WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

ПЕТРЕНКО

Татьяна Игоревна

ТУБЕРКУЛЁЗ ЛЁГКИХ В СОЧЕТАНИИ С

ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ:

ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ

14.00.26 – фтизиатрия

14.00.10 – инфекционные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Новосибирск – 2008

Работа выполнена в Новосибирском научно-исследовательском институте туберкулёза Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Краснов Владимир Александрович

доктор медицинских наук, профессор Толоконская Наталья Петровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кононенко Владимир Григорьевич

доктор медицинских наук, профессор Чуйкова Кира Игоревна

доктор медицинских наук, профессор Копылова Инна Фёдоровна

Ведущая организация: Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится «___»______2008 года в ___часов на заседании Диссертационного совета Д 208.062.01 при Новосибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: 630091, г.Новосибирск, Красный проспект, 52.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «___»__________2008 года

Ученый секретарь Диссертационного совета, 

кандидат медицинских наук, доцент  Н. Г. Патурина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Туберкулёз лёгких (ТЛ) – одна из важнейших современных медико-социальных проблем вследствие широкой распространенности, сохраняющейся тенденции роста числа больных, их высокой инвалидизации и смертности, ограниченных возможностей и токсичности противотуберкулёзной терапии (Краснов В. А. и соавт., 2003; Левашев Ю. Н., 2003; Шилова М. В., 2005; Мишин В. Ю., 2007). В последние годы регистрируют возрастание заболеваемости сочетанными инфекциями с участием различных вирусов. Развитие инфекционного заболевания определяется многообразием факторов: воздействие ксенобиотиков при несостоятельности механизмов детоксикации, нарушение внутренней среды организма и системы иммунитета, истощения резервов компенсации у лиц с сочетанной патологией (Толоконская Н. П. и соавт., 2007). Изменения гомеостаза, характера метаболических и иммунных реакций в условиях персистирующих вирусных инфекций обуславливают новые качественные характеристики туберкулёза.

В наступившем столетии туберкулёз, вирусные гепатиты В и С признаны ведущей патологией (ВОЗ, 2002). Вопрос о взаимном влиянии двух инфекций – ТЛ и хронического вирусного гепатита (ХГ)  представляет большой интерес из-за высокой частоты их сочетания (Елькин А. В. и соавт., 2005) и в связи с ведущей ролью печени в иммунном ответе, в детоксикации и метаболизме противотуберкулёзных препаратов (Мишин В. Ю., 2007).

Угнетение монооксигеназной системы печени (МОС) приводит к увеличению частоты токсических реакций на лекарственные препараты, инактивация которых осуществляется печенью (Маянский Д. Н., Урсов И. Г., 1997; Поспелова Т. И., Нечунаева И. Н., 2004). Один из наиболее информативных показателей активности МОС – антипириновый тест, который рассматривают как отражающий «окислительный метаболизм лекарств печени» (Gurley B. J.et al., 1997), и как «общую метаболическую пробу» (Matzke G. R. et al., 2000). Несмотря на значительное число работ, посвящённых метаболизму антипирина при различных заболеваниях, лишь в единичных оценивается активность МОС у больных ТЛ (Hamide A. et al., 1990), не определена зависимость состояния МОС от способов и кратности приема противотуберкулёзных препаратов.

Традиционная многомесячная ежедневная бактериостатическая терапия туберкулеза часто вызывает у больных побочные (особенно гепатотоксические) реакции, лекарственную болезнь, и может явиться причиной смерти пациента (Колпакова Т. А., 2002; Decocq G. et al., 1996; Ungo J. R. et al., 1998). В связи с ростом лекарственно-устойчивых форм ТЛ эксперты ВОЗ рекомендуют назначать 6–8 противотуберкулёзных препаратов (ПТП) ежедневно без учета сопутствующей патологии и активности МОС. Такое лечение вызывает появление побочных реакций на основные ПТП в 17 % случаев (Мишин В. Ю. и соавт., 2003), а на препараты 2-го ряда – в 73 % (Чуканов В. И. и соавт., 2004). Развитие побочных реакций ограничивает возможности химиотерапии и снижает эффективность лечения больных ТЛ по таким критериям, как сроки прекращения бактериовыделения и закрытия каверн (Мишин В. Ю., 2007).

В Новосибирском НИИ туберкулеза с 70-х годов разрабатывается и внедряется в практику бактерицидная внутривенная химиотерапия больных ТЛ в интермиттирующем режиме с первых дней лечения (Урсов И. Г. и соавт., 1979). В эксперименте показано, что внутривенное лечение 2 и 3 раза в неделю по сравнению с ежедневным пероральным или внутривенным введением ПТП существенно уменьшает выраженность структурных и обменных нарушений в печени (Курунов Ю. Н. и соавт., 1982). В условиях клиники режим внутривенного лечения 2 или 3 раза в неделю высокоэффективен, значительно сокращает количество побочных реакций (Боровинская Т. А., 1983, Кононенко В. Г., 1998). Однако внедрение данной методики химиотерапии в широкую практику противотуберкулёзных учреждений затруднено в связи с приказом № 109 Министерства Здравоохранения РФ от 21.03.2003, регламентирующим назначение 4-х и более ПТП внутрь ежедневно в течение 2-х и более месяцев. Обоснованием служит общепринятое мнение о том, что прерывистость противотуберкулёзной терапии приводит к развитию вторичной лекарственной устойчивости (ВЛУ) возбудителя. Но это не было доказано в случае назначения ПТП внутривенно 2 или 3 раза в неделю, когда концентрации лекарственных веществ в крови в несколько раз выше их минимальной ингибирующей концентрации, а лечение является контролируемым.

Одна только этиотропная химиотерапия, без воздействия на механизмы патологического процесса, часто не позволяет достичь хороших результатов лечения. Накоплены убедительные факты, свидетельствующие об угнетении иммунитета у больных с деструктивными формами ТЛ (Васильева Г. Ю., 2004), хроническими гепатитами В и С (Змызгова А. В., 2002). Негативные изменения иммунитета и при туберкулёзе, и при гепатите проявляются в снижении количества Т-клеток, изменении их субпопуляционной структуры, в пролиферативном характере ответа Т-лимфоцитов на митогены, в нарушении функциональной активности моноцитов, дисбалансом в цитокиновой системе (Ройт А. и соавт., 2000; Воронкова О. В. и соавт., 2007; Lai C. K. et al., 1997). Наличие иммунодепрессии и сопряженность степени её выраженности с тяжестью сочетанной инфекционной патологии (туберкулёза легких и вирусного гепатита) диктует необходимость поиска эффективных средств иммунокоррекции как важного компонента терапии. В настоящее время одним из перспективных направлений биологической терапии в клинической медицине является применение цитокинов, таких как интерферон-α. Действие его, как инициатора сбалансированной продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, показано ранее при различных видах инфекционной патологии (Рахманова А. Г. и соавт., 1998; Малиновская В. В., 1999; Варфоломеева С. Р. и соавт., 2003; Zein N. N., 1998). Требуется разработка универсальной терапии, направленной на саморегуляцию организма, имеющую сигнальный характер, что достигается выбором доз препаратов, по возможности максимально сниженных, и способов введения (Колпаков М. А., 2001; Толоконская Н. П. и соавт., 2007). Указанные аргументы послужили планированию цели и задач настоящего исследования, посвященного важным вопросам диагностики, лечения и прогноза при сочетанной инфекционной патологии.

Цель работы. На основании изучения особенностей диагностики, закономерностей течения, сравнения режимов противотуберкулёзного лечения и определения факторов, влияющих на прогноз, разработать терапевтическую тактику ведения пациентов с сочетанной инфекционной патологией – туберкулёзом лёгких и хроническим гепатитом В и/или С.

Задачи исследования:

  1. Определить частоту выявления и спектр диагностических маркеров HBV- и HCV-инфекции у пациентов противотуберкулезных стационаров с разными сроками течения туберкулёза лёгких.
  2. Выявить медико-социальные факторы, ассоциированные с неблагоприятным течением туберкулеза легких (у пациентов с хроническими вирусными гепатитами в сравнении с больными без гепатитов).
  3. Определить связь морфологической активности патологических процессов в печени с иммунологическими характеристиками и ответом на противотуберкулёзную терапию у пациентов с сочетанной инфекционной патологией.
  4. Дать оценку состояния монооксигеназной системы печени больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких в процессе внутривенной интермиттирующей в сравнении с ежедневной традиционной противотуберкулёзной терапией.
  5. Изучить частоту, сроки развития и спектр вторичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза у впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких, получавших внутривенную интермиттирующую химиотерапию.
  6. Проанализировать результаты лечения туберкулёза лёгких у больных моно- и микст-инфекцией с учетом разных режимов терапии (внутривенной интермиттирующей и ежедневной традиционной).
  7. Разработать эффективную терапевтическую тактику стационарного ведения больных туберкулёзом лёгких в сочетании с хроническими вирусными гепатитами с включением реаферона в противотуберкулёзную терапию.
  8. Оценить влияние интерферонотерапии на особенности тканевых реакций у больных туберкулезом легких с сопутствующими хроническими гепатитами В и С.

Научная новизна. Впервые были исследованы закономерности ответа пациента на одновременное поражение нескольких систем макроорганизма различными инфекционными агентами, изучено влияние патологических процессов разной этиологии друг на друга и на успешность лечения каждого из них.

Впервые определен маркерный профиль хронических гемоконтактных гепатитов у пациентов туберкулёзных стационаров с разными сроками течения ТЛ. Показано, что впервые выявленный туберкулёз лёгких ассоциирован с повышенным относительным риском HBV-инфицирования, а длительно текущий, в том числе хронический ТЛ – HCV- и HCV + HBV-инфицирования.

Установлены факторы, ассоциированные с выявлением хронического вирусного гепатита у больных ТЛ. Выявлены клинические особенности течения микст-инфекции, а также иммунологические, морфологические, биохимические параметры, неблагоприятно влияющие на прогноз туберкулёза лёгких. Показано, что наличие сочетанной инфекционной патологии негативно сказывается на результатах лечения пациентов с впервые выявленным туберкулёзом лёгких.

Установлено, что для прогнозирования и мониторинга токсических осложнений химиотерапии, для определения скорости метаболических процессов в печени больного туберкулёзом лёгких оптимальным методом исследования является легкая в интерпретации, простая в исполнении, атравматичная для пациента антипириновая проба (Патент на изобретение «Способ определения антипирина в слюне» № 2004127706/15 от 16.09.2004).

Впервые показано, что активность монооксигеназной системы печени у пациентов с туберкулёзом легких на протяжении ежедневного лечения противотуберкулёзными препаратами снижается в сравнении с больными, получавшими внутривенную интермиттирующую химиотерапию, что свидетельствует о более агрессивном характере ежедневной химиотерапии ТЛ в отношении метаболической функции печени.

Установлено, что для пациентов туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и С предпочтителен высокоэффективный метод лечения, предупреждающий возникновение токсических реакций, - внутривенная интермиттирующая химиотерапия 2 раза в неделю.

Впервые была изучена частота возникновения вторичной лекарственной устойчивости у пациентов, получавших внутривенную интермиттирующую химиотерапию, в сравнении с группой ежедневного перорального лечения. Выявлено, что частота развития вторичной ЛУ в группах больных была одинакова, а множественная ЛУ при интермиттирующем лечении развивалась реже. В процессе внутривенной интермиттирующей химиотерапии вторичная ЛУ появлялась медленнее, чем при ежедневном приеме химиопрепаратов, в среднем через 3 месяца от начала химиотерапии.

Разработан и применен показатель «плотности доз» противотуберкулезных препаратов с целью объективного разделения пациентов на группы ежедневного и интермиттирующего лечения и беспристрастной оценки результатов лечения ТЛ у них. Этот показатель позволил выявить промежуточную группу «проблемных» больных, регулярность режима приема препаратов у которых по различным причинам нарушена, и проанализировать у них неблагоприятные прогностические факторы течения туберкулёза лёгких.

Впервые для лечения больных туберкулезом легких с сопутствующими хроническими гепатитами В и С применен реаферон (интерферон-α), назначаемый в дозе 3 млн. МЕ ректально капельно в дни проведения внутривенной интермиттирующей противотуберкулёзной терапии (Патент на изобретение № 2002131208/14 от 20.11.2002). Показано, что в группе пациентов, получавших реаферон, было больше больных, достигших прекращения бактериовыделения и закрытия полости(тей) распада на терапевтическом этапе, причем в более ранние сроки, чем в группе сравнения. Установлено, что комбинированное лечение реафероном в сочетании с внутривенной интермиттирующей химиотерапией 2 раза в неделю приводило к уменьшению сроков восстановления показателей гемограммы, к увеличению количества лимфоцитов крови и их субклассов, к снижению проявлений цитолиза и холестаза.

Впервые получены морфологические признаки противовоспалительного действия реаферона (при включении его в терапию больных с ТЛ) как непосредственно в зоне специфического воспаления, так и в окружающих тканях легкого.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты исследования позволяют расширить существующие представления о взаимодействии микст-инфекции (ТЛ + ХГ) в организме больного, о влиянии гепатотропных вирусов на течение, лечение и прогноз туберкулёза лёгких.

