WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

МЯСОЕДОВА ЕЛЕНА ЕВГЕНЬЕВНА

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ:

ранняя диагностика нарушений

и их прогностическое значение

14.01.04 – внутренние болезни

14.01.22 – ревматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

МОСКВА – 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития России.

Научный консультант

Доктор медицинских наук,

профессор Шостак Надежда Александровна

Официальные оппоненты:

  Доктор медицинских наук, 

профессор Глазунов Александр Владимирович

Доктор медицинских наук,

профессор Гиляревский Сергей Руджерович 

Доктор медицинских наук  Попкова Татьяна Валентиновна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «19 » марта 2012 года в 1600 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.01 при ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан « 13 » декабря  2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Н.Г. Потешкина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность исследования

Ревматоидный артрит (РА) является одним из наиболее распространенных и тяжелых хронических аутоиммунных заболеваний. Наряду с неуклонно прогрессирующим деструктивным поражением суставов, сопутствующие РА коморбидные состояния являются одной из ведущих причин снижения качества жизни, увеличения риска инвалидизации и смертности у больных РА (Michaud K., Wolfe F., 2007). Кардиоваскулярная патология выступает в качестве наиболее часто встречающихся коморбидных состояний при РА (Parodi M. et al., 2005). Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о более высокой заболеваемости и смертности от кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ) у пациентов с РА по сравнению с общей популяцией (Gabriel S.E., 2010), что сопровождается снижением продолжительности их жизни на 5–10 лет по сравнению с лицами, не имеющими РА (Насонов Е.Л., 2004; Hurlimann D., 2004). В структуре КВЗ при PA основное место занимают атеросклероз сосудов и его осложнения – инфаркт миокарда и инсульт (Solomon D.H. et al., 2003; Turesson С. et al., 2004). Характерными признаками патологии сердца и сосудов при РА является ее более раннее развитие по сравнению с лицами без РА, наличие признаков кардиоваскулярного поражения уже в дебюте РА, атипичное течение и часто бессимптомный характер нарушений (Maradit-Kremers H. et al., 2005; Davis J.M. et al., 2008; Koivuniemi R. et al., 2009). Эти особенности предопределяют низкую настороженность и недостаточное внимание врачей в отношении кардиоваскулярной патологии у больных РА, что способствует ее ускоренному прогрессированию с высокой частотой неблагоприятных исходов, неизменно превышающих общепопуляционные значения (Avina-Zubieta J.A. et al., 2008; Meune C. et al., 2009).

Механизмы КВЗ у больных РА до конца не изучены и высокий кардиоваскулярный риск при РА не может быть объяснен лишь наличием традиционных факторов риска (Crowson C.S. et al., 2005). Большинство авторов склоняются к мнению о мультифакториальном генезе КВЗ при РА (Попкова Т.В. и соавт., 2009; del Rincon I.D. et al., 2001; Gabriel S.E., 2010; Dessein, P.H. et al., 2011). Предполагается, что в основе атеротромбоза при РА лежит комплекс тесно взаимосвязанных между собой факторов: классические кардиоваскулярные факторы риска, лекарственная терапия и хроническое аутоиммунное воспаление, при этом последнее, по данным ряда исследователей, является основным патогенетическим механизмом атеросклероза (Насонов Е.Л., 2006; Libby P. et al., 2002; Roman M.J. et al., 2006). Действительно, большинство эпидемиологических исследований указывают на наличие ассоциации маркеров воспаления и КВЗ у больных РА (Maradit-Kremers H. et al., 2007; Liang K.P. et al., 2009; Sandoo A. et al., 2011; Roifman I. et al., 2011), что отражает общность патогенеза аутоиммунной и кардиоваскулярной патологии и предопределяет наличие сходных моментов их профилактики и лечения (Dessein P.H. et al., 2001; Semerano L. et al., 2011) . Ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудов и связанная с этим кардиоваскулярная патология в настоящее время рассматриваются как одно из вероятных проявлений системности РА (Van Doornum S. et al., 2002). Более того, РА признан независимым фактором кардиоваскулярного риска (Warrington K.J. et al., 2005; Pham T. et al., 2006; Kaplan M.J., 2007), сопоставимым по величине неблагоприятного эффекта с сахарным диабетом (Peters M.J. et al., 2009; van Halm V.P. et al., 2009). Установлено, что наличие РА ассоциировано с увеличением риска КВЗ в 1,5–2 раза по сравнению с общей популяцией (Hippisley-Cox J. et al., 2010; Peters M.J. et al., 2010).

Несмотря на значительное число научных работ, посвященных проблеме кардиоваскулярной патологии при РА, современные исследования недостаточно полно освещают структуру ранних, бессимптомных кардиоваскулярных нарушений у больных РА – наиболее значимый в диагностическом, прогностическом и терапевтическом плане аспект существующей проблемы. Ряд исследований по этому вопросу посвящен эндотелиальной дисфункции – одному из начальных признаков атеросклеротического поражения сосудов (Jarvisalo M.J. et al., 2006; Khan F. 2010; Sandoo A. et al., 2011). Действительно, нарушение релаксации сосудов выявляется при РА и коррелирует с активностью воспаления (Hansel S. et al., 2003; van Eijk I.C. et al., 2011; Soltesz P. et al., 2011). Изменение структуры сосудистой стенки в рамках атеросклеротического поражения при РА встречается чаще, чем в популяции, и проявляется  увеличением толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) и формированием атеросклеротических бляшек (АСБ) (Park Y.B. et al., 2002; Nurmohamed M.T., 2010; van Sijl A.M. et al., 2011). Отмечается взаимосвязь этих структурных изменений сосудов с маркерами воспаления (Del Rincon I. et al., 2003; Targonska-Stepniak B. et al., 2011; Giles J.T. et al., 2011) и костной деструкции (den Uyl D. et al., 2011), а также с дисфункцией эндотелия при РА (Gonzalez-Juanatey C., 2011). Эти данные свидетельствуют в пользу тесных патогенетических взаимодействий между хроническим воспалительным процессом и ускоренным прогрессированием атеросклероза. Однако недостаточно изученным остается вопрос о диагностическом и прогностическом значении ранних атеросклеротических нарушений для оценки риска КВЗ при РА (Jarvisalo M.J. et al., 2006; Khan F. 2010; van Sijl A.M. et al., 2011).

Структура кардиоваскулярных нарушений при РА не ограничивается лишь изменениями сосудов. Так, в последние годы в терминологию вошло понятие “ревматоидной болезни сердца” (Шостак Н.А. и соавт., 2005; Kitas G. et al., 2001; Maksimowicz-McKinnon K., Mandell B.F., 2004), которая, также как и атеросклеротическое поражение, рассматривается как проявление системности РА. Поражение сердца при РА сопровождается выраженными структурно-функциональными изменениями по типу ремоделирования миокарда, систолической и диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ), нарушений ритма сердца, а также изменениями клапанного аппарата сердца и перикарда, выявляемыми при углубленном инструментальном исследовании и аутопсии (Шостак Н.А. и соавт., 2005; Аршинин Е.В. и соавт. 2005; Killinger L.C., Gutierrez P.S., 2001; Rexhepaj N. et al., 2006). Однако, клинические проявления этой патологии достаточно скудные. В связи с этим характер и частота встречаемости этих ранних кардиальных поражений в популяции больных РА, вклад традиционных факторов риска и хронического аутоиммунного воспаления в их патогенез, а также прогностическая ценность этих поражений изучены недостаточно (Killinger L.C., Gutierrez P.S., 2001; Rexhepaj N. et al., 2006).

В целом, прогностическая роль бессимптомных кардиоваскулярных нарушений при РА с позиций доказательной медицины полностью не определена (van Sijl A.M., et al., 2011) и проспективные исследования больных РА до конечных кардиоваскулярных точек весьма малочисленны (Evans M.R., et al, 2011). Как следствие, концепция прогнозирования и контроля кардиоваскулярного риска у больных РА в достаточной степени не разработаны. Попытки учесть вклад РА в формирование кардиоваскулярного риска предпринимались неоднократно (например, QRISK2 и рекомендации EULAR по адаптации риска SCORE для РА) (Hippisley-Cox J. et al., 2010; Peters M.J. et al., 2010). Однако, эти инструменты до сих пор не валидированы на больших популяциях больных РА и их прогностическая ценность не определена. Все вышесказанное обусловливает необходимость как можно более ранней диагностики и эффективного контроля кардиоваскулярной патологии при РА (Jurcut C. et al. 2004; Snow M.H., Mikuls T.R., 2005) и определяет актуальность данного исследования.                

Цель исследования – представить характеристику бессимптомных кардиоваскулярных нарушений у больных РА молодого и среднего возраста, определить факторы риска их развития, диагностическое значение и прогностическую роль в развитии кардиоваскулярных событий по данным клинико-эпидемиологического исследования.

Задачи исследования:

  1. Оценить состояние сосудистой реактивности, NO-синтетической функции эндотелия, оксидантного статуса, комплекса реологических нарушений и десквамации эндотелия у больных РА и выявить факторы риска этих нарушений из числа показателей активности, тяжести течения РА и традиционных факторов кардиоваскулярного риска; 
  2. Представить характеристику структурно-функциональных изменений магистральных сосудов у больных РА и оценить прогностическое значение активности и вариантов течения РА, а также факторов кардиоваскулярного риска в развитии этих нарушений;
  3. Представить характеристику вариантов ремоделирования левого желудочка, состояния клапанного аппарата сердца и нарушений систолической и диастолической функции левого желудочка при РА и выявить взаимосвязь этих нарушений с изменениями сосудистой реактивности;
  4. Оценить структуру кардиоваскулярного риска у больных РА с помощью унифицированных шкал кардиоваскулярного риска и установить вклад бессимптомных структурно-функциональных нарушений сердца и сосудов в формирование кардиоваскулярного риска при РА;
  5. По данным 5-летнего проспективного наблюдения когорты больных РА оценить фактический риск кардиоваскулярных событий в зависимости от факторов кардиоваскулярного риска, активности РА и наличия бессимптомных кардиоваскулярных нарушений;
  6. По данным эпидемиологического анализа Американской когорты больных РА проанализировать факторы риска кардиоваскулярных событий при РА и установить роль взаимодействия традиционных факторов риска с характеристиками РА в формировании кардиоваскулярного риска;
  7. Разработать алгоритм определения и контроля уровня кардиоваскулярного риска на основе комплекса клинических, инструментальных и лабораторных показателей, характеризующих профиль факторов риска и структурно-функциональное состояние сердца и сосудов при РА.

Научная новизна

Впервые на большой когорте больных РА молодого и среднего возраста установлена высокая распространенность комплекса взаимосвязанных бессимптомных кардиоваскулярных нарушений, включающих патологию сосудистой реактивности (у 56% больных), повышение жесткости сосудистой стенки (у 1/3 больных), увеличение толщины комплекса интима-медиа (у 78,9% больных) и наличие атеросклеротических бляшек в сонных артериях (у 30,6% больных), а также сопутствующую гипертрофию миокарда (у 72,4% больных) и диастолическую дисфункцию левого желудочка (у 33% больных).

Впервые описаны особенности сосудистой реактивности и показана ее взаимосвязь с характеристиками NO-синтетической функции эндотелия, оксидантного и гемореологического статуса у больных РА, предложена классификация типов эндотелий-зависимой вазодилатации (Патент №2386386), установлена их связь с активностью заболевания и определена роль нарушения эндотелий-независимой вазодилатации как фактора риска развития кардиоваскулярных осложнений у пациентов с РА.

Впервые дана характеристика частоты и вариантов ремоделирования левого желудочка у больных РА молодого и среднего возраста, установлена высокая распространенность (у 44,7% больных) и неблагоприятное прогностическое значение концентрической гипертрофии левого желудочка для развития кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий при РА.

Установлена роль ревматоидного фактора и интерлейкина 6 как факторов риска развития диастолической дисфункции левого желудочка у больных РА. Показано частое сочетание диастолической дисфункции с концентрической гипертрофией левого желудочка (в 76% случаев) и снижением объемного кровотока в плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией при РА.

Впервые представлена сравнительная характеристика уровня абсолютного и дополнительного, а также ожидаемого и фактического кардиоваскулярного риска у больных РА. Показано, что оценка дополнительного риска позволяет реклассифицировать более 50% больных РА из групп низкого и умеренного риска в группу высокого риска. Установлено, что фактический риск кардиоваскулярных и/или цереброваскулярных событий у больных РА в течение 5 лет составляет 12% (из них вероятность фатальных кардиоваскулярных событий – 4%), что в несколько раз превышает ожидаемый кардиоваскулярный риск (~1%).

Впервые по результатам проспективного наблюдения пациентов с РА выделен комплекс бессимптомных кардиоваскулярных нарушений, ассоциированный с высоким 5-летним риском развития кардио- и/или цереброваскулярных событий, включающий наличие АСБ в сонных артериях, низкую объемную скорость кровотока в плечевой артерии, ЭНЗВД<25%, наличие концентрической гипертрофии ЛЖ, увеличение диаметра корня аорты и легочной артерии, повышение среднего давления в легочной артерии.

Впервые по данным эпидемиологического анализа выявлено взаимное модифицирующее влияние воспаления и липидов крови, сформулировано понятие о «липидном парадоксе» у пациентов с РА. Показано, что более низкие уровни общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности сопряжены с высоким риском кардиоваскулярных событий при высокой воспалительной активности РА.

