WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

КОЧЕТОВ АНАТОЛИЙ ГЛЕБОВИЧ

СТРАТИФИКАЦИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ ФАКТОРОВ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

В ПОСТИНФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ

14.00.46 – Клиническая лабораторная диагностика

14.00.06  – Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский Государственный Медицинский Стоматологический Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

 

Научные консультанты:
член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Н.Е.Кушлинский

доктор медицинских наук, профессор С.Н.Терещенко

Официальные оппоненты:
академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.И.Мартынов

академик РАМН, доктор медицинских наук , профессор Л.Ф.Панченко

доктор биологических наук, профессор М.И.Савина

 

Ведущая организация:  

Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская Медицинская Академия Последипломного Образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

 

Защита состоится 14 сентября 2009 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

 

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава  по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

 

Автореферат разослан «..........» ............................ 2009 года

 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Определение прогноза после инфаркта миокарда (ИМ) по-прежнему остается одной из наиболее актуальных проблем кардиологии (Мартынов А.И., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Панченко Е.П., Garcia R., Krasopoulos G. et al. 2008). Предрасполо­жен­ность или ус­той­чи­вость инди­вида к прогрессированию и развитию ослож­нений в постинфарктном периоде определяется факторами риска, большинство из которых являются лабораторными показателями, отражающими влияние внутренней и внешней среды на возникновение или прогрессирование заболевания. Отдаленный прогноз больного ИМ определяется характером течения болезни в первые часы и дни, поэтому важно прогнозировать дальнейшее течение болезни и вероятность развития тех или иных осложнений начиная с острого периода ИМ (Dibmann R. Briiggemann Т., Linderer Т., Tebbe U., et al. 2006).

В большинстве работ, посвященных прогнозированию течения ИМ, авторы придают большое значение клиническим особенностям заболевания, а возникшие осложнения острого периода оценивают как прогностически неблагоприятный признак (Яковлев Г.М., Ардашев В.Н., Булычев А.Б., 2006г). По мнению других авторов, наличие осложнений в остром периоде не исключает благоприятного течения постинфарктного периода, ухудшая прогноз лишь у части больных (Абакумов Ю.Е., Васюк Ю.А. Захарова Т.Ю., Тимоничев Н.В., Пак Л.С. 2007г). Практически не встречается в литературе работ, посвященных комплексной оценке лабораторных факторов риска, влияющих на течение постинфарктного периода.

Широкое распространение в качестве факторов риска получили показатели липидного и углеводного профиля, концентрация креатинина, концентрация фибриногена, агрегационная активность тромбоцитов, активность факторов свертывания крови. В настоящее время  изучаются показатели антикоагулянтного и фибринолитического звеньев гемостаза, маркеры воспаления, пептиды В-типа.

Использование современных математических методов позволяет объективизировать оценки факторов риска, а в ряде случаев решать одновременно задачи выявления "симптомокомплексов риска" и прогнозирования заболеваний. Выделяемые при этом контингенты лиц, угрожаемых по возникновению или хронизации патологического процесса, получают групповой и индивидуальный прогноз.

Проблема эффективной терапии инфаркта миокарда сегодня не может считаться  решен­ной без учета «рискового» профиля, стратификации факторов риска, определяющих индивидуальные особенности развития осложнений в постинфарктном периоде.

Таким образом, изучение прогностического значения лабораторных показателей в остром периоде ИМ, их совместного влияния как факторов риска на течение постинфарктного периода и на возможности медикаментоз­ной терапии является актуальной на­учно-практической задачей.

Цель исследования.

Изучение прогностической значимости лабораторных показателей в остром периоде ИМ и их совместного влияния как факторов риска на течение постинфарктного периода.

Задачи исследования:

  1. Оценить влияние биохимических, коагулогических, гематологических показателей в качестве факторов риска сердечно-сосудистых осложнений на течение постинфарктного периода.
  2. Оценить влияние суточной динамики лабораторных показателей в остром периоде ИМ  на течение постинфарктного периода.
  3. Определить уровни мозгового натрий-уретического пептида по степени риска развития сердечной недостаточности в постинфарктном периоде.
  4. Изучить прогностическую значимость маркеров воспаления в развитии сердечно-сосудистых осложнений  постинфарктного периода.
  5. Выявить прогностически значимые сочетания лабораторных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений в постинфарктном периоде.
  6. Создать экспертную систему прогноза выживаемости в постинфарктном периоде по значениям лабораторных показателей в остром периоде ИМ.

Научная новизна.

В ходе исследования выявлены новые сочетания лабораторных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений у больных в постинфарктном периоде.

Методами факторного моделирования и кластерного анализа определена роль лабораторных факторных комплексов в оценке прогноза инфаркта миокарда на госпитальном и постгоспитальном этапах.

