудистой стенки (ТИМ, атеросклероз сонных артерий), более сильную у больных АГ.

Как у лиц с нормальным АД, так и у больных АГ при коррекции по ЭНВД терялась связь ЭЗВД с ТИМ (r-парц.=-0.12, p=0.26 и r-парц.=-0.09, Таблица Корреляции между структурными и функциональными изменениями сосудов ЭЗВД ЭНВД ТИМ АСА ФВ ЭЗВД 0.71*** -0.28** -0.20 -0.Лица с нормальным ЭНВД 0.71*** -0.28** -0.24* -0.АД (n=87) ФВ -0.01 -0.04 0.12 0.ЭЗВД 0.60*** -0.20** -0.21** -0.14* Больные эссенциальЭНВД 0.60*** -0.48***а -0.34*** -0.27***а ной АГ (n=232) ФВ -0.14* -0.27***а 0.48***б 0.16* Примечание: * - p<0.05; ** - p<0.01; *** - p<0.001; а - квадратичная зависимость; б - кубическая зависимость; АСА – атеросклероз сонных артерий p=0.20, соответственно) и атеросклерозом сонных артерий (r-парц.=-0.05, p=0.68 и r-парц.=-0.01, p=0.84, соответственно). Данный факт свидетельствовал, что способность плечевой артерии расширяться в ответ на эндотелийзависимый стимул отчасти зависит от резерва дилатации, связанного со структурными сосудистыми компонентами, что необходимо учитывать при исследовании функции эндотелия ультразвуковым методом и при оценке связей ЭЗВД с другими показателями проводить коррекцию по ЭНВД.

В группе лиц с нормальным АД, в которой практически отсутствовали существенные структурные изменения сосудистой стенки, фактор Виллебранда, не был значимым маркером сосудистых изменений (Таблица 4). У больных АГ появлялась достоверная положительная связь активности ФВ со структурными (ТИМ, атеросклероз сонных артерий) и функциональными сосудистыми изменениями (ЭЗВД, ЭНВД). Связь фактора Виллебранда с ЭЗВД терялась при пересчете на ТИМ (r-парц.=-0.06, p=0.40). Связь ФВ с ТИМ при коррекции по ЭНВД оставалась статистически значимой (p<0.001).

При бивариантном анализе у лиц без АГ для ЭЗВД были выявлены достоверные корреляционные связи с полом, возрастом, объемом талии, отношением талия/бедра, ИМТ, САД, ДАД, уровнем ТГ, ХЛПВП, глюкозы, общим количеством факторов риска, расчетным коронарным риском, общим количеством МФ и ГЛЖС. Связь с общим количеством МФ была наиболее сильной и лучше описывалась квадратичной функцией. ЭЗВД снижалась более значительно при наличии 2 и более МФ. При исследовании парциальных корреляций только общее количество МФ (r=-0.66, p<0.001), триглицериды (r=-0.48, p<0.001) и расчетный коронарный риск (r=-0.55, p<0.001) оставались достоверно связанными с ЭЗВД. Связи ЭЗВД с ИМТ, липидными показателями, глюкозой, ДАД и общим количеством СС факторов риска теряли зна чимость при коррекции по количеству МФ и триглицеридам (значения r в пределах от -0.13 до 0.05), с полом – при коррекции по ЭНВД (r-парц.=-0.09, p=0.42), с ГЛЖС – при коррекции по Фремингемскому риску (r-парц.=-0.17, p=0.12). Корреляции с возрастом, объемом талии, отношением ОТ/ОБ, САД теряли значимость при коррекции по ЭНВД, количеству МФ и ТГ (значения r в пределах от -0.21 до -0.04), что, по-видимому, свидетельствовали о том, что с одной стороны перечисленные факторы снижают реакцию на эндотелийзависимый стимул за счет уменьшения дилатационного резерва плечевой артерии, а с другой – что их влияние на ЭЗВД обусловлено связью с метаболическими изменениями. Последнее положение подтверждалось наличием достоверных корреляционных связей между количеством МФ и объемом талии, отношением ОТ/ОБ, возрастом и уровнем САД (r=0.59, p<0.001; r=0.51, p<0.001; r=0.33, p<0.005 и r=0.36, p<0.005, соответственно).

В модели множественной регрессии коэффициенты всех переменных, определенных в качестве независимых предикторов ЭЗВД, оставались достоверными. Регрессионная модель построенная на ЭНВД, общем количестве МФ и триглицеридах объясняла 69,2% вариабельности ЭЗВД у лиц без АГ (R=0.83, R2=0.69, p<0.0001). Сумма традиционных факторов риска, определенная как расчетный коронарный риск, дополняла модель лишь на 3.2%, и конечная модель, включавшая этот показатель, объясняла 72.4% вариабельности ЭЗВД (R=0.85, R2=0.72, p<0.0001).

У больных АГ выявлен сходный спектр корреляционных связей между ЭЗВД, СС факторами риска и МФ. В дополнение к выявленным корреляционным связям у больных с нормальным АД определялись достоверные корреляции со стажем АГ, гиперхолестеринемией, высоким ХЛПНП и сниженной репродуктивной функцией у женщин. Среди метаболических факторов триглицериды и общее количество МФ были наиболее сильными предикторами, демонстрирующим связь метаболических нарушений с дисфункцией эндотелия (r=-0.51, p<0.001 и r=-0.42, p<0.001, соответственно). При оценке скаттерограмм для большинства факторов связь оказалась линейной без наличия критических значений, выше которых отмечалось бы резкое снижение ЭЗВД. Исключение составили триглицериды и количество МФ. Для триглицеридов эта зависимость лучше описывалась кубической функцией: у лиц с низкими и очень высокими значениями триглицеридов связь этого показателя с ЭЗВД была менее отчетливой. Связь ЭЗВД с количеством МФ, также как и у лиц без АГ, лучше описывалась уравнением квадратичной зависимости.