Впервые по данным проспективного когортного исследования сформулирована концепция о факторах риска и значении бессимптомных кардиоваскулярных нарушений в развитии сердечно-сосудистых заболеваний у больных РА молодого и среднего возраста в течение ближайших 5 лет; уточнено значение традиционных факторов риска, роль воспаления и фармакотерапии РА в развитии кардиоваскулярной патологии при РА, что позволило разработать новый диагностический подход для определения и контроля уровня кардиоваскулярного риска при РА (рис. 7).

Практическая значимость

На большой когорте больных РА молодого и среднего возраста показана высокая частота развития бессимптомных поражений сердца и сосудов, что обосновывает необходимость целенаправленного обследования этих пациентов для ранней диагностики кардиоваскулярной патологии и эффективной профилактики осложнений.

Обоснованы дополнения в комплекс ультразвуковых методов исследования сердца и сосудов при РА для ранней диагностики кардиоваскулярных нарушений. Предложены и запатентованы инновационные методы лабораторной и клинической диагностики эндотелиальной дисфункции, а также способ диагностики гипертрофии левого желудочка у больных РА (Патенты № 2309752, № 2338192, № 2386386, № 2429785).

В результате проспективного наблюдения когорты больных РА определена структура 5-летнего риска кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий у больных молодого и среднего возраста, показано, что фактический риск кардиоваскулярной патологии при РА существенно превышает ожидаемый, что свидетельствует о недооценке кардиоваскулярного риска у больных РА при использовании стандартных шкал.

По данным эпидемиологического анализа установлено модифицирующее влияние воспаления в отношении липидов крови и уровня кардиоваскулярного риска у больных РА, что предполагает особенности трактовки традиционных факторов риска в зависимости от активности воспалительного процесса для адекватной стратификации кардиоваскулярного риска при РА.

Установлен комплекс факторов риска бессимптомных кардиоваскулярных нарушений при РА, что позволяет в порядке скрининга выделить группу больных РА, нуждающихся в дальнейшем углубленном клинико-инструментальном обследовании в отношении признаков кардиоваскулярной патологии.

На основании проведенной стратификации кардиоваскулярного риска обоснована прогностическая ценность учета бессимптомных кардиоваскулярных нарушений для адекватного определения уровня риска у больных РА. Доказана необходимость оценки сосудистой реактивности, начиная с дебюта заболевания, для контроля наличия ранних кардиоваскулярных нарушений и отбора больных для последующего углубленного ультразвукового исследования сердца и сосудов с оценкой толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, индекса массы миокарда левого желудочка, типа геометрии левого желудочка и его диастолической функции.

Предложен алгоритм определения и контроля уровня кардиоваскулярного риска у больных РА.

Положения, выносимые на защиту

  1. У больных РА отмечается высокая частота бессимптомных структурно-функциональных нарушений сердца и сосудов, включающих патологию сосудистой реактивности, повышение жесткости сосудистой стенки, атеросклеротическое поражение сонных артерий, гипертрофию и ремоделирование миокарда ЛЖ, а также диастолическую дисфункцию ЛЖ.
  2. Структурно-функциональные изменения сердца и сосудов у пациентов с РА представляют собой комплекс взаимосвязанных нарушений, развивающихся в результате сочетанного и взаимно модифицирующего влияния воспаления, фармакотерапии и традиционных факторов кардиоваскулярного риска.
  3. Фактический риск кардиоваскулярных событий у больных РА превышает ожидаемый и обусловлен высокой распространенностью факторов риска и бессимптомных кардиоваскулярных нарушений на фоне хронического аутоиммунного воспаления.
  4. В условиях высокой активности воспаления при РА «благоприятный» липидный профиль может быть ассоциирован с высоким риском кардиоваскулярных событий («липидный парадокс»).
  5. Бессимптомные структурно-функциональные нарушения сердца и сосудов при РА могут рассматриваться как предикторы развития неблагоприятных кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий в течение ближайших 5 лет.

Внедрение результатов исследования

        Результаты исследования внедрены в практику работы ревматологического отделения и отделения функциональной диагностики ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница», терапевтического отделения и отделения функциональной диагностики МУЗ «Городская клиническая больница № 4 г. Иванова», используются в учебном процессе на кафедре терапии и эндокринологии факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования и кафедре факультетской терапии и профессиональных болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, а также на кафедре факультетской терапии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава при чтении лекций, проведении практических занятий и семинаров со студентами 4 и 5 курсов, клиническими интернами, ординаторами, врачами-терапевтами и ревматологами. По результатам работы получено 4 патента на изобретения и сделаны 5 рац. предложений.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на I Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» (Москва, 2006), III Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и ассоциированные состояния» (Москва, 2006), VI Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии «Актуальные проблемы  ревматологии» (Петрозаводск, 2006), II Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» (Москва, 2006), II Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2007), VI международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)» (Ярославль, 2007), II научно-практической конференции cтудентов и молодых ученых с международным участием им. И.В. Завадского «Терапия: вчера, сегодня, завтра» (Ростов на Дону, 2007), IV Конференции с международным участием «Диагностика в клинической медицине» (Москва, 2007), II Международной (XI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2007), Научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки – 2007» (Иваново, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки» (Москва, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии» (Казань, 2007), Всероссийской научно-практической конференции (ежегодная сессия ФГУ РКНПК Росмедтехнологий) (Москва, 2007), III Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний: боль – междисциплинарная проблема» (Смоленск, 2007), Российском национальном конгрессе кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2008), V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010), II конгрессе ревматологов России (Ярославль, 2011), Европейском конгрессе по сердечной недостаточности 2008 (Милан, Италия) и 2010 (Берлин, Германия), Европейских конгрессах антиревматической лиги EULAR 2008 (Париж, Франция), EULAR 2009 (Копенгаген, Дания), EULAR 2010 (Рим, Италия), EULAR 2011 (Лондон, Англия), Конгрессах Американской коллегии ревматологов 2008 (Сан-Франциско, Калифорния) и 2009 (Филадельфия, Пенсильвания), Конгрессе Европейского кардиологического общества 2011 (Париж, Франция).

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 77 печатных работ, из них 13 статей опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки Российской Федерации для публикации основных результатов диссертации на соискание степени доктора медицинских наук, и 13 статей опубликованы в ведущих международных рецензируемых журналах, входящих в международные системы цитирования: Arthritis and Rheumatism, Annals of the Rheumatic Diseases, Rheumatology (Oxford), Arthritis Care Research (Hoboken), The Journal of Rheumatology, Current Opinion in Rheumatology, Current Rheumatology Reports.

Объём и структура диссертации

       Диссертация изложена на 275 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных, методов исследования, 3 разделов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 44 таблицами и 32 рисунками. Указатель литературы содержит 408 источников, в том числе 70 отечественных и 338 зарубежных.

Материал и методы исследования

Обследованы 222 больных РА в возрасте от 18 до 60 лет, средний возраст±стандартное отклонение (σ) 47,04±9,7 лет, проходивших стационарное лечение в ревматологическом отделении ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница» (главный врач – к.м.н. И.Е. Волков) и наблюдавшихся в городском ревматологическом центре МУЗ «Городская клиническая больница №4» (главный врач – к.м.н. В.И. Беляев). Диагноз РА устанавливали на основании критериев Американской Ревматологической Ассоциации 1987 г., при выполнении пациентом >4 критериев (Arnett F.C. et al, 1988). Среди пациентов, включенных в исследование, было 189 (85,1%) женщин и 33 (14,9%)  мужчин. Группу контроля составили добровольцы без РА и других ревматологических заболеваний (n=95) из числа сотрудников ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница» и городского ревматологического центра МУЗ «Городская клиническая больница №4», их знакомых и родственников. Все лица группы контроля были в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст±σ 44,5±9,7 лет; 84,2% женщин).

Необходимым условием включения в исследование было личное добровольное согласие обследуемого. Протокол обследования лиц группы контроля и больных РА был утвержден этическим комитетом ГБОУ ВПО ИвГМА Минздравсоцразвития России.

Критериями исключения из исследования были: наличие ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), сахарного диабета, нарушений мозгового кровообращения (НМК) и других тяжелых сопутствующих заболеваний (онкологических, гематологических, эндокринологических) с неблагоприятным краткосрочным прогнозом, а также отказ от участия в исследовании.

Работа выполнялась в рамках программы Научно-исследовательского института ревматологии РАМН «Кардиоваскулярные нарушения и атеросклероз при ревматических заболеваниях». В соответствии с клиническими рекомендациями Ассоциации Ревматологов России (2005, 2010) оценивали выраженность суставного синдрома с использованием суставного индекса Ричи, счета болезненных и припухших суставов, определяли активность РА по индексу DAS 28, по результатам заполнения пациентами опросника вычисляли индекс HAQ. Лабораторное исследование включало: клинический анализ крови, клинический анализ мочи, биохимическое исследование крови с определением С–реактивного белка (С-РБ), ревматоидного фактора (РФ), общего холестерина (ОХС), триглицеридов, мочевой кислоты, креатинина. Инструментальное исследование включало электрокардиографическое исследование сердца в 12 отведениях. Рентгенологическую стадию заболевания определяли по классификации Steinbrocker по рентгенограмме кистей рук.





Средняя продолжительность РА на момент включения в исследование составила 6,9±7,9 лет, средний возраст дебюта РА составил 40,2±11,1 лет. 76 (34,2%) больных имели ранний РА с длительностью анамнеза менее 1 года. 163 из 222 больных РА (73,4%) имели 3 степень активности по индексу DAS 28, 56 (25,2%) – 2 степень активности и 3 (1,4%) – 1 степень. У 155 пациентов (70%) был серопозитивный по РФ вариант течения РА, 162 (73%) больных имели II-IV рентгенологическую стадию по классификации Steinbrocker, 208 (93,6%) – II и III функциональный класс суставных нарушений. У 91 из 222 (41%) больных РА отмечались внесуставные проявления, из них наиболее частыми были синдром Рейно (25,8%), подкожные ревматоидные узелки (16%) и перикардит (13,7%). На момент включения в исследование 193 из 222 пациентов РА (87%)  получали  базисную терапию, из них большинство больных (69%) – метотрексат в дозе 10–25 мг/нед. Преднизолон (10,2±7,3 мг/сут.) получали 55% больных. 169 пациентов (76%) получали нестероидные противовоспалительные препараты.

Специальные методы исследования:

1) Ультразвуковое исследование сердца секторным датчиком 3,5 Мгц и сосудов линейным датчиком 7 Мгц на ультразвуковом сканере высокого разрешения LOGIС 500 (США) в  М-, В- и Допплер-режимах.

  • Изучали сосудистую реактивность (Celermajer D., 1992) в пробе с реактивной гиперемией и нитроглицерином с оценкой прироста диаметра и объемного кровотока плечевой артерии для определения показателей эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) и эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНЗВД). Нормальной реакцией плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией считали ее дилатацию более чем на 10% от исходного диаметра.
  • Выполняли дуплексное исследование экстракраниального отдела сонных и позвоночных артерий по рекомендациям Американского общества по эхокардиографии (2005) с оценкой извитости сосудов, линейной скорости кровотока, анализом структуры стенок сосудов, ТИМ, наличия АСБ и степени стеноза. ТИМ определяли в трех участках сонных артерий (правой и левой общей, внутренней и луковице сонных артерий). Измерения проводили по задней стенке артерии вне зоны локализации АСБ. Вычисляли среднее значение показателей с обеих сторон. Нормальной считали величину ТИМ<0,9 мм.
  • Для оценки эластических свойств сосудистой стенки определяли скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) по сосудам эластического и мышечного типа по данным сфигмографии на аппаратно-программном комплексе «Полиспектр-12» (ООО «Нейрософт», г. Иваново); вычисляли лодыжечно-брахиальный индекс (ЛБИ) (Mlaak B., 2006). Нормальные значения СРПВ определяли, согласно возрастным нормативам (Масленникова О.М., 2008). Нормальным диапазоном значений ЛБИ считали 0,91–1,5. ЛБИ>1,5 считали признаком высокой жесткости сосудистой стенки.
  • Выполняли стандартное эхокардиографическое исследование сердца (эхоКГ) в М-, В- и Допплер-режимах с определением индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), выделением типов ремоделирования ЛЖ и изучением диастолической функции ЛЖ. Гипертрофию ЛЖ диагностировали при значениях ИММЛЖ у мужчин >125 г/м2 и у женщин >110 г/м2 (Рекомендации ВНОК, 2004). Диастолическую дисфункцию ЛЖ (ДД) оценивали в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ХСН (2005), проводили  классификацию ДД по степени тяжести (Redfield M.M. et al., 2003).

2) Оценка комплекса лабораторных показателей, характеризующих NO-синтетическую функцию эндотелия и оксидантный статус: концентрация метаболитов NO (NOx), L-аргинина, малонового диальдегида (МДА) и общей антиоксидантной активности (ОАА) плазмы (Miranda K.M., 2001); определение содержания десквамированных эндотелиоцитов (ДЭ) в плазме по методике Hladovec J. в собственной модификации (Патент №2309752) и ДЭ в цельной крови (Патент №2338192), а также исследование гемореологических характеристик (вязкость цельной крови и плазмы, индекс эффективности транспорта кислорода к тканям).