Разработана система обследования больных туберкулёзом лёгких, позволяющая выявлять у них хронические вирусные гепатиты в зависимости от их этиологии, биохимической и морфологической активности, и, с учетом этого, планировать лечебные мероприятия.

Выявленные особенности клинического течения сочетанной инфекции, характеризующиеся слабой выраженностью симптомов каждого из заболеваний в отдельности, свидетельствующие о недостаточной активности метаболических и иммунных реакций макроорганизма, определяют поиск дополнительных диагностических и лечебных мероприятий, направленных на полное клиническое излечение пациента от туберкулёза лёгких в условиях персистенции вирусов.

Для прогнозирования течения и исходов туберкулёза лёгких и хронических гепатитов В и С, а также побочных реакций у больных ТЛ предложен весьма простой, неинвазивный, легкий для интерпретации антипириновый тест, проводимый в динамике на протяжении противотуберкулёзной терапии.

С целью объективного разделения пациентов на группы по режиму лечения и оценки эффективности химиотерапии предложен показатель «плотности доз» противотуберкулезных препаратов.

Применение антипиринового теста и показателя «плотности доз» наряду с традиционными клинико-лабораторными методами исследования позволило продемонстрировать, что внутривенная интермиттирующая химиотерапия предпочтительна у пациентов ТЛ с сопутствующими ХГ, как эффективный и предотвращающий токсические реакции способ лечения в условиях скомпрометированной вирусом печени.

Полученные клинико-биохимические, иммунологические и морфологические данные свидетельствуют о высокой терапевтической эффективности реаферона у больных ТЛ с сопутствующими ХГ и позволяют рекомендовать его к практическому применению.

Разработанная тактика ведения больных микст-инфекцией позволяет улучшить верификацию диагноза хронического вирусного гепатита во фтизиатрической практике на 89 %, повысить эффективность лечения туберкулёза лёгких: уменьшить сроки прекращения бактериовыделения на 1,8 месяца, закрытия каверн – на 1,4 месяца.

Положения, выносимые на защиту:

  1. Комплексное иммуно-биохимическое обследование пациентов фтизиатрических стационаров Новосибирска позволяет выявлять диагностические маркеры HBV- и HCV-инфекции в 32 – 48 % случаев. У пациентов с длительно протекающим туберкулёзом легких повышены относительные риски HCV- и HCV + HBV-инфицирования, а с впервые выявленным туберкулёзом – HBV-инфицирования.
  2. У социально дезадаптированных пациентов туберкулёзом лёгких повышен относительный риск выявления хронических вирусных гепатитов. Сочетание туберкулёза легких и хронических гепатитов В и С характеризуется: преимущественно слабовыраженными симптомами туберкулёзной интоксикации с отсутствием температурной реакции; малосимптомным течением гепатитов с повышенными уровнями АЛТ, АСТ и ГГТП; снижением  вероятности раннего (до 3-х месяцев) прекращения бактериовыделения в 2 раза с относительным риском развития лекарственной устойчивости к этамбутолу и канамицину; снижением в 2,3 раза вероятности благоприятной рентгенологической картины при выписке из стационара. В условиях отсутствия явных клинических признаков сочетанной патологии (ТЛ + ХГ) возрастает роль дополнительных методов обследования (лабораторных, морфологических), которые важно учитывать в совокупности для разработки оптимальных подходов к лечению и прогнозу.
  3. Факторами неблагоприятного течения туберкулёза лёгких у пациентов с сочетанной патологией являются: а) наличие ХГС или ХГВС в сравнении с ХГВ; б) слабовыраженный фиброз печени в сравнении с умеренным или выраженным; в) низкая степень морфологической активности гепатита в сравнении с умеренной или вы­сокой; г) нормальные уровни АЛТ и АСТ в сравнении с повышенными; д) выраженный нейтрофилез в синусоидах и липофусциноз гепатоцитов в сравнении с отсутствием или слабой выраженностью этих параметров; е) уровень всех лимфоцитов менее 1000 в мкл и уровень CD4+ менее 400 клеток в мкл в сравнении с бльшим их уровнем.
  4. Внутривенная интермиттирующая химиотерапия имеет ряд преимуществ перед ежедневной: а) более частое закрытие полостей распада, б) отсутствие подавления монооксигеназной системы печени и редкое развитие токсических осложнений, в) отсутствие нарастания частоты вторичной ЛУ, а в случаях её появления – развитие в более поздние сроки.
  5. Результатами иммуномодулирующего действия реаферона в комплексе с внутривенной интермиттирующей (2 раза в неделю) химиотерапией у больных туберкулезом с сопутствующими хроническими вирусными гепатитами являются: а) укорочение сроков прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада, б) снижение признаков цитолиза и холестаза, в) уменьшение морфологических проявлений специфического и неспецифического воспаления в лёгочной ткани.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: 7 Российском съезде фтизиатров «Туберкулёз сегодня» (Москва, 2003),  на международном конгрессе Европейского Респираторного Общества (Глазго, 2004), на международной конференции «Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний» (Новосибирск, 2004), на внутренней научно-практической конференции ННИИТ (Новосибирск, 2005), на заседании Ученого Совета ННИИТ (24 июня 2005), на международном конгрессе Европейского Респираторного Общества (Копенгаген, 2005), на областном обществе фтизиатров (г. Новосибирск, 31 мая 2006 г.), на международном конгрессе Европейского Респираторного Общества (Мюнхен, 2006), на II Российско-Германской конференции «Туберкулёз, СПИД, вирусные гепатиты» (Томск, 2007), на юбилейной межрегиональной научно-практической конференции «Современное здравоохранение: проблемы и перспективы» (Новосибирск, 2007).

Внедрение результатов исследования. Материалы диссертации, её выводы и рекомендации используются в учебном процессе кафедры туберкулёза  факультета повышения квалификации и кафедры патологической анатомии Новосибирского государственного медицинского университета. Разработанная тактика ведения больных микст-инфекцией внедрена в клиническую практику работы клиник Новосибирского НИИ туберкулёза, Санкт-Петербургского НИИ фтизиопульмонологии, Екатеринбургского НИИ фтизиопульмонологии, специализированой туберкулезной больницы № 3 (г. Новосибирск).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 45 печатных работ, в том числе 1 монография, 3 патента на изобретение, 11 статей в ведущих рецензируемых журналах.

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, 4-х глав, включающих аналитический обзор литературы, описание методов исследования и характеристику больных, результаты собственных исследований и обсуждение полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Диссертация изложена на 232 страницах машинописного текста, включает в себя 58 таблиц и 32 рисунка. Указатель использованной литературы содержит 120 отечественных и 157 иностранных источников.

Личное участие автора. Работа выполнена на базе клиники Новосибирского НИИ туберкулёза (директор – профессор В.А. Краснов), на кафедре патологической анатомии НГМУ (зав. кафедрой - акад. РАМН, профессор В.А. Шкурупий), в Институте клинической иммунологии СО РАМН (директор – акад. РАМН, профессор В.А. Козлов), ДИКБ № 3 г. Новосибирска (гл. врач – к.м.н. Н.А. Никифорова), туберкулёзной больнице № 3 г. Новосибирска (гл. врач – Е.И. Витенков).

Автор самостоятельно собрал, статистически обработал и проанализировал все полученные данные. Проведенное клиническое исследование одобрено локальным этическим комитетом Новосибирского научно-исследовательского института туберкулёза Росмедтехнологий.

Автор выражает искреннюю благодарность коллегам по совместным исследованиям: доценту кафедры патологической анатомии НГМУ, д.м.н. П.Н. Филимонову, зав. лабораторией клинической иммунологии ИКИ СО РАМН, д.м.н., проф. В.С. Кожевникову, научному сотруднику лаборатории иммунологии ННИИТ, к.м.н. В.В. Романову, врачам клинико-биохимической лаборатории ННИИТ, к.м.н. Ю.М. Харламовой и Н.С. Кизиловой, зав. отд. ДИКБ № 3 к.м.н. А.С. Позднякову, сотрудникам ННИИТ и туберкулёзной больницы № 3 г. Новосибирска. Особую благодарность автор выражает своим учителям – проф. И.Г. Урсову, проф. Ю.Н. Курунову и научным консультантам – д.м.н., проф. В.А. Краснову, д.м.н., профессору Н.П. Толоконской.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика пациентов, включенных в исследование, понятие показателя «плотности доз». Всего обследовано 566 больных, находившихся с различными формами туберкулёза лёгких в клинике ННИИТ и в туберкулёзной больнице № 3 г. Новосибирска в 2000 – 2007 гг. 

На рисунке 1 схематично представлены этапы исследования.

Рисунок 1. Схема исследования

Структура исследования. На 1-м этапе исследования – решение проблемы коинфекции, вызванной возбудителями туберкулёза и вирусного гепатитаВ и/или С. Определяли частоту выявления и спектр диагностических маркеров HBV- и HCV-инфекции у 188-ми пациентов, последовательно поступавших в ННИИТ в 2002 – 2003 гг. и у 154-х больных, госпитализированных в туберкулёзную больницу № 3 г. Новосибирска в 2003 – 2004 гг. с разными сроками течения туберкулёза легких. К длительно болеющим ТЛ относили пациентов, срок диспансерного наблюдения которых во фтизиатрической службе составлял от 1 года и более.

Изучали медико-социальные факторы, обуславливающие неблагоприятное течение туберкулёза лёгких (у пациентов с хроническими вирусными гепатитами в сравнении с больными без гепатитов). Обследовали и проспективно наблюдали в клинике ННИИТ 224 больных, из них у 95-ти пациентов гепатитов не было (группа 1), у 129-ти выявлены хронические гепатиты В и С (группа 2): В (ХГВ) – у 58-ми больных, С (ХГС) – у 29-ти, В + С (ХГВС) – у 42-х. Больные с ХГВ были старше (36,3 ± 12,2 лет), чем с ХГС (26,6 ± 5,6 лет, р = 0,0003) и ХГВС (29,7 ± 8,7 лет, р = 0,005). Средний возраст пациентов, не имевших гепатита, составил 30,9 ± 11,2 лет. Пациентов в 1 группу отбирали методом случайных чисел. Критерии исключения: очаговый и фиброзно-кавернозный туберкулёз, казеозная пневмония, первичные формы туберкулёза, генерализованный туберкулёз, возраст пациентов менее 17 и более 70 лет.

На 2-м этапе исследования – оценка у больных с сочетанной инфекционной патологией связи морфологической активности патологических процессов в печени с иммунологическими характеристиками и ответом на противотуберкулёзную терапию. В течение первых 2-х недель нахождения в стационаре 84-м пациентам туберкулёзом легких с сопутствующими хроническими гепатитами В и С была выполнена пункционная биопсия печени. У этих пациентов определяли связи между клинико-биохимическими, морфологическими и иммунологическими показателями. Кроме того, сравнили результаты иммунологического обследования и стационарного лечения этих пациентов и 49-ти больных ТЛ, не имевших гепатитов. Группы не различались по полу, возрасту, формам туберкулёзного процесса.

На 3-м этапе исследования – изучение реакции макро- и микроорганизма на различные режимы противотуберкулёзной терапии. Проводили оценку состояния монооксигеназной системы печени больных с впервые выявленным ТЛ в процессе внутривенной интермиттирующей терапии в сравнении с ежедневным традиционным приемом противотуберкулёзных препаратов. Исследовали антипириновый тест в течение первых 2-х недель пребывания в клинике НИИ туберкулёза и спустя 6 месяцев у 47-ми пациентов группы интермиттирующего лечения (на фоне внутривенной терапии 2 раза в неделю) и у 52-х впервые выявленных больных группы ежедневного лечения.

Определяли частоту и сроки развития, спектр вторичной лекарственной устойчивости (ВЛУ) микобактерий туберкулёза (МБТ) у впервые выявленных больных ТЛ (в том числе с сопутствующими ХГ), получающих внутривенную интермиттирующую химиотерапию. Проанализировали данные теста лекарственной чувствительности микобактерий у 76-ти пациентов – бактериовыделителей с впервые выявленным ТЛ, поступавших на лечение в клинику Новосибирского НИИ туберкулёза в 2004 – 2005 гг. Противотуберкулёзную терапию до поступления в стационар все эти больные не получали. Отбор больных в группы ежедневного и интермиттирующего лечения проводили рандомизированно. Сроки наблюдения больных составили 5–14 месяцев. Внутривенную интермиттирующую химиотерапию с первых дней лечения назначали 38-ми пациентам (основная группа); ежедневный прием ПТП – 38-ми больным, которые составили группу сравнения. Больных с сопутствующими туберкулёзу ХГВ и/или ХГС в основной группе было 11, в группе сравнения – 8. ВЛУ микобактерий туберкулёза определяли исходно и через каждые 2 месяца от начала лечения. Сроки наблюдения больных составили от 5 до 14 месяцев (в течение всего времени пребывания в стационаре).