При исследовании парциальных корреляций в качестве независимых факторов были определены триглицериды (r=-0.51, p<0.001) и расчетный коронарный риск (r=-0.56, p<0.001). Связь пола, возраста, нарушений репродуктивной функции у женщин, стажа АГ, САД и ДАД с ЭЗВД терялась при пересчете на ЭНВД (значения r в пределах от -0.10 до -0.05), а других факторов (за исключением ХЛПНП и ГЛЖС) при пересчете на триглицериды (значения r в пределах от -0.11 до 0.05). Связи ХЛПНП и ГЛЖС с ЭЗВД теряли значимость только при пересчете на Фремингемский риск (r-парц.=-0.02, р=0.76 и r-парц.=-0.11, р=0.10, соответственно). Примечательно, что при пересчете на триглицериды появлялась достоверная связь психоэмоционального фактора с ЭЗВД (r-парц.=-0.15, р<0.05). Потеря значимости корреляционных связей ЭЗВД с объемом талии, ХЛПВП, глюкозой крови, количеством МФ при коррекции по триглицеридам подтверждало их патогенетическую связь и общность механизмов, приводящих к этим нарушениям.

Модель множественной регрессии, построенная на независимых факторах, объясняла 54.8% вариабельности ЭЗВД у больных АГ (R=0.74, R2=0.55, p<0.0001). Коэффициенты модели представлены в Таблице 5.

Таблица Коэффициенты общей регрессионной модели для ЭЗВД у больных АГ Зависимая переменная Предикторы Коэффициенты р (Константа) 3.722 0.0ЭНВД 0.197 0.0ТГ 5.313 0.0ЭЗВД (%) (ТГ)2 -3.357 0.0(ТГ)3 0.483 0.0Фремингемский риск -0.0544 0.0Хронический стресс -0.906 0.0При замене триглицеридов на количество метаболических факторов прогностическая значимость модели несколько снижалась (R=0.71, R2=0.51, p<0.0001), однако коэффициенты всех ее переменных оставались значимыми.

Ведущая роль метаболических нарушений в формировании вазомоторной дисфункции эндотелия подтверждалась достоверно более низкими значениями ЭЗВД у больных АГ с метаболическим синдромом в сравнении с лицами без метаболического синдрома (7.3±3.2% против 9.2±2.9%, p<0.00001, соответственно).

При анализе факторов, влияющих на ЭНВД после коррекции по ЭЗВД пол оставался единственной переменной достоверно связанной с ЭНВД у лиц без АГ (r=-0.50, p<0.001) и модель множественной регрессии, построенная на этих факторах объясняла 55.8% вариабельности ЭНВД (R=0.75, R2=0.56, p<0.0001). У больных АГ этими факторами были: ТИМ (r=-0.48, p<0.001), систолическое АД (r=-0.35, p<0.001), пол (r=-0.30, p<0.001), возраст (r=-0.27, p<0.001) и ИМТ (r=-0.19, p<0.005). В модели множественной регрессии они объясняли более 50% вариабельности ЭНВД (R=0.73, R2=0.53, p<0.0001).

Для уточнения связи между гемодинамическим фактором и сосудистыми показателями у 87 больных АГ было проведено суточное амбулаторное мониторирование АД. Наиболее сильные достоверные негативные корреляции были выявлены для показателей АД и ЭНВД. Эти связи были наиболее отчетливо выражены для ночных значений САД и более полно описывались уравнением кубической зависимости (R=0.69, R2=0.48, p<0.001). Степень снижения ночных значений АД имела положительную связь с дилатационным резервом артерий (r=0.54, p<0.001 и r=0.47, p<0.001 для суточных индексов САД и ДАД, соответственно). Для ТИМ наблюдался такой же спектр корреляционных связей с показателями АД и их суточных индексов только с обратным знаком, однако все они теряли значимость при коррекции по ЭНВД (значения r в пределах от -0.01 до 0.20, значения р в пределах от 0.до 0.94). ЭЗВД также была достоверно негативно связана со средними значениями суточного, дневного и ночного САД (r=-0.31, p<0.01; r=-0.26, p<0.05 и r=-0.43, p<0.01) и положительно с его суточным индексом (r=0.34, p<0.01), но эти связи полностью объяснялись вариабельностью ЭНВД (значения r в пределах от -0.00 до -0.05, значения р в пределах от 0.59 до 0.98 для ЭЗВД при пересчете на ЭНВД). Достоверных связей фактора Виллебранда со средними значениями АД выявлено не было, однако суточные индексы САД и ДАД были достоверно негативно связаны с активностью этого маркера в плазме крови (r=-0.35, p<0.01 и r=-0.24, p<0.05). Сила связи с этими показателями сохранялась в полном объеме даже при пересчете на ЭНВД.

При включении в приведенные выше модели по прогнозированию САД и ДАД только ЭНВД была значимой переменной (p<0.0001 в обеих моделях) и существенно повышала их прогностическую значимость (R=0.68, R2=0.47, p<0.0001 и R=0.63, R2=0.40, p<0.0001, соответственно).

Данные исследования, как и многих других (Lip G.Y. et al., 1997; Lind L.

et al., 2000) подтвердили нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации и повышение активности фактора Виллебранда у больных эссенциальной АГ.

Однако было показано, что нарушение вазомоторной функции эндотелия, сравнимое с таковым у больных со стойкой АГ, выявляется до развития забо левания уже у лиц с высоким нормальным АД. Эти данные не согласуются с положением, что АГ является повреждающим эндотелиальным фактором.

Кроме того, в отличие от большинства исследований, посвященных данной проблеме (Iiyama K. et al., 1996; Li J. et al., 1997), у больных АГ было выявлено достоверное снижение ЭНВД, сочетающееся со структурными сосудистыми изменениями (ТИМ, атеросклероз сонных артерий), что согласовалось с данными о снижении дилатационного резерва артерий у этой категории больных (Lauer T. et al., 2005). В исследовании показана связь ФВ со структурными сосудистыми изменениями и подтверждена его роль как маркера повреждения сосудистой стенки (Blann A.D., 2006), а также малая значимость при оценке «ранних» функциональных сосудистых изменений и механизмов их формирования при АГ. Его определение имеет смысл для выявления лиц с наиболее значимыми изменениями сосудистого русла и для контроля динамики сосудистого повреждения при проведении терапии.