3)  Оценка факторов кардиоваскулярного риска проводились в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (2007). При лабораторном и клиническом обследовании больных выясняли наличие следующих факторов риска: курение, гиперхолестеринемия (ОХС>5 ммоль/л), ожирение (индекс массы тела [ИМТ] >30 кг/м2) и/или абдоминальное ожирение (объем талии [ОТ] >102 см у мужчин и >88 см у женщин), семейный анамнез ранних КВЗ, артериальная гипертензия (АГ). Стратификация кардиоваскулярного риска проводилась по традиционной шкале SCORE для стран высокого риска, а также по шкале SCORE с использованием поправки (множитель 1,5), предложенной комитетом EULAR (риск SCORE/EULAR) (Peters M.J. et al., 2010), при наличии 2 из 3 прогностически неблагоприятных характеристик: продолжительность РА >10 лет, серопозитивный РА и наличие внесуставных проявлений РА. Уровень дополнительного риска КВЗ оценивали в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (2007).

После включения в исследование пациенты наблюдались в течение 5 лет или до достижения следующих конечных точек: ИБС (стенокардия напряжения, острый инфаркт миокарда [ОИМ] и/или операции по восстановлению коронарного кровотока), ХСН, НМК (ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака) и/или смерть от кардиоваскулярных причин. Оценка исходов проводилась при осмотре больного и/или опросе лечащего врача по месту жительства больного с подробным анализом медицинской документации.

4) В дополнение к клинической части работы выполнялось эпидемиологическое исследование факторов риска кардиоваскулярной патологии при РА. Этот проект финансировался Правительством США посредством именного гранта Программы Фулбрайта, выделенного автору этой диссертационной работы, и был выполнен в клинике Мэйо, г. Рочестер, штат Миннесота, США в составе научно-исследовательской группы по изучению кардиоваскулярной патологии при ревматоидном артрите во главе с профессором ревматологом и эпидемиологом Sherine E. Gabriel. Для осуществления этого проекта использовали ресурсы эпидемиологического регистра г. Рочестера, США. Протокол исследования был одобрен Советом по рецензированию научных исследований клиники Мэйо и Медицинского центра графства Олмстед.

На основе ретроспективного анализа данных эпидемиологического регистра за период 1980–2008 была сформирована когорта больных (n=795) с достоверным РА по критериям Американской Коллегии Ревматологов (1987). Возраст больных >18 лет (средний возраст 55,3±15,5), 546 (69%) женщин. Серопозитивный по РФ вариант течения РА был обнаружен у 527 (66%) пациентов, 424 (53%) больных имели эрозивный артрит. У 429 из 795 (54%) больных РА отмечались внесуставные проявления, из них наиболее часто – ревматоидные узелки (33%). В этой когорте проводили ретроспективный сбор и анализ данных по демографическим показателям, факторам кардиоваскулярного риска, характеристикам РА, фармакотерапии и КВЗ.

Статистический анализ проводили с помощью пакета прикладных программ “Statistica 6,0” (StatSoft, USA, 2001). Результаты представлены в виде М±σ, где М – среднее значение и σ – стандартное отклонение. Достоверность различий между группами по количественным признакам оценивалась при помощи t-критерия Стьюдента, критериев Вилкоксона-Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса. Для сравнения частоты встречаемости показателей между группами использовали критерий 2. Для выявления степени взаимосвязи между показателями рассчитывали коэффициент корреляции Спирмена (r). Ассоциации между факторами риска и исходами анализировали с помощью моделей логистической регрессии, регрессионных моделей Пуассона и Кокса с поправкой на пол и возраст больных. Для анализа выживаемости использовали метод Каплана-Майера. Достоверными считали различия показателей при р<0,05. Статистическая обработка эпидемиологических данных проводилась совместно с сотрудниками отдела статистики клиники Мэйо методами статистического программирования.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе спектра показателей, характеризующих морфо-функциональное состояние эндотелия, у больных РА продемонстрирована высокая частота встречаемости эндотелиальной дисфункции. Это проявляется частыми (у 56% больных РА против 1,3% в группе контроля, p<0,001) нарушениями сосудистой реактивности в пробе с реактивной гиперемией в виде снижения ЭЗВД<10% (у 35% больных), отсутствия реакции ЭЗВД (ЭЗВД 0%) (у 9% больных) или развития вазоспастических реакций (у 12% больных) (рис. 1) (Патент №2386386).

Рис. 1. Типы ЭЗВД у больных РА

Нарушение ЭЗВД и развитие вазоспазма, по-видимому, связаны с нарушением естественных механизмов вазодилатации при активном воспалении, что позволяет предположить стадийность нарушений сосудистой реактивности при РА на фоне повышения активности заболевания. Действительно, отмечена обратная корреляционная зависимость ЭЗВД с концентрацией С-РБ (r= -0,45; p=0,03), индексом DAS 28 (r= -0,20; p=0,04) и наличием эрозивного артрита (r= -0,21; p=0,02). Достоверными предикторами нарушения ЭЗВД из числа традиционных факторов риска и характеристик РА были: мужской пол (отношение шансов [ОШ] 5,1; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,04–25,2) и наличие эрозивного артрита (ОШ 7,3; 95% ДИ 1,6–33,3).

В отличие от других авторов (Kerekes G. et al., 2008), которые отмечали лишь нарушения процесса ЭЗВД при РА, нами выявлены нарушения ЭНЗВД в виде более выраженной вазодилатации в ответ на прием нитроглицерина у больных РА по сравнению с контролем (p<0,001), что закономерно сопровождалось большим объемным кровотоком в плечевой артерии при РА по сравнению с контрольной группой (p<0,001). Такая гиперергическая нитроглицерин-индуцированная вазодилатация на фоне снижения ЭЗВД при РА, может свидетельствовать о наличии латентного спазма артерий и скрытого вазодилатационного резерва у больных РА. Закономерно, у больных РА разница диаметра плечевой артерии в реакции ЭНЗВД по сравнению с ЭЗВД была больше, чем в группе контроля (p<0,001).

Нарушения сосудистой реактивности наблюдаются на фоне изменений оксидантного статуса плазмы крови с повышением уровня МДА плазмы (7,6±9,6 ммоль/л) и NOx (63,6±57,2 мкмоль/л) у больных РА по сравнению с контрольной группой (4,9±2,5 ммоль/л, p=0,007 и 37,3±12,1 мкмоль/л, p<0,001 соответственно) а также усиленной десквамацией эндотелиальных клеток при РА при подсчете на 1 л плазмы (6,7±4,6 кл.*105/л) и 1 л цельной крови (4,3±2,9 кл.*105/л) по сравнению с группой контроля (3,9±2,1 кл.*105/л и 2,3±1,7 кл.*105/л, соответственно, p<0,001 для обоих сравнений). При этом концентрации МДА и ДЭ возрастают с увеличением клинической активности РА (p<0,05) и имеют положительную корреляционную связь с уровнем активности РА (r=0,33; p=0,01 и r=0,3; p=0,01), в то время как уровни NOx и ОАА, напротив, снижаются по мере увеличения клинической активности (p<0,05) и имеют отрицательную корреляционную связь с уровнем активности РА (r= -0,46; p=0,005 и r= -0,44; p=0,005, соответственно). Содержание L-аргинина при низкой и умеренной активности РА сопоставимо с группой контроля, а при высокой степени активности становится достоверно ниже, чем в группе контроля (18,6±13,8 мкмоль/л и 33,2±26,3 мкмоль/л, соответственно, p<0,05).

Таким образом, изменения показателей оксидантного статуса свидетельствуют о снижении антиоксидантной защиты, интенсификации перекисного окисления липидов, повреждении сосудистой стенки с усилением десквамации эндотелиоцитов в условиях хронического аутоиммунного воспаления при РА, что сопровождается дисбалансом в системе L-аргинин–NO. При этом нарушения оксидантных процессов не изолированы: установлена их взаимосвязь с изменениями реологических свойств крови. Полученные результаты позволяют констатировать наличие синдрома гипервязкости при РА, который ассоциирован с показателями лабораторной и клинической активности РА и опосредован нарушениями в системе L-аргинин–NO. Так, вязкость плазмы и удельная вязкость крови значимо возрастают по мере увеличения активности РА (p<0,05) и положительно коррелируют с индексом DAS 28 (r=0,48; p=0,006 и r=0,56; p=0,001, соответственно), скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) (r=0,49; p=0,002 и r=0,6; p<0,001, соответственно) и концентрацией С-РБ (r=0,36; p=0,03; r=0,41; p=0,01, соответственно). Более низкий уровень NOx ассоциирован с большей удельной вязкостью крови (r= -0,47; p=0,03). Выявлены отрицательные корреляции DAS 28, СОЭ и NOx с индексом эффективности доставки кислорода к тканям (r= -0,54; p=0,003, r= -0,63; p<0,001 и r= -0,58; p=0,006, соответственно), что свидетельствует о неблагоприятном влиянии воспаления и гемореологических нарушений на оксигенацию тканей при РА.

Немаловажно, что эти биохимические и реологические нарушения ассоциированы с патологией сосудистой реактивности. Так, уровень L-аргинина положительно коррелирует с величиной объемного кровотока в плечевой артерии (r=0,28, p=0,04), а большее значение вязкости плазмы ассоциируется с меньшим приростом диаметра плечевой артерии в реакциях ЭЗВД и ЭНЗВД (r= -0,53; p=0,005 и r= -0,42; p=0,03, соответственно). Эти результаты дополняют данные последних исследований о взаимосвязи реологических нарушений с ранними признаками атеросклероза сосудов у больных РА (Santos M.J. et al., 2011).

Склонность к нарушению вазодилатации и вазоспастическим реакциям, сохраняющаяся в течение длительного времени на фоне хронического аутоиммунного воспаления при РА, может привести к структурным нарушениям в виде снижения эластичности артерий и утолщения их стенки (Soltesz P. et al., 2009). Действительно, снижение ЭЗВД и ЭНЗВД у больных РА было ассоциировано с увеличением ЛБИ (r= -0,33; p=0,006 и r= -0,28; р=0,04, соответственно). Высокий ЛБИ (ЛБИ>1,5) был обнаружен у 35,5% больных при отсутствии значений ЛБИ>1,5 в контрольной группе, где у всех обследованных ЛБИ был в пределах нормальных значений. Установлена корреляционная зависимость ЛБИ с возрастом больных (r=0,32; р=0,008), длительностью анамнеза РА (r=0,28; р=0,02), продолжительностью приема базисных препаратов (r=0,26; р=0,04). Значение ЛБИ>1,5 ассоциировано с наличием АСБ в сонных артериях (ОШ 3,3; 95% ДИ 1,01–11,0). Повышение СРПВ относительно возрастных нормативов (в основном, по сосудам эластического типа) отмечено у 26,3% больных РА и ассоциировано с возрастом >40 лет (ОШ 8,9; 95% ДИ 1,1–70,7), уровнем ОХС>5 ммоль/л (ОШ 3,8; 95% ДИ 1,4–10,2), наличием АГ (ОШ 2,9; 95% ДИ 1,1–7,8) или сочетанием >3 факторов риска (ОШ 3,2; 95% ДИ 1,2–8,5). Ассоциации традиционных факторов риска, хронического аутоиммунного воспаления и фармакотерапии РА, а также нарушений сосудистой реактивности с повышением жесткости сосудов отражают мультифакториальную природу КВЗ и общность структурных и функциональных нарушений сосудов при РА (Provan S.A. et al., 2011).

Одним из факторов, ассоциированных со снижением эластичности сосудов, является АГ. АГ обнаружена у 153 (69,4%) больных (при раннем РА – у 55%). В группе больных РА с АГ показатель систолического артериального давления (АД) в среднем составил 148,9±18,3 мм рт. ст., диастолического АД – 92,7±10,7 мм рт. ст., в группе больных РА без АГ – 119,3±11,8 мм рт. ст. и 76,7±7,9 мм рт. ст., соответственно (p<0,001 для сравнений систолического и диастолического АД между группами). Высокая распространенность АГ в нашем исследовании соответствует данным других Российских и зарубежных исследований (Парнес Е.Я., Ермоленко Е.А., 2000; Panoulas V.F. et al., 2008) и подтверждает гипотезу о том, что РА может являться независимым фактором риска АГ (Franklin S.S., 2005). Действительно, у 56,3% больных повышение АД было впервые зафиксировано после дебюта РА. Лечение антигипертензивными препаратами получали лишь 52% больных РА с сопутствующей АГ, что подтверждает данные об относительно низком проценте больных РА, получающих лечение АГ, и неоптимальном контроле АД при РА (Panoulas et al., 2008). Возраст (ОШ 2,1; 95% ДИ 1,5–2,8), серопозитивность по РФ (ОШ 3,1; 95% ДИ 1,7–5,6), абдоминальное ожирение (ОШ 3,8; 95% 1,9–7,7), ИМТ (ОШ 1,2; 95% ДИ 1,1–1,2), и длительность приема преднизолона (ОШ 1,2; 95% ДИ 1,03–1,3) были ассоциированы с АГ при РА. При раннем РА предикторами АГ были серопозитивность по РФ (ОШ 4,6; 95% ДИ 1,7–12,8), титр РФ (ОШ 1,4; 95% ДИ 1,04–1,9), число припухших суставов из 28 (ОШ 1,1; 95% ДИ 1,03–1,3), DAS 28 (ОШ 1,6; 95% ДИ 1,001–2,7), HAQ (ОШ 3,1; 95% ДИ 1,2–8,3) и ИМТ (ОШ 1,1, 95%ДИ 1,01–1,3). Эти данные подтверждают вклад воспаления и аутоиммунных нарушений в развитие АГ при РА (Sesso H.D. et al., 2003; Kitas G.D., Erb N. 2003).

