WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

МАСЛЕННИКОВА

Анна Владимировна

ТЕРМОЛУЧЕВАЯ И ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ МЕСТНО-РАСПРОСТАРЕННОГО РАКА ГЛОТКИ И ГОРТАНИ

14.00.19 лучевая диагностика и лучевая терапия

14.00.14 онкология

А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Нижний Новгород 2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Россоцздрава

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор ТЕРЕНТЬЕВ

Игорь Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор ИЛЬИН Николай Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ВИНОГРАДОВ

Валерий Михайлович, ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Росмедтехнологий

доктор медицинских наук, профессор ПАНЬШИН

Георгий Александрович, ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Росмедтехнологий

доктор медицинских наук, профессор СЕМИЗОРОВ

Андрей Николаевич, ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Россоцздрава

Ведущая организация: ФГУ «Медицинский радиологический научный центр РАМН», г.Обнинск.

Защита состоится 2008 г. в на заседании диссертационного совета Д208.061.02 при ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Россоцздрава по адресу: 603005, г.Нижний Новгород, пл.Минина и Пожарского, д.10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: Нижний Новгород, ул. Медицинская, д.4а.

Автореферат разослан « »__________2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

д.м.н., профессор ЛУКУШКИНА Е.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность исследования

       В общей структуре онкологической заболеваемости злокачественные опухоли головы и шеи составляют около 20% (Пачес А.И., 2000). Рак гортани и рак глотки в этой группе злокачественных новообразований встречаются наиболее часто. Заболеваемость раком гортани среди мужского населения России составила в 2005 году 9,2 на 100 000, смертность – 7,3 на 100 000. Соответствующие показатели при раке глотки находятся на втором месте, составив в 2005 году 8,4 и 6,6 на 100 000 мужского населения (Давыдов М.И., Аксель Е.М, 2007). Эти показатели являются стабильными на протяжении уже многих лет.

Несмотря на доступность глотки и гортани для визуального осмотра и совершенствование методов диагностики, удельный вес впервые выявленных больных с III и IV стадиями указанных заболеваний в России превышает 60% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007). С этим связана стабильно высокая одногодичная летальность, которая в 2005 году достигла 40,7% при раке глотки и 28,9% при раке гортани. Данные новообразования являются значительной медико-социальной проблемой, так как в большинстве случаев выявляются в трудоспособном возрасте и часто приводят к инвалидизации пациентов.

Отличительными особенностями новообразований глотки и вестибулярного отдела гортани являются быстрый рост, раннее лимфогенное метастазирование и резистентность к различным видам лечения. По сводным статистическим данным, пятилетняя общая выживаемость больных раком глотки и гортани при проведении стандартной лучевой терапии в III стадии заболевания не превышает 20-40%, в IV – 10-20 (Marcial V.A. et al., 1989, Laramore G.E. et al., 2001, Канаев С.В., 2003). Наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы, которое выявляется в 50-80% случаев, является неблагоприятным прогностичеким фактором (Гладилина И.А., 2001, Канаев С.В., 2003). Хирургическое лечение этой категории пациентов связано с необходимостью выполнения обширных травматичных вмешательств, требующих впоследствии дорогостоящих сложных реконструктивных операций по замещению дефектов тканей (Чиссов В.И., Решетов И.В., 2005).

Именно поэтому усилия онкологов направлены в настоящее время на разработку методов консервативного лечения местно-распространенного рака глотки и гортани, позволяющих улучшить непосредственные и отдаленные результаты.

За последние 10 лет с целью повышения показателей выживаемости пациентов с указанными локализациями новообразований было предложено большое количество методик лучевой и химиолучевой терапии. Они включают различные варианты фракционирования дозы (Fu K. et al., 2000, Staar S. et al., 2001), применение неоадъювантной и/или одновременной химиотерапии в качестве компонента лучевого или комбинированного лечения (Ткачев С.И. с соавт., 2006, Adelstein D.J., 2006) и использование радиомодификаторов, наиболее распространенным из которых является локальная гипертермия (Мардынский Ю.С. с соавт., 2000).        

Химиолучевое лечение местно-распространенных опухолей головы и шеи может проводиться в режиме индукционной химиотерапии с последующим лучевым и/или хирургическим лечением, а также в режиме одновременной химиолучевой терапии. В последние годы все чаще используется последовательная терапия, включающая индукционную полихимиотерапию (ПХТ) и последующее одновременное химиолучевое лечение. Ввиду большого количества возможных комбинаций оптимальная интеграция перечисленных методов к настоящему времени не определена (Posner M.R., 2004).

Другой проблемой при использовании современных интенсивных режимов химиолучевого лечения стало существенное возрастание частоты и тяжести побочных эффектов (Виноградов В.М., 2003), прежде всего мукозита и дисфагии. Повреждение слизистой оболочки полости рта и глотки рассматривается в настоящее время как фактор, лимитирующий агрессивность нехирургического лечения злокачественных новообразований головы и шеи (Trotti A. et al., 2003, Sonis S.T. et al., 2004). В то же время, отсутствуют способы прогнозирования индивидуальной радиочувствительности слизистой, которые позволили бы в случае необходимости проводить более раннюю и интенсивную профилактику мукозита в тех случаях, когда ожидается более тяжелое его течение.

       До настоящего времени остаются неисследованными особенности стоматологического статуса больных местно-распространенным раком глотки и гортани. Именно эти факторы во многом обусловливают частоту и тяжесть осложнений специфического лечения злокачественных новообразований. Важную роль в патогенезе мукозита отводят грибам рода Candida (Scully C., 2004), однако динамика грибковой микрофлоры полости рта в процессе лучевой и химиотерапии изучена недостаточно. Все существующие схемы профилактики и лечения мукозита предполагают системное или местное воздействие исключительно на патогенный микроорганизм без учета его симбионтных отношений с макрорганизмом, хотя известно, что инфицирование грибами слизистых оболочек происходит в ситуации, когда нарушен баланс между механизмами очищения и колонизации и иммунная система человека оказывается не в состоянии сдерживать атаку кандид (Bodey G.P., 1984).

Цель и задачи работы

       Целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения больных местно-распространенным раком глотки и гортани (T3-4N1-3M0) путем совершенствования методик термолучевой и химиолучевой терапии.

       Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

  1. Разработать методику и провести термолучевое лечение больных местно-распространенным раком глотки и гортани III-IV стадии с метастазами в лимфатические узлы.
  2. Разработать методику химиолучевой и термохимиолучевой терапии местно-распространенного рака глотки и гортани и применить ее для лечения соответствующей группы пациентов.
  3. Провести анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения, а также частоты и тяжести ранних и поздних побочных эффектов в зависимости от использованной методики и от локализации новообразования.
  4. Изучить стоматологический статус и динамику грибковой микрофлоры полости рта больных местно-распространенным раком глотки и гортани в процессе химиолучевой терапии и на основании полученных результатов предложить метод профилактики местных осложнений лечения.
  5. Оценить динамику микроструктуры слизистой оболочки полости рта и глотки в процессе лучевого и химиолучевого лечения и предложить критерии прогноза ее радиочувствительности на основе данных оптической когерентной томографии.

Научная новизна исследования

Впервые установлены показания и ограничения к применению термолучевого и химиолучевого лечения больных раком глотки и гортани III-IV стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы в зависимости от локализации новообразования.

Определена эффективность термолучевой терапии у больных местно-распространенным раком глотки и гортани с метастазами в регионарные лимфатические узлы.

Разработан новый метод химиолучевого лечения местно-распространенного рака глотки и гортани. Доказана эффективность химиолучевой терапии в предложенном режиме в лечении местно-распространенного рака глотки по сравнению с лучевой и термолучевой терапией. Установлено, что химиолучевая и термолучевая терапия рака гортани приводят к сравнимым результатам, при этом термолучевое лечение не вызывает гематологической токсичности.

Выявлено, что сочетание локальной гипертермии и химиолучевой терапии достоверно увеличивает частоту и тяжесть побочных эффектов, не улучшая непосредственные и отдаленные результаты лечения по сравнению с химиолучевой терапией.

На основе анализа результатов исследования слизистой оболочки полости рта в процессе химиолучевого лечения методом оптической когерентной томографии впервые предложен метод прогнозирования степени тяжести мукозита.

Впервые проведена детальная оценка стоматологического статуса больных местно-распространенным орофарингеальным раком по критериям гигиены полости рта, интенсивности кариозного процесса и состояния пародонта. Установлено, что еще до начала лечения в данной группе пациентов имеют место факторы, способствующие развитию осложнений тяжелой степени в процессе химиолучевого лечения.

Изучена динамика грибковой микрофлоры полости рта больных в процессе специфического лечения новообразований головы и шеи. Выявлено статистически значимое увеличение количества и изменения качественного состава грибов рода Candida в процессе химиолучевой терапии.

Практическая значимость

  1. Использование локальной микроволновой гипертермии позволяет достоверно увеличить выживаемость больных раком гортани III-IV стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы по сравнению со стандартной лучевой терапией, не вызывая при этом значительного роста частоты и тяжести побочных эффектов.
  2. Химиолучевая терапия рака гортани по предложенной схеме обладает одинаковой эффективностью по сравнению с термолучевой терапией, однако ее применение связано с повышением местной и системной токсичности лечения.
  3. Предложенный способ последовательной химиолучевой терапии значительно улучшает отдаленные результаты лечения местно-распространенного рака глотки по сравнению со стандартной лучевой терапией и термолучевой терапией.
  4. Разработанные на основании данных ОКТ-мониторинга критерии радиочувствительности слизистой оболочки полости рта и глотки позволяют прогнозировать степень тяжести мукозита у конкретного пациента; это дает возможность проводить более раннюю и интенсивную профилактику данного осложнения в той группе больных, где ожидается более тяжелое его течение.
  5. Представленный метод профилактики местных осложнений позволяет осуществить нормализацию микробного ландшафта слизистой оболочки полости рта и глотки, что улучшает качество жизни больных раком глотки и гортани в процессе химиолучевого лечения.