Результаты проведенного математического анализа и имеющиеся литературные данные позволяют составить схему патогенеза вазомоторной дисфункции сосудистой стенки (Рисунок 3), объясняющую выявленные взаимоотношения между ЭЗВД, ЭНВД, ФВ, структурными сосудистыми изменениями во взаимосвязи с СС факторами риска, метаболическими нарушениями, возрастом, полом, средовыми (хронический стресс), нейроэндокринными воздействиями и гемодинамическим фактором как у больных эссенциальной АГ, так и на этапах ее становления. Представленная схема демонстрирует комплексность механизмов формирования сосудистой дисфункции и патогенетическую значимость метаболических нарушений как в изменении структуры и функции сосудов, так и в повышении АД.

Показанные логические взаимосвязи обосновывают комплексность подхода к обследованию больных эссенциальной АГ с оценкой образа жизни, метаболических показателей, психо-эмоционального статуса, структурных и функциональных сосудистых изменений, наряду с измерением АД. Повидимому, подобный подход применим и на этапах «предболезни» при выявлении групп риска по развитию АГ и сосудистых осложнений, что может проводиться в рамках профилактических осмотров населения.

3. Метаболические и сосудистые эффекты антигипертензивной терапии.

Тестирование всех использованных препаратов проводилось в режиме монотерапии. Лица, у которых имелась необходимость в назначении дополнительной медикаментозной терапии в связи с наличием сопутствующих заболеваний, не включались в исследование. Протокол исследования закончили 22 больных на гидрохлортиазиде, 23 – на индапамиде ретард, 17 - на терапии эналаприлом, 23 – на терапии периндоприлом, 17 – на лечении вальзартаном, 19 – на метопрололе, 18 – на небивололе, 21 – на нифедипине ретард. Основной причиной выбывания больных из исследования было несоблюдение графика повторных исследований. Низкая гипотензивная эффективность и невозможность увеличения дозы из-за значительно выраженного брадикардитического эффекта были причиной выбывания из исследования больных на метопрололе и 5 – на небивололе.

Распределение препаратов по степени снижения АД в порядке убывания было следующим. Для САД: нифедипин (-18.5%), эналаприл (-17.4%), индапамид (-16.6%), гидрохлортиазид (-15.6%), вальзартан (-15.1%), метопролол (-13.7%), периндоприл (-10.7%), небиволол (-9.2%). Для ДАД: эналаприл (15.2%), вальзартан (-14.5%), нифедипин (-13.0%), индапамид (-12.8%), метопролол (-10.9%), гидрохлортиазид (-9.5%), периндоприл (-9.2%), небиволол (8.5%).

В Таблице 6 представлены сводные данные по влиянию препаратов на основные патогенетические факторы, определенные в качестве предикторов эндотелиальной дисфункции у больных АГ, и на сосудистые показатели.

Таблица Сводные данные по метаболическим и сосудистым эффектам изучавшихся препаратов (% изменений) ГХТ -0.2 -1.5** 17.1** 0.8 13.5* -6.1 -16.3* -4.5 -0.Индапамид -0.2 -1.6* 6.1 -2.2 2.7 -14.7* 6.1 14.0* -3.Эналаприл -0.1 -1.6** -12.6** 3.7 -7.6** -22.4** 32.0* 15.5* -12.6* Периндоприл 0.04 -1.5* -20.4* 0.3 -10.1** -13.4* 28.1* 11.3* -9.Вальзартан 0.3 1.2* -6.5 4.2 -5.3* -18.2** 25.1* 8.4* -13.7* Метопролол 2.0 1.9*** 6.6 -10.6** 6.9** -6.4 -9.9 -10.4* -1.Небиволол -0.3 1.8 -7.7 19.2* -9.1 -17.3** 21.5* 19.5* -12.2* Нифедипин 0.4 -1.3* -7.9 0.3 -4.2 -13.4** 24.9* -7.5 -11.0* Примечание: * – p<0.05; ** – p<0.01; *** – p<0.001; ФрР – расчетный коронарный риск; ГХТ - гидрохлортиазид ОТ / ОБ ИМТ ТГ ХЛПВП Глюкоза ФрР ЭЗВД ЭНВД ФВ При терапии ингибиторами АПФ и небивололом наблюдалась положительная динамика углеводного и липидного обмена, углеводного – при терапии блокатором ангиотензиновых рецепторов. Нифедипин и индапамид были метаболически нейтральными, тогда как гидрохлортиазид и метопролол достоверно негативно изменяли липидный и углеводный обмен. Кроме того на фоне применения гидрохлортиазида зарегистрировано 6 случаев вновь развившейся нарушенной толерантности к глюкозе. Расчетный коронарный риск достоверно снижался во всех терапевтических группах, за исключением метопролола и гидрохлортиазида.

Вазопротективные эффекты в той или иной мере выраженности были продемонстрированы для всех препаратов за исключением гидрохлортиазида и метопролола. Наиболее отчетливое улучшение вазомоторной функции эндотелия отмечалось на терапии эналаприлом, периндоприлом, вальзартаном, нифедипином и небивололом. Тенденция к улучшению ЭЗВД была отмечена на индапамиде и к снижению на метопрололе. Терапия гидрохлортиазидом приводила к достоверному снижению ЭЗВД. Фактор Виллебранда снижался на всех режимах терапии, однако достоверно только при терапии эналаприлом, вальзартаном, небивололом и нифедипином.

Для уточнения механизмов изменений функции сосудистой стенки на фоне терапии был использован метод корреляционного и регрессионного анализа. В качестве анализируемых переменных оценивались индивидуальные изменения изучавшихся показателей () и средние изменения по группам препаратов (ср).