Увеличение ТИМ является важным звеном патогенеза атеросклероза (Nurmohamed M.T., Kitas G., 2011). Значительно более высокие показатели ТИМ и большая частота встречаемости АСБ в сонных артериях у больных РА, по сравнению с лицами без РА, отмечены многими авторами (Park Y.B. et al., 2002; Nurmohamed M.T., 2010; van Sijl A.M. et al., 2011) и находят подтверждение в нашем исследовании. Мы отметили увеличение ТИМ сонных артерий >0,9 мм у большинства (78,9%) больных РА, т.е. в 2,6 раз чаще, чем в контроле (30%, p<0,0001). Расширяя представления о начальных признаках атеросклеротического поражения сонных артерий, мы выявили ремоделирование сонных и позвоночных артерий в виде их извитости (у 62,8% и 30,4% больных, соответственно) и больший диаметр общей сонной и внутренней сонной артерий при РА, чем в контрольной группе (p=0,003 и p=0,009, соответственно). Среди характеристик РА лишь число болезненных суставов из 28 было ассоциировано с увеличением ТИМ (ОШ 1,2; 95% ДИ 1,02–1,4), независимо от возраста и пола больных. Среди традиционных факторов риска возраст (p=0,002), систолическое АД (p=0,02), диастолическое АД (p=0,04) и уровень мочевой кислоты (p=0,03) были ассоциированы с ТИМ.

У 30,6% больных РА отмечены АСБ, которые в подавляющем большинстве случаев (90%) располагались в устье внутренней сонной артерии, в 2/3 случаев были некальцинированными с однососудистым поражением и степенью стеноза <10%. Эти данные подтверждают гипотезу, высказанную H. Kobayashi о том, что атеросклеротическое поражение внутренней сонной артерии специфично для больных РА (Kobayashi H. et al., 2010). По сравнению с больными РА без АСБ, пациенты с АСБ были старше (p=0,001), имели более длительный анамнез РА (p=0,03), были более склонны к наличию эрозивного артрита (2=4,51; p=0,03), имели более высокий уровень триглицеридов (p=0,02), более высокие показатели ЛБИ (p=0,02), ТИМ (p<0,0001) и более высокий уровень риска SCORE (p=0,03). Наличие преимущественно некальцинированных АСБ и связь с характеристиками РА может указывать на нестабильность АСБ и свидетельствует о необходимости тщательного наблюдения больных и контроля активности РА, т.к. воспаление признано одним из ведущих триггеров нестабильности АСБ и развития кардио- и/или цереброваскулярных осложнений (Lombardo A. et al., 2004).

Изменения миокарда, перикарда, клапанов сердца, аорты и легочной артерии у больных РА, не имеющих кардиальных симптомов, (так называемая «немая ревматоидная болезнь сердца») представляют собой несколько менее изученный аспект кардиоваскулярной патологии при РА (Шостак Н.А. и соавт., 2005; Mandell B.F., Hoffman G.S., 2008). В нашем исследовании, по данным эхоКГ у 29,2% больных РА выявлен бессимптомный перикардит, у 40% – изменения аорты и у 57% – гемодинамически незначимая патология клапанов сердца. Гемодинамически значимых нарушений в нашей когорте зафиксировано не было. В работах зарубежных авторов на основании данных эхоКГ и аутопсии частота перикардита у больных РА достигает 40%, при этом в абсолютном большинстве случаев, как и в нашем исследовании, этот процесс протекает бессимптомно (Mandell B.F., Hoffman G.S., 2008). Среди изменений клапанов у наших больных наиболее характерными были фиброз полулуний аортального клапана и уплотнение створок митрального клапана. Cреди гемодинамических нарушений чаще встречались недостаточность митрального клапана 1 степени (50,8%), не связанная с пролапсом митрального клапана, реже – недостаточность аортального клапана 1 степени (6,9%). Утолщение и уплотнения стенок аорты, уплотнение и фиброз кончиков папиллярных мышц чаще встречались при РА, чем в контроле (p<0,05).

Ремоделирование миокарда ЛЖ может происходить в ответ на изменение гемодинамики (перегрузка давлением и объемом) (Мартынов А.И., 2001) и в дальнейшем приводит к нарушению функции ЛЖ и неблагоприятным кардиоваскулярным исходам (Mann D.L., 2008). При этом неблагоприятные влияния на миокард в виде ишемии и/или воспаления ускоряют ремоделирование. Сочетание влияния этих патогенетических механизмов наблюдается при РА. Нами выявлены выраженные структурные изменения сердца у больных РА, включающие увеличение размеров полостей сердца (p<0,001) и увеличение толщины стенок ЛЖ по сравнению с группой контроля (p<0,001). Это сопровождалось увеличением диаметра аорты (p<0,001) и легочной артерии (p<0,001) при РА и повышением среднего давления в легочной артерии (p=0,006) по сравнению с контролем, а также увеличением ИММЛЖ. Так, величина ИММЛЖ у больных РА составила в среднем 133,4±33,4 г/м2 по сравнению с 97,5±11,4 г/м2 в группе контроля (p<0,001). Прогностически значимыми факторами, влияющими на величину ИММЛЖ при РА, были СРПВ по сосудам эластического типа, уровень ОХС и индекс DAS 28 (Патент № 2429785). Выявлена высокая частота встречаемости гипертрофии ЛЖ при РА (72,4%) по сравнению с контролем (6,7%, p<0,001), что согласуется с гипотезой о роли РА как независимого предиктора увеличения массы миокарда (Rudominer R.L. et al., 2009). При этом у больных РА преобладал наиболее неблагоприятный в прогностическом отношении вариант ремоделирования – концентрическая гипертрофия ЛЖ (Levy, D., et al., 1989), которая выявлялась у 44,7% больных РА. У 27,7% больных РА отмечалась эксцентрическая гипертрофия ЛЖ, у 26% – нормальная геометрия ЛЖ и лишь в 1,6% случаев было выявлено концентрическое ремоделирование ЛЖ (рис. 2).

Рис. 2. Типы геометрии ЛЖ при РА.

Возраст больных (ОШ 1,1; 95% ДИ 1,11,2), наличие внесуставных проявлений (ОШ 1,3; 95% ДИ 1,11,9) и серопозитивность по РФ (ОШ 1,3; 95% ДИ 1,11,95) были ассоциированы с наличием гипертрофии ЛЖ. Больные РА с различными типами ремоделирования ЛЖ отличались от лиц с нормальной геометрией ЛЖ более старшим возрастом, преобладанием лиц мужского пола, склонностью к наличию АГ и более высокими значениями ИМТ, ОТ и ОХС (все p<0,05). В связи с этим встает вопрос о возможности профилактики и/или обратного развития («обратного ремоделирования») патологических типов геометрии ЛЖ при РА путем коррекции модифицируемых факторов риска и адекватного контроля активности РА (Mann D.L., 2008).

Увеличение ИММЛЖ сопряжено с увеличением ТИМ общей сонной артерии (r=0,32, p=0,001), внутренней сонной артерии (r=0,21, p=0,03) и наружной сонной артерии (r=0,20, p=0,04), с наличием АСБ в сонных артериях (r=0,22, p=0,03), нарушением ЭЗВД (r=0,20, p=0,04), снижением ОАА плазмы (r= -0,26, p=0,04), а также с некоторыми характеристиками ДД: снижением Е/А (r= -0,55, p<0,001) и увеличением времени изоволюмического расслабления ЛЖ (r=0,33, p<0,001), что позволяет рассматривать патологию различных звеньев кардиоваскулярной системы при РА как единый процесс.

Функциональными компонентами, сопутствующим структурным перестройкам миокарда ЛЖ, являются нарушения процессов сокращения и расслабления миокарда. Несмотря на сохраненную фракцию выброса, у 33% больных РА была обнаружена ДД, преимущественно по типу замедленной релаксации (ДД легкой степени тяжести) – у 24% больных. Эти данные совпадали с результатами эпидемиологического анализа частоты встречаемости ДД у больных РА в популяционной когорте из США, где 32% больных имели ДД, из них 23% – ДД легкой степени тяжести.

У 50% Российских больных РА ДД сочеталась с гипертрофией ЛЖ, при этом частота ДД была наибольшей у пациентов с концентрической гипертрофией (76%), что согласуется с неблагоприятным прогностическим профилем, отмеченным у больных с концентрической гипертрофией ЛЖ (Mann D.L., 2008). Распространенность ДД у пациентов с эксцентрической гипертрофией ЛЖ была ниже, чем у больных с концентрической гипертрофией ЛЖ (45%, p<0,05). Нарушения ДД были связаны преимущественно с изменениями показателей трансмитрального кровотока, что проявлялось снижением соотношения скоростей раннего диастолического наполнения и наполнения в систолу предсердий (Е/А) при РА (1,1±0,3) по сравнению с контрольной группой (1,4±0,2, p<0,001) и увеличением времени замедления раннего диастолического наполнения  (203,5±43,4 мс) и времени изоволюмического расслабления ЛЖ (104,6±23,5 мс) при РА по сравнению с контролем (163,6±29,3 мс и 82,3±10,9 мс, соответственно, p<0,001 для обоих сравнений). Показатели легочного кровотока при РА не претерпевали существенных изменений. Результаты нашего исследования подтверждают данные ряда авторов о нарушениях трансмитрального кровотока и соотношения Е/А у пациентов с РА, не имеющих признаков кардиальной патологии, по сравнению с лицами, не страдающими РА (Giles J.T. et al., 2005). Несмотря на общепризнанный факт нарушения диастолической функции ЛЖ у больных РА, вопрос о факторах риска, в частности о вкладе характеристик РА в развитие ДД, до сих пор изучен недостаточно (Levendoglu F. et al., 2004).

На основании анализа факторов риска ДД в когортах больных РА из России и США нами показано, что ДД ассоциирована как с характеристиками РА, так и с традиционными факторами риска. Так, в Российской когорте факторами, достоверно ассоциированными с ДД, были серопозитивность по РФ (ОШ 5,1; 95% ДИ 1,2–22,8) и индекс талия-бедро (ОШ 3,5; 95% ДИ 1,3–9,2). В Американской когорте – возраст (ОШ 2,8; 95% ДИ 1,9–3,9), АГ (ОШ 3,8; 95% ДИ 1,8–7,9) и уровень интерлейкина 6 (ИЛ-6) (ОШ 1,1; 95% ДИ 1,01–1,1). Ассоциация серопозитивности по РФ и уровня ИЛ-6 с ДД отражают роль иммунных нарушений в патогенезе ДД. Ассоциация ДД с ИЛ-6 при РА подтверждает имеющиеся сведения о вкладе ИЛ-6 в развитие диастолической и систолической дисфункции ЛЖ при ОИМ (Karpinski L. et al., 2008). Полученные данные свидетельствуют о возможном вовлечении ИЛ-6 в патогенез ДД при РА, что предполагает возможности коррекции этих нарушений биологическими препаратами.

Связь нарушений функции миокарда ЛЖ и нарушений сосудистой реактивности до сих пор не определена. Нами впервые выявлены ассоциации ДД с более низкими значениями показателей объемного кровотока в плечевой артерии (ОШ 0,7; 95% ДИ 0,5–0,96) и ограниченным приростом объемного кровотока в пробе ЭЗВД (ОШ 0,93; 95% ДИ 0,9–0,99). Достоверных ассоциаций динамики изменений диаметра плечевой артерии в пробах ЭЗВД и ЭНЗВД и ДД не выявлено. Эти данные свидетельствуют о взаимосвязи нарушений функции ЛЖ и сосудов при РА и предполагают сходные патогенетические механизмы формирования этих нарушений, связанные в частности с нарушением релаксации сосудов и миокарда.

При анализе распространенности факторов кардиоваскулярного риска показано, что большинство больных РА (86,3%) имели по крайней мере 1 фактор риска. При этом наиболее распространенными факторами риска были АГ (у 69,4% больных) и ожирение (ИМТ >30 кг/м2 и/или абдоминальное ожирение) – у 38% больных. Отягощенный наследственный анамнез по ранним КВЗ, гиперхолестеринемия и курение отмечались реже (30%, 24% и 16% больных, соответственно). Большинство больных РА (62,9%) имело очень низкий (<1%) риск фатальных кардиоваскулярных событий в ближайшие 10 лет по шкале SCORE. Лишь 4,8% больных имели риск >5%. При пересчете уровня кардиоваскулярного риска по шкале SCORE/EULAR доля пациентов, попадающих в категории риска <1%, 5–9% и 10–14% осталась неизменной. Доля лиц, входящих в категорию риска 3–4%, увеличилась с 1,6% до 4,8% за счет снижения доли лиц в категории 1–2% риска с 30,7% до 26,6%. Кроме того, в результате пересчета риска 1 пациент (0,8%) оказался в группе риска >15%, в которую до этого не попал ни один из пациентов. Средние значения риска SCORE и SCORE/EULAR в когорте составили 0,74±1,7% и 1,1±2,5%, соответственно. Таким образом, по результатам оценки кардиоваскулярного риска с использованием стандартной шкалы SCORE и шкалы SCORE/EULAR, уровень риска был низким или умеренным (<5%) у большинства пациентов (95,2% и 94,3%, соответственно). Изменения распределения риска по категориям с учетом рекомендаций EULAR были минимальными и не приводили к значительной перестройке структуры кардиоваскулярного риска у больных РА. Была обнаружена сильная корреляционная связь риска SCORE при РА с уровнем С-РБ (r=0,9, p=0,03), что совпадает с данными в общей популяции (Blankenberg S. et al., 2006).