Апробация и внедрение результатов работы

       Результаты работы доложены и обсуждены на 2-й конференции «Паллиативная медицина и реабилитация» (Москва, 1998 год), пленуме правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей» (Ростов-на-Дону, 1999 год), научной конференции, посвященной 85-летию ЦНИРРИ «Современные технологии в клинической медицине» (Санкт-Петербург, 2003 г.), III съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Минск, 2004 год), 23-й конференции Европейского общества терапевтической радиологии и онкологии (ESTRO 23, Амстердам, Нидерланды, 2004 год), II международном конгрессе «Невский радиологический форум-2005» (Санкт-Петербург, 2005 год), 13-й Европейской онкологической конференции (ECCO 13, Париж, Франция, 2005 год), Всероссийской конференции «Опухоли головы и шеи» (Анапа, 2006 год), 2-й Троицкой конференции по медицинской физике (Троицк, 2006 год), XVII Всероссийском съезде ЛОР-врачей (Нижний Новгород, 2006 год), 25-й конференции Европейского общества терапевтической радиологии и онкологии (ESTRO 25, Лейпциг, Германия, 2006 год), III международном конгрессе «Невский радиологический форум-2007» (Санкт-Петербург, 2007 год), международном симпозиуме «Topical problems of biophotonics – 2007» (Нижний Новгород, 2007 год), 24-й ежегодной конференции Европейского общества гипертермической онкологии (ESHO 24, Прага, Чехия, 2007 год).

       Результаты исследования внедрены в клиническую практику Нижегородского областного онкологического диспансера и Нижегородского городского онкологического диспансера. Материалы диссертации используются при чтении лекций, проведении семинарских и практических занятий на кафедрах онкологии ЦПК и ППС и лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО НижГМА Россоцздрава.

Публикации

       По материалам выполненных исследований опубликовано 39 работ в центральной и международной печати, получен патент РФ № 2289364 от 20.12.2006, положительное решение по заявке на патент № 2006122923/14 от 18.07.2007.

Объем и структура диссертации

       Диссертация изложена на 299 страницах текста, состоит из оглавления, введения, семи глав, (обзора литературы, материалов и методов, четырех глав собственных результатов, обсуждения), выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Работа содержит 33 таблицы, иллюстрирована 128 рисунками. Список литературы включает 47 работ отечественных и 275 – зарубежных авторов.        

Положения, выносимые на защиту

  1. Термолучевая и химиолучевая терапия в равной степени улучшают показатели выживаемости больных раком гортани III-IV стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы по сравнению с лучевой терапией. Термолучевая терапия при этом обладает меньшей системной токсичностью.
  2. Химиолучевая терапия достоверно улучшает результаты лечения больных местно-распространенным раком глотки по сравнению с лучевой и термолучевой терапией. Предложенная схема лечения обладает контролируемой токсичностью.
  3. Химиолучевая терапия в сочетании с локальной микроволновой гипертермией по предложенной схеме достоверно увеличивает частоту и тяжесть побочных эффектов, не улучшая при этом непосредственные и отдаленные результаты лечения местно-распространенного рака глотки и гортани.
  4. Метод оптической когерентной томографии дает возможность без проведения гистологического исследования оценить динамику структуры слизистой оболочки полости рта и глотки на тканевом уровне в процессе химиолучевого лечения. Предложенные критерии радиочувствительности слизистой на основе ОКТ-мониторинга позволяют прогнозировать степень тяжести мукозита у конкретного пациента.
  5. В процессе химиолучевого лечения больных орофарингеальным раком количество грибов рода Candida полости рта достоверно возрастает, а их качественный состав изменяется. Совместное применение кандид-раствора и иммунала позволяет нормализовать микробный ландшафт полости рта.

Содержание диссертации

       В соответствии с поставленными задачами работа проводилась в нескольких направлениях. За период с марта 1994 по апрель 2006 года в исследование эффективности различных методов консервативного лечения рака глотки и гортани были включены 304 больных в возрасте от 21 до 84 лет, из которых 179 страдали раком глотки, 125 – раком гортани. Лечение пациентов осуществлялось на базе радиологического отделения Нижегородского областного онкологического диспансера. У 103 больных план лечения включал стандартную лучевую терапию (ЛТ), у 107 — лучевую терапию в сочетании с локальной микроволновой гипертермией (ЛТ+ГТ). У пятидесяти шести пациентов было проведено химиолучевое лечение (ХЛТ), у 38 – химиолучевое лечение в сочетании с локальной микроволновой гипертермией (ХЛТ+ГТ). Общая характеристика пациентов в зависимости от метода лечения представлена в табл.1.

Таблица 1.

Характеристика групп пациентов в зависимости от метода лечения

Параметр

Вариант лечения

ЛТ

ЛТ+ГТ

ХЛТ

ХЛТ+ГТ

Локали-зация

Глотка

66(61,7)

56(54,4)

35(62,5)

22(57,9)

Гортань

41(38,3)

47(45,6)

21(37,5)

16(42,1)


Стадия

III

39(36,4)

30(29,1)

15(26,8)

9(23,8)


IV

68(63,6)

73(70,9)

41(73,2)

29(76,2)


Средний возраст/диапазон

58/21-84

59/33-76

57/32-76

56/39-78


Гистоло-гическое строение

Орогове-вающий

87(81,3)

79(76,7)

41(73,2)

30(78,9)


Неорого-вевающий

15(14)

16(15,5)

10(17,9)

5(13,2)


Недиффе-ренциро-ванный

5(4,7)

5(4,9)

3(5,4)

2(5,3)


Другие

-

3(2,9)

2(3,6)

1(2,6)


Всего

107(100)

103(100)

56(100)

38(100)

* В скобках приведены данные в процентах

Лучевая терапия проводилась в стандартном режиме: 2 Гр ежедневно пять раз в неделю расщепленным курсом с 14-18 дневным перерывом после первого этапа облучения (суммарно-очаговая доза — 42-44 Гр). Суммарно-очаговая доза за два этапа составляла 68-72 Гр. Облучение первичной опухоли и метастазов в регионарные лимфатические узлы осуществлялось на линейном ускорителе «Philips SL» с энергией пучка 5 МэВ, гамма-аппарате «Луч», линейном ускорителе электронов «ЛУЭР 20М». Одновременно с облучением первичной опухоли и клинически определяемых метастазов с одного переднего поля с экранированием подключичных областей защитными блоками облучалась шейно-надключичная область до СОД 44-46 Гр. На втором этапе лучевую терапию проводили локальными полями, при этом в объем облучения включали остаточную клинически определяемую опухоль и метастазы в лимфатических узлах или зону первичного распространения новообразования в случае его полного регресса.

Во второй группе лучевую терапию осуществляли аналогичным образом. Лечение начинали с подведения к первичному очагу и метастазам дозы 14-16 Гр в режиме стандартного фракционирования, затем облучение сочетали с локальной гипертермией. Нагрев осуществляли на аппарате “Яхта-3М” производства НПО «Исток», 1994 г. (рабочая частота 915 Мгц, мощность в процессе сеанса нагрева 40-50 Вт) в течение 60 минут непосредственно перед облучением два раза в неделю (вторник-четверг или среда-пятница). Температура в опухоли поддерживалась на уровне 410-420С, активная зона микрополосковой антенны-излучателя минимум на 2 см перекрывала визуально определяемые размеры новообразования. Общее число сеансов за курс лечения составило от 6 до 10. С целью профилактики термического повреждения кожи и подкожной клетчатки проводилось водяное охлаждение поверхности тела пациента. Контроль за температурой в опухоли и окружающих нормальных тканях осуществляли при помощи стандартных игольчатых термодатчиков диаметром 1,2 мм.

В третьей группе больных первый этап лечения включал индукционный курс ПХТ по следующей схеме: 5-фторурацил в дозе 500 мг/м2 поверхности тела пациента внутривенно ежедневно с первого по четвертый день, цисплатин в дозе 100 мг/м2 поверхности тела внутривенно на фоне гипергидратации в пятый день. После трехнедельного перерыва оценивали эффект химиотерапии. Второй курс ПХТ по той же схеме проводили в течение пятой недели лечения. С шестой по десятую неделю пациенты получали первый этап дистанционной лучевой терапии в режиме стандартного фракционирования до СОД 44-46 Гр. После завершения первого этапа облучения и двухнедельного перерыва продолжали химиотерапию. Третий курс ПХТ по той же схеме осуществляли в течение тринадцатой недели лечения и непосредственно после него продолжали облучение (68-72 Гр за два этапа).

В четвертой группе химиолучевое лечение осуществляли по той же схеме, но в течение двух этапов лучевой терапии пациентам дополнительно проводили от 6 до 9 сеансов локальной микроволновой гипертермии по вышеописанной методике.

       Для оценки эффективности проведенного лечения были использованы следующие критерии: непосредственный эффект; общая выживаемость; выживаемость без прогрессирования; локо-регионарный контроль; медиана выживаемости; частота и тяжесть ранних и поздних побочных эффектов лечения. Непосредственные результаты терапии оценивались у всех пациентов, закончивших  лечение в соответствии с планом, через шесть недель после его окончания согласно рекомендациям комитета экспертов ВОЗ для солидных опухолей (1987 год). Исходы лечения изучались на основе результатов контрольных обследований в поликлинике, повторных госпитализаций, данных организационно-методического отдела Нижегородского областного онкологического диспансера, а также сведений адресного стола Нижегородской области.

Оценку тяжести ранних и поздних изменений нормальных тканей и гематологическую токсичность определяли в соответствии со шкалой RTOG/EORTC. Определяли степень изменений кожи, слизистой полости рта, глотки и гортани, слюнных желез, степень дисфагии, степень нарушения функции почек и печени, степень анемии, лейкопении, нейтропении и тромбопении. При проведении химиотерапии учитывались такие побочные эффекты как тошнота, рвота, диарея, головокружение.

Мониторинг состояния слизистой оболочки полости рта и глотки в процессе лучевого и химиолучевого лечения методом оптической когерентной томографии был проведен с июня 2004 по ноябрь 2006 года у 19 пациентов в возрасте от 42 до 84 лет, находившихся на лечении в Нижегородском областном онкологическом диспансере по поводу орофарингеального рака. План лечения составляли с учетом локализации и распространенности опухолевого процесса. Сведения о больных представлены в табл.2.

Таблица 2.