При анализе индивидуальных изменений показателей в целом по всем больным (n=160) динамика ЭЗВД была достоверно связана только с динамикой ЭНВД (r=0.28, p<0.01), триглицеридов (r=-0.25, p<0.01) и глюкозы крови (r=-0.52, p<0.001). В модели множественной регрессии эти показатели оставались значимыми и объясняли практически треть вариабельности ЭЗВД (R=0.56, R2=0.32, p<0.0001). При оценке средних по группам изменений связь динамики ЭЗВД с изменениями триглицеридов и глюкозы крови была еще более очевидной (=0.91, p<0.01 и =0.81, p<0.05, соответственно). Наиболее отчетливо роль изменений углеводного обмена проявлялась при терапии гидрохлортиазидом, небивололом, эналаприлом и нифедипином (r=-0.67, p<0.01, r=-0.65, p<0.01, r=-0.60, p<0.05 и r=-0.46, p<0.05 для глюкозы и ЭЗВД, соответственно). Динамика АД на фоне терапии не являлась значимым предиктором изменений ЭЗВД, как при индивидуальном, так и при групповом анализе (r=-0.01, р=0.88; =-0.12, p=0.78 и r=-0.15, р=0.07; =-0.43, p=0.29 для САД и ДАД, соответственно). Связь индивидуальных изменений АД с динамикой расчетного риска была закономерной (r=0.37, р<0.01 и r=0.46, р<0.01 для САД и ДАД, соответственно), однако связь со степенью среднего по группам снижения САД и ДАД не была значимой (=0.10, p=0.82 и =0.50, p=0.20, соответственно). В дополнение к АД изменения ОХ, ХЛПНП, ХЛПВП и глюкозы были значимо связаны с изменениями коронарного риска при индивидуальном анализе (r=0.46, р<0.01, r=0.52, р<0.001, r=0.44, р<0.01 и r=0.33, р<0.01, соответственно). При оценке индивидуальных изменений не было выявлено достоверных связей между ЭЗВД и расчетным коронарным риском (r=-0.04, р=0.64), однако при анализе средних показателей по группам эта связь становилась очевидной (=-0.86, p<0.01). Значимых предикторов изменений ЭНВД и ФВ не было выявлено, за исключением слабой связи между ЭНВД и САД (r=-0.19, p<0.05). По-видимому, данные несоответствия могли быть связаны с особенностями технологии расчета коронарного риска (триглицериды и непрерывный ряд значений глюкозы крови не входят в алгоритм расчета) и различиями в механизмах изменений фактора Виллебранда и эндотелий-зависимой вазодилатации на фоне терапии, несмотря на их однонаправленность.

Таким образом, было подтверждено, что сосудистые, метаболические эффекты гипотензивных препаратов и влияние на прогнозируемый коронарный риск различаются как между группами, так и внутри групп. Кроме того на примере гидрохлортиазида было доказано, что гипотензивная терапия, несмотря на хороший основной эффект, может негативно влиять на сосудистую стенку. Исследование подтвердило малую роль повышенного АД и его динамики на фоне терапии и ведущую роль метаболических нарушений в формировании вазомоторной дисфункции эндотелия при АГ.

Представленная выше схема патогенеза эндотелиальной дисфункции (Рис.3) демонстрирует возможные точки приложения дополнительных эффектов базисных антигипертензивных препаратов, объясняет взаимосвязь выявленных в исследовании сосудистых и метаболических эффектов и показывает возможность их прогнозирования.

Так, возможными точками приложения гидрохлортиазида, объяснявшими его негативные сосудистые и метаболические эффекты были усугубление инсулинорезистентности и активация РААС и САС (Sica D.A., 2004). Индапамид ретард не обладает негативными эффектами, укладывающимися в приведенную схему и, соответственно, является нейтральным в рамках этих взаимодействий. Имеются данные экспериментальных исследований, пока зывающих, что индапамид обладает антиоксидантными свойствами (Uehara Y. et al., 1993), и может оказывать влияние на систему простагландинов (Schini V.B. et al., 1990; Delbarre B. et al., 1990) и прямой вазодилатирующий эффект (Colas B. et al., 2000), тем самым обеспечивая вазопротекцию и положительный эндотелиальный ответ. Методика оценки функции эндотелия применявшаяся в нашем исследовании не позволяет оценивать вазомоторный эффект других эндотелиальных медиаторов помимо NO (Kelm M., 2002), однако косвенным подтверждением положительных сосудистых эффектов этого препарата было достоверное увеличение ЭНВД.

Воздействие РААС на сосудистую стенку реализуется через прямой сосудосуживающий эффект, стимуляцию выработки эндотелина-1 (Pollock D.M., 2005), инактивацию NO за счет усиления процессов перекисного окисления (Romero S.J., 1999) и повышение деградации брадикинина – мощного стимулятора выработки NO и простациклина (Arne W.G. et al., 2005). Имеются данные о взаимосвязи РААС и инсулинорезистентности (Sowers J.R., 2004;

Marrero M.B. et al., 2004). Исходя из предлагаемой схемы, все приведенные механизмы могли объяснять положительные сосудистые и в определенной мере метаболические эффекты ингибиторов АПФ и (за исключением брадикининового механизма) блокатора АТ1 рецепторов в нашем исследовании.

Известно, что терапия бета-адреноблокаторами, по крайней мере неселективными или малоселективными, может потенцировать проявления инсулинорезистентности и гиперинсулинемии (Brook R.D., 2000). Нивелирование положительного эффекта снижения воздействия САС отрицательным воздействием на метаболические показатели, по-видимому, и проявилось отсутствием положительного эндотелиального и негативными метаболическими эффектами метопролола. В противоположность этому высокоселективный бета-адреноблокатор небиволол, обладающий периферическим вазодилатирующим эффектом за счет стимуляции NO продукции (Cockcroft J., 2004), наряду с улучшением функции эндотелия положительно влиял на метаболические показатели. Этот факт интересен с точки зрения реципрокных взаимоотношений между эндотелиальной функцией и инсулинорезистентностью, обсуждаемых в литературе (Kim J.A. et al., 2006).

Основной механизм действия антагонистов кальция связан с прямым влиянием на тонус гладкомышечных клеток сосудов, что, по видимому, и привело к снижению реакции на нитроглицерин. Имеются сведения об антиоксидантных свойствах дигидропиридиновых антагонистов кальция (Taddei S. et al., 2002), способности активировать синтез NO (Brovkovych V. et al., 2001; Mason R.P. et al., 2003), роли кальция в секреции фактора Виллебранда [Vischer V.M., Wollheim C.B., 1998], положительном влиянии антагонистов кальция на чувствительность тканей к инсулину (Kosegawa I. et al., 1998;

Suzuki M. et al., 1999), которые могут объяснить наблюдавшиеся в исследовании эндотелиальные эффекты нифедипина и связь изменений ЭЗВД с динамикой глюкозы крови (r=-0.46, p<0.05).

Приведенный анализ с одной стороны подтверждает определенные нами патогенетические аспекты формирования сосудистой дисфункции при АГ, а с другой, обосновывает необходимость жесткого контроля метаболических показателей (в первую очередь глюкозы и триглицеридов крови) и оценки динамики показателей сосудистой функции при проведении антигипертензивной терапии, что позволит предупредить неблагоприятные «ятрогенные» сосудистые последствия терапии и улучшить прогноз больных.