Хотя большинство больных РА имели относительно невысокий уровень абсолютного риска, большая распространенность бессимптомного поражения кардиоваскулярной системы при РА по сравнению с группой контроля предполагает высокий дополнительный риск КВЗ. Действительно, поражение органов-мишеней (ПОМ) как один из основных компонентов дополнительного риска было обнаружено у большинства (85,4%) больных РА. В структуре ПОМ чаще всего отмечалась гипертрофия ЛЖ в сочетании с увеличением ТИМ (56%), реже – только гипертрофия ЛЖ (20%), еще реже (17%) – увеличение ТИМ без ПОМ другой локализации. Сочетание  гипертрофии ЛЖ, увеличения ТИМ и повышение уровня креатинина крови (в пределах 115-130 мкмоль/л у мужчин и 107-124 мкмоль/л у женщин) обнаружено у 5% больных РА. Реже (у 1% больных) встречалось изолированное повышение уровня креатинина крови и сочетание повышения креатинина с гипертрофией ЛЖ (1% больных). Немаловажно, что даже у пациентов с РА, не имеющих АГ, поражение 1 или 2 органов-мишеней присутствовало в большинстве (79%) случаев. При наличии АГ доля больных РА с ПОМ увеличивалась до 91,7%, что было выше, чем у больных РА без АГ, с пограничной статистической значимостью различий (2=3,24, p=0,07). У больных РА с ПОМ по сравнению с пациентами без ПОМ выше уровень систолического (р=0,03) и диастолического АД (р=0,009). Это свидетельствует о независимом вкладе АГ в формирование ПОМ при РА (Panoulas V.F. et al., 2010), а также о существенной роли хронического аутоиммунного воспаления в развитии бессимптомного ПОМ в отсутствие АГ. Действительно, больные РА с поражением >1 органа-мишени чаще имели эрозивный РА (p=0,04), более высокую СОЭ (p=0,04), большую продолжительность РА (p=0,02), в большем проценте случаев находились на терапии преднизолоном (p=0,009) и в течение более продолжительного времени получали базисную терапию (p=0,02).

На основании спектра факторов риска, уровня АД и данных о ПОМ при РА были определены категории дополнительного кардиоваскулярного риска. Лишь 3,2% больных РА имели риск, сравнимый с общепопуляционным, в то время как 20,9% больных имели умеренный дополнительный риск, а 62,2% больных – высокий дополнительный риск КВЗ. Таким образом, в результате реклассификации доля больных с высоким кардиоваскулярным риском возросла с 5,7% (по данным риска SCORE/EULAR) до 62,2% лиц, т.е. были реклассифицированы более 50% пациентов. Ценность рекомендаций Европейского общества кардиологов 2007 для реклассификации больных из групп умеренного и высокого риска была ранее продемонстрирована в общей популяции (Gomez Marcos M.A. et al., 2011) и среди больных АГ, где процент реклассифицированных больных был эквивалентен таковому в нашем исследовании (50%) (Cuspidi C. et al., 2002). По нашим данным, умеренный и высокий дополнительный риск КВЗ чаще отмечался у больных РА с нарушением ЭЗВД по сравнению с пациентами с РА с нормальной ЭЗВД (2=4,1; р=0,04 и 2=12,4; р=0,0004, соответственно). Умеренный дополнительный риск чаще отмечался у молодых пациентов (43,5%) и у больных с давностью заболевания <1 года, а высокий дополнительный риск – у лиц среднего возраста (77,4%) и у больных с давностью заболевания >10 лет (2=13,47; р=0,0002). Это согласуется с мнением рабочей группы EULAR, которая признала длительность анамнеза РА >10 лет как один из критериев высокого риска КВЗ (Peters M.J. et al., 2010). Необходимость учитывать ПОМ при определении кардиоваскулярного риска поддерживается рядом авторов (van Sijl A.M. et al., 2010; Gonzalez-Juanatey C. et al., 2009; Gonzalez-Gay M.A. et al., 2008), однако доказательств в пользу включения ранних маркеров атеросклеротического поражения в модель кардиоваскулярного риска с позиций доказательной медицины недостаточно (Okwuosa T.M. et al., 2011). Это можно объяснить недостатком данных проспективных исследований, посвященных изучению прогностической ценности суррогатных конечных точек для развития КВЗ при РА (van Sijl A.M. et al., 2010).

Для оценки фактического риска и выявления предикторов кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий в рамках настоящего исследования проводилось наблюдение когорты больных (n=124) в течение 5 лет. Средняя продолжительность наблюдения составила 4,7 лет. За время наблюдения 15 больных РА достигли конечных точек: произошли 6 кардиоваскулярных событий (ИБС, стенокардия напряжения с развитием ОИМ у 4 больных, в 2 случаях осложненного ХСН), 4 цереброваскулярных события (транзиторная ишемическая атака у 1 больного и ишемический инсульт у 3 больных) и 5 смертельных исходов от КВЗ. Результаты анализа выживаемости больных РА до достижения конечных точек изображены в виде кривых Каплана-Майера на рисунке 3.

Рисунок 3А прицельно детализирует участок 0,87–1,01 вертикальной шкалы. Из рисунков 3 и 3А видно, что 7 кардио- и/или цереброваскулярных событий произошли в пределах 2 лет от начала наблюдения, остальные – в интервале от 2,5 до 5 лет. Выживаемость без кардио- и/или цереброваскулярных заболеваний достоверно снижалась за период наблюдения (p<0,001), что продемонстрировано в виде обратной экспоненциальной зависимости на рисунке 3A. Таким образом, вероятность развития кардиоваскулярных и/или цереброваскулярных событий у больных РА в течение 5 лет составила 12%. При этом, вероятность кардиоваскулярных событий составила 9% (из них вероятность фатальных кардиоваскулярных событий – 4%), а вероятность цереброваскулярных событий – 3%. Вероятность выживаемости без кардио-и/или цереброваскулярных событий к концу срока наблюдения составила 88%. Время выживаемости до кардио- и/или цереброваскулярного события в наблюдаемой группе варьировало от 6 месяцев до 5 лет, медиана выживаемости составила 2 года (интерквартильный размах: 1–4 года). Наши данные о частоте развития кардиоваскулярных событий при РА сопоставимы с исследованием M.R. Evans с соавт., в котором на большой когорте больных РА (n=636), наблюдаемых более 3 лет, кардиоваскулярные события были зафиксированы у 11% больных (Evans M.R. et al., 2011).

Рис. 3. Время (в годах) до конечных точек (кардио и/или цереброваскулярных событий) у больных РА

Больные РА, у которых отмечены кардио- и/или цереброваскулярные события, имели достоверно более высокий риск SCORE (в среднем, 2,9±3,8, риск варьировал от 1% до 13%) по сравнению с больными без неблагоприятных событий, у которых риск варьировал от <1% до 8% (в среднем, 0,5±1,04, p<0,0001). При этом риск SCORE достоверно коррелировал с фактическим риском КВЗ (r=0,38, p<0,0001). Однако, фактический риск фатальных КВЗ у больных РА значительно превышал ожидаемый (оцененный по шкале SCORE и SCORE/EULAR) и эта закономерность была более выражена у мужчин, чем у женщин. Так, фактический риск фатальных КВЗ у мужчин с РА уже в течение 5 лет наблюдения составил 24% против ожидаемого в этой подгруппе больных риска SCORE=3,4% и SCORE/EULAR=5%. У женщин фактический риск фатальных кардиоваскулярных событий был существенно ниже, чем у мужчин, и составил 0,9% против ожидаемого риска SCORE=0,3% SCORE/EULAR=0,5%. Эти данные свидетельствуют о значительной недооценке риска КВЗ у больных РА молодого и среднего возраста, в особенности у мужчин. Все пациенты, имеющие неблагоприятные исходы, относились к категориям дополнительного риска, превышающего общепопуляционный (13 больных относились к группе высокого дополнительного риска, 1 – умеренного и 1 – очень высокого дополнительного риска КВЗ).

Больные РА с кардио- и/или цереброваскулярными событиями отличались от больных РА без неблагоприятных событий по ряду признаков: они были старше (p=0,018), чаще были лицами мужского пола (p<0,00001), имели большую продолжительность РА (p=0,036) и более выраженные нарушения функции суставов (p=0,008), чаще были курильщиками (p<0,00001), имели большую ТИМ (p=0,003) и в 90% случаев имели АСБ в сонных артериях (p<0,0001), а также более длительно получали базисную терапию (p<0,001). Наличие АСБ в сонных артериях (ОШ 1,3; 95% ДИ 1,03–1,6), низкая объемная скорость кровотока в плечевой артерии (Q) в реакции ЭЗВД (ОШ 0,8; 95% ДИ 0,7–0,9) и нарушение сосудистой реактивности в реакции ЭНЗВД (ОШ 1,6; 95% ДИ 1,3–1,9) при исходном обследовании, а также мужской пол (ОШ 1,6; 95% ДИ 1,4–1,9) являлись предикторами развития кардио- и/или цереброваскулярных событий у больных РА в ближайшие 5 лет (рис. 4).

Рис. 4. Прогностическая ценность раннего атеросклеротического поражения сосудов для развития кардио- и/или цереброваскулярных событий у больных РА в течение ближайших 5 лет.

Ассоциация ТИМ сонных артерий с риском неблагоприятных событий имела пограничную статистическую значимость (p=0,09) и становилась достоверной при ТИМ>1,2 мм (ОШ 3,04; 95% ДИ 1,01–9,1). Эти данные совпадают с результатами проспективного исследования Evans M.R. (Evans M.R. et al., 2011), где была обозначена неблагоприятная прогностическая роль мужского пола, наличия АСБ и более выраженного суставного синдрома в развитии КВЗ при РА. В нашем исследовании выживаемость без кардио- и/или цереброваскулярных событий была ниже в группе больных РА с АСБ по сравнению с РА без АСБ (лог-ранговый тест: p=0,0002) (рис. 5). В дополнение к установленным Evans M.R. ассоциациям между признаками каротидного атеросклероза с КВЗ при РА мы также выявили роль нарушений сосудистой реактивности (низкая объемная скорость кровотока в плечевой артерии в реакции ЭЗВД и нарушение сосудистой реактивности в реакции ЭНЗВД) как прогностически неблагоприятных факторов КВЗ при РА. Так, ЭНЗВД<25% была ассоциирована с увеличением риска неблагоприятных событий у больных РА в ближайшие 5 лет (ОШ 1,6; 95% ДИ 1,3–1,9) и достоверно более низкой выживаемостью без кардио- и/или цереброваскулярных событий (лог-ранговый тест: p=0,005).

Рис. 5. Выживаемость без кардио- и/или цереброваскулярных событий у больных РА с АСБ (сплошная линия) по сравнению с РА без АСБ (линия-штрих)

Кроме того, нами впервые установлена неблагоприятная прогностическая роль структурных изменений сердца: наличия концентрической гипертрофии ЛЖ (ОШ 2,4; 95% ДИ 1,1–5,6), увеличения диаметра (D) корня аорты (ОШ 1,3; 95% ДИ 1,04–5,5) и легочной артерии (ОШ 1,7; 95% ДИ 1,03–5,9) и повышения среднего давления (Pср.) в легочной артерии (ОШ 1,7; 95% ДИ 1,1–5,6) в отношении 5-летнего риска кардио- и/или цереброваскулярных исходов у больных РА (все p<0,05) (рис. 6). При этом среди больных РА с концентрической гипертрофией ЛЖ вероятность неблагоприятных событий была наивысшей у курящих пациентов (p=0,001), у пациентов с абдоминальным ожирением (p=0,03) и у больных с более высоким уровнем С-РБ (p=0,04), что свидетельствует о модифицирующей роли этих факторов в отношении кардиоваскулярного риска у больных РА с концентрической гипертрофией ЛЖ. Таким образом, результаты проспективного исследования свидетельствуют о прогностической ценности бессимптомных кардиоваскулярных нарушений для определения риска кардио- и/или цереброваскулярных событий у больных РА, что обосновывает необходимость учета этих показателей при оценке кардиоваскулярного риска в этой категории больных.

Рис. 6. Прогностическая ценность изменений миокарда левого желудочка, аорты и легочной артерии как предикторов развития кардио- и/или цереброваскулярных событий у больных РА в течение ближайших 5 лет.

Примечание: КДР ЛЖ – конечный диастолический размер ЛЖ, КСР ЛЖ – конечный систолический размер ЛЖ, ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки, ТЗСЛЖ – толщина задней стенки ЛЖ.