Характеристика пациентов, включенных в исследование состояния слизистой оболочки полости рта методом ОКТ

Показатель

Число пациентов

Мужчины/женщины

17/2

Средний возраст/диапазон

59/45-84

Локализация

Глотка/полость рта

11/8

Стадия процесса II/ III/ IV

4/8/7

Стандартная лучевая терапия

4

Сочетанная лучевая терапия

1

Химиолучевая терапия

11

Комбинированное лечение

3

Всего

19

Исследования были проведены на оптическом когерентном томографе, разработанном в ИПФ РАН (Нижний Новгород). Устройство имеет следующие технические характеристики:

  • зондирующее низкокогерентное излучение на длине волны 1,3 мкм ± 0,13 мкм
  • пространственное разрешение — 10-20 мкм
  • толщина слоя исследования (глубина зондирования) — 1-1,5 мм
  • область сканирования на дистальной поверхности оптического датчика — 1-2 мм
  • время получения двумерного изображения — 1,5-2 с.

Мониторинг слизистой проводился ежедневно, начиная с первого дня облучения. В качестве стандартных зон сканирования были выбраны точки на середине линии, соединяющей выводной проток слюнной железы и угол рта справа и слева. Зонд прижимали к поверхности слизистой с заданным давлением.

С марта 2004 года по апрель 2005 года исследование грибковой микрофлоры полости рта было проведено у 28 добровольцев, на момент обследования не имевших онкологического заболевания, и у 63 пациентов, находившихся на лечении по поводу злокачественных новообразований области головы и шеи. Контрольная группа и онкологические больные были сопоставимы по полу, возрасту, наличию соматической патологии и другим критериям, которые могли оказывать влияние на микробный ландшафт полости рта. Все пациенты подвергались лучевому или химиолучевому лечению  с включением в зону облучения полости рта и глотки. Для стоматологического обследования выбраны критерии, отражающие основные факторы, способные повлиять на тяжесть лучевых реакций нормальных тканей.

Таблица 3.

Характеристика больных орофарингеальным раком и лиц контрольной группы, включенных в исследование стоматологического статуса и грибковой микрофлоры полости рта

Показатель

Число пациентов

Онкологические

больные

Контрольная группа

Мужчины/женщины

57/6

21/7

Средний возраст/диапазон

58/38-73

53/33-67

Локализация

глотка/полость рта

29/34

-

Стадия заболевания III/IV

36/27

-

Всего

63

28

Гигиену полости рта оценивали с помощью индекса Silness-Loe, который определяется толщиной зубного налёта в придесневой области.

Интенсивность кариозного процесса оценивали с помощью индекса КПУ («К» - кариес, «П» - пломба, «У» - удаленный зуб).

Для исследования состояния тканей пародонта использовали комплексный периодонтальный индекс.

Интенсивность кровоточивости зубодесневой бороздки оценивали с помощью индекса кровоточивости.

Для количественного определения интенсивности и распространенности воспалительной реакции тканей десны был применен папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс, который основан на оценке степени воспаления в разных зонах десны: межзубных сосочках, в маргинальной десне и прикрепленной десне.

Лабораторные методы включали микроскопическое изучение соскоба со слизистой оболочки полости рта и культуральное исследование грибов рода Candida. В контрольной группе данные анализы проводили однократно, у онкологических больных — дважды. Первое исследование осуществляли до начала химиолучевой терапии, второе – после подведения СОД 34-40 Гр, в период разгара клинических проявлений мукозита. Состояние слизистой полости рта по отношению к количеству кандид на ней расценивалось следующим образом: от 0 до 100 колониеобразующих единиц (КОЕ) – здоровая слизистая; от 101 до 1000 КОЕ – кандидоносительство; свыше 1000 КОЕ – кандидоз.

В зависимости от метода профилактики местных осложнений химиолучевого лечения пациенты были разделены на четыре группы, сопоставимых по факторам, характеризующим злокачественное новообразование и оказывающим влияние на прогноз заболевания.

В первой группе (28 пациентов) проводилась стандартная профилактика и коррекция мукозита, которая включала полоскания полости рта раствором фурациллина и отваром ромашки, антибактериальную терапию антибиотиками широкого спектра действия, противогрибковые препараты. Во второй группе (12 пациентов) дополнительно назначали препарат «Иммунал». В третьей группе пациенты (12 пациентов) на фоне стандартной профилактики осложнений с целью коррекции микробного ландшафта обрабатывали полость рта «Кандид-раствором». В четвертой группе (12 пациентов) профилактика мукозита включала прием «Иммунала» и обработку полости рта «Кандид-раствором».

Лучевая и термолучевая терапия рака глотки

С марта 1994 по октябрь 2001 года в исследование были включены 122 пациента. В первой группе (66 больных) план лечения включал  проведение стандартной лучевой терапии, во второй группе (56 пациентов) — лучевую терапию в сочетании с локальной микроволновой гипертермией. Полностью закончили лечение и были включены в анализ непосредственных результатов 111 пациентов: 59 в группе лучевой терапии и 52 в группе терморадиотерапии. Через полтора месяца после завершения курса лечения полный эффект был зарегистрирован у 29 (49,2%) пациентов в первой и у 31 (59,6%) – во второй группе, частичный эффект – у 19 (32,2%) и у 16 (30,8%). Отсутствие эффекта и прогрессирование было зафиксировано в  11 (18,6%) и 5 (9,6%) случаев соответственно. Различия между группами в целом по критерию непосредственного ответа не являлись статистически значимыми (р=0,18).

В группе лучевой терапии пациенты наблюдались в сроки от 65 до 144 месяцев, медиана длительности наблюдения была равна 116,5 месяца.. При прослеженности больных в течение 12 лет исчезли из-под наблюдения в различные сроки после окончания лечения 6 (10,2%) пациентов, умерли 50 (84,7%), живы и находятся в состоянии полной клинической ремиссии в сроки от 89 до 114 месяцев после окончания лечения трое (5,1%). Общее количество неудач лечения (неполная ремиссия, отсутствие эффекта и прогрессирование по окончании терапии, рецидив, отдаленные метастазы) составило 47 (79,7%). В сроки от 44 до 87 месяцев умерли от причин, не связанных с основным заболеванием, три человека (5,1%).

       В группе терморадиотерапии сроки наблюдения составили от 72 до 144 месяцев, медиана срока наблюдения была равна 123 месяцам. Живы без признаков прогрессирования в сроки от 74 до 128 месяцев после окончания лечения 5 (9,6%) пациентов, умерли 42 (80,7%), исчезли из-под наблюдения в различные сроки 5 (9,6%). От причин, не связанных с основным заболеванием, умерли в сроки от 63 до 103 месяцев после окончания лечения 5 пациентов (11,5%), у двоих из них развились метахронные опухоли (рак легкого). Общее количество неудач лечения составило 36 (69,2%).

При анализе показателей выживаемости больных раком глотки, которым проводилось лучевое или термолучевое лечение, были получены следующие результаты: одногодичная общая выживаемость в целом по группам составила 49,1% и  68,1%, трехлетняя – 15,1% и 34%, пятилетняя ОВ была равна 11,3% и 23,4%, соответственно (рис.1). Медиана выживаемости пациентов, которым проводилась лучевая и термолучевая терапия, составила соответственно 11,9 месяца и 19,1 месяца. Различия между группами оказались статистически значимыми (р=0,02).

Рис.1. Общая выживаемость больных раком глотки при проведении лучевой и термолучевой терапии.

Анализ полученных результатов показал, что термолучевая терапия при раке глотки приводит к существенно лучшим отдаленным результатам по сравнению со стандартной лучевой терапией. Существуют статистически значимые различия по критерию общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования между двумя режимами лечения (стандартная лучевая терапия и терморадиотерапия) в следующих случаях: в целом в двух группах; при IVA стадии заболевания; при локализации первичного очага в ротоглотке; при одностороннем поражении регионарных лимфатических узлов и двухстороннем поражении регионарных лимфатических узлов.

       В группе лучевой терапии курс лечения в полном объеме не был завершен у 7 (10,6%) пациентов. В группе термолучевой терапии запланированное лечение не удалось провести 4 (7,1%) пациентам. Ранние лучевые изменения были оценены у 111 пациентов, полностью завершивших курс лечения. Повреждение кожи первой степени согласно классификации RTOG\EORTC было зафиксировано у 51 (86,4%) пациентов в группе СЛТ и 32 (61,5%) пациентов в группе термолучевой терапии, второй степени  у 8 (13,6%) и 20 (38,5%) соответственно. Сливного влажного эпидермита и некроза кожи не отмечалось ни в одном случае. Различия между группами были статистически значимыми (р=0,03), однако увеличение частоты и тяжести дерматита в группе терморадиотерапии не было причиной перерыва или отмены лечения. Данное осложнение купировалось при проведении стандартной противовоспалительной терапии.

       Реакция слизистой оболочки полости рта и глотки была более выраженной в группе терморадиотерапии. Мукозит первой степени отмечался у 12 (20,3%) пациентов, которым проводилась стандартная лучевая терапия и 6 (11,5%), получавших термолучевое лечение. Вторая степень данного осложнения была зарегистрирована у 35 (59,3%) и 27 (51,9%) пациентов, мукозит третьей степени был зафиксирован у 12 (20,3%) и 19 (36,5%) больных соответственно. Имело место достоверное возрастание частоты мукозита третьей степени в группе термолучевой терапии по сравнению с лучевой терапией (р=0,04).

При проведении термолучевой терапии частота и тяжесть дисфагии была выше по сравнению со стандартной лучевой терапией. В группе лучевой терапии данное осложнение было зафиксировано у 56 (94,9%), в группе термолучевой терапии – у всех пациентов. Дисфагия первой степени наблюдалась у 18 (30,5%) больных при проведении стандартной лучевой терапии и у 10 (19,2%) – при проведении терморадиотерапии, второй степени – у 33 (55,9%) и 31 (59,6%), третьей степени – у 5 (8,5%) и 11 (21,2%) пациентов соответственно. Было выявлено статистически значимое увеличение частоты дисфагии третьей степени в группе ТЛТ (р=0,03).

Ксеростомия различной степени тяжести развивалась в процессе лечения у всех пациентов. Различия по частоте и тяжести данного осложнения между группами отсутствовали (р=0,84).