Определены пять основных сочетаний лабораторных факторов риска и сердечно-сосудистых осложнений в постинфарктном периоде, прогнозирующих высокую летальность, выживаемость в постгоспитальном периоде, госпитальные осложнения, постгоспитальные осложнения и высокую выживаемость.

Установлено, что самыми значимыми и чувствительными прогностическими показателями летальности являются тесты, характеризующие фильтрационную способность почек: исходный клиренс креатинина, исходная концентрация креатинина и исходная концентрация мочевой кислоты.

Выявлено, что маркёры воспаления показывают высокую специфичность тестов в прогнозе летальности и являются прогностическими показателями выживаемости.

Выявлена важная роль исходной суточной динамики концентрации холестерина в прогнозе выживаемости пациентов с ОИМ. Выявлен оптимальный диапазон концентрации холестерина в первые сутки ОИМ, определяющий благоприятный прогноз выживаемости.

Разработан алгоритм диагностики степени тромбофилии у пациентов с ОИМ.

Продемонстрирована взаимосвязь метаболических и воспалительных факторов риска с особенностями проводимой терапии в постинфарктном периоде.

Практическая значимость работы

Показано, что антиагрегантную терапию в постинфарктном периоде необходимо контролировать стандартизованными методами оценки кривых агрегации тромбоцитов для своевременного выявления аспиринорезистентности и высокой чувствительности  к антиагреганту с целью своевременной коррекции антиагрегантной терапии заменой или снижением дозы препарата.

Определены критерии назначения антикоагулянтной терапии у пациентов с ОИМ в постинфарктном периоде с учётом ФК СН, длительности НК, сопутствующих заболеваний и показателей гемостазиограммы.

Предложены коэффициенты логистической регрессии для расчёта риска летальности по значениям лабораторных показателей у пациентов в первые сутки ОИМ.

Показана необходимость поддержания онкотического давления крови в первые сутки ОИМ для повышения вероятности благоприятного прогноза в постинфарктном периоде.

Выявлен оптимальный диапазон концентрации глюкозы для снижения риска прогрессирования СН  и летального исхода у пациентов с ОИМ и наличием СД.

Показано, что эффективность назначения Триметазидина зависит от концентрации и соотношения маркёров воспаления ФНО и ИЛ-6.

Показано, что эффективность раннего назначения Розувастатина определяется не только снижением концентрации холестерина, но и косвенной активацией транспортной системы липидов, проявляющейся снижением концентрации триглицеридов у пациентов с ОИМ, относящихся к кластеру высокой выживаемости.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в работу блока интенсивной терапии и кардиологического отделения ГКБ №68 г.Москвы. Используются в учебном процессе для студентов лечебного факультета и курсантов ФПДО МГМСУ. Основные положения работы могут быть рекомендованы для широкого применения в стационарах, отделениях кардиологического профиля и учебных центрах.

Публикации и доклады

По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ, из них 15 статей,  8 тезисов, 1 книга и 1 глава в книге. Основные положения работы доложены на Российском национальном конгрессе ВНОК «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» - 2004 год, Общероссийском съезде и V ежегодной конференции ОССН «Cердечная недостаточность» - 2004 год, VI ежегодной конференции ОССН «Cердечная недостаточность» – 2005 год, Российском национальном конгрессе ВНОК «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» - 2006 год.

Апробация диссертации

Материалы диссертации апробированы на совместной научной конференции кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики МГМСУ, кафедры скорой медицинской помощи МГМСУ и городской клинической больницы №68 г.Москвы 13 февраля 2009 года.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 246 страницах машинописного текста и содержит введение, 6 глав, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 61 отечественных и 142 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 59 таблицами и 80 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Материалом для настоящего исследования послужили наблюдения за 1274 пациентами с острым инфарктом миокарда с зубцом Q в первые 24 часа после начала клинической симптоматики, диагностированный на основании данных клинической картины заболевания, динамики ЭКГ и активности МВ-фракции креатинфосфокиназы, с возрастом больше 18 лет, поступившими в ГКБ №68 г.Москвы в период с 1998 г.по 2008г. Больные наблюдались в течение 12 месяцев, включая госпитальный этап, длительность которого в среднем составила 20,7+0,26 дней.

Клиническая характеристика больных, включённых в исследование, представлена в  таблице 1.