Наши наблюдения о значимости вклада хронического аутоиммунного воспаления в развитие КВЗ при РА, полученные в Российской когорте больных, подкреплены результатами популяционного ретроспективного анализа Американской когорты больных РА. В частности, мы изучали предикторы ХСН, одной из широко распространенных и наименее изученных КВЗ при РА (Davis J.M. et al., 2008). Диагноз ХСН устанавливали в соответствии с Фрамингемскими критериями ХСН (Ho K.K. et al., 1993; Mosterd A. et al., 1997). Показано, что серопозитивность по РФ (соотношение рисков [СР] 1,6; 95% ДИ 1,001–2,5), ускоренное СОЭ в дебюте РА (СР 1,6; 95% ДИ 1,2–2,0) и постоянно высокая СОЭ (СР 2,1; 95% ДИ 1,2–3,5), а также наличие тяжелых внесуставных проявлений РА (СР 3,1; 95% ДИ 1,9–5,1) независимо ассоциированы с риском ХСН. Это соответствует данным литературы (Maradit-Kremers H. et al., 2007; Wolfe F., Michaud K., 2004; Turesson C. et al., 2007) и подтверждает гипотезу о роли хронического аутоиммунного воспаления в развитии ХСН (Yndestad A. et al., 2007). В литературе отсутствует единое мнение о связи продолжительности анамнеза РА с развитием ХСН (Gonzalez-Gay M.A. et al, 2005; Setoguchi S., 2009). Акцентируя роль ранних нарушений и активного воспаления в начале заболевания, мы показали, что больные с ранним РА (анамнез <1 года) были вдвое более склонны к развитию ХСН, чем больные с длительностью анамнеза РА >1 года (СР 2,0; 95% ДИ 1,1–3,8). Эти данные дополнительно свидетельствуют о независимой роли РА в развитии ХСН. Модифицирующая роль фармакотерапии РА в развитии ХСН продемонстрирована следующими ассоциациями: прием метотрексата был ассоциирован со снижением риска ХСН в 2 раза (СР 0,5; 95% ДИ 0,3–0,9), а прием глюкокортикоидов – с 2-кратным увеличением риска ХСН при РА (СР 2,0; 95% ДИ 1,3–3,2). Это соответствует представлениям о благоприятном влиянии базисной терапии, в частности метотрексата на риск КВЗ, включая ХСН при РА, что, по-видимому, связано с эффективным контролем воспалительной активности и, возможно, фармакологическими особенностями метротрексата как болезнь-модифицирующего препарата (Westlake, S.L., et al., 2010). Неблагоприятный эффект глюкокортикоидов в отношении риска ХСН при РА совпадает с данными других авторов (Davis J.M. et al., 2007). Интересно, что прием комбинации этих препаратов не был ассоциирован с риском ХСН в нашем исследовании (СР 0,8; 95% ДИ 0,3–2,0), что предполагает возможность фармакологической модификации неблагоприятного эффекта преднизолона в отношении риска ХСН при РА. Среди традиционных факторов риска отягощенный семейный анамнез по КВЗ (СР 1,6; 95% ДИ 1,03–2,6) и наличие в анамнезе ИБС (СР 2,3; 95% ДИ 1,4–3,6) и коронарной реваскуляризации (СР 2,3; 95% ДИ 1,3–3,97) были предикторами ХСН при РА.

До сих пор недостаточно изучена роль липидов в развитии КВЗ при РА. В эпидемиологическом ретроспективном исследовании когорты больных из США мы впервые раскрыли прогностическую значимость взаимосвязи показателей воспаления и липидного спектра крови в отношении риска кардиоваскулярных событий. Нами показана парадоксальная ассоциация уровня липидов с риском КВЗ: более низкие уровни ОХС и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) ассоциированы с повышением риска неблагоприятных кардиоваскулярных событий. Так, при уровне ОХС<4 ммоль/л риск КВЗ возрастал в 3,3 раза при снижении  ОХС на каждые 1,0 ммоль/л (95% ДИ 1,5–7,2). В то же время при уровне ОХС4 ммоль/л значимого повышения уровня риска КВЗ не наблюдалось (p=0,57). Сходная ассоциация была обнаружена для ЛПНП, когда при уровне ЛПНП<2 ммоль/л наблюдалась тенденция к увеличению риска КВЗ, которая, однако, не достигала статистической значимости (СР 2,6 на 1 ммоль/л снижения ЛПНП, 95% ДИ 0,8–7,8, p=0,10), а при уровне ЛПНП>2 ммоль/л тенденции к повышению риска КВЗ отмечено не было (p=0,76). При этом риск КВЗ существенно повышался с нарастанием воспалительной активности (в частности, при увеличении СОЭ>30 мм/ч). Так, среди пациентов, имеющих СОЭ>30 мм/ч, риск КВЗ был выше у больных с ЛПНП<2 ммоль/л, чем у пациентов с ЛПНП>2 ммоль/л. Больные РА с показателем СОЭ>30 мм/ч и соотношением ОХС к уровню липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) = 2 имели более высокий риск КВЗ, чем больные с индексом ОХС/ЛПВП=4. Напротив, уровень риска КВЗ у больных с индексом ОХС/ЛПВП=6 был ниже, чем таковой у пациентов с индексом ОХС/ЛПВП=4. Аналогичная зависимость установлена для показателей С-РБ: больные с С-РБ>25 мг/л и низким индексом ОХС/ЛПВП имели более высокий риск КВЗ, чем больные с высоким индексом ОХС/ЛПВП (p=0,02). Сходные данные получены и для индекса ЛПНП/ЛПВП.

Наши результаты дополняют гипотезу о парадоксальной ассоциации низкого уровня липидов с высоким риском КВЗ и смертности при РА и некоторых других заболеваниях (Horwich T.B. et al., 2002; Rauchhaus M. et al., 2003). Это свидетельствует о важной модифицирующей роли воспаления в отношении традиционных факторов риска, в частности, липидов крови при РА, что приводит к дальнейшему повышению риска КВЗ. Таким образом, на примере «липидного парадокса» нами показано, что кардиоваскулярные нарушения при РА являются, по-видимому, результирующей влияния персистирующего аутоиммунного воспаления и метаболических нарушений и должны рассматриваться как мультифакториальная патология. Более того, такие комплексные взаимодействия предполагают, что интерпретация факторов кардиоваскулярного риска при РА отличается от традиционной (Preiss D., Sattar N., 2009), что в некоторой степени объясняет причины значительной недооценки кардиоваскулярного риска у больных РА. Неэффективность традиционной оценки риска КВЗ при РА предполагает необходимость разработки специальных шкал риска для больных РА, однако такие инструменты оценки кардиоваскулярного риска при РА пока не созданы.

Обобщая результаты данного исследования, мы рекомендуем следующий последовательный алгоритм определения и контроля уровня кардиоваскулярного риска у больных РА без клинических проявлений КВЗ, позволяющий в процессе скрининга на основании анализа факторов риска оценить вероятность функциональных нарушений (патология сосудистой реактивности) с целью направления больных для последующего ультразвукового исследования сердца и сосудов с оценкой ТИМ сонных артерий, ИММЛЖ и диастолической функции ЛЖ. В результате комплексного обследования ПОМ возможно определение лиц с высоким уровнем кардиоваскулярного риска. После коррекции модифицируемых факторов риска из числа традиционных факторов риска и характеристик РА возможна переоценка кардиоваскулярного риска (рис. 7).

Рис. 7. Алгоритм определения и контроля уровня КВР при РА.

ВЫВОДЫ

  1. Более чем половина (56%) больных РА имеют нарушения сосудистой реактивности в виде снижения эндотелий-зависимой вазодилатации и развития вазоспастических реакций на фоне высокой воспалительной активности заболевания. Факторами, ассоциированными с  нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации при РА, являются мужской пол и наличие эрозивного артрита.
  2. Изменения сосудистой реактивности при РА ассоциированы с нарушениями оксидантного статуса с повышением МДА и NOx плазмы, а также усиленной десквамацией эндотелиоцитов, развитием синдрома гипервязкости крови и снижением оксигенации тканей по мере нарастания активности воспалительного процесса.
  3. Повышенная жесткость сосудистой стенки выявлена у 1/3 пациентов с РА: 35,5% больных имели ЛБИ>1,5 и у 26,3% больных отмечено повышение СРПВ. Снижение эластичности артерий при РА связаны с более старшим возрастом, длительным анамнезом РА, наличием АГ и/или гиперхолестеринемии, а также с нарушениями сосудистой реактивности и присутствием АСБ в сонных артериях.
  4. Признаки атеросклеротических изменений сонных артерий в виде увеличения ТИМ отмечены у большинства (78,9%) больных РА, что сопровождалось наличием АСБ в сонных артериях у 30,6% больных. Характерным было одностороннее расположение АСБ в устье внутренней сонной артерии и наличие некальцинированных АСБ со стенозом <10%. Факторами, ассоциированными с атеросклеротическим поражением сонных артерий при РА, являются более старший возраст, длительный анамнез РА, выраженный суставной синдром, наличие эрозивного артрита, АГ, дислипидемии и/или гиперурикемии.
  5. Гипертрофия левого желудочка, в структуре которой преобладала концентрическая гипертрофия, обнаружена у 72,4% больных РА и сопровождалась ремоделированием аорты и легочной артерии. Гипертрофия ЛЖ ассоциирована с более старшим возрастом, внесуставными проявлениями РА и серопозитивностью по РФ; сопряжена с комплексом структурно-функциональных нарушений сосудов, признаками ДД и снижением общей антиоксидантной активности плазмы, что позволяет рассматривать структурную перестройку кардиоваскулярной системы при РА как единый патологический процесс.
  6. Диастолическая дисфункция ЛЖ при нормальной фракции выброса регистрировалась у 33% больных РА, была обусловлена нарушениями трансмитрального кровотока и имела преимущественно легкую степень тяжести (у 24% больных). Нарушения диастолической функции при РА в половине случаев сочетаются с гипертрофией ЛЖ, преимущественно с концентрической гипертрофией ЛЖ, и ассоциированы со снижением объемного кровотока в плечевой артерии. Частота встречаемости и тяжесть ДД при РА в Российской когорте эквивалентны таковым в популяционной когорте США. Факторами риска ДД по данным совместного исследования когорт России и США являются характеристики РА (серопозитивность по РФ и уровень ИЛ-6) и традиционные факторы риска (индекс талия-бедро и возраст больных).
  7. Структурно-функциональные изменения ЛЖ при РА сочетались в 1/3 случаев с бессимптомным перикардитом, в 3/4 – с изменением аорты и клапанов сердца. Поражение аортального и митрального клапанов были гемодинамически незначимыми и проявлялись чаще в виде недостаточности митрального клапана 1 степени, реже – в виде недостаточности аортального клапана 1 степени. Наиболее характерными были фиброз полулуний аортального клапана и уплотнение створок митрального клапана.
  8. Абсолютный кардиоваскулярный риск по традиционной шкале SCORE и по шкале SCORE в модификации EULAR, был низким или умеренным (<5%) у большинства пациентов с РА (95,2% и 94,3%, соответственно). При этом лишь у 3,2% больных РА риск был сравним с общепопуляционным, в то время как большинство больных РА имели умеренный (20,9%) или высокий (62,2%) дополнительный риск, ассоциированный с длительным анамнезом РА и обусловленный высокой распространенностью АГ, других факторов риска и поражением органов-мишеней.
  9. Вероятность развития кардиоваскулярных и/или цереброваскулярных событий у пациентов с РА в течение 5 лет составила 12% (из них, вероятность кардиоваскулярных событий – 8%), а вероятность выживаемости без кардио- и/или цереброваскулярных событий к концу срока наблюдения – 88%. Медиана выживаемости до кардио- или цереброваскулярного события составила 2 года.
  10. Фактический риск кардиоваскулярной патологии при РА значительно превышает ожидаемый, что подтверждает неточность существующих методик оценки кардиоваскулярного риска у больных РА. Мужской пол, наличие АСБ в сонных артериях, низкая объемная скорость кровотока в плечевой артерии, ЭНЗВД <25%, наличие концентрической гипертрофии ЛЖ, увеличение диаметра корня аорты и легочной артерии, а также повышение среднего давления в легочной артерии являются предикторами развития кардио- и/или цереброваскулярных событий у больных РА в течение ближайших 5 лет.
  11. По данным ретроспективного эпидемиологического анализа, факторами риска развития ХСН у больных РА являются серопозитивность по РФ, ускоренное СОЭ, наличие тяжелых внесуставных проявлений РА и прием глюкокортикостероидов. Применение метотрексата ассоциировано со снижением риска ХСН в 2 раза. Среди традиционных факторов риска наличие отягощенного семейного анамнеза по КВЗ и указания в анамнезе на коронарную болезнь сердца значимо ассоциированы с риском ХСН при РА.
  12. Ассоциация уровня липидов с риском КВЗ при РА пародоксальна: более низкие уровни общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности сопряжены с повышением риска неблагоприятных кардиоваскулярных событий при высокой воспалительной активности РА («липидный парадокс»). Эти результаты предполагают, что интерпретация факторов риска при РА отличается от традиционной, и объясняют причины значительной недооценки кардиоваскулярного риска у больных РА.
  13. На основании клинико-инструментальных данных и результатов эпидемиологического исследования факторов риска кардиоваскулярной патологии у больных РА разработан алгоритм определения и контроля уровня кардиоваскулярного риска при РА, позволяющий на основании профиля факторов риска и наличия бессимптомных структурно-функциональных нарушений сердца и сосудов выделить среди больных РА группу с потенциально высоким риском КВЗ. 