На 4-м этапе исследования – анализ результатов лечения туберкулёза лёгких у больных моно- и микст-инфекцией с учетом разных режимов химиотерапии (внутривенной интермиттирующей и ежедневной традиционной) и разработка оптимальной терапевтической тактики. Сведения о клиническом, биохимическом, рентгенологическом, бактериологическом, серологическом, биохимическом, иммунологическом, морфологическом динамическом обследовании 224-х пациентов в динамике на протяжении курса стационарного лечения заносили в статистическую таблицу SPSS. При последующем анализе применённых схем лечения оказалось, что не всем пациентам удалось закончить режим противотуберкулёзной терапии в том виде, в котором он был назначен. Так, у некоторых пациентов наблюдали развитие необратимых или тяжелых побочных реакций на лечение, заставлявших на какое-то время отменять ПТП с последующим постепенным подбором лекарств и доз. У ряда других больных в процессе лечения была выявлена лекарственная устойчивость МБТ, сопровождавшаяся клинико-рентгенологическими признаками прогрессирования болезни, заставлявшая пересматривать схемы и режимы лечения. Мы разделили количество дней лечения ПТП (количество доз) каждого пациента на количество койко-дней, проведенных им в клинике, и получили показатель, который назвали «плотность доз». Это позволило выделить из 224-х пациентов группу больных (Х), которых нельзя отнести ни к группе интермиттирующего (2 раза в неделю), ни к группе ежедневного лечения.

Пациенты с «плотностью доз» от 0,22 до 0,3 были отнесены к группе А: 128 человек (за весь период нахождения в стационаре они соблюдали схему лечения 2 раза в неделю); менее 0,22 и от 0,31 до 0,6 – к группе Х: 45 больных (схему лечения изменяли по причинам, перечисленным выше); от 0,61 и более – к группе Б: 51 пациент (прием препаратов 5 – 7 раз в неделю). Пациенты, не закончившие курс стационарного лечения (выписанные досрочно за нарушение режима; их койко-день был от 8 дней до 3 месяцев), исключены из анализа результатов противотуберкулёзной терапии.

Для разработки эффективной терапевтической тактики стационарного ведения больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и С оценили результаты лечения реафероном-ЕС в составе комплексной внутривенной интермиттирующей химиотерапии у 134-х больных ТЛ, у 92-х (68,7 %) из них – в сочетании с ХГ В и/или С. Отбор больных в группы сравнения проводили согласно критериям проспективного когортного исследования: 67 человек получали реаферон и составили I группу, а 67 пациентов II группы реаферон не получали. Курс лечения реафероном был 6 месяцев и более.

Для выявления признаков влияния интерферонотерапии на особенности тканевых реакций при туберкулезе легких были отобраны 34 пациента с инфильтративным ТЛ в фазе распада, у которых ранее был проведен предварительный 5–6-месячный курс терапии ПТП в сочетании с реафероном, после чего выполнено хирургическое резекционное лечение. На момент проведения операции у 25-ти пациентов данной группы легочный процесс был представлен туберкуломами, у 9-ти – фиброзно-кавернозным туберкулезом. Группу сравнения составили 35 прооперированных пациентов с подобными изменениями в лёгких (туберкуломы – у 25-ти человек, фиброзные каверны – у 10-ти человек), которые лечились в тех же условиях, но без реаферона. При подборе пациентов в группу сравнения стремились к соответствию всех параметров: пола, возраста, характера туберкулёзного процесса на момент оперативного вмешательства, этиологии хронического вирусного гепатита.

Объектом исследования служил операционный материал легких. Микроскопическому исследованию подвергали кусочки ткани из стенок каверн, капсул очагов и туберкулом, макроскопически неизмененных участков, исследовали бронх у места его пересечения по краю резекции. Использовали окраску гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону в комбинации с фукселином, окраску по Цилю–Нельсену на МБТ.

Для объективизации морфологической характеристики легочной ткани у пациентов сравниваемых групп гистологические препараты изучали, не имея на этот момент никакой информации о пациенте. Основные структурные компартменты легких оценивали с помощью разработанной нами совместно с д.м.н. П. Н. Филимоновым схемы полуколичественной морфометрии:

  1. Инкапсулированные зоны казеозного некроза (очаги и туберкуломы)
    1. Зрелость капсулы: зрелая – 0 (преобладают фиброциты, плотное расположение пучков коллагена без лимфоцитарной инфильтрации, лимфоциты только вокруг капсулы в виде редких небольших скоплений), незрелая – 1 (преобладают фибробласты, пучки коллагена рыхлые, отечные, капсула диффузно инфильтрирована мононуклеарами)
    2. Признаки специфического поражения капсулы: нет – 0, есть – 1 (участки казеоза структур капсулы)
    3. Воспалительная инфильтрация ткани вокруг капсулы: минимальная продуктивная – 0, выраженная продуктивная – 1, экссудативная – 2
  2. Ткань легкого на отдалении от очагов специфического воспаления
    1. Признаки хронического бронхита: нет – 0, ремиссия – 1 (очаговая мононуклеарная инфильтрация перибронхиальной ткани без признаков эпителиотропизма), обострение – 2 (диффузный, часто муфтообразный характер перибронхиальной инфильтрации, значительная примесь плазмоцитов и нейтрофильных гранулоцитов среди клеток инфильтрата, признаки повреждения бронхиального эпителия, отек стромы)
    2. Обструктивный характер бронхита: нет – 0, есть – 1 (наличие в просвете бронхов слизистого и/или гнойного экссудата, десквамированных эпителиоцитов)
    3. Очаговая пневмония: нет – 0, есть – 1 (безвоздушные участки, экссудат в просвете альвеол, нейтрофильная инфильтрация межальвеолярных перегородок)
    4. Интерстициально-десквамативная пневмония (очаговое или диффузное утолщение межальвеолярных перегородок за счет инфильтрации мононуклеарами, гиперплазия и десквамация в просвет альвеол альвеолярных макрофагов и альвеолоцитов 2 типа): нет – 0, минимальная – 1, умеренная/выраженная – 2
  3. Туберкулез бронха: нет – 0, есть – 1 (любые признаки казеификации стенки бронха с повреждением его эпителия)
  4. Пневмофиброз (избыточное отложение масс коллагена, пролиферация фибробластов разной степени зрелости)
    1. Периваскулярный и перибронхиальный: нет или минимальный – 0, умеренный – 1, выраженный – 2
    2. Интерстициальный (вне видимой связи с сосудами и бронхами): нет – 0, минимальный – 1, умеренный/выраженный – 2.

Объем обследования больных туберкулёзом лёгких. Сведения о всех пациентах, включенных в исследование, заносили в специальную таблицу. Они охватывали паспортные данные, анамнез, жалобы и объективные признаки заболевания, сопутствующие болезни, осложнения туберкулёзного процесса, результаты лабораторного и других методов исследования, характер лечения и его результаты. Динамику клинических симптомов болезни оценивали на основании данных анамнеза и результатов ежедневных клинических осмотров обследуемых пациентов.

Рентгенологическое исследование включало обзорную рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях, прицельную томографию зоны воспалительной реакции лёгочной ткани, по показаниям выполняли цифровую томографию и компьютерную томографию органов грудной клетки. Рентгенологический контроль динамики туберкулёзного процесса осуществляли ежемесячно. «Распространённым» считали туберкулёзный процесс, охватывающий 3 и более сегментов лёгких.

Бактериологическое исследование включало посевы мокроты на МБТ и люминесцентную микроскопию, которые выполняли трёхкратно при поступлении и двукратно ежемесячно в процессе проведения противотуберкулёзной терапии. Пациентам с бактериовыделением определяли тест лекарственной чувствительности МБТ ко всем противотуберкулёзным препаратам (1-го и 2-го ряда) и это исследование повторяли каждые 2 месяца в случае сохранения бактериовыделения на фоне проводимой химиотерапии.

Такой тщательный контроль позволил выявить первичную лекарственную устойчивость и констатировать появление вторичной лекарственной устойчивости МБТ, установить момент прекращения бактериовыделения, стойкость негативации мокроты, судить о времени закрытия полостей распада и рентгенологической динамике в сравниваемых группах.

Объем обследования для диагностики вирусного гепатита. Гепатиты у больных выявляли в процессе специального обследования, включавшего анамнез, жалобы, объективный осмотр, исследование биохимического анализа крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, метод иммуноферментного анализа, позволявший выявлять маркёры гепатита В (HBsAg, aHBs, aHBcIgG, aHBcIgM, HBeAg, aHBeIgG), гепатита С (aHCV сумм., aHCVIgM, aHCVcoreIgG, aHCVNS3IgG, aHCVNS4, aHCVNS5), гепатита D (aHDV сумм), полимеразную цепную реакцию крови и ткани печени, забираемой при пункционной биопсии, морфологическое исследование биоптатов печени.

К частому употреблению алкоголя при сборе анамнеза относили указания на прием крепких спиртных напитков 1 раз в неделю и чаще.

Биохимические исследования проводили на системном автоматизированном анализаторе Konelab 20, с производительностью 200 фотометрических исследований в час. В работе применяли биохимические наборы и контрольные материалы Konelab компании Thermo Clinical Labsystems, Финляндия.

Динамику основных показателей функционального состояния печени осуществляли по данным биохимического анализа крови, который выполняли при поступлении в стационар, а затем – ежемесячно. Оценивали уровень общего, связанного и свободного билирубина, активность маркёрных ферментов печени (АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ), протромбиновый индекс – ПТИ, фибриноген, тимоловую пробу.

Пациентам с маркёрами гепатитов В и/или С проводили пункционную биопсию печени, воспаление и склероз в гистологических препаратах оценивали по R.G.Knodell (1981), В.В.Серову, Л.О. Севергиной (1996).

Чрескожную пункционную биопсию печени осуществляли иглой Менгини под наркозом в условиях операционной. Пункционный материал направляли в патоморфологическую лабораторию. Фрагменты ткани фиксировали в 10 %-ном нейтральном формалине, обезвоживали в спиртах восходящей концентрации и заключали в парафин. В срезах, окрашенных гематоксилином и эозином и по ван Гизону, определяли активность некровоспалительных изменений по принципам полуколичественной оценки R.G. Knodell et al., по схеме В.В. Серова, Л.О. Севергиной с добавлением таких параметров, как жировая дистрофия гепатоцитов (0–3 балла), наличие нейтрофильных гранулоцитов в синусоидах (0–3 балла), перицеллюлярный (0–3 балла), и перицентральный фиброз (0–3 балла), апоптозные тельца перисинусоидально (0–2 балла), плазмоцитарная инфильтрация портальных трактов (0–3 балла).

Использовали усовершенствованный нами антипириновый тест, основанный на методе B.B. Brodie и соавторов (1949) в модификации D. Davidsson, J. Mac Intyre (1956) (Патент на изобретение № 2004127706/15 от 16.09.2004).

Иммунологические методы исследования. Иммунологическое обследование включало количественную оценку лимфоцитов и их субклассов, несущих молекулы CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+ с помощью моноклональных антител, меченных флюорохромами (ФИТЦ, фикоэритрин, перидид-хлорофильный протелин) производства "Сорбент", "МедБиоСпектр" (Россия) и  Becton Dickinson (США). Функциональную активность моноцитарно-макрофагального звена оценивали определением гранулоцитов и моноцитов, поглотивших латекс, меченый ФИТЦ, экспрессии молекул HLA-DR ("Сорбент", Россия) на моноцитах; активированной и спонтанной люцигенинзависимой хемилюминесценции нейтрофилов, содержания клеток, продуцирующих ФНО.

Цитометрию проводили с помощью программы CellQuest (Becton Dickinson, США) на приборе FACSCallibur (Becton Dickinson, США). Данные методы выполняли в соответствии с описаниями, представленными в инструкциях производителей антител.

Режимы противотуберкулёзной терапии. Группа больных с интермиттирующим режимом лечения два раза в неделю получала четыре противотуберкулёзных препарата (ПТП): внутрь этамбутол из расчёта 20 мг/кг или пиразинамид 25 мг/кг, спустя 1 час – внутримышечно стрептомицин или канамицин в дозе 16 мг/кг, и ещё через 1 час – внутривенно капельно изониазид 12 мг/кг, а затем рифампицин 7,5 мг/кг. Соблюдали строгую последовательность назначения лекарственных средств, с учётом скорости создания максимальной концентрации препаратов в лёгких при разных способах их введения.

Ежедневную химиотерапию осуществляли согласно регламентирующим положениям, изложенным в приказе № 109 от 21.03.03.

На фоне проводимой в течение шести и более месяцев химиотерапии изучали динамику туберкулёзного процесса, используя следующие критерии: скорость прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада.

Методика комплексного лечения пациентов туберкулёзом лёгких с сопутствующими ХГ, включающая интермиттирующую терапию противотуберкулёзными препаратами и реафероном. С целью повышения эффективности терапевтического ведения больных туберкулёзом легких с сопутствующими хроническими гепатитами В и С использовали рекомбинантный интерферон-α – реаферон-ЕС («Вектор-Медика», Новосибирск, Россия) в дозе 3 млн. МЕ сухого вещества, растворенного в 50 мл физиологического раствора ректально капельно в течение 30 минут спустя 15–20 минут после внутривенного введения химиопрепаратов 2 раза в неделю, в дни проведения противотуберкулёзной терапии.

В среднем пациенты получали реаферон в течение 6-ти месяцев параллельно с интермиттирующей противотуберкулёзной терапией (Патент на изобретение № 2002131208/14 от 20.11.2002).