4. Прогностическое значение вазомоторной дисфункции эндотелия.

Из первично обследованных больных информация о СС исходах за период 3 года от момента обследования была получена у 138 больных эссенциальной АГ и у 8 больных с исходно пограничными значениями АД, у которых сформировалась стойкая АГ в течение референтного периода (всего 1больных). За период наблюдения конечная комбинированная СС точка зарегистрирована у 28 больных (16 – стенокардия, 5 – инфаркт миокарда, 4 – преходящее нарушение мозгового кровообращения, 1 – мозговой инсульт и – СС смерть). Регулярную гипертензивную терапию за период наблюдения получали только 55 больных (37.7%). Наиболее часто назначаемыми препаратами были ингибиторы АПФ либо в монотерапии, либо в комбинации больных (58.2%). У 18 больных (12.3%) за период наблюдения был зарегистрирован вновь возникший сахарный диабет (СД), из них 6 больных получали регулярную антигипертензивную терапию (ингибитор АПФ – 1 больной, бета-блокатор – 2 больных, бета-блокатор+диуретик – 1 больной и комбинированную терапию, включающую диуретик – 2 больных).

При использовании метода логистической регрессии с пошаговым исключением незначимых переменных были получены три практически равноценные модели, прогнозирующие вероятность СС событий на перспективу года (Таблица 7). ЭЗВД и наличие или отсутствие гипотензивной терапии были высоко значимыми переменными во всех трех моделях. В дополнение к этим факторам в модель 1 вошли расчетный коронарный риск и вновь возникший СД. Количество МФ (не включая АГ) и ГЛЖС сердца дополняли модель 2. Модель 3 демонстрировала значимость ФВ как одного из предик торов неблагоприятного СС прогноза. Значимость АД как независимого предиктора СС событий в течение ближайших 3 лет была очень низкой во всех моделях и даже в модели 3, в которой ни одна из переменных не имела прямой связи с уровнем АД (значения р в пределах от 0.74 до 0.93 для САД и от 0.46 до 0.82 для ДАД).

Таблица Коэффициенты логистической регрессии и их значимости в моделях по прогнозированию СС событий за период 3 года наблюдения Предикторы Коэффициенты регрессии р ЭЗВД (тертили) -1.359 0.000Лечение -1.704 0.003Модель Фремингемский риск 0.056 0.000Вновь возникший СД 1.666 0.021ЭЗВД (тертили) -1.614 0.000Лечение -2.160 0.000Модель Кол-во доп. МФ 0.762 0.000ГЛЖС 1.639 0.005ЭЗВД (тертили) -1.817 0.000Лечение -1.716 0.003Модель Вновь возникший СД 2.476 0.000ФВ (квартили) 0.016 0.003Высокая прогностическая значимость моделей подтверждалась высокими значениями показателя площадь под ROC-кривой чувствительность – 1специфичность, который составил 89.8%, 87.2% и 89.4% для моделей 1, 2 и 3, соответственно (p<0.0001 для каждой). Этот показатель достоверно не различался при сравнении трех моделей между собой (значения p от 0.80 до 0.92).

Модель 2 обладала наиболее высокой точностью (89.7%) в сравнении с моделями 1 и 3 (87.7% для обеих моделей). Кроме того она была единственной моделью, все переменные которой были известны на момент начала наблюдения, либо могли предполагаться (лечение), в связи с чем она представляется наиболее пригодной для прогнозирования СС риска у больных эссенциальной АГ. Ниже представлена функция логистического распределения для модели 2 по прогнозированию СС событий у больных эссенциальной артериальной гипертензией на перспективу 3 года:

Вероятность СС событий = 1 – LOGIT(u), где LOGIT(u) – функция логистического распределения: exp(u)/(exp(u)+1); u = – 1.614ЭЗВД (тертили) – 2.160лечение + 0.762кол-во МФ + 1.639ГЛЖС;

ЭЗВД (тертили) – 1 при значениях ЭЗВД менее 7.00%, 2 - при значениях от 7,00% до 10.25% и 3 - при значениях выше 10.25%; лечение – 1 при наличии 0 при отсутствии регулярного лечения; кол-во МФ – количество метаболических факторов, не включая АГ, в ряду от 0 до 4; ГЛЖС – 1 при наличии 0 при отсутствии гипертрофии левого желудочка сердца.

На Рисунке 4 представлены кривые Каплана-Мейера для выживаемости без СС событий по годам наблюдения в зависимости от значений ЭЗВД (менее 7.00%, от 7,00% до 10.25% и выше 10.25%).

1 верхняя треть 0.средняя треть 0.p<0.0000001, 0.логранговый тест нижняя треть 0.0.1 год 2 года 3 года Рис. 4. Кривые Каплана-Мейера для выживаемости без СС событий по годам исследования для ЭЗВД (по третям распределения) СС события не наблюдались у больных в верхней трети распределения ЭЗВД (более 10.25%). При сравнении с помощью логрангового критерия кривая выживаемости для нижней трети распределения ЭЗВД достоверно отличалась от таковой для верхней трети распределения (р=0.0000). Кумулятивная частота СС событий за 3 года наблюдения в нижней трети распределения ЭЗВД составила 38.8 событий в перерасчете на 100 больных. Прогностическая ценность низких значений ЭЗВД возрастала при коррекции по наличию или отсутствию регулярной гипотензивной терапии (44.9 событий на 100 больных).

Таким образом, показатели вазомоторной функции эндотелия и его повреждения являются независимыми маркерами СС прогноза на относительно короткую перспективу (3 года) наряду с МФ и традиционными показателями риска, такими как расчетный коронарный риск и ГЛЖС. Регулярная гипотензивная терапия закономерно снижает вероятность СС событий и модифицирует значимость других критериев риска, таких как ЭЗВД. Важным моментом является то, что наше исследование подтверждает неблагоприятную про Выживаемость гностическую роль СД, развивающегося на фоне АГ (Verdecchia P. et al., 2004). И, несмотря на то, что количество больных с вновь возникшим СД, получавших регулярную гипотензивную терапию было очень мало, 5 из больных получали терапию бета-блокатором, либо комбинированную терапию, включающую тиазидный диуретик – препараты с неблагоприятными сосудистыми эффектами в нашем исследовании.