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Больным РА, начиная с дебюта заболевания, показано обследование в отношении наличия признаков бессимптомных кардиоваскулярных нарушений с целью выделения групп высокого риска сердечно-сосудистых осложнений.
  2. Для усовершенствования лабораторной диагностики эндотелиальной дисфункции при РА рекомендуется использовать оригинальный способ приготовления препаратов десквамированных эндотелиальных клеток периферической крови (Патент № 2309752) и определять концентрацию десквамированных эндотелиальных клеток в цельной крови (Патент № 2338192).
  3. Следует учитывать ассоциацию степени тяжести нарушений сосудистой реактивности у пациентов с РА в пробе с реактивной гиперемией с выраженностью воспаления и выделять следующие виды нарушений ЭЗВД по мере нарастания воспалительной активности: 1) снижение вазодилатации (<10% от исходного диаметра плечевой артерии), 2) отсутствие реакции (неизменный диаметр артерии), 3) парадоксальную реакцию плечевой артерии на реактивную гиперемию (вазоспазм) (Патент № 2386386).
  4. При выявлении нарушения сосудистой реактивности при РА необходимо проводить углубленное ультразвуковое исследование сердца и сосудов с оценкой ТИМ, ИММЛЖ и диастолической функции ЛЖ для более полной картины поражения органов-мишеней и определения уровня кардиоваскулярного риска. 
  5. Для ранней диагностики гипертрофии миокарда левого желудочка у больных РА рекомендуется рассчитывать прогностическое значение ИММЛЖ на основании показателей СРПВ по сосудам эластического типа, уровня ОХС и индекса DAS 28 (Патент № 2429785).
  6. При интерпретации профиля традиционных факторов кардиоваскулярного риска у больных РА следует учитывать, что высокая воспалительная активность играет ведущую роль и может приводить к повышению уровня кардиоваскулярного риска даже при относительно благоприятном профиле факторов риска. 
  7. Для более адекватной оценки кардиоваскулярного риска при РА в дополнение к информации, полученной при использовании шкалы SCORE, рекомендуется учитывать активность РА и характер бессимптомных кардиоваскулярных нарушений в соответствии с алгоритмом определения и контроля уровня кардиоваскулярного риска.
  8. При наличии у пациента с РА одного или более из следующих факторов риска (мужской пол, наличие АСБ в сонных артериях, низкая объемная скорость кровотока в плечевой артерии, ЭНЗВД <25%, наличие концентрической гипертрофии ЛЖ, увеличение диаметра корня аорты и легочной артерии, повышение среднего давления в легочной артерии) следует считать высоким уровень риска развития кардио- и/или цереброваскулярных событий в ближайшие 5 лет.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Омельяненко М.Г., Мясоедова Е.Е., Арсеничева О.В., Крупина А.В. Медикаментозная коррекция эндотелиальной дисфункции при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. Том 3. №2. с. 4952.
  2. Мясоедова Е.Е., Омельяненко М.Г. Маркеры эндотелиальной дисфункции при различных вариантах течения ишемической болезни сердца. // Паллиативная медицина и реабилитация. – 2005. – №2. – с. 13.
  3. Мясоедова Е.Е., Омельяненко М.Г., Святова Н.Д., Мясоедова С.Е. Особенности артериальной гипертензии при ревматоидном артрите. // Материалы II Всероссийской научно-практической конференции “Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога”. – Москва, 2006. – с.59.
  4. Мясоедова С.Е., Кожевникова Е.А., Корягина Н.В., Сурикова Е.А., Мясоедова Е.Е. Эпидемиология суставного синдрома среди городского населения. // Научно-практическая ревматология. – 2006. – №2. – с. 99.
  5. Мясоедова Е.Е., Мясоедова С.Е., Омельяненко М.Г., Святова Н.Д., Обжерина С.В., Афанасьева И.П. Факторы кардиоваскулярного риска и особенности ремоделирования миокарда левого желудочка у больных ревматоидным артритом. // Актуальные проблемы  ревматологии: Материалы шестой Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии. –  Петрозаводск, 2006. –  С. 136–139.
  6. Мясоедова Е.Е. Артериальная гипертония и гипертрофия левого желудочка при ревматоидном артрите. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов “От диспансеризации к высоким технологиям”. – «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». – Москва, 2006. – Том 5. – №6 (Прил. №1). – с. 253.
  7. Мясоедова Е.Е., Мясоедова С.Е., Обжерина С.В., Омельяненко М.Г., Ндоуми М.Т. Эндотелиальная дисфункция и риск сердечно-сосудистых осложнений при ревматоидном артрите // Сборник материалов I Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». –  Москва, 2006. – с. 147.
  8. Мясоедова Е.Е., Мясоедова С.Е., Обжерина С.В., Омельяненко М.Г., Святова Н.Д., Акайзин Э.С., Ндоуми М.Т., Афанасьева И.П. Значение эндотелиальной дисфункции при ревматоидном артрите // Медицинский академический журнал. Прил. – 2006. – Том 7. – №1. – с. 72–73. 
  9. Miasoedova E.E., Miasoedova S.E., Shostak N.A., Obzerina S.V., Svyatova N.D. Cardiovascular risk in young patients with rheumatoid arthritis: role of inflammation. // Hypertension. – 2006. – Vol. 52 (4). – p. 753–754.
  10. Miasoedova E.E., Omelyanenko M.G., Svyatova N.D., Miasoedova S.E. Cardiovascular remodeling and arterial hypertension in rheumatoid arthritis: predisposing conditions and risk factors. // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. – 2006. – Vol. 40(6). – p. 953–954.
  11. Мясоедова С.Е., Кожевникова Е.А., Корягина Н.В., Сурикова Е.А., Мясоедова Е.Е. Распространенность суставных жалоб среди населения г. Иванова. // Научно-практическая ревматология. 2006. № 2. с. 1821.
  12. Мясоедова Е.Е., Мясоедова С.Е., Обжерина С.В., Омельяненко М.Г., Ндоуми М.Т., Святова Н.Д., Акайзин Э.С., Томилова И.К., Кадыкова Е.Л. Особенности дисфункции эндотелия у лиц с ревматоидным артритом и артериальной гипертонией // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и ассоциированные состояния». –  Москва, 2006. – с. 57–58.
  13. Корягина Н.В., Мясоедова Е.Е. Особенности артериальной гипертонии и факторы кардиоваскулярного риска при ревматоидном артрите в возрастном аспекте. // Материалы II научно-практической конференции cтудентов и молодых ученых с международным участием им. И.В. Завадского «Терапия: вчера, сегодня, завтра» – Ростов на Дону, 2007. – с. 43–45.
  14. Корягина Н.В., Мясоедова С.Е., Мясоедова Е.Е. Качество жизни больных ревматоидным артритом с сопутствующей артериальной гипертонией в возрастном аспекте. // Клиническая геронтология: научно-практический журнал. 2007. №9. с. 62.
  15. Мясоедова Е.Е., Мясоедова С.Е., Обжерина С.В., Святова Н.Д. Значение ранней диагностики сердечно-сосудистых нарушений при ревматоидном артрите. // Сборник научных работ IV Конференции с международным участием «Диагностика в клинической медицине» – Москва, 2007. – с. 6.
  16. Мясоедова Е.Е., Мясоедова С.Е., Обжерина С.В., Святова Н.Д. Характеристика распространенности атеросклеротического поражения сонных артерий у больных ревматоидным артритом  //  Сборник материалов II Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». – Москва, 2007. – с. 161.
  17. Мясоедова С.Е., Мясоедова Е.Е., Ндоуми М.Т., Обжерина С.В. Кардиоваскулярный риск у больных ревматоидным артритом с сопутствующей артериальной гипертонией. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии». – Казань, 2007. – c. 42.
  18. Мясоедова Е.Е. Характеристика состояния эндотелия и миокарда левого желудочка у больных ревматоидным артритом. // Материалы научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки – 2007». – Иваново, 2007. – c. 42.
  19. Мясоедова Е.Е. Характеристика диастолической функции левого желудочка у пациентов с ревматоидным артритом. // Материалы II Международной Пироговской научной медицинской конференции. – Вестник РГМУ. – 2007. – №2 (55). – c. 40.
  20. Мясоедова Е.Е., Андрианова М.А., Богданец И.А., Потемина Т.А. Характеристика структурно-функциональных нарушений миокарда левого желудочка у пациентов с ревматоидным артритом. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки». – Москва, 2007. – с. 13.
  21. Мясоедова Е.Е., Омельяненко М.Г. Метод приготовления препаратов десквамированных эндотелиоцитов периферической крови. // Бюллетень федерального государственного учреждения «Федеральный институт промышленной собственности Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам». – 2007. – Том 22(1). – с. 30.
  22. Мясоедова Е.Е., Обжерина С.В., Мясоедова С.Е., Святова Н.Д. Дисфункция эндотелия как фактор патогенеза ремоделирования сердца и сосудов при ревматоидном артрите. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки». –  Москва, 2007. –  с. 12–13. 
  23. Мясоедова Е.Е., Мясоедова С.Е., Обжерина С.В.,  Пахрова О.А., Гринева М.Р. Нарушения реологии и эндотелиальная дисфункция при ревматоидном артрите // VI международная конференция «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)». –  Ярославль, 2007. –  с. 72.
  24. Мясоедова Е.Е., Мясоедова С.Е., Обжерина С.В., Омельяненко М.Г., Святова Н.Д., Акайзин Э.С., Томилова И.К., Ндоуми Т.М. Эндотелиальная дисфункция и кардиоваскулярный риск при ревматоидном артрите // Вестник РГМУ.   2007.   № 4 (57). с. 1418.
  25. Мясоедова Е.Е.,  Мясоедова С.Е., Омельяненко М.Г. Обжерина С.В. Структурно-функциональные особенности миокарда левого желудочка и эндотелиальная дисфункция при ревматоидном артрите в зависимости от наличия артериальной гипертонии // Научно-практическая ревматология.   2007.   № 3. с.  1520.
  26. Мясоедова Е.Е., Мясоедова С.Е., Обжерина С.В., Святова Н.Д. Структурно-функциональные особенности поражения сердца при ревматоидном артрите // Вестник Российской Военно-медицинской академии. – 2007. – № 2 (18). – с. 88–89.
  27. Мясоедова Е.Е., Мясоедова С.Е., Ндоуми Т.М. Гендерные особенности развития гипертрофии миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. – № 4 (Прил. 2.). – с. 10–11.
  28. Myasoedova E., Myasoedova S., Ndoumi T.M. Gender peculiarities of left-ventricular myocardium hypertrophy in patients with essential hypertension. // European Journal of Cardiovascular Prevention & Rehabilitation. Suppl. EuroPrevent Congress. – Paris, France, 2008. – S18.
  29. Myasoedova E., Myasoedova S., Shostak N., Obzherina S., Svyatova N. Asymptomatic carotid atherosclerosis in rheumatoid arthritis: its frequency, role of inflammation and traditional cardiovascular risk factors in its development. // European Journal of Cardiovascular Prevention & Rehabilitation. Suppl. EuroPrevent Congress. – Paris, France, 2008. – S152.
  30. Myasoedova E., Myasoedova S., Shostak N., Obzherina S., Svyatova N. Inflammation exerts influence on myocardial structure and function in absence of concomitant cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis. // European Journal of Heart Falure. – 2008. – Suppl. 7. – p.125.
  31. Myasoedova E., Obzherina S., Svyatova N., Shostak N., Myasoedova S. Impaired endothelial reactivity is associated with left-ventricular myocardium hypertrophy in rheumatoid arthritis. // Annals of the Rheumatic Diseases. – 2008. – Vol. 67 (Suppl. 2). – p. 306.
  32. Myasoedova E., Obzherina S., Svyatova N., Shostak N., Myasoedova S. Obscured Carotid Atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis: frequency, contribution of inflammation and traditional cardiovascular risk factors. // Annals of the Rheumatic Diseases. – 2008. – Vol. 67 (Suppl.2). – p. 307.
  33. Myasoedova E., Obzherina S., Svyatova N., Shostak N., Myasoedova S. Myocardium state in patients with rheumatoid arthritis free from overt cardiovascular disease. // Annals of the Rheumatic Diseases. – 2008. – Vol. 67 (Suppl.2). – p. 602. Annual European Congress EULAR. – Paris, France, 2008.
  34. Мясоедова Е.Е., Мясоедова С.Е., Шостак Н.А., Обжерина С.В. Частота и предикторы развития бессимптомного атеросклероза сонных артерий при ревматоидном артрите. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи». – Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. – Том 7(6) (Прил. 1). – с. 259.
  35. Мясоедова Е.Е., Цейтлин Е.С., Асатрян К.В. Динамика структурно-функциональных изменений сердца и крупных сосудов при ревматоидном артрите. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи». – Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. – Том 7(6) (Прил. 1). – с.259.
  36. Мясоедова Е.Е., Ндоуми Т.М., Мясоедова С.Е. Функция эндотелия и ее особенности при артериальной гипертонии у мужчин и женщин молодого возраста. // Вестник новых медицинских технологий. 2008. Том XV. № 3. с. 5253.
  37. Мясоедова Е.Е., Мясоедова С.Е., Обжерина С.В., Святова Н.Д., Пахрова О.А., Гринева М.Р., Томилова И.К., Акайзин Э.С. Нарушения реологии и структурно-функциональное состояние артериальной стенки при ревматоидном артрите. // Вестник Ивановской медицинской академии. 2008.   Том 13. № 12. с.5054.