Частота и тяжесть поздних изменений стороны кожи и подкожной клетчатки, слизистой полости рта и глотки, слюнных желез, костной ткани была одинаковой у пациентов, получавших лучевую и термолучевую терапию

Лучевая и термолучевая терапия рака гортани

       С сентября 1994 по март 2001 года в исследование были включены 88 пациентов. Сорока одному больному планировалось проведение стандартной лучевой терапии, 47 – лучевой терапии в сочетании с локальной микроволновой гипертермией по методике, описанной выше. Лечение в соответствии с планом было завершено у 34 пациентов в группе лучевой терапии и у 42 – в группе терморадиотерапии.

Через полтора месяца после завершения курса лечения полный регресс первичного очага и регионарных метастазов был зарегистрирован у 16 (47,1%) больных раком гортани при проведении лучевой терапии и у 26 (61,9%) – при проведении термолучевой терапии. Частичный ответ наблюдался у 13 (38,2%) и у 12 (28,6%) пациентов, отсутствие эффекта и прогрессирование – в 5 (14,7%) и 4 (9,5%) случаях в первой и второй группе соответственно. Различия между группами в целом по критерию непосредственного ответа не являлись статистически значимыми (р=0,13).

В группе лучевой терапии сроки наблюдения за пациентами составили от 72 до 143 месяцев, медиана срока наблюдения была равна 129 месяцам При прослеженности больных раком гортани в течение 12 лет исчезли из-под наблюдения в различные сроки после окончания лечения 2 (5,9%) пациента, умерли 30 (88,2%), живы и находятся в состоянии полной клинической ремиссии в сроки от 98 до 123 месяцев после окончания лечения двое (5,9%). Общее количество неудач лечения (остаточная опухоль, локо-регионарное прогрессирование, отдаленные метастазы) составило 29 (85,3%).

Среди больных раком гортани, которым проводилась лучевая терапия в сочетании с локальной гипертермией, сроки наблюдения составили от 67 до 150 месяцев; медиана срока наблюдения оказалась равной 112 месяцам. Живы без признаков прогрессирования заболевания в сроки от 67 до 132 месяцев после окончания лечения 7 (14,3%) пациентов, исчезли из-под наблюдения двое (4,8%). Умерли 33 больных (78,6%), из них от причин, не связанных с основным заболеванием, в сроки от 61 до 82 месяцев после окончания лечения трое (7,1%). Общее количество неудач лечения (остаточная опухоль, локо-регионарный рецидив, отдаленные метастазы) составило 31 (73,8%).

Одногодичная общая выживаемость оказалась равной 53,1% и 67,5%, трехлетняя – 12,5% и 35,0%, пятилетняя 9,4% и 25%, десятилетняя – 6,3% и 16,7% в группе лучевой терапии и в группе терморадиотерапии соответственно (рис.2). Медиана выживаемости больных раком гортани, которым проводилась лучевая и термолучевая терапия, составила соответственно 12,9 месяца и 20,4 месяца. Различия между группами были статистически значимыми (р=0,03).

       

Рис.2. Общая выживаемость больных раком гортани при проведении лучевой и термолучевой терапии.

       Анализ полученных результатов показал, что при раке гортани существуют статистически значимые различия по критерию общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования между двумя режимами лечения (стандартная лучевая терапия и терморадиотерапия) в следующих случаях: в целом в двух группах; при IV стадии заболевания; при IVA стадии заболевания; при одностороннем поражении регионарных лимфатических узлов и двухстороннем поражении регионарных лимфатических узлов.        

Ранние лучевые изменения были оценены у 76 пациентов, завершивших курс лечения в соответствии с планом. Изменения кожи первой степени были зафиксированы у 26 (76,5%) больных раком гортани в группе стандартной лучевой терапии и 24 (57,1%) пациентов в группе терморадиотерапии. Дерматит второй степени отмечался у 8 (23,5%) и 18 (42,9%) больных. Сливного влажного эпидермита и некроза кожи не отмечалось ни в одном случае. Различия между группами не были статистически значимыми (р=0,07).                

Мукозит первой степени был зарегистрирован у 6 (17,6%) больных раком гортани, получавших стандартную лучевую терапию и у 4 (9,5%) пациентов, прошедших курс терморадиотерапии, мукозит второй степени – у  21 (61,7%) и 25 (59,5%) пациентов соответственно. Третья степень мукозита была отмечена у 7 (20,6%) пациентов в первой и у 13 (31%) пациентов во второй группе. Значимые различия между группами по критерию частоты и тяжести данного осложнения отсутствовали (р=0,29).

При проведении термолучевой терапии рака гортани частота и тяжесть дисфагии была выше по сравнению со стандартной лучевой терапией. У 5 (14,7%) пациентов в группе лучевой терапии лечение не сопровождалось нарушениями глотания, в группе термолучевой терапии данное осложнение было зарегистрировано у всех пациентов. Дисфагия первой степени наблюдалась у 11 (32,4%) больных в процессе стандартной лучевой терапии и у 7 (16,7%) при проведении терморадиотерапии, второй степени – у 15 (44,1%) и 23 (54,8%), третьей – у 3 (8,8%) и 12 (28,6%) пациентов соответственно. Были отмечены достоверные различия между группами по критерию частоты и тяжести развития дисфагии (р=0,03).

В группе термолучевой терапии были зарегистрирована более выраженная реакция слизистой гортани по сравнению с группой стандартной лучевой терапии. Изменения гортани первой степени  отмечались у 28 (82,4%) пациентов в группе стандартной лучевой терапии и у 30 (71,4%) в группе терморадиотерапии. Вторая степень изменений гортани имела место у 6 (17,6%) и у 11 (26,2%) больных в первой и второй группе соответственно. Осложнение третьей степени возникло у одного (2,4%) пациента, получавшего терморадиотерапию. Значимые отличия между группами по критерию повреждения слизистой гортани отсутствовали (р=0,26).

Сочетание лучевой терапии в режиме стандартного фракционирования и локальной микроволновой гипертермии при местно-распространенном раке гортани не вызвало увеличения частоты и тяжести поздних лучевых изменений нормальных тканей по сравнению со стандартной лучевой терапией.

Химиолучевая и термохимиолучевая терапия рака глотки

       С января 2001 по апрель 2006 года в исследование были включены 57 больных раком глотки, тридцати четырем из которых проводилась химиолучевая терапия, двадцати трем — химиолучевая терапия в сочетании с локальной микроволновой гипертермией. Полностью закончили лечение и были включены в анализ непосредственных результатов 46 пациентов – 29 в группе лучевой терапии и 17 в группе термохимиолучевой терапии.

Через полтора месяца после завершения курса лечения полный эффект был зарегистрирован у 20 (69%) пациентов в первой и у 12 (70,6%) – во второй группе, частичный эффект – у 7 (24,1%) и у 3 (18,8%), отсутствие эффекта и прогрессирование – в 2 (6,9%) и  2 (12,5%) случаев соответственно. Различия между группами в целом по критерию непосредственного ответа не являлись статистически значимыми (p=0,57).

В группе химиолучевой терапии сроки наблюдения за пациентами составили от 12 до 52 месяцев, медиана срока наблюдения - 23 месяца. При прослеженности больных раком глотки в течение четырех с половиной лет умерли 8 (27,6%), живы и находятся в состоянии полной клинической ремиссии в сроки от 12 до 52 месяцев после окончания лечения 14 (48,3%), живы и получают лечение по поводу прогрессирования заболевания семь пациентов (24,1%). Общее количество неудач лечения (остаточная опухоль, локо-регионарное прогрессирование, отдаленные метастазы) составило 15 (51,7%).

В группе больных раком глотки, которым проводилась химиолучевая терапия в сочетании с локальной гипертермией, сроки наблюдения составили от 14 до 52 месяцев, медиана срока наблюдения – 29 месяцев. Живы без признаков прогрессирования заболевания в сроки от 14 до 37 месяцев после окончания лечения 7 (41,2%) пациентов, исчез из-под наблюдения один (5,9%). Умерли 9 больных (52,9%), из них от причин, не связанных с основным заболеванием, одна пациентка в возрасте 80 лет (5,9%). Общее количество неудач лечения (остаточная опухоль, локо-регионарный рецидив, отдаленные метастазы) составило 8 (47,1%).

Одногодичная общая выживаемость в группе химиолучевой терапии оказалась равной 85,7%, трехлетняя – 66,2%. Среди больных раком глотки, которым проводилась химиолучевая терапия в сочетании с локальной гипертермией, более одного года прожили 87,5%, более трех лет – 30% (рис.3). Медиана выживаемости в группе химиолучевой терапии на момент анализа не определена, так как умерло меньше половины пациентов, в группе термохимиолучевой терапии рака глотки она составила 23,7 месяца, р=0,24.

       Сочетание химиолучевой терапии и локальной гипертермии не привело к улучшению показателей выживаемости при раке глотки. Не было выявлено статистически значимых различий между двумя режимами лечения по критерию общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и локо-регионального контроля.

Рис.3. Общая выживаемость больных раком глотки при проведении химиолучевой и термохимиолучевой терапии.

       Ранние лучевые изменения были оценены у 46 больных раком глоки, завершивших курс лечения в соответствии с планом. Изменения кожи первой степени были зафиксированы у 19 (65,5%) пациентов в группе химиолучевой терапии и у 8 (47,1%) пациентов, которым проводилась химиолучевая терапия в сочетании с локальной гипертермией. Дерматит второй степени отмечался у 10 (34,5%) и 9 (52,9%) больных. Сливного влажного дерматита и некроза кожи не отмечалось ни в одном случае. Различия между группами не были статистически значимыми (р=0,22).        

Реакция слизистой оболочки была более выражена среди пациентов, проходивших курс термохимиорадиотерапии. Мукозит первой степени не был зарегистрирован ни у одного из пациентов в обеих группах. Мукозит второй степени развился у 18 (62,1%) пациентов в группе ХЛТ и у 9 (52,9%) пациентов, которым дополнительно проводился локальный нагрев. Третья степень мукозита была отмечена у 10 (34,5%) пациентов в первой и у 5 (29,4%) пациентов во второй группе. Мукозит четвертой степени выявлен  на фоне развившейся тромбоцитопении у 1 (3,4%) и у 4 (23,5%) больных в первой и второй группе пациентов соответственно. Таким образом, среди пациентов, которым проводилось комбинированное лечение, проявления токсичности лечения тяжелой степени (мукозит 3-4 степени) были отмечены у 52,9% больных по сравнению с 37,9% в группе химиолучевой терапии. Различия между группами по критерию частоты и тяжести данного осложнения являются статистически значимыми (р=0,03). Важно отметить высокий процент осложнений, которые расцениваются как угрожающее жизни состояние, при использовании химиолучевой терапии в комбинации с локальной гипертермией.