Таблица 1. Общая характеристика включенных в исследование пациентов с ОИМ

Показатели

Абсолютное количество

%

Общее количество

1274

100

Возраст

71,2+0,3

Мужчины и женщины

531/743

41,7/58,3

Стадия НК по Василенко-Стражеско

2,17+0,01

Гипертоническая болезнь

1079

85,0%

ИБС

1079

84,80

Стенокардия

924

72,6%

ХНЗЛ

694

54,6%

Сахарный диабет

288

22,6%

Дислипидемия

306

24,6%

Ожирение

331

26,2%

Инсульт в анамнезе

163

12,8%

Аритмии

628

49,4%

Злоупотребление алкоголем

178

14,0%

Анемия

219

17,2%

Хроническая венозная недостаточность

586

46,5%

Пиелонефрит

591

46,6%

ХПН

86

6,80%

Отказов от лечения в процессе всего периода наблюдения не было. До конца наблюдения дошли 910 пациентов. Основной причиной летальности в постинфарктном периоде являлся постинфарктный кардиосклероз и кардиосклероз, повторный инфаркт миокарда и ОНМК (таблица 2).

Таблица 2. Паталогоанатомический диагноз (n=364)

Причины

Абсолютное количество

%

Инфаркт миокарда

32

8,79%

Постинфарктный кардисклероз

217

59,62%

Кардиосклероз

63

17,31%

Острое нарушение мозгового кровообращения

32

8,79%

Кардиомиопатия

20

5,49%

Все пациенты, включённые в исследование, получали стандартную терапию ОИМ, включая нитраты, дезагреганты, антикоагулянты, ингибиторы АПФ, тромболитики по показаниям. В исследовании использованы помимо стандартной терапии следующие препараты: розувастатин (66 человек, 5,18%) и триметазидин (603 человека, 47,33%).

Оценка клинического состояния больных проводилась исходно и в динамике через 1 сутки, ежемесячно в течение 12 месяцев с использованием общепринятых методов (опрос, осмотр, физическое обследование).

Количественная оценка тяжести сердечной недостаточности проводилась согласно критериям ФК по Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA).

Ультразвуковое исследование сердца выполнялось всем больным, находящимся под наблюдением, исходно и в динамике наблюдения. Также регистрировалась ЭКГ в состоянии покоя в 12 отведениях при первичном осмотре, через 24 часа, через 7, 21 день, на 3-й и 6-й месяц наблюдения на электрокардиографе  «SCHILLER  CARDIOVIT AT-1». Все больные в течение 3-х суток находились под постоянным мониторным ЭКГ наблюдением. Уровень желудочковой эктопической активности оценивали по классификации B. Lown (252 -Т). Суточное мониторирование ЭКГ использовалось для определения преходящих сердечных аритмий, а также для выявления изменений сегмента ST (80 -И).

Биохимические исследования крови проводились на биохимическом анализаторе «Analette» (USA) по 21 параметру: Аланинаминотрансфераза (АЛТ), Аспартатаминотрансфераза (АСТ), Щелочная фосфотаза, Лактатдегидрогеназа, Креатинкиназа общая, Креатинкиназа МВ-фракция, Гаммаглютамилтранспептидаза, Билирубин общий, Билирубин связанный, Калий, Хлориды, Натрий, Магний, Кальций, Креатинин, Мочевина, Мочевая кислота, Глюкоза, Общий белок, Триглицериды, Холестерин общий. В работе использовался расчетный метод оценки клиренса кре­атинина - формула Кокрофта-Голта (Cockroft-Gault).

Оценка показателей системы гемостаза была проведена по 14 показателям, отражающим состояние основных функциональных звеньев системы гемостаза: коагуляционное, антикоагулянтное и фибринолитическое с маркерами тромбинемии-плазминемии. Из показателей коагуляционного и антикоагулянтного звеньев гемостаза исследовались на полуавтоматическом клоттинговом анализаторе «Trombotimer-2» (Германия) АВР, ПВК, фибриноген, АЧТВ. Активность АТ III определялась с использованием хромогенного субстрата на биохимическом анализаторе «Analette» (USA). Фибринолитическая активность крови оценивалась по результатам эуглобулинового фибринолиза и хагеман-зависимого фибринолиза. Уровень тромбинемии-плазминемии определялся по значениям паракоагуляционных тестов РФМК ортофенантролинового метода и этанолового теста, а также Д-Димера, для определения которого использовались планшетные наборы реактивов производства компании «РОШ» (Швейцария) на ИФА-планшетном анализаторе «Stat Fax» (Awareness Technology, США).

Агрегационная активность тромбоцитов оценивалась на лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов "AGGREGATION ANALYSER" НПФ БИОЛА (Россия) с компьютерной обработкой программы AGGR по кривым процента светопропускания Борна/О`Брайена (1972 г.) и среднего условного размера агрегатов R (Габбасов З.А. и соавт., 1989 г.). Перед исследованием стандартизовали тромбоцитарную плазму разведением безтромбоцитарной или обогащением более концентрированной плазмой до содержания тромбоцитов 250 000-300000 в 1 мкл. Использовались рабочие растворы коллагена, АДФ, ристоцетина и коллагена производства фирмы «Технология-Стандарт» (Россия). Стандартизация агрегатограмм была проведена путём оценки кривых агрегации 38 практически здоровых доноров-добровольцев  в возрасте 20-30 лет (средний возраст составил 26,3±1,8 лет), не предъявляющих жалоб и прошедших диспансеризацию по месту жительства или работы. Группа состояла из 18 мужчин и 20 женщин. Критериями исключения из группы доноров были физическая, термическая нагрузка, сильный эмоциональный стресс в сутки, предшествующие взятию крови. У женщин взятие крови осуществлялось в середине менструального цикла.