Прогностическая ценность ФВ является невысокой в большей части популяции больных неосложненной эссенциальной АГ. По-видимому, только высокие значения этого показателя позволяют выявлять лиц с неблагоприятным СС прогнозом (активность в плазме крови более 123%).

Полученные данные дополняют представление о высокой значимости эндотелиальных маркеров как предикторов СС прогноза (Landmesser U, 2004) и обосновывают включение этих показателей в традиционные схемы стратификации риска больных эссенциальной АГ. С этой целью может быть использована представленная прогностическая модель, построенная в соответствии с функцией логистического распределения для ЭЗВД, МФ и ГЛЖС.

Результаты проведенных исследований в целом позволяют предложить алгоритм мероприятий, отраженный в практических рекомендациях, для использования в рамках программ по профилактике, выявлению и лечению эссенциальной артериальной гипертензии, которые могут быть реализованы на уровне первичного звена зравоохранения и в врачей узкого профиля (кардиологи, эндокринологи). Предлагаемый алгоритм может быть применен к больным с неосложненной артериальной гипертензией начиная с возраста 30 лет в рамках первичной профилактики и требует уточнения у больных, имеющих СС осложнения АГ и ассоциированные клинические состояния.

ВЫВОДЫ 1. Метаболические нарушения выявляются у подавляющего числа больных эссенциальной артериальной гипертензией и в комплексе с возрастными изменениями и психоэмоциональным фактором имеют патогенетическую связь с повышенным артериальным давлением, начиная с нормальных значений.

2. Структурные изменения и снижение общей способности артерий к дилатации, оцениваемой по реакции на прямой вазодилататор, влияют на степень расширения артерий в ответ на эндотелий-зависимый стимул, что необходимо учитывать при оценке опосредованных эндотелием вазомоторных реакций при помощи функциональных методов.

3. Снижение опосредованных эндотелием вазомоторных реакций предшествует формированию стойкой артериальной гипертензии и имеет место уже у лиц с высоким нормальным артериальным давлением.

4. Метаболические нарушения (дислипидемия, нарушения углеводного обмена, абдоминальное ожирение) являются ведущими в развитии вазомоторной эндотелиальной дисфункции, начиная с нормальных значений АД.

5. Связь эндотелий-зависимой вазодилатации с уровнем артериального давления и его суточных индексов, атеросклерозом сонных артерий, возрастом, полом, индексом массы тела объясняется снижением резерва дилатации артерий или/и их связью с метаболическими нарушениями.

6. Эндотелиальные эффекты гипотензивных препаратов различаются как между группами, так и внутри групп: эндотелий-зависимая вазодилатация достоверно снижается на гидрохлортиазиде, не изменяется на метопрололе и индапамиде ретард и достоверно улучшается на терапии ингибиторами АПФ, вальзартаном, нифедипином замедленного высвобождения и небивололом.

7. Степень снижения артериального давления на гипотензивной терапии не является определяющим фактором обратного развития эндотелиальной дисфункции.

8. Различие эндотелиальных эффектов гипотензивных препаратов во многом обусловлено различным влиянием на нейро-эндокринно-метаболическое звено патогенеза эндотелиальной дисфункции, что подтверждает значимость выявленных патогенетических факторов и позволяет прогнозировать сосудистые эффекты и проводить индивидуализированный подбор препаратов для оптимизации и предупреждения неблагоприятных сосудистых последствий фармакотерапии.

9. Эндотелий-зависимая вазодилатации плечевой артерии является независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений эссенциальной артериальной гипертензии, что позволяет использовать этот показатель в схеме стратификации риска эссенциальной артериальной гипертензии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При профилактических осмотрах лицам 30 лет и старше с высоким нормальным АД, либо оптимальными значениями АД в сочетании с явными метаболическими изменениями (абдоминальное ожирение, высокий ИМТ) целесообразно проводить скрининг компонентов метаболического синдрома (триглицериды, холестерин ЛПВП, глюкоза крови), ЭКГ, ЭхоКГ и исследование вазомоторной функции эндотелия с расчетом СС риска по предлагаемой формуле. При вероятности СС событий менее 0.5 прогноз считать благоприятным, контроль состояния осуществлять через 3 года.

При вероятности СС событий более 0.5 необходимо рекомендовать мероприятия по коррекции образа жизни с контрольным обследованием через 1 год. При сохранении высокого риска – интенсификация мероприятий по коррекции образа жизни с включением медикаментозной терапии ожирения, липидных, углеводных нарушений. При прогрессировании АД – рассмотрение вопроса о назначении антигипертензивной терапии. Рекомендовано ежегодное диспансерное наблюдение.

2. Исследование метаболических показателей и ЭЗВД с расчетом 3-летнего СС риска целесообразно включить в стандартные схемы обследования больных АГ.

3. Выбор антигипертензивной терапии у больных с высоким 3-летним СС риском необходимо ограничивать препаратами с нейтральными, либо положительными сосудистыми и метаболическими эффектами (ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, антагонисты кальция, индапамид, небиволол).

4. У больных эссенциальной АГ с вероятностью СС осложнений менее 0.начальный выбор антигипертензивной терапии не ограничен. Целесообразно проведение контроля метаболических показателей (триглицериды, ХЛПВП, глюкоза крови) и ЭЗВД через 3 месяца терапии. При негативных изменениях этих показателей – коррекция терапии с исключением препаратов с негативными метаболическими и сосудистыми эффектами (гидрохлортиазид, низкоселективные -адреноблокаторы).

5. Исследование эндотелий-независимой вазодилатации плечевой артерии и активности фактора Виллебранда в плазме крови могут быть рекомендованы для включения в схемы обследования больных эссенциальной артериальной гипертензией в рамках оценки степени поражения «органов мишеней».

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Semyonkin A.A. The use of corvaton and renitec in unstable angina patients with hypertension: influence on platelet-endothelial interactions. /Semyonkin A.A., V.M. Yakovlev, P.V. Yakovlev et al.// Atherosclerosis. – 1997. – V.134.

– N. 1, 2. – Р.100.