Статистические методы исследования. Cтатистическую обработку результатов исследования исследования проводили по стандартным методикам с использованием программного обеспечения Microsoft Excel 2000, Statistica 6.0 и SPSS 12.0. При этом определяли такие статистические показатели, как среднюю арифметическую, стандартное отклонение, стандартную ошибку средней. При выполнении условия нормальности распределения (тест Колмогорова–Смирнова) статистическую значимость различий (р) определяли с помощью t критерия Стьюдента, χ Пирсона, u-критерия Манна–Уитни, парного теста Вилкоксона. Если в таблице 2 х 2 хотя бы одна из сравниваемых частот была менее 5, использовали точный тест Фишера для получения значения достигнутого уровня значимости р.

Относительный риск рассчитывали как отношение заболеваемости среди лиц, подвергавшихся и не подвергавшихся воздействию факторов риска. Отношение шансов (ОШ) определяли как отношение шансов события в одной группе к шансам события в другой группе. Статистическую точность оценки наблюдаемой величины эффекта выражали с помощью 95 % доверительного интервала (ДИ 95 %).

Вероятность исхода (прекращение бактериовыделения или закрытие полостей) оценивали методами Каплана–Майера (К–М) и попарного сравнения с помощью логарифмического рангового критерия. Данные в таблицах представлены в виде среднего арифметического ± стандартная ошибка средней. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Сочетание туберкулёза легких и хронического вирусного гепатита В и/или С является актуальной проблемой медицины из-за частой встречаемости, отсутствия выработанной тактики ведения и лечения таких пациентов, неизученности прогноза течения и исходов туберкулёза легких у больных с сопутствующими хроническими гепатитами.

Исследования отдельных авторов и собственные наблюдения свидетельствуют о высокой частоте встречаемости НВV- и НСV-инфекции среди больных туберкулёзом лёгких. Цифры этой выявляемости значительно варьируют, что можно объяснить различиями эпидемической ситуации (в зависимости от территории и от временного промежутка), объёмом используемых методов диагностики ХГ, а также различиями контингентов обследованных больных.

Так, Зарецкий Б. В. (1997) и Камельжанова Б. Т. (2003) приводят сведения о пациентах с впервые выявленным туберкулёзом лёгких. Ведущей у них являлась НВV-инфекция.

При обследовании 188-ми пациентов с впервые выявленным туберкулёзом лёгких, последовательно поступивших в НИИТ в 2002 – 2003 году (инфильтративный туберкулёз легких – 165 человек, диссеминированный туберкулёз легких – 19, туберкулёзный плеврит – 4) установлено, что 60 человек (31,9 %) имели положительный результат по одному или нескольким ИФА-маркёрам НВV- и НСV-инфекций. У них гораздо чаще встречалась НСV- и НВV + НСV-инфекция, чем в вышеуказанных исследованиях (таблица 1).

В 2003 – 2004 г.г. обследовано 154 пациента, последовательно поступивших в туберкулёзную больницу № 3 Новосибирска, на маркёры НВV- и НСV-инфекции. Из них у 74-х пациентов (48 %) были выявлены маркеры. Преимущественно инфицированными оказались мужчины (65 больных – 87,8 %) с обострением хронических форм ТЛ, длительно болеющие. Так, обострение туберкулёзного процесса в виде диссеминированного туберкулёза наблюдалось у 7-ми человек (9,5 %), инфильтративного – у 15-ти (20,3 %), фиброзно- кавернозного ТЛ – у 19-ти (25,7 %), казеозной пневмонии (как исход фиброзно-кавернозного туберкулёза) – у 3-х (4 %), т.е. всего таких длительно болеющих пациентов было 44 (59,5 %). Впервые выявленных больных с диссеминированным туберкулёзом было 7 (9,5 %), с инфильтративным – 23 (31 %). Доли пациентов с различными вариантами гепатитов оказались примерно одинаковыми (рисунок 2).

Таблица 1. Частота встречаемости различных ИФА-маркёров НВV- и НСV-инфекции у больных туберкулёзом лёгких по данным разных авторов (в %)

Показатель

Наши результаты n = 188

Данные Зарецкого Б.В. (1997) n = 266

Данные Камельжановой Б.Т. (2003) n = 252

Маркеры НВV-инфекции

14,9 %

43 %

47,5 %

– в том числе только HBsAg

4,2 %

12,1 %

5,1 %

Маркёры НСV-инфекции

6,9 %

2,0 %

4,8 %

Маркеры НВV + НСV

10,1 %

5,4 %

нет данных

Выявлены следующие маркёры: аHBcorIgM – у 1 (1,35 %), HBsAg – у 8 (10,8 %), аHBcorIgG – у 48 (64,9 %), HBeAg – у 1 (1,35 %), аHCVIgG – у 50 (67,6) %, аHCVIgM – у 22 (29,7 %), то есть, наиболее часто встречали аHBcorIgG и аHCVIgG, причем у 22-х из 50-ти пациентов с аHCVIgG (44 %) обнаруживали аHCVIgM, что указывает на возможную репродуктивную активность вируса HCV.

В группе пациентов, длительно болеющих ТЛ (n = 44), оказались большими доли пациентов с НСV-инфекцией (43,2 %) и НВV + НСV (43,2 %), а доля больных с НВV-инфекцией составила 13,6 %. В группе пациентов с впервые выявленным ТЛ (n = 30) преобладала доля лиц с НВV-инфекцией (63,3 %), чем с НСV (20 %) и НВV + НСV (16,7 %) (в сравнении с длительно болеющими р = 0,0001, ). Таким образом, у вирус-инфицированных пациентов с длительно протекающим туберкулёзом в сравнении с впервые выявленными выше относительные риски наличия HCV-инфекции (в 2,2 раза, 95 % ДИ 1,8–2,5), HCV + HBV (в 2,6 раза, 95 % ДИ 2,1–3), а относительный риск HBV-инфекции, наоборот, уменьшается (в 4,6 раза, 95 % ДИ 3,7–5,6). Это можно объяснить тем, что длительно болеющие туберкулёзом больные в 4,3 раза чаще указывают на пребывание в местах лишения свободы в прошлом (р = 0,006, ). Также определенную роль в данном процессе, возможно, играет большая частота интегративных форм HBV-инфекции, трудных для диагностики.

Выявление факторов, свидетельствующих о социальной дезадаптации пациентов с туберкулёзом лёгких, повышает у них относительные риски выявления хронических вирусных гепатитов В и С:

  • отсутствие постоянной работы (р = 0,03);
  • злоупотребление алкоголем (р = 0,009), курение (р = 0,047), употребление наркотиков (р = 0,0005);
  • пребывание в местах лишения свободы в прошлом (р = 0,0003);
  • слабая приверженность к противотуберкулёзной терапии (р = 0,01).

Отсутствие клинических симптомов туберкулёза легких выявили у 33-х (34,7 %) из 95-ти больных 1 группы (с туберкулёзом лёгких) и 53-х (41,1 %) из 129-ти больных 2 группы (с сопутствующими туберкулёзу хроническими гепатитами В и С) (p > 0,05, χ2). То есть, 38,4 % пациентов указывало на отсутствие каких-либо жалоб. Туберкулёз лёгких был выявлен при прохождении ими флюорографического обследования, чаще всего при устройстве на работу.

Наиболее часто у пациентов 1 и 2 групп с наличием жалоб были кашель (62,9 %) с выделением мокроты – (50,4 %), слабость (45,1 %), потливость (41,1 %), снижение массы тела, субфебрилитет, одышка при физической нагрузке. Реже встречались жалобы на повышение температуры до фебрильных цифр, боль в грудной клетке при дыхании и кашле, снижение аппетита. Одной из наиболее часто предъявляемых пациентами жалоб была лихорадка, повышение температуры тела от субфебрильных до фебрильных цифр (50,9 %), побуждавшая пациентов обращаться за врачебной помощью. Данная жалоба значимо реже наблюдалась у пациентов с гепатитами: 58 из 129-ти в сравнении с 56 из 95-ти (р = 0,04, χ2).

Пациенты 1 и 2 групп одинаково редко предъявляли гастроинтестинальные жалобы при поступлении: 6 из 95-ти в 1 группе и 11 из 129-ти больных 2 группы (р = 0,7, χ2). Наиболее частыми были жалобы на тошноту, тяжесть и боли в правом подреберье, отсутствие аппетита.

Оценка физикальных данных (притупление перкуторного звука, измененное дыхание, хрипы над легкими) при поступлении не выявила значимых различий у больных сравниваемых групп. Не обнаружено и различий показателей общего анализа крови в сравниваемых группах, а также частоты бактериовыделения, выявлявшегося в 1 группе у 74-х (77,9 %) из 95-ти, а в группе больных ТЛ в сочетании в хроническими гепатитами В и С – у 105-ти (81,4 %) из 129-ти пациентов (р = 0,4, χ2).

Обращает на себя внимание факт более высокого, в 2,2 раза, риска лекарственной устойчивости к этамбутолу (р < 0,05) и в 2,9 раза – к канамицину (р < 0,05) у пациентов с микст-инфекцией. Оказалось неприемлемым использовать эти весьма активные противотуберкулёзные препараты с наименьшим гепатотоксическим действием у больных с компрометированной вирусом печенью.

Наличие гепатита в 3 раза увеличивало шансы на повышение уровней АЛТ (р < 0,01), в 3,3 раза – АСТ (р < 0,001) и в 4,6 раза – ГГТП (р < 0,0001) в начале противотуберкулёзной терапии. Морфологическая активность гепатита (по шкале Knodell R. G., 1981) прямо коррелировала с уровнями АЛТ (r = 0,49, p = 0,000003), АСТ (r = 0,45, p = 0,00002) и ГГТП (r = 0,4, p = 0,00033).

Таким образом, у пациентов ТЛ с сопутствующими ХГ чаще встречали малосимптомные формы хронического гепатита В и/или С (91,5 %), для которых характерно отсутствие каких-либо гастроинтестинальных симптомов, отсутствие или слабовыраженное повышение активности АЛТ и АСТ (в 1,25–2,45 раза). У них не наблюдали желтухи за всё время пребывания в стационаре.

Скрытое течение ХГ нередко приводит к гиподиагностике и недооценке роли поражения печени при туберкулезе. Оказалось, что хронический гепатит неблагоприятно влияет на легочный процесс: наличие вирусного гепатита у пациентов с туберкулёзом лёгких в 2 раза уменьшало вероятность раннего (до 3-х месяцев) прекращения бактериовыделения и в 2,3 раза уменьшало вероятность благоприятной рентгенологической картины при выписке из стационара.

Пункционная биопсия печени выполнена 84-м больным с впервые выявленным ТЛ, у которых при поступлении в клинику ННИИТ обнаружены: хронический гепатит В – 36 (42,9 %), С – 23 (27,4 %), В + С – 25 (29,8 %). В группе сравнения было 49 больных ТЛ без признаков гепатита.

Обнаружены морфологические особенности гепатитов у больных туберкулезом легких: более частое выявление реактивного компонента воспаления – полиморфноядерных лейкоцитов среди клеток воспалительного инфильтрата портальных трактов и дольковой паренхимы; липофусциноз, преимущественно перицентральных отделов долек; центро-перицентральное полнокровие, иногда сопровождающееся атрофией гепатоцитарных трабекул центральных отделов долек; перицентральный фиброз. Все эти особенности указывают, по всей видимости, на наличие у больных длительного нарушения венозного оттока от печени и являются также морфологическим отражением изменений, связанных с более частым употреблением алкоголя и наркотиков больными рассматриваемых групп (на частое употребление алкоголя указывала половина пациентов ТЛ с ХГ, на употребление наркотиков внутривенно – 1/5 больных).

По всем параметрам полуколичественной оценки гистологических изменений в печени показатели при ХГС и ХГВС превышали аналогичные показатели при ХГВ. Представляет интерес сравнение морфологических изменений, которые входят в число так называемых «морфологических маркеров» этиологии ХГ. Триада признаков, характерных для ХГС (жировая дистрофия гепатоцитов, лимфоидные фолликулы, повреждение желчных протоков), значимо реже встречалась у пациентов с ХГВ. Наличие двух вирусов (В + С) приводило к усилению повреждений в печени (таблица 2). Наши данные также свидетельствуют о более выраженной стадии хронизации (фиброза) на момент исследования у больных с ХГС и ХГВС, что позволяет рассматривать эту группу пациентов противотуберкулезных учреждений как группу повышенного риска развития гепатотоксических реакций при проведении противотуберкулезной терапии.