Для изучения влияния антиагрегантной терапии (ацетилсалициловой кислоты 100 мг/сутки, клопидогреля 75 мг/сутки) и низкомолекулярного гепарина (эноксипарин 40 мг/сутки) была выделена группа из 79 пациентов с ОИМ, средний возраст которых составил 71,2±0,30 года. Отказов от лечения в процессе всего периода наблюдения не было. До конца исследования дошло 70 пациентов. Летальность составила 9 (11,4%) человек, из них 7 в стационаре (5 в реанимации и 2 в госпитальном периоде) и 2 человека в постгоспитальном периоде наблюдения. Патологоанатомический диагноз распределился следующим образом: в госпитальном периоде – отёк лёгких 1 человек, повторный инфаркт миокарда 3 человека, острое нарушение мозгового кровообращения 3 человека; в постгоспитальном периоде – постинфарктный кардиосклероз 2 человека. Исследование проводилось в 2006 году до принятия в РФ рекомендаций Европейского кардиологического общества  и Американской коллегии кардиологов/ассоциации сердца в 2007 году.

Общий анализ крови выполнялся на гематологических анализаторах «MEDONIC 530 mimer» и «MEDONIC 650С» (Швейцария). Оценивались концентрации гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, гематокрит. Скорость оседания эритроцитов определялась с помощью градуированного на 100 мм капилляра в штативе Панченко путём отстаивания в течение 1 часа в вертикальном положении разведённой 5%-ным цитратом натрия крови 1к 4 (20 мм цитрата и 80 мм крови).

Изучались следующие факторы воспаления: СРБ, фактор некроза опухоли, интерлейкин-6. В исследовании факторов воспаления и гомоцистеина использовались планшетные наборы реактивов производства компании «РОШ» (Швейцария) на ИФА-планшетном анализаторе «Stat Fax» ((Awareness Technology, США)) на 1-е, 4-е, 7-е, 21-е сутки ОИМ и через 6 и 12 месяцев.

Плазменный уровень МНП (Nt-proBNP) определялся иммуноферментным методом с использованием наборов фирмы «BIOMEDICA» (Австрия).

Для проведения суточного картирования всем больным проводился забор крови в объеме 10 мл каждые 3 часа, начиная с момента поступления, на протяжении суток. Картирование было проведено по МВ-фракции и общей активности креатинкиназы, а также по концентрациям общего холестерина, триглицеридов, глюкозы, мочевой кислоты, креатинина и общего белка. Результаты МВ-картирования использовались для расчёта массы некроза миокарда по формуле Norris R.M.

Пациенты, которым было проведено суточное 3-хчасовое картирование, а также определение концентрации воспалительных маркёров, гомоцистеина, уровня МНП и Д-димера выбирались из всей группы больных, включённых в исследование, методом случайной выборки. Их количество составило 623 человека. По клинической характеристике они не отличались от общей группы пациентов.

Основными критериями стратификации лабораторных показателей служили: клиническое течение инфаркта миокарда, частота возникновения постинфарктной стенокардии, рецидивы инфаркта миокарда, появление и/или прогрессирование сердечной недостаточности, развитие нарушений ритма, госпитальная и общая смертность.

Статистический анализ проводился с использованием статистического пакета программ «SPSS». Факторное моделирование выполнялось с использованием опции «Factor Analysis». Кластерный анализ проводился через опцию «K-Means Cluster Analysis» с предварительным расчётом количества кластеров по случайно отобранной выборке в опции «Hierarchical Cluster Analysis». Количественные непрерывные показатели проверялись на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, а также по величине асимметрии и эксцесса. Качественные, дискретные количественные и количественные непрерывные при ненормальном распределении величины оценивались методами непараметрической статистики: критерии Майн-Уитни, χ2 (кси-квадрат), рангового критерия Вилкоксона. Расчёты прогностической значимости риска сердечно-сосудистых осложнений или шанса их отсутствия, а также диагностической значимости лабораторных тестов выполнялись с использованием «латинского квадрата» (таблицы сопряжённости) и характеристических кривых. Из методов параметрической статистики применялся критерий t Стьюдента для оценки количественных непрерывных величин при нормальном распределении. Результат или разница значений считалась достоверной при уровне значимости α≤0,05. Для расчёта коэффициента корреляции применялся ранговый метод Спирмена и метод частичной корреляции с учётом дополнительных показателей. Регрессионный анализ для определения степени связи между показателями проводился методами линейного тренда, пошаговой логистической  бинарной и полиномиальной регрессии.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

I.  Тромбофилия в постинфарктном периоде

1.1. Стандартизация исследований функциональной активности тромбоцитов.