Такой побочный эффект, как дисфагия, встречался чаще и протекал более тяжело при проведении химиолучевой терапии в сочетании с локальной гипертермией. Нарушения глотания первой степени наблюдались у 9 (31%) больных при проведении ХЛТ и у 4 (23,5%) при проведении ХЛТ-ГТ, второй степени – у 9 (31%) и 5 (29,4%), третьей степени – у 3 (8,8%) и 12 (28,6%) пациентов соответственно. Были отмечены достоверные различия между группами по критерию частоты и тяжести развития дисфагии (р=0,03).

Химиолучевая и термохимиолучевая терапия рака гортани

       С января 2003 по апрель 2006 года в исследование были включены 37 больных раком гортани. У 21 из них проводилась химиолучевая терапия, у 16 — химиолучевая терапия в сочетании с локальной микроволновой гипертермией. Закончили лечение в соответствии с планом и были включены в анализ непосредственных результатов 29 пациентов – 16 в группе химиолучевой терапии и 13 в группе термохимиолучевой терапии.

Через полтора месяца после завершения курса лечения полный эффект был зарегистрирован у 10 (62,5%) пациентов в группе химиолучевой и у 9 (69,2%) – в группе термохимиолучевой терапии, частичный эффект – у 4 (25%) и у 2 (15,4%), отсутствие эффекта и прогрессирование – в 2 (12,5%) и  1(7,7%) случаев соответственно. Различия между группами в целом по критерию непосредственного ответа не являлись статистически значимыми (p=0,32).

В группе химиолучевой терапии сроки наблюдения за пациентами составили от 14 до 51 месяца; медиана срока наблюдения была равна 34 месяцам. При прослеженности больных в течение четырех лет умерли 10 (62,5%), живы и находятся в состоянии полной клинической ремиссии в сроки от 13 до 49 месяцев после окончания лечения 6 (37,5%). Общее количество неудач лечения (остаточная опухоль, локо-регионарное прогрессирование, отдаленные метастазы) составило 10 (62,5%).

В группе больных раком гортани, которым проводилась химиолучевая терапия в сочетании с локальной гипертермией, сроки наблюдения составили от 12 до 50 месяцев, медиана срока наблюдения – 26 месяцев. Живы в сроки от 14 до 37 месяцев после окончания лечения 6 (46,1%) пациентов, один из них в настоящее время получает лечение по поводу регионарного рецидива и метастазов в легкие. Умерли 7 больных (52,9%). Общее количество неудач лечения (остаточная опухоль, локо-регионарный рецидив, отдаленные метастазы) составило 8 (61,5%).

Одногодичная общая выживаемость в группе химиолучевой терапии оказалась равной 75%, трехлетняя – 38,1%. Среди больных раком гортани, которым проводилась химиолучевая терапия в сочетании с локальной гипертермией, более одного года прожили 72,2%, более трех лет – 16,2% (рис.4). Медиана выживаемости в первой группе составила 16,2 месяца, во второй группе – 18,6 месяца при отсутствии статистически значимых различий между ними (р=0,88).

       Рис.4. Общая выживаемость больных раком гортани при проведении химиолучевой и термохимиолучевой терапии.

Ранние лучевые изменения были оценены у 29 пациентов, завершивших курс лечения в соответствии с планом. Применение локальной гипертермии незначительно увеличило частоту и тяжесть изменений кожи в зоне нагрева по сравнению с химиолучевой терапией. Дерматит первой степени наблюдался у 10 (62,5%) пациентов в группе химиолучевой терапии и у 5 (38,5%) пациентов в группе термохимиолучевой терапии. Вторая степень данного осложнения была выявлена соответственно у 6 (37,5%) и 7 (53,8%) пациентов. У одного больного, которому проводилось химиолучевое лечение в сочетании с гипертермией, была зарегистрирована третья степень лучевого дерматита. Различия между группами оказались статистически недостоверными (p=0,20).

Нарушения глотания 1-2 степени развились у 6 (46,2%), 3-4 степени – у 7 (53,8%) больных, которым проводилось комбинированное лечение. Соответствующие показатели среди пациентов, которым гипертермия не проводилась, были равны 81,25% и 18,75%. Различия между группами по критерию частоты и тяжести развития дисфагии были статистически значимы (р=0,05).

Химиолучевое лечение в сочетании с локальным нагревом вызывало более выраженные изменения со стороны слизистой оболочки гортани по сравнению с химиолучевой терапией. У 30,8% пациентов в данной группе отмечалась вторая степень лучевой реакции нормальных тканей гортани. У 15,4% пациентов имел место выраженный сливной отек и значительный болевой синдром, т.е. третья степень изменений гортани. Среди пациентов, которым локальная гипертермия не проводилась, реакция гортани 2-3 степени была зафиксирована у 18,8% пациентов. Различия между группами оказались статистически недостоверными (р=0,11).

       При анализе факторов, оказывающих влияние на прогноз заболевания, независимо от метода лечения и локализации новообразования было выявлено значение таких признаков как стадия заболевания, степень поражения регионарных лимфатических узлов, уровень гемоглобина и общее состояние пациента до начала лечения. Важным признаком, позволяющим предсказать исход заболевания, оказался непосредственный ответ опухоли на индукционную химиотерапию. Как при раке глотки, так и при раке гортани пациенты, у которых удалось достичь более чем пятидесятипроцентного регресса опухоли и метастазов, имели достоверно лучшие показатели выживаемости по сравнению с теми, у которых не был достигнут выраженный ответ опухоли .

       При сравнении полученных в нашем исследовании результатов термолучевой и химиолучевой терапии рака глотки было выявлено достоверное преимущество последовательной химиолучевой терапии (рис.5). Одногодичная общая выживаемость при проведении химиолучевого лечения составила 85,7%, трехлетняя – 66,2%, медиана выживаемости к настоящему моменту не достигнута. Соответствующие показатели при использовании термолучевого лечения оказались равными 68,1% и 34%, медиана выживаемости – 19,1 мес. Различия между группами оказались статистически значимы (р=0,03).

Рис.5. Общая выживаемость больных раком глотки при проведении термолучевой и химиолучевой терапии.

       Сравнение токсичности двух методов лечения показало, что как локальная гипертермия, так и химиотерапия повышают частоту и тяжесть местных побочных эффектов по сравнению со стандартной лучевой терапией, однако уровень токсичности является приемлемым. Полученные результаты подтверждают, что химиолучевая терапия является методом выбора при лечении больных раком глотки с метастазами в регионарные лимфатические узлы.

При сравнении результатов термолучевой и химиолучевой терапии рака гортани в нашем исследовании оказалось, что их применение дает практически одинаковые результаты (рис.6). Одногодичная выживаемость при использовании термолучевой терапии составила 68,1% по сравнению с 75% при проведении химиолучевой, трехлетняя – 38,1% и 34,1% соответственно. Медиана выживаемости оказалось равной 19,1 месяца и 16,2 месяца соответственно при отсутствии различий между группами (р=0,98).

Рис.6. Общая выживаемость больных раком гортани при проведении термолучевой и химиолучевой терапии.

Частота и тяжесть местных изменений нормальных тканей при проведении термолучевой и химиолучевой терапии рака гортани оказались сопоставимыми. Термолучевая терапия, однако, не вызывает гематологической токсичности и негематологических осложнений, что является ее несомненным преимуществом.

Стоматологический статус больных орофарингеальным раком и его динамика в процессе лучевого и химиолучевого лечения

В результате изучения стоматологического статуса больных орофарингеальным раком было установлено, что еще до начала лечения по поводу злокачественного новообразования у них отмечаются достоверно худшие по сравнению с контрольной группой (лица без онкологической патологии) показатели стоматологического статуса.

Среди лиц, не имевших на момент обследования онкологических заболеваний, индекс зубного налета (ИЗН) в среднем был равен 0,8+0,1, что свидетельствовало о достаточно удовлетворительной гигиене полости рта. В группе больных орофарингеальным раком до начала лечения данный показатель был существенно выше и составил 1,4+0,1. Различия между группами оказались статистически значимыми (р=0,05).

Интенсивность кариозного процесса в группе онкологических больных была достоверно выше по сравнению с контрольной группой. Индекс КПУ (кариес-пломба-удаленный зуб) в ней составил в среднем 21,6+0,1, а среди лиц, не имеющих онкологической патологии – 17,3+0,1, р=0,02. При анализе структуры данного индекса было выявлено, что в контрольной группе преобладает составляющая «П» - пломба (9,7+0,1), а в группе онкологических больных – составляющая «У» - удаленный зуб (13,3+0,1).

Комплексный периодонтальный индекс (КПИ) среди онкологических больных до начала лечения составил в среднем 1,4+0,1, в то время как в контрольной группе он был равен 0,7+0,1, р=0,02. Папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс (ПМА) в группе больных орофарингеальным раком (12,1+0,2) был достоверно выше по сравнению с контрольной группой (4,4+0,1), р=0,01. Данные различия свидетельствуют о более выраженной патологии пародонта у больных орофарингеальным раком по сравнению с практически здоровыми лицами.

Проведение специфического лечения по поводу злокачественных новообразований вызвало ухудшение показателей гигиены полости рта и состояния пародонта практически у всех пациентов. В процессе химиолучевой терапии произошло возрастание индекса зубного налета до 2,6+0,1. Имела место достоверная разница в значениях данного показателя до начала лечения и в момент максимума клинических проявлений мукозита (р=0,04). В группе больных, которые получали в качестве средства профилактики иммунал, индекс зубного налета до лечения составил 1,3+0,1, а на пике проявлений лучевой реакции слизистой оболочки — 2,2+0,1, р=0,05. В группе пациентов, у которых профилактика мукозита проводилась с использованием кандид-раствора, значения ИЗН до и после лечения оказались равными 1,4+0,1 и 2,1+0,1 соответственно, р=0,08. Использование в профилактических целях комплекса «иммунал+кандид-раствор» привело к увеличению индекса зубного налета с 1,4+0,1 перед началом лечения до 2,0+0,1 в момент его окончания, р=0,12.