Таблица 2. Результаты полуколичественной оценки* патоморфологических показателей биоптатов печени у пациентов с вирусными гепатитами

Параметры

(баллы)

Тип гепатита

р**

I

ХГВ

(n = 36)

II

ХГС

(n = 23)

III

ХГВС

(n = 25)

I–II

I–III

Некрозы перипортальные

0,4 ±0,6

2,2±1,5

2,1±1,6

       0,001#

0,001#

Некрозы лобулярные

0,5±0,9

1,8±1,3

1,5±1,4

0,001#

0,005#

Жировая дистрофия

1,3±1

2,1±1

2,1±1,1

0,02#

0,02#

Лимфоидные фолликулы

0,1±0,3

0,9±1,1

1,3±1,3

0,01#

0,001#

Повреждение эпителия желчных канальцев

0,2±0,5

0,9±0,9

1±1

0,01#

0,003#

Портальный фиброз, стадия

1,5±0,5

2±0,7

2,1±0,6

0,03#

0,001#

Активность, степень

1,1±0,3

1,8±0,4

1,7±0,7

0,001#

0,001#

Перицеллюлярный фиброз

0,3±0,6

0,6±0,7

0,8±0,8

0,05#

Липофусциноз

1,9±0,7

0,8±1

1±1,1

0,001#

0,01#

Примечания: * – по Серову В. В. и Севергиной Л. О. (1996, с доп.); 

** – критерий Манна–Уитни; # – статистически значимые различия (p < 0,05)

Нередко выраженность выявленных морфологических изменений не соответствовала благополучной биохимической и клинической картине, но позволяла установить активность воспаления и стадию фиброза печени, уточнить диагноз ХГ у пациентов с ТЛ.

На момент выполнения пункционной биопсии печени у больных со всеми типами гепатитов преобладала минимальная – у 49-ти человек (58,3 %) и умеренная – у 35-ти (41,7 %) степень морфологической активности воспаления (по В. В. Серову, Л. О. Севергиной, 1996). Вместе с тем, распределение степеней активности среди гепатитов было неравным (рисунок 3), при ХГВ активность статистически значимо ниже, чем при ХГС и ХГВС (р = 0,0001, χ2).

Оказалось, что увеличение степени морфологической активности гепатита (ХГС + ХГВС суммарно) приводит к уменьшению среднего срока прекращения бактериовыделения: при активности 2–3 балла по В. В. Серову – 3,4 месяца (95 % ДИ 2,5–4,3), а при активности 1 балл – 7,4 месяца (95 % ДИ 4–10,8, р = 0,014, анализ Каплана-Майера).

При ХГС + ХГВС и наличии выраженного фиброза (3–4 балла по Ishak) бактериовыделение прекратилось у всех 14-ти больных, а при слабом (1–2 балла) фиброзе – только у 18-ти из 25-ти (р = 0,08, χ2).

Установлена связь между маркерами цитолиза печени и эффективностью лечения туберкулеза: прекратилось бактериовыделение при повышенном уровне АЛТ у 23-х из 24-х больных (ТЛ + ХГ), а при нормальном – у 9-ти из 15-ти (р = 0,016, ); полости закрылись (терапевтически) при повышенном уровне АЛТ у 23-х из 24-х больных (ТЛ + ХГ), а при нормальном – у 11-ти из 20-ти (р = 0,0045, ). Для АСТ найдена подобная же тенденция. Таким образом, при исходно более высоких показателях биохимической активности гепатитов ответ на лечение туберкулёзного процесса был выше.

Отсутствие или слабая выраженность морфологических и биохимических проявлений ХГ, т.е. гипорегенераторный тип ответа макроорганизма на вирусную инфекцию, свидетельствует о несостоятельности механизмов адаптации и иммунитета, что не позволяет пациенту достичь полноценного клинического излечения туберкулёза лёгких.

При слабо выраженном нейтрофилезе синусоидов только у 2-х больных из 44-х не было закрытия полостей, а при значительном – у 10-ти из 34-х (р = 0,007, χ2). Нейтрофилез синусоидов отражает как общий уровень нейтрофилов крови, так и выраженность реактивного компонента гепатита, и в значительной степени может быть связан с алкогольной болезнью печени. Данные свидетельствуют, что при более выраженном реактивном компоненте гепатита нарушается регенерация легких: полости распада закрываются чаще при наличии минимального уровня синусоидного нейтрофилеза в сравнении со значительным (ОШ 8,8; ДИ 95 % 1,8–43,5).

На примере пациентов туберкулёзом лёгких с сопутствующими ХГС и ХГВС найдено, что при наличии выраженного липофусциноза гепатоцитов полости не закрылись у 3-х из 5-ти больных, тогда как при слабом липофусцинозе или его отсутствии – только у 5-ти из 41-го (р = 0,042, χ2). Выраженный липофусциноз гепатоцитов может стать и маркером повышенного риска сохранения бацилловыделения: при наличии этого параметра прекратилось бактериовыделение у 1 больного из 4-х, а при отсутствии – у 31-гог из 35-ти (р = 0,015, χ2), т.е. выраженный нейтрофилёз синусоидов и липофусциноз гепатоцитов – отрицательные факторы, негативно влияющие на прогноз туберкулёза лёгких.

У лиц без гепатитов не было найдено значимых различий в вероятности достижения исхода ТЛ (закрытия полостей) между двумя группами с различным содержанием CD4+ лимфоцитов крови, тогда как у больных с сопутствующими ХГ (срок закрытия полостей в сроки не более 6 месяцев, закрытие терапевтическим путем) такие различия имелись: при уровне CD4+ (при поступлении) менее 400 клеток средний срок закрытия полостей составил 5,4 месяца (95 % ДИ 4,7–6,1), а при уровне более 400 клеток – 3,6 месяца (95 % ДИ 3–4,1, р = 0,013, К–М). Такая же закономерность была обнаружена для общего количества лимфоцитов менее 1000 в мкл у пациентов с сопутствующими ХГ: средний срок закрытия был 5,6 месяцев (ДИ 95 % 4,9–6,3), тогда как у лиц с более высоким уровнем лимфоцитов срок составил 3,6 месяцев (ДИ 95 % 3–4,1, р = 0,01, К–М). При подсчете сроков закрытия полостей в легких терапевтическим путем у всех пациентов (включая и лиц без ХГ) также обнаружено, что при общем уровне лимфоцитов менее 1000 в мкл сроки закрытия полостей были пролонгированы почти на 2 месяца в сравнении с пациентами, у которых уровень лимфоцитов превышал 1000 в мкл (6,9 месяцев, ДИ 95 % 5,6–8,1, и 5,1 месяцев, ДИ 95 % 4,3–5,9, р = 0,036, К–М). Полученные результаты свидетельствуют, что у лиц с абсолютной и CD4+ лимфопенией (связанной, как можно предположить, с наличием гепатотропных и других вирусных инфекций, дефицитом массы тела, употреблением наркотиков и др.) отчетливо замедляются процессы репарации легких.

Показано, что у больных ТЛ в сочетании с ХГ неблагоприятное течение туберкулеза наблюдается при:

  • наличии ХГС или ХГВС в сравнении с наличием ХГВ;
  • низкой степени морфологической активности гепатита в сравнении с умеренной или высокой;
  • слабовыраженном фиброзе печени в сравнении с умеренным или выраженным;
  • нормальных уровнях АЛТ и АСТ в сравнении с повышенными;
  • выраженном нейтрофилезе в синусоидах печени в сравнении с небольшим;
  • выраженном липофусцинозе гепатоцитов в сравнении со слабым или отсутствием;
  • уровне общего количества лимфоцитов менее 1000 в мкл и уровне CD4+ менее 400 клеток в мкл в сравнении с большим их уровнем.

Перечисленные выше признаки необходимо учитывать при выборе тактики ведения и лечения пациентов ТЛ с сопутствующими ХГ. Эти вопросы стоят перед практическими врачами-фтизиатрами остро, поскольку являются не изученными и требуют особого обсуждения. Известно, что противотуберкулёзные препараты вызывают побочные реакции, из которых к наиболее серьёзным по тяжести и возможным последствиям относятся нейро- и гепатотоксические. По данным Мишина М. Ю. и соавт. (2004) в процессе проведения комбинированной химиотерапии происходит нарушение общего метаболического фона (гомеостаза) организма, работы основных органов детоксикационной системы – печени и почек. Нарушение функции печени в процессе лечения ПТП связано с тем, что в ней метаболизируются многие препараты, и это обусловливает их гепатотоксические эффекты, характеризующиеся нарушением антитоксической, белковосинтетической функций печени, обратимым увеличением индикаторных ферментов – АЛТ, АСТ, ГГТП, щелочной фосфатазы, общего и прямого билирубина. Оказалось, что весьма простой, неинвазивный, легкий для интерпретации антипириновый тест, проводимый в динамике в процессе противотуберкулёзной терапии, позволяет прогнозировать развитие побочных реакций у больных ТЛ.

Согласно данным антипиринового теста, отмечено статистически значимое снижение активности МОС печени (увеличение периода полувыведения антипирина (р = 0,001), уменьшение константы элиминации (р = 0,001)) у пациентов ТЛ в процессе ежедневной противотуберкулёзной терапии (n = 52) в сравнении с группой больных интермиттирующего лечения (n = 47). Частота развития побочных реакций в группе ежедневного лечения также была существенно выше, причем преобладали токсические реакции, требовавшие отмены химиопрепаратов и длительной (от 2-х недель до 3-х месяцев) патогенетической терапии (ОШ 4,3, 95 %ДИ 1,8–10,5) (таблица 3).

Таблица 3. Характеристика побочных реакций у пациентов сравниваемых групп на фоне противотуберкулёзной терапии

Признак

Пациенты

Аллергические реакции

Токсические реакции

Токсико-аллергические реакции

Нейротоксические

Гепатотоксические

Средней степени тяжести

Крайне тяжелые

Группа ежедневного лечения (n = 52)

0

7

4

13

4

Группа интермиттирующего лечения (n = 47)

5

0

1

2

2

В группе интермиттирующего лечения преимущественно наблюдали аллергические реакции, которые быстро купировали назначением десенсибилизирующих препаратов (1–2 дня).

В таблице 4 приведены данные, свидетельствующие о повышении уровня биохимических маркеров цитолиза и холестаза у пациентов на фоне ежедневной химиотерапии в отличие от группы интермиттирующего лечения.

Все эти факты указывают на важнейшее преимущество методики интермиттирующей внутривенной химиотерапии – её лучшую переносимость в связи со сниженной лекарственной нагрузкой на организм больного. Такой подход к лечению ТЛ является самым безвредным из существующих в настоящее время, поскольку не влияет на активность монооксигеназной системы печени, не вызывает проявлений цитолиза и холестаза у пациента. Способ внутривенной интермиттирующей химиотерапии необходимо рекомендовать в лечении больных туберкулезом легких в сочетании с хроническими гепатитами как щадящий и предотвращающий токсические эффекты в условиях скомпрометированной печени.

У пациентов ТЛ с сопутствующими ХГ с «нормальными» уровнями АЛТ и АСТ скорость инактивации антипирина была выше, чем у больных с высокими уровнями маркеров цитолиза, и не менялась на фоне противотуберкулезной терапии. Возможно, одна из причин «нормальных» уровней АЛТ и АСТ у пациентов с хроническими гепатитами – это генетически обусловленная способность к быстрой инактивации ксенобиотиков, в том числе и этих биохимических маркеров. Высокая скорость метаболизма у таких пациентов, по-видимому, является причиной нормальных (низких) уровней АЛТ и АСТ. На таких пациентов необходимо обращать особое внимание, поскольку у них так же часто возникают побочные реакции на химиотерапию, как и у больных с ХГ, имеющих повышенные уровни АЛТ и АСТ (побочные реакции встретились у 3-х из 11-ти пациентов с нормальными уровнями АЛТ и АСТ и у 3-х из 12-ти больных с повышенными значениями этих биохимических маркеров (р = 1,0, ТТФ)), а высокая скорость инактивации химиопрепаратов может приводить к неудачам в лечении ТЛ, к развитию ВЛУ микобактерий.

Таблица 4. Биохимические показатели крови у больных сравниваемых групп

при поступлении в стационар и спустя 3 месяца противотуберкулёзной

терапии

  Пациенты

Биохимические

показатели

Группа ежедневно-

го лечения (n = 52)

р*

Группа интермит. лечения (n = 47)

р*

Диапазон нормальных значений

M±m

M±m

Общий билирубин (мкмоль/л)

Исходно

8,8±0,5

0,1

8,3±0,6

0,15

3,4–17,0

В динамике

10,7±0,6

9,1±0,5

АЛТ (Ед/л)

Исходно

39,5±9,0

0,008#

43,1±7,8

0,001#

0–40

В динамике

74,6±13,2

27,9±7,2

АСТ (Ед/л)

Исходно

39,9±8,9

0,005#

39,8±4,5

0,06

0–40

В динамике

64,8±8,6

33,2±5,1

ГТП (Ед/л)

Исходно

38,1±4,1

0,002#

38,3±7,7

0,8

0–80

В динамике

68,1±6,9

30,8±3,2

Примечания: * – сравнение различий проведено с помощью парного теста Вилкоксона

# – cтатистически значимые различия по сравнению с исходными значениями (p < 0,05)

В последние годы исследователи указывают на то, что величина АЛТ сыворотки крови не коррелирует с тяжестью заболевания печени и сама по себе имеет небольшое прогностическое значение (Kaplan M. M., 2002). Хотя высокий уровень АЛТ обычно ассоциируется со значительным поражением гепатоцитов, низкое значение активности АЛТ не всегда указывает на легкое заболевание печени. Исследования показали, что у 1–29 % больных с HCV-инфекцией и нормальным уровнем АЛТ имеется фиброз 3–4 стадии согласно данным биопсийного материала (Bacon B. R., 2002). Shiffman и соавт. (2000) выявили далеко зашедшее поражение печени (мостовидный фиброз/цирроз) у 11,4 % больных с нормальной активностью АЛТ, а воспалительные изменения портальных трактов – ещё у 25,7 %. Одним из объяснений этого феномена, по нашему мнению, может быть ускоренная инактивация АЛТ и АСТ системой монооксигеназ «быстрых метаболизеров».