Анализ кривых агрегации тромбоцитов в группе контроля выявил 3 типа агрегатограмм, характерных для различных концентраций индукторов: (+1) – однофазная необратимая, (+2) – двухфазная необратимая, (-1) – однофазная обратимая (рисунок 1). Контрольным диапазоном количественных характеристик кривых принимался 95% доверительный интервал значений. Выбор контрольного типа кривой осуществлялся согласно частоте встречаемости при достоверности 4-хпольного критерия  2 менее 0,05, по необходимости с поправкой Йейтса, если хотя бы одно значение было меньше 4. Выявлено, что основным типом контрольных %-кривых Борна/О.Брайена  для коллаген-, ристоцетин-, АДФ10,0-индуцированной агрегации является однофазная необратимая кривая. Высокая степень максимальной трансмиссии (до 80%) позволяет предположить, что в данных кривых наблюдается отражение процесса слияния фазы индуцированной агрегации и фазы высвобождения. Подтверждением предположению служит наличие двухфазных кривых с высокой трансмиссией у части доноров на вышеуказанные индукторы, а также достоверное (p=0,003) преимущественное наличие двухфазной кривой с чётко выраженной стадией эндогенно-индуцированной агрегации на среднюю дозу индуктора АДФ 5,0. Достоверно меньшая часть доноров имела однофазную необратимую с высокой трансмиссией АДФ 5,0-индуцированную %-кривую, аналогичную АДФ 10,0-индуцированной %-кривой агрегации.

Рисунок 1. Кривые агрегации тромбоцитов в контрольной группе: 1. для концентрации индуктора АДФ 1,25 и 2,5 мкг/мл; 2. для концентрации индуктора АДФ 2,5 и 1,25 мкг/мл; 3. для концентрации индуктора АДФ 5,0 мкг/мл; 4. для концентрации индуктора АДФ 10,0 мкг/мл, Коллагена 2,22 мкг/мл, Ристоцетина 1,67 мкг/мл.

АДФ 2,5-индуцированная агрегация не показала достоверно преобладающего типа %-кривой. С одинаковой частотой встречались однофазные необратимые и однофазные обратимые %-кривые. Объединяет оба типа %-кривых агрегации на указанную дозу индуктора невысокая степень максимальной трансмиссии – не более 40%. При АДФ 1,25-индуцированной агрегации достоверно (р<0,001) чаще встречался однофазный обратимый тип %-кривой, реже необратимый, с невысокой степенью трансмиссии до 30%.

Все типы кривых агрегации по параметру R оказались однофазными обратимыми. Интерпретация их остаётся неясной, учитывая, что авторы предлагаемой кривой позиционируют показатель R как средний условный радиус агрегата, что подтверждается идентичными типами кривых на низкие дозы индуктора агрегации АДФ 2,5 и 1,25 мкг/мл. В таком случае возникает вопрос: с чем связана обратимая стадия R-кривой при высоких дозах индуктора и высокой трансмиссии, указывающей на увеличение светопропускания (увеличение объёма пространства, свободного от тромбоцитов) в реакционной смеси, что косвенно характеризует увеличение размера агрегатов?

С целью уточнения диагностической интерпретации параметра R было проведено исследование по визуальному подсчёту с помощью микроскопа изменения количества и размера агрегатов.

Полученные результаты показали, что в фазе индуцированной агрегации наряду с увеличением пространства, свободного от тромбоцитов (увеличение светопропускания – трансмиссии) наблюдается увеличение количества и размера агрегатов (увеличение параметра R). Момент образования максимального количества агрегатов не совпадает с началом фазы высвобождения – существует разница по времени максимума параметра R и фазы кумуляции по кривой трансмиссии, что может быть связано с количеством тромбоцитов, чувствительных к используемой дозе индуктора.

Дальнейшее увеличение светопропускания при использовании высоких и средних доз индукторов агрегации происходит в связи с повышением концентрации индукторов в реакционной смеси за счёт эндогенных стимуляторов агрегации тромбоцитарного происхождения, что приводит к активации и вовлечению в агрегацию ещё не вступивших во взаимодействие тромбоцитов и конгломерации образовавшихся на индуцированном этапе агрегатов. Конгломерация агрегатов, как уже имеющихся, так и образующихся, сопровождается увеличением размера и снижением количества агрегатов, что и отражается снижением параметра R на фоне повышения трансмиссии. При малых дозах индукторов агрегации вслед за индуцированной агрегацией следует фаза дезагрегации, сопровождающаяся снижением размера и количества агрегатов по параметру R на фоне снижения трансмиссии. Однако, стимулированные тромбоциты не возвращаются к своей прежней форме и активности: значение остаточного R преимущественно  остаётся выше начального значения, а кривая трансмиссии никогда не возвращается к 0 – или не доходит до 0, или пересекает в сторону отрицательных значений. Пересечение кривою степени светопропускания оси абсцисс в сторону отрицательных значений свидетельствует не о полном распаде агрегатов (так как Rstart< Rend), а является свидетельством уменьшения исходного, послужившем параметром калибровки, свободного от тромбоцитов пространства за счёт изменённой формы оставшихся активированными тромбоцитов.