2. Яковлев В.М. Сравнительная оценка влияния терапии эналаприлом малеатом и вальзартаном на функцию сосудистого эндотелия и активность тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных эссенциальной гипертензией./ В.М. Яковлев, А.А. Семенкин, С.М. Юдин и др.// Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы артериальной гипертонии». – Москва, 1999. – С.241-245.

3. Yakovlev V.M. Effect of Ramipril on platelet-endothelial interactions in patients with essential hypertension./ V.M. Yakovlev, A.A. Semyonkin, S.M. Judin, O.L. Minevich// J Hum Hypertens. – 1999. – V. 13. – Suppl.3. – S14.

4. Яковлев В.М. Влияние терапии эналаприлом малеатом на функцию эндотелия и тромбоцитарно-эндотелиальные взаимоотношения у больных гипертонической болезнью./ В.М. Яковлев, А.А. Семенкин, С.М. Юдин и др.// Терапевтический архив. – 2000. – T. 72. – N. 1. – С. 40-44.

5. Юдин С.М. Функция эндотелия при лечении конкором и престариумом больных артериальной гипертензией, перенесших инфаркт миокарда./ С.М. Юдин, А.А. Семенкин, А.Г. Назаров, В.М. Яковлев// Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Кардиология 2000.

Лечение и профилактика артериальной гипертонии». – Москва, 2000. – С.

240-241.

6. Яковлев В.М. Исследование функции эндотелия при «пограничной» и эссенциальной артериальной гипертензии./ В.М. Яковлев, А.А. Семенкин, Р.В. Висков, А.Г. Назаров// Сборник докладов IV межрегионального кардиологического форума «Кардиология на пороге XXI века». – Н. Новгород, 2000. – С. 79-80.

7. Семенкин А.А. Исследование функции эндотелия и активности первичного звена гемостаза у больных гипертонической болезнью./ А.А. Семенкин, В.М. Яковлев, А.Г. Назаров// Материалы межрегиональной научнопрактической конференции «Новые технологии и особенности организации кардиохирургической помощи в условиях Севера». – Сургут, 2000. – С. 64-68.

8. Semyonkin A.A. Enalapril versus Valsartan in reversing of endothelial dysfunction and decreasing of platelet activity./ A.A. Semyonkin, V.M. Yakovlev, S.M.

Judin, A.G. Nazarov// Eur Heart J. – V. 21. – Abstr. Suppl. (August/September). – 2000. – Р. 452.

9. Semyonkin A.A. Evaluation of endothelial function in borderline and essential hypertension./ A.A. Semyonkin, V.M. Yakovlev, A.G. Nazarov et al.// J Submicroscop Cyt Path. – 2000. – V. 32. – N. 3. – Р. 479.

10. Семенкин А.А. Клиническая оценка эндотелиальной функции.// Сосудистый эндотелий и хламидийная инфекция. Под ред. Яковлев В.М., Новиков А.И. – Москва: Медицина. – 2000. – Гл. IX. – С. 85-99.

11. Semyonkin A.A. Endothelial function and platelet activity in essential hypertension.// Atherosclerosis. – 2000. – V. 151. – N.1. – Р. 255.

12. Семенкин А.А. Структура и функция сосудистой стенки и активность тромбоцитов у больных эссенциальной гипертензией: динамика изменений при прогрессировании заболевания.// Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения». – Москва, 2001. – С.340.

13. Яковлев В.М. Возможности небилета по коррекции нарушений функции эндотелия у больных артериальной гипертензией./ В.М. Яковлев, Р.В.

Висков, А.А. Семенкин, С.М. Юдин, А.Г. Назаров// Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения». – Москва, 2001. – С.340.

14. Viskov R. V. The effect of medical treatment on endothelial function and platelet activity in coronary disease patients with arterial hypertension./ R.V.

Viskov, S.M. Judin, V.M. Yakovlev, A.A. Semyonkin et al.// J Thromb Haemost. – July, 2001. – Suppl. – P.2819.

15. Semyonkin A.A. Structure and function of the vessel wall and platelet activity in arterial hypertension: evolution with the progression of the disease./ A.A.

Semyonkin, S.M. Judin, V.M. Yakovlev et al.// J Thromb Haemost. – July, 2001. – Suppl. – P. 2820.

16. Semyonkin A.A. Arterial hypertension and aging: focus on endothelial function and platelet activity./ A.A. Semyonkin, A.G. Nazarov, V.M. Yakovlev et al.// J Hypertens. – 2002. – V. 20. – Suppl. 4. – Р. S287.

17. Nedelko N.I. The impact of central type of adiposity on endothelial dysfunction and platelet activation in men with essential hypertension./ N.I. Nedelko, A.A.

Semyonkin, L.V. Mikhailova et al.// J Hypertens. – 2002. – V. 20. – Suppl. 4. – Р. S203.

18. Yakovlev V.M. Vascular and antiplatelet effects of perindopril in patients with essential hypertension./ V.M. Yakovlev, A.A. Semyonkin, Z.Sh. Golevtsova et al.// J Hypertens. – 2002. – V. 20. – Suppl. 4. – Р. S163.

19. Семенкин А.А. Роль абдоминального ожирения в нарушении функции сосудистого эндотелия и активации тромбоцитов у мужчин с эссенциальной гипертензией./ А.А. Семенкин, Л.В. Михайлова, Л.А. Живилова, А.М. Ангелова// Тромбоз, гемостаз и реология. – 2002. – №1. – С.111-115.

20. Семенкин А.А. Патогенетическая оценка антиагрегантного и гемодинамического эффектов эналаприлата у больных артериальной гипертензией./ А.А. Семенкин, О.Л. Миневич // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2002. – №1. – С. 106-111.

21. Ангелова А.М. Комплексная оценка эндотелиального и антиагрегантного эффектов нифедипина у больных гипертонической болезнью.// А.М. Ангелова, З.Ш. Голевцова, А.А. Семенкин и др.// Омский научный вестник. – 2003. – Вып.24 (Приложение). – С. 56-59.

22. Семенкин А.А. Роль метаболических факторов в формировании эндотелиальной дисфункции и нарушений первичного гемостаза у больных эссенциальной гипертензией./ А.А. Семенкин, З.Ш. Голевцова, В.М. Яковлев и др.// Омский научный вестник. – 2003. – Вып.24 (Приложение). – С. 137140.