Таким образом, трудно переоценить значение антипиринового теста, позволяющего выявить скорость метаболизма у пациента с сочетанием ТЛ и ХГ на фоне лечения токсичными ПТП, когда за нормальным значением АЛТ и АСТ может скрываться серьёзное поражение печени.

У пациентов с умеренной активностью хронического гепатита в сравнении с больными, имевшими минимальную активность воспаления (по результатам биопсии печени), в процессе противотуберкулёзной терапии выявлена тенденция к торможению скорости инактивации антипирина, к снижению активности МОС печени (таблица 5). Это не повлияло на частоту развития побочных реакций у данных пациентов, поскольку большинство из них (7 из 9-ти) лечилось по методике интермиттирующей терапии. Побочные реакции встретились у 3-х пациентов с минимальной активностью ХГ и у 3-х больных с умеренной его активностью (р = 0,9, ТТФ).

Таблица 5. Основные фармакокинетические параметры антипириновой пробы у пациентов туберкулёзом лёгких с минимальной и умеренной активностью гепатита исходно и на фоне противотуберкулёзной терапии

Пациенты

Показатели

Миним. активность исходно

(n = 14)

Умерен. активность исходно

(n = 9)

р*

Миним. активность в динамике (n = 14)

Умерен. активность в динамике (n = 9)

р*

Т1/2 (час)

6,5±0,7

6,9±1,2

0,3

7,9±1,4

12,9±3,1

0,09

Клиренс (мл/час/кг)

11,3±2,1

19,1±5,0

0,4

7,2±1,1

7,5±1,2

0,8

Константа элиминации (час-)

0,1±0,01

0,1±0,02

0,9

0,1±0,01

0,08±0,01

0,08

Примечание: * – u-критерий Манна-Уитни

Побочные реакции диагностировали у 32-х из 76-ти (42,1 %) пациентов ТЛ без гепатитов и у 6-ти из 23-х (26,1 %) больных с сопутствующими ХГ (р = 0,26, χ2).

Прерывистые режимы (интермиттирующие) введения противотуберкулёзных препаратов, как считают, приводят к развитию вторичной лекарственной устойчивости (ВЛУ) микобактерий туберкулёза. Однако данный вопрос не закрыт: имеются исследования, посвященные коротким курсам интермиттирующей химиотерапии, опровергающие вышеприведенное мнение. С целью изучить частоту развития и спектр ВЛУ микобактерий туберкулёза у впервые выявленных больных ТЛ, получающих внутривенную интермиттирующую химиотерапию в сравнении с аналогичными пациентами группы ежедневного лечения предприняли бактериологическое исследование 76 пациентов-бактериовыделителей, 38 из которых относились к группе ежедневного лечения и 38 – к группе интермиттирующего лечения.

В результате проводимой химиотерапии бактериовыделение прекратилось у 36-ти (94,7 %) пациентов основной группы и у 34-х (89,5 %) группы сравнения в среднем через 3,17 ± 0,4 и 2,7 ± 0,5 месяцев соответственно (р = 0,17, u-критерий Манна-Уитни). Бактериовыделение на момент выписки из стационара сохранялось у 2-х пациентов основной группы и у 4-х группы сравнения.

В процессе внутривенной интермиттирующей химиотерапии ВЛУ возникла у 5-ти (13,2 %) человек, из них множественная лекарственная устойчивость – у одного. В группе ежедневного лечения ВЛУ развилась у 4-х человек (10,5 %), из них множественная лекарственная устойчивость – у 3-х. Средний срок появления ВЛУ составил 3 ± 0,3 и 2 ± 0 месяца соответственно (р = 0,03, u-критерий Манна–Уитни).

Таким образом, частота возникновения ВЛУ при внутривенной интермиттирующей химиотерапии такая же, как и при ежедневном приеме противотуберкулёзных препаратов внутрь, но вторичная множественная лекарственная устойчивость развивается реже. В процессе внутривенной интермиттирующей химиотерапии ВЛУ появляется медленнее, чем при ежедневной химиотерапии.

Нами положительно оценивался тот факт, что в группе интермиттирующего лечения ни в одном случае не выявлена ВЛУ к рифампицину (кроме одного пациента с вторичной множественной лекарственной устойчивостью), поскольку известно, что лекарственная устойчивость к этому препарату приводит к значительному росту числа неудач лечения и рецидивов процесса, даже при стандартных схемах химиотерапии 3-мя или 4-мя препаратами (Espinal M. A., 2000). Эксперты ВОЗ подчеркивают, что рифампицин является ключевым компонентом современной химиотерапии туберкулёза и единственным наиболее важным препаратом при краткосрочной схеме лечения (Toman, 2004). В группе ежедневного лечения вторичную множественную лекарственную устойчивость наблюдали у 3-х больных и у 1-го пациента – лекарственную устойчивость к рифампицину, рифабутину и протионамиду. На основании этих результатов сделан вывод, что назначение рифампицина внутривенно позволяет избежать развития ВЛУ к данному препарату, обеспечивающему стерилизующий эффект химиотерапии у больных туберкулёзом.

С помощью показателя «плотности доз» противотуберкулезных препаратов проведено объективное разделение пациентов на группы интермиттирующего (А) и ежедневного (Б) лечения с целью оценки результатов лечения ТЛ у них. Этот показатель позволил выявить промежуточную группу больных вариабельного режима терапии (группа Х) и проанализировать у них неблагоприятные прогностические факторы течения туберкулёза лёгких.

Так, в группе Х было больше пациентов с диссеминированным двусторонним поражением легких (р = 0,02, ТТФ), с клинической манифестацией туберкулёза: острое начало заболевания (р = 0,036, ), отсутствие аппетита (р = 0,08, ТТФ), аускультативно – влажные и сухие хрипы над легкими (р = 0,069, ), почти половина больных выделяла МБТ с множественной лекарственной устойчивостью (р = 0,07, ТТФ). При анализе показателей эффективности химиотерапии у них отмечалось снижение скорости прекращения бактериовыделения (р = 0,005, К–М) и закрытия полостей распада (р = 0,047, К–М) по сравнению с больными групп интермиттирующего и ежедневного лечения.

Пациенты двух других групп (А и Б) имели сходную клиническую картину туберкулёза лёгких и примерно одинаковую скорость прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада. Однако в группе интермиттирующего лечения было больше пациентов, у которых произошло полное закрытие полостей распада, чем в группе ежедневного лечения (р = 0,012, χ2) (таблица 6).

Таблица 6. Закрытие полостей распада у пациентов различных групп

Закрытие распада

Группа А

(n = 101)

Группа Х (n = 37)

Группа Б

(n = 36)

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Полное

94

93,1

31

83,8

29

80,6

Частичное

2

2,0

2

5,4

6

16,7

Не закрытие

5

5,0

4

10,8

1

2,8

С ростом «плотности доз» отмечали нарастание частоты развития и тяжести токсических реакций (р = 0,0001, ТТФ) (таблица 7). Не выявлено зависимости развития токсических реакций от наличия сопутствующих хронических гепатитов (р = 0,78, χ2). У пациентов с токсическими реакциями эффективность противотуберкулёзной терапии была хуже в сравнении с больными без токсических реакций: обнаружено увеличение сроков закрытия полостей распада у пациентов группы Б и группы Х в сравнении с группой А (р = 0,059, К–М) и увеличение сроков прекращения бактериовыделения у пациентов группы Х в сравнении с группами А и Б (р = 0,04, К–М). Этого не наблюдали у пациентов без токсических реакций в сравниваемых группах. В связи с тем, что у большинства больных токсические реакции развивались в течение первых 10–14 дней нахождения в стационаре (32 пациента из 40), наилучшим методом профилактики развития токсических реакций оказался интермиттирующий способ введения ПТП с первых дней лечения.

Таблица 7. Переносимость противотуберкулёзной терапии у пациентов различных групп

Переносимость противотуберкулёзной

терапии

Группа А (n = 113)

Группа Х

(n = 42)

Группа Б

(n = 49)

р*

Абс.

%

Абс

%

Абс.

%

Удовлетворительная

88

77,9

26

61,9

24

49,0

0,001#

Неудовлетворительная,

– в том числе:

25

22,1

16

38,1

25

51,0

Аллергические реакции

9

8,0

5

11,9

0

0

0,064

Токсические реакции

9

8,0

10

23,8

21

42,9

0,0001#

Токсико-аллергические реакции

7

6,2

1

2,4

4

8,2

0,5

Примечание: * – χ2 Пирсона; # – статистически значимые различия (p < 0,05)

С целью разработки действенной тактики ведения больных ТЛ с сопутствующими гепатитами В и С осуществляли комплексное обследование и оценку эффективности их лечения реафероном (интерфероном-), назначаемым в дозе 3 млн. МЕ ректально капельно в дни проведения внутривенной интермиттирующей противотуберкулёзной терапии (2 раза в неделю).

В группе пациентов, получавших реаферон (I группа), было больше больных, достигших прекращения бактериовыделения на терапевтическом этапе, причем в более ранние сроки по сравнению с группой II (раньше на 1,8 месяца, р = 0,02). При анализе показателя прекращения бактериовыделения терапевтическим путем среди пациентов с сопутствующими ХГ различия между группами также оказались статистически значимыми. В I группе из 46-ти больных туберкулёзом легких, МБТ+, с сопутствующим ХГ В и/или С, бактериовыделение прекратилось за время пребывания в стационаре у 43-х (93,5 %). Во II группе из 37-ми больных ТЛ, МБТ+, с сопутствующим ХГ В и/или С бактериовыделение прекратилось за время пребывания в стационаре у 27-ми (73,0 %). Бактериовыделение не прекратилось (цензурированные случаи) у 3-х (6,5 %) и 10-ти (27,0 %) пациентов с сопутствующими ХГ соответственно (р = 0,01, ТТФ).

53 пациента I группы и 59 – II имели полости распада. За время нахождения и лечения в клинике ННИИТ полости распада закрылись терапевтическим путем у 47-ми больных I группы в среднем через 5,2 ± 0,4 мес., тогда как во II группе – у 42-х человек в среднем через 6,6 ± 0,5 мес. Цензурированных случаев (т.е. не достигших закрытия полостей распада за все время нахождения в стационаре) в I группе было 6 (11,3 %), во II – 17 (28,8 %). Для пациентов ТЛ с сопутствующими ХГ, получавших лечение реафероном, характерно более раннее закрытие полости(тей) распада в сравнении с группой больных, не лечившихся реафероном (раньше на 1,4 месяца, р = 0,045). В I группе из 44-х пациентов ТЛ с сопутствующими ХГ В и/или С произошло полное закрытие распада за время пребывания в стационаре у 38-ми (86,4 %). Во II группе из 35-ти больных ТЛ с сопутствующими ХГ В и/или С полости распада полностью закрылись за время пребывания в стационаре у 24-х (68,6 %). Полости не закрылись (цензурированные случаи) у 6-ти (13,6 %) и 11-ти (31,4 %) пациентов соответственно (р = 0,05, ТТФ).

На фоне лечения реафероном отмечали снижение маркеров цитолиза и холестаза (рисунок 4), чего не наблюдали в группе сравнения (рисунок 5).

Примечание: # – статистически значимые различия (р < 0,05)

Терапия реафероном у пациентов способствовала более ранней нормализации показателей гемограммы в сравнении с больными II группы (р = 0,048, К–М).

У 45-ти пациентов I группы и у 37-ми больных II группы с микст-инфекцией проведено иммунологическое обследование исходно и спустя 4 месяца лечения, включавшее количественную оценку лимфоцитов и их субклассов, несущих молекулы CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+ (таблица 8).

У пациентов группы I на фоне лечения реафероном отмечено повышение содержания лимфоцитов и их субклассов CD3+, CD4+, CD8+, CD19+. В группе сравнения (группа II) в процессе противотуберкулёзной терапии не обнаружено значимого изменения количества лимфоцитов и их субклассов, кроме увеличения содержания CD8+-лимфоцитов. То есть, клинико-биохимическое улучшение коррелировало с увеличением содержания иммунокомпетентных клеток крови пациентов в процессе лечения реафероном.

Части пациентов группы реаферона (n = 34) и группы сравнения (n = 35) спустя 5–6 месяцев противотуберкулезной терапии были выполнены операции резекционого плана. Операционный материал легких подвергали гистологическому исследованию, предварительно кодируя, чтобы патоморфолог не имел на момент микроскопии никакой информации о пациенте. Результаты морфометрии были представлены баллами и для их оценки применены таблицы сопряженности с вычислением критерия 2 (или точного теста Фишера). Полученные результаты приведены в таблицах 9 и 10.

Таблица 8. Содержание основных субпопуляций лимфоцитов в крови  больных I и II групп исходно и спустя 4 месяца терапии

Клетки

(тыс. в мкл)

Доноры (n = 68)

Группа I (n = 45)

р*

Группа II (n = 37)

р**

Исходно

Спустя 4 мес.