1.2. Влияние антиагрегантной терапии на показатели агрегационной активности тромбоцитов.

У обследованных больных с ОИМ выявлена исходно высокая коллаген- и ристоцетин-индуцированная агрегационная активность тромбоцитов. Особенностью исходных АДФ-индуцированных кривых агрегации является слияние фазы индуцированной агрегации и фазы высвобождения на среднюю 5,0 мкг/мл дозу АДФ (идентичность кривой на высокую 10 мкг/мл дозу АДФ) и  слабая выраженность или отсутствие фазы дезагрегации на малые 2,5 мкг/мл и 1,25 мкг/мл дозы АДФ. Усиление агрегационной активности при практическом отсутствии фазы дезагрегации свидетельствует о повышенной чувствительности тромбоцитов к низким дозам индукторов агрегации, что является фактором риска образования микроагрегатов в сосудистом русле и нарушения микроциркуляции в органах-мишенях.

Среди 14 пациентов, принимавших аспирин до госпитализации, у 9 (64,3%) была выявлена аспиринорезистентность (р=0,131). Основными показателями агрегатограммы, явно отличавшие аспиринорезистнентных пациентов, оказались тип кривой степени светопропускания и трансмиссия на индукторы АДФ 10,0 и 5,0 мкг/мл. Указанные показатели оставались такими же, как в контрольной группе или выше: однофазные необратимые кривые с трансмиссией от 60 до 110%. Пациенты с сохранённой чувствительностью к аспирину имели однофазные необратимые/обратимые кривые с трансмиссией не более 50%, что указывает на снижение агрегационной активности тромбоцитов за счёт блокирования фазы высвобождения, проявившееся отсутствием второй волны по %-кривой агрегации тромбоцитов (рисунок 2).

Исследование агрегатограммы на следующий день после приёма аспирина выявило ещё 8 пациентов с аспиринорезистентностью, которые были переведены на клопидогрел. В последующем были выявлены аспирнорезистентные пациенты через 1 месяц после выписки из стационара – 2 человека, через 6 месяцев наблюдения – 6 человек и к 12 месяцу наблюдения ещё 8 человек. Всего через месяц наблюдения количество аспиринорезистентных больных составило 19 (24,1% р<0,001) человек, через 6 месяцев – 25 (31,7%, р<0,001) человек, через 12 месяцев – 33 (41,8%, р=0,039) человека. 

Рисунок 2. Кривые агрегации тромбоцитов на АДФ 10,0 и 5,0 мкг/мл у пациентов резистентных и чувствительных к аспирину на фоне приёма аспирина.

Нарастание количества аспиринорезистентных больных прямолинейно увеличивалось по мере увеличения длительности приёма аспирина с высокой величиной достоверности аппроксимации (R2 =0,9063). Прогнозируемое  количество аспиринорезистентных больных через 2 года приёма аспирина составило 70%.

Пошаговый логистический регрессионный анализ к 12-му месяцу наблюдения выявил положительное достоверное влияние на возникновение аспиринорезистентности длительности приёма аспирина, приёма Б-блокаторов (ББ), мочегонных, функционального класса сердечной недостаточности (ФК СН) по NYHA, наличия гепатомегалии, хронических неспецифических заболеваний лёгких (ХНЗЛ), хронической венозной недостаточности, сахарного диабета (СД), анемии и количества тромбоцитов (Тц) в крови. Не обнаружено достоверного влияния приёма ингибиторов АПФ, статинов (таблица 3).

Таблица 3. Влияние длительности приёма аспирина, лекарственной терапии и сопутствующих заболеваний на возникновение аспиринорезистентности у пациентов в постинфарктном периоде по результатам бинарного логистического регрессионного анализа

Фактор

р

Направленность и величина влияния ()