При проведении курса химиолучевого лечения комплексный периодонтальный индекс среди пациентов, которым проводилась  стандартная профилактика мукозита, возрос до 2,1+0,1, что было достоверно выше по сравнению его уровнем в начале лечения (р=0,05). Среди пациентов, которые в качестве профилактического средства использовали иммунал, данный показатель в период максимума лучевой реакции практически не отличался и составил 1,9+0,1. В группе больных, которые получали кандид-раствор, КПИ в процессе лечения увеличился до 2,0+0,03, в группе комбинированной профилактики (иммунал + кандид-раствор) – несколько уменьшился и оказался равен 1,8+0,1.

Химиолучевая терапия стала источником существенного возрастания папиллярно-маргинально-альвеолярного индекса, который в момент разгара осложнений лечения составил 35,5+0,3. Использование средств профилактики мукозита не привело к улучшению состояния десны в случае применения иммунала (ПМА=32,7+0,2) и кандид-раствора  (ПМА=34,6+0,3). Среди пациентов, применявших комплекс «иммунал+кандид-раствор», индекс ПМА в процессе химиолучевого лечения составил в среднем 28,6+0,2.

В отличие от других критериев, характеризующих состояние слизистой оболочки полости рта, индекс кровоточивости десны у лиц, не имевших на момент обследования онкологической патологии, и у пациентов до начала лечения не отличался и был равен соответственно 0,4+0,1 и 0,5+0,1. На фоне химиолучевого лечения произошло увеличение данного показателя до 2,0+0,1, пациенты при этом отмечали появление кровоточивости при принятии твердой пищи и чистке зубов. Применение средств, влияющих на иммунный статус и микробный ландшафт полости рта, не оказало никакого воздействия на  состояние сосудистой стенки: при использовании иммунала данный показатель оказался равен 2,0+0,1, в случае использования кандид-раствора – 2,1+0,1, при комплексном лечении (иммунал+кандид-раствор) – 1,9+0,1. Различия между средними значениями индекса кровоточивости до начала лечения и в момент разгара лучевой реакции были статистически значимыми независимо от способа профилактики осложнений.

Таким образом, стоматологическое обследование показало, что в полости рта пациентов существуют условия, которые способствуют колонизации патогенной микрофлоры, в том числе дрожжевых грибов. К этим условиям относятся: плохая гигиена полости рта (более высокий индекс зубного налета по сравнению с контрольной группой), большое количество съемных зубных протезов, а также преобладание составляющей «У» (удаленный зуб) в индексе «КПУ». Отмечено также достоверное увеличение комплексного периодонтального индекса в группе онкологических больных по сравнению с практически здоровыми лицами. Химиолучевая терапия орофарингеального рака была источником статистически значимого ухудшения показателей гигиены полости рта и состояния пародонта в момент разгара клинических проявлений мукозита. Применение иммунала и кандид-раствора в качестве средств профилактики осложнений химиолучевого лечения не оказало существенного влияния на состояние слизистой оболочки полости рта и глотки больных по сравнению с пациентами, которым проводилась стандартная профилактика мукозита.

Особенности грибковой микрофлоры слизистой оболочки полости рта у больных орофарингеальным раком и ее динамика в процессе лечения

При сравнении количественного и качественного состава грибов рода Candida полости рта были установлены существенные различия между лицами контрольной группой и онкологическими больными. Среди лиц без онкологической патологии грибы рода кандида у были выявлены 17,9%. В группе больных орофарингеальным раком до начала лечения кандиды были обнаружены у 26,6% от общего количества пациентов, что было достоверно выше по сравнению с контрольной группой (р=0,03).

В процессе химиолучевого лечения произошел рост количества и изменения качественного состава грибковой микрофлоры полости рта (рис.7а). Среди пациентов, которым проводилась стандартная профилактика осложнений, кандиды в период разгара мукозита были выделены у 85,7%. При этом у части больных произошло замещение C.albicans на C.tropicalis, C.crusei, C.guillirmondii, C.pseudotropicalis или формирование ассоциации нескольких видов кандид (C.albicans + C.pseudotropicalis и C.pseudotropicalis + C.guillirmondii). У 78,6% пациентов количество кандид соответствовало диагнозу «кандидоз» (количество колониеобразующих единиц более 1000), у 7,1% - состоянию кандидоносительства (количество колониеобразующих единиц от 100 до 1000). Различия количества кандид у пациентов в группе стандартной профилактики мукозита до лечения и в момент разгара клинических проявлений являются статистически значимыми (р<0,01).

В случае применения в качестве дополнительного профилактического средства препарата «иммунал» дрожжеподобные грибы в момент максимального проявления осложнений лечения были выявлены у 75% пациентов. Как и в группе стандартной профилактики, у пациентов отмечалось появление новых видов грибковой микрофлоры и возникновение ассоциаций (рис.7б). У 58,3% пациентов количество грибов слизистой соответствовало диагнозу «кандидоз». Различия количества грибов до начала лечения и в период максимума осложнений были статистически достоверны (р<0,01).

       В случае применения кандид-раствора изменения микробного ландшафта полости рта в период разгара клинических проявлений лучевой реакции были менее значительными. После проведения химиолучевой терапии грибы рода Candida были выявлены у 36,4% пациентов. Обращает внимание отсутствие ассоциаций различных видов дрожжевых грибов (рис.7в). Значимые различия по количеству кандид до лечения и в момент разгара клинических проявлений мукозита в данной группе отсутствовали (р=0,08). При сравнении количества грибковой микрофлоры в процессе химиолучевого лечения в данной группе с группой стандартной профилактики мукозита были выявлена статистически достоверная разница (р=0,04).

       В четвертой группе профилактика осложнений лечения проводилась с использованием комплекса «иммунала+кандид-раствор» (рис.7г). До лечения C.аlbicans была выделена у 33,3% пациентов. После подведения суммарно-очаговой дозы 36-38 Гр

C.аlbicans высевалась только у 16,6% пациентов в количестве, соответствующем состоянию здоровой СОПР (количество КОЕ менее 100). Необходимо отметить отсутствие изменения качественного состава грибов рода Candida, а также отсутствие ассоциаций. Статистически значимые различия между количеством кандид в начале курса лечения и после подведения СОД 36-38 Гр отсутствовали (р=0,17).

               

Рис.7. Динамика грибковой микрофлоры полости рта пациентов в процессе лечения: а – стандартная профилактика мукозита; б – профилактика иммуналом; в – профилактика кандид-раствором; г – профилактика комплексом «иммунал+кандид-раствор».

       Наше исследование продемонстрировало, что у пациентов с опухолями орофарингеальной зоны до начала лечения кандиды в полости рта обнаруживаются чаще и в большем количестве, чем в группе лиц, не имеющих онкологической патологии. В процессе химиолучевой терапии на фоне нарастания клинических проявлений мукозита было отмечено статистически значимое возрастание количества, замена видов и формирование ассоциаций кандид. Прием иммунала не оказал влияния на динамику микробного ландшафта полости рта по сравнению с контрольной группой, ни на частоту и тяжесть лучевых реакций. Обработка слизистой оболочки полости рта кандид-раствором вызвала статистически значимое уменьшение количества грибов в процессе лечения по сравнению с группой стандартной профилактики мукозита. Наиболее эффективным для профилактики побочных эффектов химиолучевого лечения оказалось применение комплекса «иммунал – кандид-раствор», которое позволило существенно снизить число кандид полости рта в момент разгара клинических проявлений мукозита.

Диагностика и прогнозирование степени тяжести лучевого мукозита методом оптической когерентной томографии

На изображениях слизистой щеки, полученных с использованием метода оптической когерентной томографии (ОКТ), в норме отчетливо дифференцируются три оптических слоя (рис.8 а, б):

  1. Верхний слой с умеренным уровнем сигнала, соответствующий эпителию.
  2. Средний слой с высоким уровнем сигнала, соответствующий собственной пластинке слизистой оболочки.
  3. Нижний слой с умеренно интенсивным сигналом, соответствующий подслизистому слою.

Рис 8. ОКТ-изображение нормальной слизистой щеки (а); гистологическое строение нормальной слизистой щеки (б). E – эпителий, LP – собственная пластина слизистой, SM – подслизистая.

В процессе мониторинга состояния слизистой оболочки полости рта была выявлена типичная для всех пациентов динамика изменений. Вскоре после начала облучения (суммарно-очаговая доза 2-10 Гр), когда еще не отмечалось никаких видимых проявлений лучевой реакции, наблюдалось уменьшение контрастности ОКТ-изображений как результат снижения разницы интенсивности сигнала между первым и вторым слоем. Кроме того, данный этап развития мукозита характеризовался появлением полос с низкой интенсивностью сигнала в подслизистом слое (рис.9б).

При продолжении лучевой терапии до суммарно-очаговой дозы 12-16 Гр на слизистой появлялись визуальные признаки лучевой реакции – гиперемия и отек слизистой. ОКТ-изображение в первый день клинических проявлений мукозита у всех пациентов характеризовалось дальнейшим уменьшением контраста между эпителием и стромой или полным исчезновением различаемой границы между данными слоями (рис.9в). Продолжение облучения сопровождалось нарастанием клинических изменений (гиперемия, отек, сливные эрозии и фибринозные налеты).

До облучения

2 Гр

12 Гр

26 Гр

36 Гр

Через 1,5 мес. после облучения

Рис 9. Типичная динамика ОКТ-изображений слизистой оболочки щеки в процессе развития мукозита.

Их максимальная интенсивность, которая наблюдалась после подведения СОД 24-36 Гр, у всех обследованных пациентов совпадала с максимальными структурными изменениями ОКТ-картины. Изображения на данной фазе отличались полной потерей слоистой структуры и уменьшением глубины изображения (рис. 9 г, д).Через полтора месяца после окончания лучевой терапии у большинства пациентов в зоне облучения наблюдалась визуально неизмененная или умеренно гиперемированная и отечная  слизистая. При ОКТ-исследовании у всех больных сохранялось уменьшение контрастности и глубины изображения, которые исчезали не ранее чем через 3 месяца после лечения (рис.9е).