23. Protskyi I.A. Abdominal fat distribution as a marker of unfavorable cardiovascular prognosis in young normotensives./ I.A. Protsky, A.A. Semyonkin, L.A.

Zhivilova et al.// J Hypertens. – 2004. – V. 22. – Suppl. 2. – Р. S24. Nedelko N.I. Acute effects of intravenous enalaprilat in hypertensive patients./ N.I. Nedelko, A.A. Semyonkin, O.L. Minevich, V.M. Jakovlev// J Hypertens. – 2004. – V. 22. – Suppl. 2. – Р. S121.

25. Semyonkin A.A. Endothelial, antiplatelet and metabolic effects of slow-release nifedipine and metoprolol in patients with essential hypertension./ A.A. Semyonkin, A.M. Angelova, Z.Sh. Golyevtsova et al.// J Hypertens. – 2004. – V.

22. – Suppl. 2. – Р. S329.

26. Semyonkin A.A. Metabolic factors as promoters of endothelial dysfunction and platelet activation in essential hypertension./ A.A. Semyonkin, L.V. Mikhailova, L.A. Zhivilova et al.// J Hypertens. – 2004. – V. 22. – Suppl. 2. – Р.

S193.

27. Ангелова А.М. Сравнительная оценка эндотелиальных эффектов нифедипина продленного действия и метопролола у больных гипертонической болезнью./ А.М. Ангелова, З.Ш. Голевцова, А.А. Семенкин и др.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2004. – №2. – С. 25-30.

28. Семенкин А.А. Сравнительная оценка влияния терапии гипотиазидом и индапамидом ретард на показатели функции сосудистого эндотелия и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных эссенциальной гипертензией./ А.А. Семенкин, Л.А. Живилова, З.Ш. Голевцова и др.// Омский научный вестник. – 2005. – № 1. – Вып.30. – С. 244-249.

29. Лебедева А.М. Комплексная сравнительная оценка эндотелиальных и ан тиагрегантных эффектов нифедипина продленного действия и метопролола у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом./ А.М. Лебедева, З.Ш. Голевцова, А.А. Семенкин и др.// Омский научный вестник. – 2005. – № 1. – Вып.30. – С. 180-185.

30. Zhivilova L.A. Comparative evaluation of endothelial and metabolic effects of indapamide and hydrochlorothiazide in hypertensive patients./ L.A. Zhivilova, A.A. Semyonkin, Z.Sh. Golyevtsova et al.// J Hypertens. – 2005. – V. 23. – Suppl. 2. – Р. S69.

31. Semyonkin A.A. Comparison of the two non-invasive methods of endothelial function evaluation./ A.A. Semyonkin, A.I. Novikov, Yu.A. Novikov et al.// J Hypertens. – 2005. – V. 23. – Suppl. 2. – Р. S61.

32. Protsky I.A. Non-invasive detection of coronary atherosclerosis./ I.A. Protsky, A.I. Novikov, A.A. Semyonkin et al.// Hypertension. – 2005. – V. 46. – N. 5. – Р. 901.

33. Semyonkin A.A. Evaluation of vascular morphology by means of digital pulse wave analysis./ A.A. Semyonkin, A.I. Novikov, Yu.A. Novikov et al.// Hypertension. – 2005. – V. 46. – N. 5. – Р. 901.

34. Zhivilova L.A. Endothelial function as a marker of coronary risk reduction in hypertensive patients on medical treatment./ L.A. Zhivilova, A.A. Semyonkin, Z.Sh. Golyevtsova et al.// Abstracts of the International Scientific Conference “Artery 5”. – Paris, France, 2005. – Р. 30.

35. Семенкин А.А. Сравнительная оценка гипотензивного, метаболического и эндотелиального эффектов индапамида ретард и гидрохлортиазида у больных с эссенциальной артериальной гипертензией./ А.А. Семенкин, Л.А. Живилова, З.Ш. Голевцова и др.// Кардиология. – 2006. – Т. 46. – №5.

– С. 35-39.

36. Новиков А.И. Способ диагностики морфологических изменений крупных артерий./ А.И. Новиков, А.А. Семенкин, Ю.А. Новиков и др.// Патент на изобретение №2288634. – Опубликовано: 10.12.2006. – Бюл. №34.

37. Семенкин А.А. Возможности использования показателей функции сосудистой стенки в качестве маркеров негативных метаболических эффектов лечения тиазидными диуретиками больных артериальной гипертонией.// Терапевтический архив. – 2007. – Т.74. – №4. – С.31-38.

38. Protskyi I.A. Vascular endothelium and metabolic factors in young healthy subjects./ I.A. Protskyi, A.I. Novikov, A.A. Semyonkin et al.// Atherosclerosis. – 2007. – V. 8. – N. 1. – Suppl. – Р. 220.

39. Zhivilova L.A. Endothelial and metabolic effects of indapamide retard and hy drochlorothiazide in hypertensive patients with metabolic syndrome./ L.A.

Zhivilova, A.A. Semyonkin, A.G. Nazarov, I.A. Protskyi// Atherosclerosis. – 2007. – V. 8. – N. 1. – Suppl. – Р. 178.

40. Семенкин А.А. Алгоритм использования показателей функции эндотелия в комплексной схеме ведения больных эссенциальной артериальной гипертензией: метод. рекомендации. – Омск, 2007. – 22 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление АПФ – ангиотензин превращающий фермент ГЛЖC – гипертрофия левого желудочка сердца ДАД – диастолическое артериальное давление ИМТ – индекс массы тела МФ – метаболический фактор(ы) ОБ – объем бедер ОТ – объем талии ОХ – общий холестерин РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система САД – систолическое артериальное давление САС – симпатоадреналовая система СМАД – суточное мониторирование артериального давления СС – сердечно-сосудистый ТГ – триглицериды ТИМ – толщина комплекса интима-медия ФВ – фактор Виллебранда ХЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности ХЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности ЭД – эндотелиальная дисфункция ЭЗВД – эндотелий-зависимая вазодилатация ЭНВД – эндотелий-независимая вазодилатация NO – окись азота На правах рукописи СЕМЁНКИН АЛЕКСАНДР АНАТОЛЬЕВИЧ ВАЗОМОТОРНАЯ ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ:

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ 14.00.05 – внутренние болезни 14.00.16 –патологическая физиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Омск – 20






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.