Длительность приёма аспирина

<0,001

+9,482

Приём Б-блокаторов

<0,001

+9,435

Приём мочегонных

0,006

+1,366

Функциональный класс СН по NYHA

0,01

+0,410

СД

0,019

+0,391

Анемия

0,028

+0,355

ХНЗЛ

0,031

+0,340

ХВН

0,036

+0,294

К 6-му месяцу наблюдения из 46 пациентов с сохранённой чувствительностью к аспирину 15 (30,4%, р<0,001) человек имели выраженное снижение агрегационной активности тромбоцитов, выражающееся трансмиссией менее 20% и резко обратимой кривой АДФ 10,0 и 5,0 мкг/мл-индуцированной агрегации, характерной для АДФ 1,25 мкг/мл (рисунок 12). Принимая в расчёт конечные концентрации индукторов в реакционной смеси наблюдалось почти 8-микратное снижение агрегационной активности тромбоцитов. В данной группе больных отмечалась самая высокая частота повторных госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых осложнений (ССО): 1,27 госпитализации на одного пациента (19 раз) при 0,31 госпитализации у пациентов с нормальной аспириночувствительностью (10 раз, р=0,004) и 0,33 госпитализации у пациентов с аспиринорезистентностью, корректируемой клопидогрелем (12 раз, р=0,005/0,898). Различий по исходному (в начале наблюдения) ФК СН в сравниваемых группах выявлено не было. Также не выявлено различий в сравниваемых группах по летальности. Всего отмечено 41повторная госпитализация, что составило 51,9% от общего количества больных или 0,52 госпитализации на 1 больного.

Выявленный негативный эффект антиагрегантной терапии аспирином при выраженном снижении агрегационной активности тромбоцитов может быть связан с лекарственной недостаточностью ангиотрофической и репаративной функции тромбоцитов, блокированием метаболизма арахидоновой кислоты в эндотелиоците, как источнике простациклина – мощнейшего эндогенного антиагреганта. Следствием перечисленных возможных эффектов передозировки аспирина, вызванной индивидуальной высокой чувствительностью к аспирину, по-видимому, является усугубление эндотелиальной дисфункции (ЭД), что приводит к повышению частоты ССО.

Таким образом, негативное влияние на прогноз в постинфарктном периоде выраженного снижения агрегационной активности тромбоцитов и сохранение высоких показателей ЭД у аспиринорезистентных пациентов диктует необходимость лекарственной коррекции и титрования дозы антиагреганта в динамике наблюдения при проведении антиагрегантной терапии под контролем агрегатограммы.

1.3. Исходное состояние звеньев системы гемостаза у больных с ОИМ.

Сравнительный анализ показателей коагулограммы показал, что тесты, оценивающие общее состояние активности путей образования протромбиназы и антикоагулянтного звена гемостаза, не позволяют выявить тромбогенные тенденции у больных с ОИМ. Возможно, указанный факт связан с функционированием системы гемостаза как биологической системы со множественными механизмами самоускорения и самоторможения, активации и инактивации.

У всех пациентов в исследовании наблюдалось снижение активности фибринолиза: Хагеман-зависимого на 131%, эуглобулинового на 54,2%. Удлинение времени эуглобулинового лизиса (в условиях исключения ингибирующего действия антиплазминов) у пациентов более чем в 1,5 раза от нормы позволяет предположить значительные нарушения баланса тканевых и сосудистых активаторов и ингибиторов плазминогена в общем кровотоке в сторону увеличения концентрации и активности последних, что является компенсаторным механизмом, препятствующим системной активации пристеночного протеолиза/фибринолиза, усиление которого характерно для эндотелиальной дисфункции.

При оценке внутрисосудистого свертывания крови у больных с ОИМ выявлено резкое увеличение маркеров тромбинемии. Исходно положительный этаноловый тест наблюдался у 40% больных, содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК-ортофенантролин) более чем в семь раз превышало результаты контрольной группы (28,1±3,35 и 4,0±0,15 р<0,001) и более чем в 3 раза была повышена концентрация в крови D-димера (1534,06±268,58 и 420,02±26,31 р<0,001).

Таким образом, исходное состояние системы гемостаза у больных ОИМ характеризуется не только высокой агрегационной активностью тромбоцитов, а также выраженным снижением активности фибринолиза и высоким уровнем тромбинемии.

1.4. Влияние низкомолекулярного гепарина Эноксипарина на показатели гемостаза.

Сравнительный анализ между пациентами, которые не получали терапию прямыми антикоагулянтами, и пациентами,  получавшими эноксипарин (клексан), показал существенное различие конечных результатов, характеризующих состояние системы гемостаза и исходов постинфарктного периода.