При анализе результатов ОКТ-мониторинга были выявлены существенные различия в динамике ОКТ-изображений пациентов, у которых в процессе лучевой или химиолучевой терапии развился мукозит второй и третьей степени соответственно.

До облучения

2 Гр

4 Гр

6 Гр

10 Гр

14 Гр

Рис.10. Типичная динамика ОКТ-изображений слизистой щеки в случае мукозита 2-й степени.

Более легкое течение мукозита характеризовалось длительным сохранением контраста изображения, наличием градиента интенсивности сигнала между слоями, постепенным снижением высоты эпителиального слоя. В первый день клинических проявлений мукозита граница между эпителием и  подлежащей соединительной тканью отчетливо дифференцировалась и сохранялась затем еще в течение нескольких дней (рис.10 е).

В группе пациентов, у которых развился мукозит третьей степени, изменения ОКТ-изображения в виде снижения контраста и уменьшения толщины эпителиального слоя наблюдались практически сразу же после начала облучения, до клинических признаков лучевой реакции. Нарушения структуры быстро нарастали, и к моменту появления визуальных изменений слизистой оболочки дифференцировать оптические слои было невозможно. Граница между эпителием и подслизистым слоем не прослеживалась, градиент интенсивности сигнала отсутствовал (рис.11 е).

До облучения

2 Гр

6 Гр

8 Гр

10 Гр

12 Гр

Рис.11. Типичная динамика ОКТ-изображений в случае мукозита 3-й степени.

       Таким образом, постепенное снижение контрастности ОКТ-изображения, уменьшение толщины эпителиального слоя, появление полос с более низкой интенсивностью сигнала в подслизистом слое, полное отсутствие контраста и структуры в области эрозии могут быть названы типичными признаками развития мукозита, т.к мы их фиксировали у всех наблюдаемых больных. Степень изменений изображения зависит от дозы облучения, они появляются раньше и исчезают позже, чем визуальные признаки лучевой реакции слизистой оболочки. На основании анализа полученных данных были предложены прогностические критерии степени тяжести лучевой реакции слизистой оболочки. Сохранение четкой границы между подслизистым слоем и эпителием в первый день клинических проявлений мукозита является признаком более легкого его течения (1-2 степень). Если к моменту появления первых признаков лучевой реакции граница между слоями не прослеживается, прогнозируется более тяжелое течение мукозита (3-4 степень).

Численный анализ ОКТ-изображений

В качестве основного показателя, отражающего динамику ОКТ-картины в процессе химиолучевого лечения, был выбран контраст между эпителиальным и соединительнотканным слоем (рис.12).

На основании полученного ОКТ-изображения (рис.12а) рассчитывается профиль интенсивности ОКТ-сигнала по глубине, усредненный по поперечной координате в пределах определенной области (рис.12б).

Рис.12. Определение параметров контраста между слоями и толщины эпителиального слоя слизистой оболочки средней зоны щеки. Середина и границы области усреднения сигнала (а); профиль интенсивности ОКТ-сигнала по глубине (б); участок профиля интенсивности ОКТ-сигнала, демонстрирующий процедуру измерения толщины эпителиального слоя (в); участок профиля интенсивности ОКТ-сигнала, демонстрирующий процедуру измерения контраста между уровнем сигнала от эпителия и подлежащей соединительной ткани (г).

В качестве контраста принимается разность между усредненным по поперечной координате минимальным уровнем сигнала от эпителия и максимальным – от подлежащего соединительнотканного слоя, выраженная в децибелах (рис.12 в, г).

Результаты численного анализа ОКТ-изображений, полученных при мониторинге развития мукозита в ходе лучевой и химиолучевой терапии у больных с раком полости рта и ротоглотки представлены на рисунках 13 и 14.

Рис.13. Динамика толщины эпителия в зависимости от степени

тяжести мукозита ( – мукозит второй степени; х – мукозит третьей степени).

Рис.14. Динамика величины контраста между эпителием и подслизистым слоем в зависимости от степени тяжести мукозита. Обозначения те же, что на рис.13.

Объективизация данных, полученных до появления клинических признаков мукозита, существенно повышает роль ОКТ в прогнозе степени тяжести данного вида осложнений лучевой терапии. Полученные кривые наглядно показывают, что скорость снижения контраста у пациентов с 3-й степенью мукозита существенно выше, чем у пациентов со 2-й степенью (рис.13). В то же время, скорость снижения толщины эпителия не зависит от степени тяжести мукозита (рис.14). Описанный подход дополняет информацию, полученную при визуальном анализе ОКТ-данных. Он позволяет объективно характеризовать уменьшение толщины эпителия и контраста между слоями и, соответственно, количественно оценить дозовые и временные зависимости этих процессов у больных с разной степенью тяжести развившегося впоследствии мукозита.

Выводы

  1. Термолучевая терапия достоверно повышает трехлетнюю общую выживаемость больных раком гортани III-IV стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы по сравнению со стандартной лучевой терапией с 12,5% до 35,0%, не вызывая при этом роста частоты и тяжести поздних осложнений лечения.
  2. Последовательная химиолучевая терапия рака гортани по разработанной методике позволяет добиться трехлетней выживаемости, равной 38,1%. Ее проведение связано с развитием умеренной системной токсичности.
  3. Химиолучевая терапия значительно улучшает трехлетнюю выживаемость больных раком глотки III-IV стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы по сравнению с термолучевой терапией с 34,0% до 66,2%.
  4. Сочетание химиолучевой терапии и локальной гипертермии при местно-распространенном раке глотки и гортани не улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения по сравнению с химиолучевой терапией. Использование данной комбинации приводит к достоверному возрастанию частоты дисфагии, мукозита и нейтропении тяжелой степени .
  5. У больных местно-распространенным орофарингеальным раком до начала лечения в полости рта обнаруживается достоверно более высокое количество грибов рода Candida по сравнению с лицами без онкологической патологии. В процессе химиолучевого лечения количество грибов возрастает, а их качественный состав меняется. Совместное применение кандид-раствора и иммунала позволяет нормализовать микробный ландшафт полости рта.
  6. Представленный метод ОКТ-мониторинга позволяет объективно на тканевом уровне оценить динамику структуры слизистой оболочки полости рта и глотки в процессе лучевого и химиолучевого лечения больных орофарингеальным раком. Его использование дает возможность до начала клинических проявлений прогнозировать степень тяжести мукозита у конкретного пациента.