Исходно

Спустя 4 мес.

Лимфоциты

1881,8±80,4

2051,5±124,9

2437,9±141,4

0,04#

2191,2±137,5

2258,9±105,9

0,5

CD3+

1182,5±45,6

1352,3±96,5

1590,9±109,5

0,07

1465,3±108,7

1439,1±75,8

0,8

CD4+

730,1±58,3

822,3±64,6

979,8±70,4

0,08

900,0±74,4

858,9±45,8

0,9

CD8+

464,8±53,6

563,2±57,5

720,9±53,5

0,007#

644,9±51,1

734,1±50,6

0,03#

CD16+

354,3±33,3

377,9±43,4

458,0±40,7

0,1

378,9±35,7

428,4±33,8

0,15

CD19+

210,8±24,5

251,3±28,1

301,7±26,7

0,01#

275,9±28,1

295,5±22,9

0,2

Примечание: * – парный тест Вилкоксона для I группы; ** – парный тест Вилкоксона для II группы; # – статистически значимые различия по сравнению с исходными значениями (р < 0,05)

Таблица 9. Оценка микроскопического исследования резецированной  легочной ткани собственно в участке специфического поражения у больных сравниваемых групп

Пациенты

Признак

Группа реаферона (n = 34)

Группа сравнения (n = 35)

р

Зрелость капсулы

Зрелая

12

5

0,04**#

Незрелая

22

30

Специфическое поражение капсулы

Отсутствует

22

19

0,38*

Имеется

12

16

Воспаление вокруг капсулы

Минимальное продуктивное

13

6

0,08*

Выраженное продуктивное

11

11

Экссудативное

10

18

Примечание: * – χ2 Пирсона; ** – ТТФ; # – статистически значимые различия (р < 0,05)

Таблица 10. Оценка микроскопического исследования резецированной легочной ткани вне участка специфического поражения у больных

сравниваемых групп

Пациенты

Признак

Группа реаферона

(n = 34)

Группа сравнения (n = 35)

р

Хронический бронхит

Ремиссия

12

5

0,04**#

Обострение

22

30

Обструкция бронхов

Отсутствует

10

1

0,003**#

Имеется

24

34

Очаговая пневмония

Отсутствует

25

20

0,2**

Имеется

9

15

Интерстициально-десквамативная пневмония

Отсутствует

3

0

0,18*

Минимальная

11

14

Выраженная

20

21

Туберкулёз бронха

Отсутствует

22

14

0,035**#

Имеется

12

21

Фиброзные изменения по ходу сосудов и бронхов

Минимальный

3

10

0,07*

Умеренный

23

21

Выраженный

8

4

Интерстициальный фиброз

Отсутствует

5

0

0,047*#

Минимальный

13

19

Выраженный

16

16

Примечание: * – χ2 Пирсона; ** – ТТФ; # – статистически значимые различия (р < 0,05)

У пациентов группы реаферона чаще обнаруживали зрелую капсулу туберкулёзного очага, наблюдали меньшую выраженность воспаления вокруг капсулы, а в окружающей легочной ткани реже встречали проявления хронического бронхита, обструкции бронхов и туберкулёза бронхов с места отсечения, чем в группе сравнения. Полученные морфологические результаты свидетельствуют о том, что использование реаферона наряду с внутривенной интермиттирующей химиотерапией у пациентов с туберкулезом сопровождается уменьшением проявления воспаления как непосредственно в очаге туберкулеза, так и на отдалении.

Вышеперечисленные клинико-биохимические, иммунологические и морфологические данные демонстрируют высокую терапевтическую эффективность и хорошую переносимость реаферона у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими вирусными гепатитами и позволяют рекомендовать его к практическому применению.

ВЫВОДЫ

  1. Доля пациентов противотуберкулезных стационаров, у которых были обнаружены маркеры вирусных гепатитов В и С, варьирует от 32 до 48 %. Впервые выявленный туберкулез легких ассоциирован с повышенным относительным риском HBV-инфицирования, а длительно текущий – HCV- и HCV + HBV-инфицирования.

       2. Выявлены медико-социальные факторы, ассоциированные с неблагоприятным течением туберкулеза легких:

       2.1. У пациентов с туберкулёзом лёгких и признаками социальной дезадаптации (отсутствие постоянной работы; злоупотребление алкоголем, курение, употребление наркотиков; пребывание в местах лишения свободы в прошлом; слабая приверженность к противотуберкулёзной терапии) повышены относительные риски наличия хронических вирусных гепатитов.

       2.2. Сочетание туберкулёза легких и хронических гепатитов В и С характеризуется преимущественно слабовыраженными симптомами туберкулёзной интоксикации с отсутствием температурной реакции, высокой частотой бактериовыделения с относительным риском развития лекарственной устойчивости к этамбутолу и канамицину, малосимптомным клиническим течением гепатитов с повышенными уровнями АЛТ, АСТ и ГГТП.

       2.3. Наличие вирусного гепатита у пациентов с туберкулёзом лёгких в 2 раза уменьшает вероятность раннего (до 3-х месяцев) прекращения бактериовыделения и в 2,3 раза – вероятность благоприятной рентгенологической картины по завершению стационарного этапа лечения.

3. У больных туберкулезом легких в сочетании с хроническим гепатитом неблагоприятное течение туберкулеза наблюдается при: наличии ХГС или ХГВС в сравнении с ХГВ; слабовыраженном фиброзе печени в сравнении с умеренным или выраженным; низкой степени морфологической активности гепатита в сравнении с умеренной или высокой; «нормальных» уровнях АЛТ и АСТ в сравнении с повышенными; выраженном нейтрофилезе в синусоидах печени в сравнении с небольшим; выраженном липофусцинозе гепатоцитов в сравнении со слабым или его отсутствием; уровне общего количества лимфоцитов менее 1000 в мкл и уровне CD4+ менее 400 клеток в мкл в сравнении с большим их уровнем.

4. Внутривенная интермиттирующая противотуберкулезная терапия не ингибирует активность монооксигеназной системы печени в сравнении с ежедневным традиционным лечением, что клинически ассоциировано с уменьшением количества токсических лекарственных осложнений (ОШ 4,3; ДИ 95 % 1,8–10,5).

5. Частота развития вторичной лекарственной устойчивости была сравнимой при различных режимах терапии (внутривенном интермиттирующем и ежедневном традиционном). При внутривенной интермиттирующей химиотерапии риск возникновения вторичной множественной лекарственной устойчивости снижен, ВЛУ появляется медленнее, чем при ежедневном приеме химиопрепаратов, в среднем через 3 месяца от начала химиотерапии, что совпадает со временем прекращения бактериовыделения у пациентов обеих групп.

6. При анализе результатов лечения туберкулеза легких у больных моно- и микст-инфекцией с учетом разных режимов терапии получены следующие данные:

6.1. Доля пациентов с закрытием полостей распада при внутривенной интермиттирующей химиотерапии была выше на 12,5 %, чем при ежедневном лечении. С увеличением «плотности доз» противотуберкулёзных препаратов нарастали частота и тяжесть побочных токсических реакций, что отрицательно влияло на эффективность противотуберкулёзной терапии. Не выявлено количественной зависимости токсических реакций от наличия сопутствующих хронических гепатитов.

6.2. У пациентов с «плотностью доз» менее 0,22 и от 0,31 до 0,6 определены факторы, значимо ассоциированные с неблагоприятным прогнозом туберкулёза: диссеминированное двустороннее поражение легких, острое начало заболевания, отсутствие аппетита, влажные и сухие хрипы над легкими, выделение микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью, нарастание частоты развития и тяжести токсических реакций.

       7. Сочетание внутривенной интермиттирующей химиотерапии с ректальным капельным введением реаферона 2 раза в неделю при туберкулёзе лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и С повышает эффективность лечения, что выражается в укорочении сроков прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада, нормализации показателей гемограммы, снижении проявлений цитолиза и холестаза, восстановлении содержания иммунокомпетентных клеток в крови пациентов.