  38. Мясоедова Е.Е. If you think that prevention is expensive…try disease! (The motto of European summit for CVD prevention). // Вестник Ивановской медицинской академии. 2008.   Том 13. № 12. с. 7779.
  39. Мясоедова Е.Е., Андрианова М.А., Богданец И.А., Потемина Т.А., Асатрян А.В., Белов А.М. Гипертрофия миокарда левого желудочка и реполяризационные нарушения у больных ревматоидным артритом. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов 2007 «Кардиология без границ». – Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007 – Том 6. – №5. – с. 214.
  40. Богданец И.А., Мясоедова Е.Е. Личностные особенности, выраженность депрессии и качество жизни при ревматоидном артрите и сопутствующей артериальной гипертензии. // Сборник материалов V съезда ревматологов России. – Москва, 2009. – с.  21.
  41. Мясоедова Е.Е., Мясоедова С.Е. Ранний ревматоидный артрит (РА) и факторы кардиоваскулярного риска. // Сборник материалов V съезда ревматологов России. – Москва, 2009. – с. 75.
  42. Myasoedova E., Maradit Kremers H., Fitz-Gibbon P., Crowson C.S., Therneau T.M., Gabriel S.E. Lipid Profile Improves With the Onset of Rheumatoid Arthritis (RA). // Annals of the Rheumatic Diseases. – 2009. – Vol. 68 (Suppl.3). – p.78.
  43. Myasoedova E., Crowson C.S., Turesson C., Gabriel S.E., Matteson E.L. Disappearing Act? Trends in the Extra-Articular Manifestations of Rheumatoid Arthritis (1995–2007). // Arthritis & Rheumatism. – 2009. – Vol. 60(10). – S18.
  44. Myasoedova E., Crowson C.S., Turesson C., Gabriel S.E., Matteson E.L. Mortality Impact of Extra-Articular Manifestations of Rheumatoid Arthritis: Observations From a Population-Based Patient Cohort. Arthritis & Rheumatism. – 2009. – Vol. 60(10). – S512.
  45. Crowson C.S., Myasoedova E., Davis J.M., Roger V.L., Karon B.L., Rodeheffer R.J., Therneau T.M., Gabriel S.E. Is Brain-Type Natriuretic Peptide (BNP) Associated with Left Ventricular Diastolic Dysfunction (LVDD) in Rheumatoid Arthritis (RA) Patients without Cardiovascular Disease (CVD)? Arthritis & Rheumatism. – 2009. – Vol. 60(10). – S357.
  46. Crowson C.S., Myasoedova E., Roger V.L., Rodeheffer R.J., Therneau T.M., Gabriel S.E. Do Rheumatoid Arthritis (RA) Patients without Cardiovascular Disease (CVD) Have More Metabolic Syndrome Than Subjects without RA? Arthritis & Rheumatism. – 2009. – Vol. 60(10). – S357.
  47. Crowson C.S., Myasoedova E., Roger V.L., Matteson E.L., Maradit Kremers H., Therneau T.M., Gabriel S.E. Are Rheumatoid Arthritis Patients Experiencing Less Coronary Heart Disease in Recent Years? Arthritis & Rheumatism. – 2009. – Vol. 60(10). – S20.
  48. Crowson C.S., Myasoedova E., Roger V.L., Matteson E.L., Maradit Kremers H., Therneau T.M., Gabriel S.E. Does the Framingham Score Underestimate Cardiovascular Risk in Rheumatoid Arthritis? Arthritis & Rheumatism. – 2009. – Vol. 60(10). – S264.
  49. Crowson C.S., Myasoedova E., Gregersen P.K., Therneau T.M., Gabriel S.E. What Is the Lifetime Risk of Rheumatoid Arthritis? Arthritis & Rheumatism. – 2009. – Vol. 60(10). – S271.
  50. Crowson C.S., Myasoedova E., Matteson E.L., Maradit Kremers H., Therneau T.M., Gabriel S.E. Has Survival Improved in Patients Recently Diagnosed with Rheumatoid Arthritis? Arthritis & Rheumatism. – 2009. – Vol. 60(10). – S437.
  51. Davis J.M., Knutson K.L., Strausbauch M.A., Crowson C.S., Myasoedova E., Therneau T.M., Gabriel S.E. Cytokine Response Profiling Identifies An Immunologic Signature of Myocardial Dysfunction in Rheumatoid Arthritis. // Arthritis & Rheumatism. – 2009. – Vol. 60(10). – S274.
  52. Петрова Е.В., Дмитриева Н.С., Мясоедова Е.Е., Мясоедова С.Е. Изменение жесткости сосудистой стенки и особенности нейровегетативной регуляции при ревматоидном артрите. // Вестник новых медицинских технологий. 2009. Том ХVI. № 2. с.7880.
  53. Корягина Н.В., Мясоедова Е.Е. Распространенность сердечно-сосудистой патологии при ревматоидном артрите. // Вестник Ивановской медицинской академии. 2009. Том 14. с.53.
  54. Мясоедова Е.Е., Мясоедова С.Е., Обжерина С.В. Бессимптомный атеросклероз сонных артерий и предикторы его развития при ревматоидном артрите. // Клиническая медицина. 2009. №7. с. 3741.
  55. Myasoedova E., Crowson C.S., Talley N.J., Gabriel S.E. Risk Factors associated with Lower Gastrointestinal Events in Rheumatoid Arthritis. // Annals of the Rheumatic Diseases. – 2010. – Vol. 69 (Suppl.3). – p. 515.
  56. Myasoedova E., Crowson C.S., Maradit Kremers H., Fitz-Gibbon P., Therneau T.M., Gabriel S.E. The impact of antirheumatic treatment on lipid profile in rheumatoid arthritis. // Annals of the Rheumatic Diseases. – 2010. – Vol. 69 (Suppl.3). – p. 677.
  57. Myasoedova E., Obzherina S., Svyatova S., Myasoedova S. Low peripheral hyperemic response is associated with left ventricular diastolic dysfunction in patients with rheumatoid arthritis in the absence of overt cardiovascular disease. // European Journal of Heart Failure. – 2010. – Vol. 9 (Suppl.1). – p. 1145.
  58. Повасарис Н.С., Петрова Е.В., Мясоедова Е.Е, Мясоедова С.Е. Эластические свойства сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом и динамика уровней артериального давления. // Научно-практическая ревматология. 2010. № 6. с. 5054.
  59. Myasoedova E., Gabriel S.E. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis: a step forward (Review). // Current Opinion in Rheumatology. 2010. Vol. 22(3). p. 342347.
  60. Myasoedova E., Crowson C.S., Maradit-Kremers H., Therneau T., Gabriel S.E. Is the incidence of rheumatoid arthritis rising? Results from Olmsted County, Minnesota, 19552007. Arthritis & Rheumatism. 2010. Vol. 62(6). p. 15761582.
  61. Myasoedova E., Crowson C.S., Maradit-Kremers H., Fitz-Gibbon P.D., Therneau T.M., Gabriel S.E. Total Cholesterol and LDL levels decrease before the onset of rheumatoid arthritis. // Annals of the Rheumatic Diseases. 2010. Vol. 69(7). p. 13101314.
  62. Liang K.P., Myasoedova E., Crowson C.S., Davis D.M., Roger V.L., Karon B.L., Borgeson D.D., Therneau T.M., Rodeheffer R.J., Gabriel S.E. Increased Prevalence of Diastolic Dysfunction in Rheumatoid Arthritis. // Annals of the Rheumatic Diseases. 2010. Vol. 69 (9). p. 16651670.
  63. Myasoedova E., Davis J.M., Crowson C.S., Gabriel S.E. Epidemiology of rheumatoid arthritis: rheumatoid arthritis and mortality. // Current Rheumatology Reports. 2010. Vol. 12(5). p. 379385.
  64. Повасарис Н.С., Петрова Е.В., Мясоедова Е.Е. Значение скорости распространения пульсовой волны и вариабельности ритма сердца в диагностике кардиоваскулярных нарушений при ревматоидном артрите. // Материалы V Национального конгресса терапевтов. – Москва, 2010. – с. 290.
  65. Crowson C.S., Matteson E.L., Myasoedova E., Michet C.J., Ernste F.C., Warrington K.J., Davis J.M., Hunder G.G., Therneau T.M., Gabriel S.E. The lifetime risk of adult-onset rheumatoid arthritis and other inflammatory autoimmune rheumatic diseases. // Arthritis & Rheumatism. 2011. Vol. 63(3). p. 633639.
  66. Maradit-Kremers H., Myasoedova E., Crowson C.S., Matteson E.L., Gabriel S.E. The Rochester Epidemiology Project: exploiting the capabilities of population-based research in the rheumatic diseases.// Rheumatology (Oxford). 2011. Vol. 50(1). p. 615.
  67. Borkhoff C.M., Wieland M.L., Myasoedova E., Ahmad Z., Welch V., Hawker G.A., Li L.C., Buchbinder R., Ueffing E., Beaton D., Cardiel M.H., Gabriel S.E., Guillemin F., Adebajo A.O., Bombardier C., Hajjaj-Hassouni N., Tugwell P. Reaching those most in need: A scoping review of interventions to improve health care quality for disadvantaged populations with osteoarthritis. // Arthritis Care and Research (Hoboken). 2011. Vol. 63(1). p. 3952.
  68. Crowson C.S., Myasoedova E., Davis J.M., Matteson E.L., Roger V.L., Therneau T.M., Fitz-Gibbon P., Rodeheffer R.J., Gabriel S.E. Increased Prevalence of Metabolic Syndrome Associated with Rheumatoid Arthritis in Patients without Clinical Cardiovascular Disease. // The Journal of Rheumatology. 2011. Vol. 38(1). p. 2935.
  69. Crowson C.S., Myasoedova E., Davis J.M., Roger V.L., Karon B.L., Borgeson D., Rodeheffer R.J., Therneau T.M., Gabriel S.E. B-type natriuretic peptide is a poor screening tool for left ventricular diastolic dysfunction in rheumatoid arthritis patients without clinical cardiovascular disease. // Arthritis Care and Research (Hoboken). 2011. Vol. 63(5). p. 729734.
  70. Myasoedova E., Crowson C.S., Turesson C., Gabriel S.E., Matteson E.L. Incidence of extra-articular rheumatoid arthritis in Olmsted County, Minnesota in 19952007 vs 19851994: a population-based study. // The Journal of Rheumatology. 2011. Vol. 38(6). p. 983989.
  71. Myasoedova E., Crowson C.S., Kremers H.M., Roger V.L., Fitz-Gibbon P.D., Therneau T.M., Gabriel S.E. Lipid paradox in rheumatoid arthritis: the impact of serum lipid measures and systemic inflammation on the risk of cardiovascular disease. // Annals of the Rheumatic Diseases. 2011. Vol. 70(3). p. 482487.
  72. Myasoedova E., Crowson C.S., Nicola P.J., Kremers H.M., Davis J.M., Roger V.L., Therneau T.M., Gabriel S.E. The Influence of Rheumatoid Arthritis Disease Characteristics on Heart Failure. // The Journal of Rheumatology. 2011. Vol. 38(8). p. 16011606.
  73. Мясоедова Е.Е., Обжерина С.В., Петровская И.А., Афанасьева И.П., Святова Н.Д., Мясоедова С.Е. Взаимосвязь нарушений сосудистой реактивности с диастолической дисфункцией левого желудочка у больных ревматоидным артритом. // Сборник материалов II конгресса ревматологов России. – Ярославль, 2011. – с. 50.
  74. Мясоедова Е.Е., Обжерина С.В., Святова Н.Д., Манохин В.Ю., Мясоедова С.Е. Прогностическая роль ремоделирования сердца и сосудов в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных ревматоидным артритом: проспективное когортное исследование. // Сборник материалов II конгресса ревматологов России. – Ярославль, 2011. – с. 50.
  75. Myasoedova E., Obzherina S., Svyatova N., Myasoedova S. Prognostic utility of markers of subclinical atherosclerosis as predictors of vascular outcomes in patients with rheumatoid arthritis: a prospective cohort study. // Annals of the Rheumatic Diseases. – 2011. – Vol. 70 (Suppl3). – p. 286.
  76. Myasoedova E, Obzherina S, Svyatova N, Myasoedova S. The impact of cardiovascular remodeling on the development of vascular events in patients with rheumatoid arthritis: a prospective cohort study. // European Heart Journal. – 2011. – Vol. 32 (Supplement). – p. 548.
  77. Мясоедова Е.Е., Шостак Н.А. Кардиоваскулярный риск у больных ревматоидным артритом. // Вестник Ивановской медицинской академии. 2011. Том 16. № 4. с. 5660.
  78. Мясоедова Е.Е., Омельяненко М.Г. Способ приготовления препаратов десквамированных эндотелиальных клеток периферической крови. // Патент № 2309752 (от 10 ноября 2007).
  79. Мясоедова Е.Е. Способ определения концентрации десквамированных эндотелиальных клеток в цельной крови. Патент № 2338192 (от 10 ноября 2008).
  80. Мясоедова Е.Е., Обжерина С.В., Святова Н.Д., Мясоедова С.Е. Способ диагностики выраженности системной воспалительной реакции у больных ревматоидным артритом. // Патент № 2386386 (от 20 апреля 2010).
  81. Петрова Е.В., Мясоедова Е.Е., Повасарис Н.С., Мясоедова С.Е. Способ диагностики гипертрофии левого желудочка у больных ревматоидным артритом. // Патент № 2429785 (от 27 сентября 2011).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

АСБ атеросклеротическая бляшка

ДД диастолическая дисфункция левого желудочка

ДИ доверительный интервал

ДЭ десквамированные эндотелиоциты

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИЛ-6 интерлейкин 6

ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ индекс массы тела

КВЗ кардиоваскулярные заболевания

ЛБИ лодыжечно-брахиальный индекс

ЛПВП липопротеиды высокой плотности

ЛЖ левый желудочек

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

МДА малоновый диальдегид

НМК недостаточность мозгового кровообращения

ОАА общая антиоксидантная активность

ОИМ острый инфаркт миокарда

ОТ объем талии

ОХС общий холестерин

ОШ отношение шансов

ПОМ поражение органов-мишеней

РА ревматоидный артрит

РФ ревматоидный фактор

СОЭ скорость оседания эритроцитов

СР соотношение рисков

С-РБ С-реактивный белок

СРПВ скорость распространения пульсовой волны

ТИМ толщина комплекса интима-медиа

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЭЗВД эндотелий-зависимая вазодилатация

ЭНЗВД эндотелий-независимая вазодилатация 






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.