Практические рекомендации

  1. Для лечения больных раком глотки III-IV стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы целесообразно использовать последовательную химиолучевую терапию, включающую проведение индукционной ПХТ, а затем одновременной химиолучевой терапии.
  2. В случае рака гортани III-IV стадии с метастазами в регионарные лимфатические узлы с равной эффективностью может применяться как термолучевая, так и химиолучевая терапия.
  3. Совместное применение химиолучевой терапии и локальной гипертермии не рекомендуется для лечения больных местно-распространенным раком глотки и гортани, как метод, вызывающий существенное возрастание частоты и тяжести побочных эффектов.
  4. С целью профилактики местных осложнений химиолучевого лечения у больных орофарингеальным раком возможно использование комплекса «иммунал – кандид раствор», позволяющий нормализовать количество и состав грибковой микрофлоры полости рта.
  5. Прогнозирование степени тяжести мукозита у конкретных пациентов по данным ОКТ-мониторинга в соответствии с представленными критериями необходимо применять с целью более ранней и интенсивной профилактики данного осложнения в той группе больных, где ожидается более тяжелое его течение.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Гипоксирадиотерапия в сочетании с локальной СВЧ-гипертермией в лечении опухолей орофарингеальной зоны/ А.В.Масленникова, В.И.Кирилин, Н.В.Скачков //Паллиативная медицина и реабилитация. – 1998. – № 2-3. –  С.98.
  2. Гипоксирадиотерапия и локальная гипертермия в лечении рака орофарингеальной зоны/ А.В.Масленникова, В.И.Кирилин, Н.В.Скачков// Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей. Пленум правления всероссийского научного медицинского общества онкологов: Тезисы докладов. – Ростов-на-Дону, 1999. – С.223-224.
  3. Терморадиотерапия у больных орофарингеальным раком III-IV стадии/ А.В.Масленникова, И.Г.Терентьев, В.С.Базанов // Нижегородский медицинский журнал. – 2002. – № 4. – С.32-36.
  4. Полирадиомодификация в лечении местно-распространенного орофарингеального рака/ А.В.Масленникова, И.Г.Терентьев, Е.К.Сереброва // VI Российская Онкологическая конференция: Тезисы докладов. – М., 2002. – С.133.
  5. Отдаленные результаты терморадиотерапии больных раком ротоглотки, гортаноглотки и гортани III-IV стадии/ А.В.Масленникова, В.И.Кирилин, И.Г.Терентьев // Российский онкологический журнал. – 2003. – № 2. – С.37-40.
  6. Теморадиотерапия местнораспространенного рака глотки и гортани/ А.В.Масленникова, Н.В.Ильин, И.Г.Терентьев, М.Б.Гурьянова // Современные технологии в клинической медицине. Материалы научной конференции, посвященной 85-летию ЦНИРРИ МЗ РФ. –  С.-Пб., 2003. – С. 220-221.
  7. Ранние и поздние изменения нормальных тканей после терморадиотерапии рака глотки и гортани/ М.Б.Гурьянова, А.В. Масленникова, И.Г. Терентьев // VII Российский онкологический конгресс: Материалы конгресса. – М., 2003 г. – С.209.
  8. Лучевая и термолучевая терапия плоскоклеточного рака головы и шеи/ А.В.Масленникова // III съезд онкологов  и радиологов СНГ: Материалы съезда. – Минск, 2004. – ч.2. – С.317-317.
  9. Планирование микроволновой гипертермии/ Р.В.Троицкий, Н.Р.Троицкий, А.В.Масленникова // III съезд онкологов  и радиологов СНГ: Материалы съезда. – Минск, 2004. – ч.2. – С.322.
  10. Возможности лечения местно-распространенного рака глотки и гортани/ А.В.Масленникова // Ремедиум-Приволжье (Онкология). – 2004. – № 4. – С.30.
  11. Local hyperthermia in the treatment of advanced head and neck cancer / Maslennikova A.V., Terentjev I.G.,  Ilyn N.V. // Radiotherapy & Oncology. – 2004. – v.73 (suppl.1). – P.300.
  12. Терморадиотерапия распространенного рака глотки и гортани – осложнения превышают терапевтический выигрыш/ А.В.Масленникова, Н.В.Ильин, И.Г.Терентьев // II Международный конгресс «Невский радиологический форум-2005»: Материалы конгресса. – С.-Пб, 2005. – С.365.
  13. Роль грибов рода кандида в развитии лучевого мукозита и ксеростомии у больных плоскоклеточным раком головы и шеи / Л.М.Лукиных, Л.И.Егорова, А.В.Масленникова, И.Г.Терентьев // II Международный конгресс «Невский радиологический форум-2005»: Материалы конгресса. – С.-Пб, 2005. – С.367-368.
  14. Способ лечения местно-распространенного рака глотки и гортани / А.В.Масленникова, И.Г.Терентьев // Патент РФ на изобретение № 2289364 от 20.12.2006.
  15. Особенности реакции нормальных тканей при лучевой и термолучевой терапии местно-распространенного рака глотки и гортани/ А.В.Масленникова И.Г.Терентьев, М.Б.Гурьянова// Нижегородский медицинский журнал. – 2005. – № 4. – С.7-10.
  16. ОСТ visualization of acute radiation mucositis. Pilot study/ N.Gladkova, A.Maslennikova, A.Terentieva Y.Fomina, N.Khomutinnikova, I.Balalaeva, Y.Vyseltseva, R.Larin, N.Kornoukhova, A.Shakhov, N.Shakhova, G.Gelikonov, V.Kamensky, F. Feldchtein.// Optical coherence tomography and coherence techniques II, edited by Wolfgang Drexler. – Proceedings of SPIE-OSA Biomedical optics. – 2005. – SPIE Vol.5861. – P.1-8.
  17. In vivo optical coherence tomography monitoring of radiation mucositis in patients with head and neck cancer / Gladkova N., Maslennikova A., Terentjeva A., Vyseltseva Y., Larin R., Kornoukhova N., Balalaeva I., Kamensky V., Feldshtein F.// European Journal of Cancer. – 2005. – V.3. – No 2 (suppl.). – P.315.
  18. Role of Candida spp. in oral mucositis. Methods of correction/ Lukhinykh L., Egorova L., Maslennikova A. // European Journal of Cancer. – 2005. – V.3. – No 2 (suppl.). – P.301.
  19. Radiochemotherapy comparing with radiochemotherapy and local hyperthermia in patients with unresectable pharynx and larynx cancer/ A.Maslennikova, N.Il’in, I.Terentjev // European Journal of Cancer. – 2005. – V.3. – No 2 (suppl.). – P. 296-297.
  20. Возможности термолучевой и химиолучевой терапии местно-распространенного рака глотки и гортани / А.В.Масленникова, И.Г. Терентьев, Н.В.Ильин // X Российский онкологический конгресс: Материалы конгресса. – М., 2006. – С.197.
  21. Результаты лечения пациентов местно-распространенным раком глотки и гортани /А.В.Масленникова, И.Г.Терентьев //  XVII Всероссийский съезд ЛОР-врачей: Материалы съезда. –  Н.Новгород, 2006. – С.367.
  22. Диагностика лучевого мукозита методом оптической когерентной томографии/ Н.Д. Гладкова, А.В.Масленникова, И.В.Балалаева, Ю.В.Высельцева, А.Б.Терентьева, В.А.Лазарева // Альманах клинической медицины. – 2006. – т.XII. – С.245.
  23. Прогнозирование индивидуальной радиочувствительности слизистой оболочки методом оптической когерентной томографии/ Н.Д.Гладкова, А.В.Масленникова, И.В.Балалаева, Ю.В.Высельцева, Ю.В.Фомина, В.А.Лазарева// Нижегородский медицинский журнал. – 2006. – № 6. – С.62-67.
  24. Мукозит слизистой оболочки полости рта и глотки как осложнение лучевой и химиотерапии по поводу рака орофарингеальной зоны/ Н.Д.Гладкова, А.В.Масленникова, И.В.Балалаева, Ю.В.Высельцева, Ю.В.Фомина, В.А.Лазарева // Нижегородский медицинский журнал. – 2006. – № 7. – С.100-107.
  25. Химиолучевая терапия в сочетании с локальной гипертермией в лечении прогностически неблагоприятного рака глотки и гортани / А.В.Масленникова, И.Г.Терентьев // Нижегородский медицинский журнал. – 2006. – № 4. – С.50-55.
  26. Мукозит слизистой оболочки полости рта и глотки: патогенез, классификация, возможности коррекции / А.В.Масленникова, Н.Д.Гладкова, И.В.Балалаева, Н.В.Ильин, И.Г.Терентьев, В.А. Лазарева // Вопросы онкологии. – 2006. – № 4. – С. 379-384.
  27. Возможности оптической когерентной томографии в диагностике мукозита у больных раком полости рта и глотки в процессе химиолучевого лечения/ Н.Д.Гладкова, А.В.Масленникова, И.В.Балалаева, Ю.В.Высельцева, А.Б.Терентьева, Н.В.Ильин,  В.А. Лазарева// Вопросы онкологии. – 2006. – № 4. – С. 443-447.
  28. Результаты химиолучевой и термохимиолучевой терапии рака глотки и гортани III-IV стадии/ А.В.Масленникова, И.Г.Терентьев, Н.В.Ильин // Российский онкологический журнал. –  2006. – № 6. – С.42-45.
  29. Консервативное лечение прогностически неблагоприятного рака глотки и гортани / А.В.Масленникова, Н.В.Ильин, И.Г.Терентьев // Сибирский онкологический журнал. – 2006. – Приложение № 1. – С.67.
  30. Диагностика лучевого мукозита методом оптической когерентной томографии у больных раком полости рта и глотки / Н.Д.Гладкова, А.В.Масленникова, И.В.Балалаева, Ю.В. Высельцева, А.Б.Терентьева, Н.В.Ильин, В.А.Лазарева // Сибирский онкологический журнал. – 2006. – Приложение № 1. – С.32.
  31. Radiochemotherapy and thermoradiotherapy of locally advanced larynx and pharynx cancer / A.Maslennikova // Radiotherapy & Oncology. – 2006. – v.81. – supplement 1. – P.S349.
  32. Prognosis of radiosensitivity of oral mucosa using optical coherence tomography/ N.Gladkova, A.Maslennikova, I.Balalaeva, G.Gelikonov, F. Feldshtein // Radiotherapy & Oncology. – 2006. – v.81.(suppl 1). – P.S33.
  33. ОСТ visualization of mucosal radiation damage in patients with head and neck cancer. Pilot study/ N.Gladkova, A.Maslennikova, I.Balalaeva, Y.Vyseltseva, N.Kornoukhova, R.Larin, A.Terentieva, N.Khomutinnikova, Y.Fomina, V.Kamensky, G.Gelikonov, F.Feldchtein, //Photonic Therapeutics and Diagnostics II / Edited by N. Kollias, H. Zeng, B. Choi, R. S. Malek, B. J.-F. Wong, J. F. R. Ilgner, E. A. Trowers, W. T.W. de Riese, H. Hirschberg, S. J. Madsen, M. D. Lucroy, L. P. Tate, K. W. Gregory, G. J. Tearney / Proceedings of SPIE. – 2006. – Vol. 6078. - P.J1-J8.
  34. Способ прогнозирования степени тяжести лучевого мукозита / А.В.Масленникова, И.В.Балалаева, Н.Д.Гладкова, Ю.В. Высельцева, Ю.В.Фомина, А.Б.Терентьева, Е.Б.Баландина, В.А.Лазарева, А.М.Ермолаева // Положительное решение по заявке на патент № 2006122923/14 от 18.07.2007.
  35. Термолучевая и химиолучевая терапия местно-распространенного рака глотки и гортани/ А.В.Масленникова, Н.В.Ильин // «Невский радиологический форум-2007»: Сборник научных трудов. – С.-Пб., 2007. – С. 673-674.
  36. Численный анализ изображений, полученных методом оптической когерентной томографии у пациентов с лучевым мукозитом/ И.В.Балалаева, Н.Д.Гладкова, А.В.Масленникова, Е.Б.Баландина, М.М.Карабут  // «Невский радиологический форум-2007»: Сборник научных трудов. – С.-Пб., 2007. – С.727-728.
  37. Возможности оптической когерентной томографии для прогнозирования индивидуальной радиочувствительности слизистой оболочки полости рта и глотки /Н.Д.Гладкова, А.В.Масленникова, И.В.Балалаева, Ю.В.Высельцева, Н.В.Ильин // «Невский радиологический форум-2007»: Сборник научных трудов. – С.-Пб., 2007. – С..
  38. Оптическая когерентная томография в стоматологии/ Фомина Ю.В., Гладкова Н.Д., Масленникова А.В., Урутина М.Н., Раденска-Лоповок С.Г., Островский А.Д., Рабинович И.М., Фельдштейн Ф.И. //Руководство по оптической когерентной томографии/ Под ред. Н.Д. Гладковой, Н.М. Шаховой, А.М. Сергеева. — М.: Физматлит, Медицинская книга, 2007. – С.203-246.
  39. Thermoradiotherapy and radiochemotherapy of locally advanced larynx cancer with lymph nodes metastases/ A.Maslennikova, I.Terentjev // 24th Annual Meeting of the European society for hyperthermic oncology: book of abstracts. – Prague, 2007. – P. 43-44.
  40. Thermoradiotherapy and radiochemotherapy of locally advanced pharynx cancer with involved lymph nodes/ I.Terentjev, A.Maslennikova// 24th Annual Meeting of the European society for hyperthermic oncology: book of abstracts. – Prague, 2007. – P. 115-116.
  41. Chemotherapy and radiation induced mucositis: operational analysis of oral mucosa using optical coherence tomography/ A.V.Maslennikova, N.D.Gladkova, I.V.Balalaeva, A.M.Ermolaeva and G.V.Gelikonov// Topical problems of biophotonics – 2007: book of abstracts. – Nizhny Novgorod, 2007. – P. 335-336.





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.