       8. Комплексная внутривенная интермиттирующая химиотерапия в сочетании с реафероном приводит к уменьшению морфологических проявлений специфического и неспецифического воспаления в лёгочной ткани.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. С целью оценки функциональных нарушений регулирующих систем, определяющих характер течения сочетанных инфекций (туберкулёза легких и хронических гепатитов В и/или С) необходимо использовать ряд показателей: биохимический анализ крови (билирубин и его фракции, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, тимоловая проба), HBsAg, aHBcIgG, aHBcIgM, aHCV-суммарные методом иммуноферментного анализа, морфологическое исследование биоптатов печени, показатели иммунного статуса.
  2. Для прогнозирования течения, исходов туберкулёза лёгких и побочных реакций противотуберкулёзной терапии, в начале и в процессе проведения химиотерапии пациентам с микст-инфекцией необходимо оценивать фармакокинетические показатели метаболизма антипирина, обращать внимание на нарастание периода полувыведения и на уменьшение клиренса и константы элиминации.
  3. Для беспристрастного сравнения результатов лечения пациентов, получающих химиопрепараты в интермиттирующем и ежедневном режиме, рекомендуем использовать показатель «плотности доз», который равен количеству дней лечения противотуберкулёзными препаратами (количеству доз), деленному на общее число койко-дней, проведенных пациентом в стационаре. Такой подход к исследованию позволяет выделить группу «проблемных» пациентов, которые в силу различных причин не могут закончить назначенные им режимы химиотерапии и требуют индивидуализированной оценки эффективности лечебных мероприятий.
  4. Поскольку у большинства больных токсические реакции развивались в течение первых 2-х недель приема противотуберкулёзных препаратов, для их предупреждения у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и С (в том числе и у пациентов с «нормальными» значениями АЛТ и АСТ) целесообразно проводить внутривенную интермиттирующую химиотерапию с первых дней лечения.
  5. С целью повышения терапевтической эффективности лечения больных туберкулёзом легких с сопутствующими хроническими гепатитами В и С необходимо с первых дней лечения назначать реаферон-ЕС в дозе 3 млн. МЕ, растворенного в 50 мл физиологического раствора ректально капельно спустя 15–20 минут после внутривенного введения химиопрепаратов 2 раза в неделю, в дни проведения противотуберкулёзной терапии. Курс лечения реафероном должен быть 6 месяцев и более с учетом клинико-биохимических, рентгенологических данных.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Петренко Т. И. Использование лимфотропной и эндолимфатической терапии у больных с заболеваниями лёгких / Е. А. Прокопенко, Т. И. Петренко, Л. Д. Сидорова, И. В. Савицкая // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. – 1995. – № 2. – С. 96-98.
  2. Петренко Т. И. Эффективность липосомальной лекарственной формы антибактериальных препаратов в ингаляционной терапии экспериментального туберкулёза / Ю. Н. Курунов, И. Г. Урсов, В. А. Краснов, Т. И. Петренко,  Н. Н. Яковченко, А. В. Свистельник, П. Н. Филимонов // Проблемы туберкулёза. – 1995. – № 1. – С. 38-40
  3. Петренко Т. И. Лимфогенное поступление в малый круг кровообращения перорально вводимого в обычной и липосомальной формах рифампицина / Т. И. Петренко, И. Г. Урсов, Ю. Н. Курунов, Ю. И. Бородин, Л. Д. Сидорова // Проблемы туберкулёза. – 1995. – № 3. – С. 53-54.
  4. Петренко Т. И. Изучение возможности лимфогематогенного поступления в легочную ткань перорально вводимого липофильного антибиотика / Т. И. Петренко, Ю. Н. Курунов, И. Г. Урсов // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. 1999. – № 2. – С. 52-54.
  5. Петренко Т. И. Сравнительная оценка иммунного статуса больных впервые выявленным туберкулёзом лёгких и при сочетании его с хроническим гепатитом / Т. И. Петренко, В. В. Романов, Е. Г. Роньжина, Е. М. Жукова,  Ю. Н. Курунов, В. С. Кожевников // Матер. науч.-практ. конф. «Инновации в охране здоровья людей». – Новосибирск. – 2001. – С. 172-173.
  6. Петренко Т. И. Амбулаторная терапия больных туберкулёзом лёгких. Бактерицидный метод / И. Г. Урсов, В. А. Краснов, Т. А. Боровинская, В. А. Поташова, С. Л. Нарышкина, Т. И. Петренко, Е. Г. Роньжина.– Новосибирск. : типография института теплофизики СО РАН, 2001. – 124 с.
  7. Петренко Т. И. Клинико-биохимические особенности течения впервые выявлённого туберкулёза лёгких в сочетании с паталогией печени / Т. И. Петренко, Ю. Н. Курунов, Н. П. Толоконская, Е. Г. Роньжина, Ю. М. Харламова, Л. В. Музыко // Матер. науч.-практ. конф. «Инновации в охране здоровья людей». – Новосибирск. – 2001. – С. 97-99.
  8. Петренко Т. И. Организация и эффективность амбулаторного лечения ограниченного туберкулёза в Сибири / И. Г. Урсов, В. А. Краснов, В. А. Поташова, Е. Г. Роньжина, Т. И. Петренко // Матер. науч.-практ. конф. «Инновации в охране здоровья людей». – Новосибирск. – 2001. – С.  203-205.
  9. Петренко Т. И. Сравнение схем экспресс-диагностики вирусных гепатитов / Т. И. Петренко, В. В. Романов, Ю. Н. Курунов // Вторая научная конф. «Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера». – Новосибирск. – 2002. – С. 52.
  10. Петренко Т. И. Клинико-лабораторные особенности туберкулёза в сочетании с гепатитами / Е. Г. Роньжина, Т. И. Петренко, В. В. Романов, Ю. Н. Курунов // Вторая научная конф. «Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера». – Новосибирск. – 2002. – С. 209.
  11. Петренко Т. И. Клинико-биохимические особенности течения впервые выявленного туберкулёза лёгких в сочетании с паталогией печени / Ю. Н. Курунов, Н. П. Толоконская, Т. И. Петренко, Е. Г. Роньжина, Ю. М. Харламова, Л. В. Музыко // Международная конф. «Туберкулёз – старая проблема в новом тысячелетии». – Новосибирск. – 2002. – С. 101-102.
  12. Петренко Т. И. Сравнительная оценка иммунного статуса больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких и при сочетании его с хроническим гепатитом / В. В. Романов, Т. И. Петренко, Е. Г. Роньжина, Е. М. Жукова, Ю. Н. Курунов, В. С. Кожевников // Международная конф. «Туберкулёз – старая проблема в новом тысячелетии». – Новосибирск. – 2002. – С. 144.
  13. Петренко Т. И. Организация и эффективность амбулаторного лечения ограниченного туберкулёза в Сибири / И. Г. Урсов, В. А. Краснов, В. А. Поташова, Е. Г. Роньжина, Т. И. Петренко // Международная конф. « Туберкулёз – старая проблема в новом тысячелетии». – Новосибирск. – 2002. – С. 166-168.
  14. Петренко Т. И. Особенности течения туберкулёза лёгких в сочетании с патологией печени / Т. И. Петренко, Е. Г. Роньжина, В. В. Романов, П. Н. Филимонов, Ю. М. Харламова, Ю. Н. Курунов // 12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. – 2002. – № 129.
  15. Петренко Т. И. Амбулаторное лечение больных туберкулёзом на современном этапе / И. Г. Урсов, Т. А. Боровинская, В. А. Краснов, В. А. Поташова, Е. Г. Роньжина, С. Л. Нарышкина, Т. И. Петренко // 12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. – 2002. – № 177.
  16. Петренко Т. И. Характер морфологических изменений у больных туберкулёзом лёгких в сочетании с гепатитами / П. Н. Филимонов, Т. И. Петренко, Е. Г. Роньжина, Ю. Н. Курунов // 12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. – 2002. – № 180.
  17. Петренко Т. И. О раннем переводе на амбулаторное лечение впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких / И. Г. Урсов, В. А. Краснов, Т. А. Боровинская, В. А. Поташова, С. Л. Нарышкина, Е. Г. Роньжина, Т. И. Петренко // Проблемы туберкулёза 2003. – № 2. – С. 25-27.
  18. Петренко Т. И. Особенности течения туберкулеза легких у больных с патологией печени / В. А. Краснов, Е. Г. Роньжина, Т. И. Петренко, В. В. Романов, Ю. М. Харламова, Л. В. Музыко, П. Н. Филимонов, Н. П. Толоконская, В. С. Кожевников, Ю. Н. Курунов // Проблемы туберкулёза. 2003. № 4. – С. 26-28.
  19. Петренко Т. И. Динамика продукции ФНОа в моноцитах у пациентов с туберкулёзом лёгких / В. В. Романов, В. С. Кожевников, Н. В. Пронкина, Ю. Н. Курунов, Т. И. Петренко // 13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Санкт-Петербург. – 2003. – С. 289 – № 106.
  20. Петренко Т. И. Продукция фактора некроза опухоли моноцитами при туберкулёзе лёгких / В. С. Кожевников, В. В. Романов, Н. В. Пронкина, Ю. Н. Курунов, Т. И. Петренко // Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров «Туберкулёз сегодня». – Москва. – 2003. – С. 70.
  21. Петренко Т. И. Морфологические особенности поражения печени у больных туберкулёзом лёгких / Т. И. Петренко, П. Н. Филимонов, Е. Г. Роньжина, Ю. Н. Курунов // Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров « Туберкулёз сегодня». – Москва. – 2003. – С. 75.
  22. Петренко Т. И. Особенности морфологических изменений печени у больных туберкулёзом лёгких в сочетании с хроническими гепатитами различной этиологии / Т. И. Петренко, П. Н. Филимонов, Е. Г. Роньжина, Ю. Н. Курунов, Д. В. Краснов, Т. Г. Бесчётный // Труды Всероссийской науч.-практ. конференции «Туберкулёз. Проблемы диагностики, лечения и профилактики». – Санкт-Петербург. – 2003. – С. 156-157.
  23. Петренко Т. И. Иммунный статус больных туберкулёзом лёгких и в сочетании с поражениями печени различной этиологии ( хроническими гепатитами В, С, В+С) / Т. И. Петренко, В. В. Романов // Сборник науч. трудов Новосибирского НИИ туберкулёза Минздрава России ( 1999-2003 гг.) – Новосибирск. – 2003. – С. 86-102.
  24. Petrenko T. I. Influence Liv-52 on activity of the liver monooxygenase systems at patients with pulmonary tuberculosis / T. I. Petrenko, U. M. Charlamova, N. S. Kisilova // European Respiratory Journal. 2004. Vol. 24. – Supp. 34. – P. 340
  25. Петренко Т. И. Активность монооксигеназной системы печени у больных туберкулёзом лёгких / Т. И. Петренко, Ю. М. Харламова, Н. С. Кизилова // Тезисы докладов междунар. конф. «Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний». – Новосибирск. – 2004. – С. 149.
  26. Петренко Т. И. Морфологические особенности состояния печени у больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких / Т. И. Петренко, П. Н. Филимонов // Тезисы докладов международной конф. «Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний». – Новосибирск. – 2004. – С. 150.
  27. Петренко Т. И. Особенности клиники, диагностики и лечения пациентов с ранее неэффективно леченным туберкулёзом лёгких / Т. И. Петренко, Т. А. Худякова, Л. В. Музыко, Е. М. Жукова // Сборник трудов науч.-практ. конф. «Проблемы туберкулёза и современные пути их решения». – Томск. – 2004. – С. 121-122
  28. Петренко Т. И. Применение метода ВЭЖХ для исследования фармакокинетики при бактерицидной терапии туберкулёза лёгких / Л. А. Кожанова, Т. И. Петренко, Н. С. Кизилова, Л. И. Еремеева, Ю. М. Харламова // VII Конференция «Аналитика Сибири и Дальнего Востока». – Новосибирск. – 2004. – С. 125.
  29. Петренко Т. И. Встречаемость маркеров гепатитов В и С у больных туберкулёзом лёгких / Т. И. Петренко, В. В. Романов // Выездной пленум НОГР «Новые горизонты гастроэнтерологии». – Москва. – 2004. – Г-23. – С. 200-201.
  30. Петренко Т. И. Влияние Лив-52 на активность монооксигеназной системы печени у больных туберкулёзом лёгких / Т. И. Петренко, Ю. М. Харламова, Н. С. Кизилова, Е. М. Жукова // Выездной пленум НОГР «Новые горизонты гастроэнтерологии». – Москва. – 2004. – Г-23. – С. 193-194.
  31. Пат. 2228197 Российская Федерация, МПК7 А 61 К 38/21, А 61 Р 31/06. Способ лечения туберкулёза лёгких /  Петренко Т. И. ; заявитель и патентообладатель Новосиб. НИИ туб-за. – № 2002131208/14 ; заявл. 20.11.02 ; опубл.  10.05.04, Бюл. № 13. –  420 с. : ил.
  32. Пат. 2243776 Российская Федерация, МПК7 А 61 К 35/10, А 61 Р 31/06. Способ лечения туберкулёза легких / Петренко Т. И. ; заявитель и патентообладатель Новосиб. НИИ туб-за. – № 2003120877/14 ; заявл. 08.07.03; опубл. 10.01.05, Бюл. № 1. – 615 с. : ил.
  33. Петренко Т. И. Особенности диагностики, клиники и тактики лечения прогрессирующих форм туберкулёза лёгких в современных эпидемиологических условиях / Т. И. Петренко, Т. А. Худякова, Н. С. Кизилова, Е. А. Жукова // Всероссийская науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулёза». – С.-Петербург. – 2005. – С. 91-93.
  34. Petrenko T. I. Estimation of phenotype of hydroxylation in patients with pulmonary tuberculosis as a method for forecasting the results of polychemotherapy / T. I. Petrenko, U. M. Charlamova, N. S. Kisilova // European Respiratory Journal. 2005. Vol. 26. – Supp. 49. – P. 656.
  35. Петренко Т. И. Клинико-биохимический статус больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С / Т. И. Петренко, В. А. Краснов, Ю. М. Харламова, П. Н. Филимонов, Н. С. Кизилова, Т. А. Худякова // Проблемы туберкулёза и болезней легких. 2006. № 3. – С. 42-45.
  36. Петренко Т. И. Клинико-биохимическая характеристика больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С / Т. И. Петренко, В. А. Краснов, Ю. М. Харламова, П. Н. Филимонов, Н. С. Кизилова, Т. А. Худякова // Инфекционные болезни. 2006. т. 4. № 1. – С. 41-44.
  37. Petrenko T. I. Clinical and morphological outcomes of pulmonary tuberculosis concurrent with chronic hepatitis / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov, N. S. Kisilova, T. A. Hudiakova // European Respiratory Journal. 2006. Vol. 28. – Supp. 50. – P. 13. – E 194.
  38. Petrenko T. I. Interferon-a and the liver monooxygenas system in patients with pulmonary tuberculosis / T. I. Petrenko, N. S. Kizilova, U. M. Harlamova // European Respiratory Journal. 2006. Vol. 28. – Supp. 50. – P. 140. – P 876.
  39. Petrenko T. I. The influence phenotype of hydroxylation on antituberculosis drug-induced hepatotoxicity / T. I. Petrenko, U. M. Harlamova, N. S. Kizilova // European Respiratory Journal. 2006. Vol. 28. – Supp. 50. – P. 505. – E 2913.
  40. Пат. 2272286 Российская Федерация, МПК7 G 01 N 33/48. Способ определения антипирина в слюне / Петренко Т.И. ; заявитель и патентообладатель Новосиб. НИИ туб-за. – № 2004127706/15 ; заявл. 16.09.04; опубл. 20.03.06, Бюл.  – № 8. – 673 с. : ил.
  41. Петренко Т. И. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика течения и исходов легочного процесса у больных туберкулёзом в сочетании с хроническими гепатитами / Т. И. Петренко, П. Н. Филимонов, Н. С. Кизилова, Т. А. Худякова // Сибирский Консилиум. 2006. № 3. – С. 25-31.
  42. Петренко Т. И. Хронический вирусный гепатит у пациента с туберкулёзом лёгких / Т. И. Петренко, П. Н. Филимонов // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров «Туберкулёз в России. Год 2007». – Москва. – 2007. – С. 412.
  43. Петренко Т. И. Вторичная лекарственная устойчивость у пациентов, получающих внутривенную интермиттирующую химиотерапию / Т. И. Петренко, А. Г. Чередниченко, В. А. Краснов, Л. В. Музыко // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров «Туберкулёз в России. Год 2007». – Москва. – 2007. – С. 443.
  44. Петренко Т. И. Хронические гепатиты В и С у пациентов с туберкулёзом лёгких / Т. И. Петренко, П. Н. Филимонов // II Российско-Германская конференция Форума Коха-Мечникова «Туберкулёз, СПИД, вирусные гепатиты…». – Томск. – 2007. – С. 104-105.
  45. Петренко Т. И. Маркерный профиль гепатитов В и С у пациентов с впервые выявленным и хроническим туберкулёзом лёгких / Т. И. Петренко, П. Н. Филимонов, В. В. Романов, Е. И. Витенков, Т. Р. Амитина, И. К. Пасаженникова, Е. Е. Липкина // Сибирский Консилиум. – 2007. – № 8. – С. 70-72.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ –        аланинаминотрансфераза

АСТ –        аспартатаминотрансфераза

ВГ –        вирусы гепатитов

ВЛУ –        вторичная лекарственная устойчивость

ГГТП –        гаммаглутамилтранспептидаза

ДИ –        доверительный интервал

ИФА –        иммуноферментный анализ

К-М –        метод Каплана-Майера

МБТ –        микобактерия туберкулёза

МОС –        моноксигеназная система

ННИИТ – Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулёза

ОШ –        отношение шансов

ПТП –        противотуберкулезные препараты

ТЛ –        туберкулез легких

ТТФ –        точный тест Фишера

ХГ –        хронический  гепатит

ХГВ –        хронический вирусный гепатит В

ХГС –        хронический вирусный гепатит С

ХГВС – хронический вирусный гепатит В+С

ЩФ –        щелочная фосфатаза

HBV –        вирус гепатита В

HCV –        вирус гепатита С







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.