Динамика показателей тромбоцитарного звена гемостаза на фоне проведенного лечения существенно различалась по группам.  В группе больных, получавших в течение 10 дней эноксипарин, выявлены достоверные изменения агрегационной активности тромбоцитов: скорость агрегации тромбоцитов снизилась на 10,6 % от исходной (р=0,05), увеличилась скорость дезагрегации на 59,6%(р=0,05), уменьшилась максимальная трансмиссия на 14,2% (р=0,04). Наблюдалось снижение активности фактора Виллебранда на 2,6% от начального уровня (р=0,02). В группе сравнения через 30 дней после начала лечения в стационаре отмечалось напротив, некоторое увеличение скорости агрегации тромбоцитов на 7,4% (р=0,3) и усиление активности фактора Виллебранда на 6% (р=0,18) от исходного. В группе сравнения динамика была недостоверной. При сравнении состояния тромбоцитарного звена гемостаза по группам на 30-й день от начала лечения (больные находились в стадии компенсированной ХСН) выявлены следующие достоверные различия: в первой группе на фоне терапии эноксипарином скорость дезагрегации тромбоцитов составила 6,96%/с, что почти в 2 раза выше, чем во второй группе - 3,71%/с (р=0,05), активность фактора Виллебранда в первой группе (126,17%) на 7,3% ниже, чем во второй группе (135,41%), (р=0,005). Наблюдается выраженная тенденция к более низкой скорости агрегации тромбоцитов в первой группе (18,37%/с) по сравнению со второй (21,56%/с), (р=0,08). Показатели АВР достоверно не различались на фоне проведенной терапии по группам и оставались в пределах нормы.

В целом, в группе больных, получавших терапию эноксипарином, наблюдается снижение агрегационной активности тромбоцитов по сравнению со второй группой. Хотя механизм действия эноксипарина непосредственно не затрагивает тромбоцитарное звено гемостаза, вследствие его воздействия на другие компоненты свертывания крови происходит опосредованное влияние на активность тромбоцитов.

На фоне терапии эноксипарином, по прошествии 30 дней у пациентов не наблюдалось достоверных изменений в показателях коагуляционного звена гемостаза по внешнему и внутреннему пути: АЧТВ удлинилось на 3,4% от исходного (р=0,29), протромбиновое время увеличилось на 1,0% (р=0,14). У этих же больных имело место достоверное снижение концентрации фибриногена на 5,37% от исходного (р=0,01). У пациентов в группе сравнения концентрация фибриногена снизилась недостоверно на  1,4% (р=0,45).

Обращает на себя внимание то, что в группе сравнения наблюдается укорочение АЧТВ на 6,9%, близкое к достоверному (р=0,06), отображающее тенденцию к повышению активности факторов внутреннего пути образования протромбиназы при стандартной терапии. При сравнении состояния коагуляционного звена гемостаза между группами после проведенного лечения отмечается достоверное различие по показателю АЧТВ: в первой группе АЧТВ составило 37,92с, во второй – 34,38с (р=0,001).

По прошествии 30 дней от начала лечения у пациентов, получавших эноксипарин, отмечались признаки активации фибринолиза. Наблюдается  достоверное укорочение эуглобулинового теста на 0,8% от исходного (р=0,03) и тенденция к усилению активности Хагеман-зависимого фибринолиза на 17,7% (р=0,11). В группе сравнения показатели фибринолиза не изменились.

На 30 день от начала лечения в обеих группах уровень тромбинемии достоверно не изменился (РФМК, D-димер). Однако в группе получавших препарат наблюдается тенденция к снижению концентрации D-димера на 16%, в то время как в группе стандартного лечения содержание D-димера несколько повысилось ( 4,8%).

Таким образом, терапия Эноксипарином способствует снижению тромбогенного потенциала крови за счёт снижения агрегационной активности тромбоцитов, снижения активности фактора Виллебранда, активации фибринолиза и снижения уровня тромбинемии.

Пациенты, которые получали эноксипарин, достоверно в 11,4 раза отличались от альтернативной группы по количеству осложнений. В связи с этим, можно говорить о профилактическом действии эноксипарина у больных с ОИМ.

В тоже время у всех пациентов, несмотря на компенсацию сердечной недостаточности, сохранялся высокий уровень тромбинемии, что свидетельствует о необходимости длительной антикоагулянтной терапии у пациентов с ОИМ в постинфарктном периоде. 10-дневная терапия низкомолекулярным гепарином не является достаточной, она должна быть продолжена до нормализации маркеров тромбинемии с возможным последующим переводом на прием пероральных антикоагулянтов.

Результаты проведённого исследования,  позволили построить алгоритм диагностики степени тромбофилии у больных с ОИМ в постинфарктном периоде (рисунок 3) в зависимости от ФК СН и необходимости антикоагулянтной терапии (антиагреганты, антикоагулянты прямого и непрямого действия):

  • Степень 0. Отсутствие тромбофилии. Гипотетическая ситуация, так как неоднократно отмечалось, что наличие ОИМ и СН уже предполагает наличие риска тромбообразования.
  • Степень I. Тромбогенные тенденции еще не требуют специфической антикоагулянтной терапии. Лечение основного заболевания – назначение препаратов с сопутствующими антикоагулянтными эффектами.
  • Степень II. Требуется симптоматическая антикоагулянтная терапия.
  • Степень III. Требуется постоянная антикоагулянтная терапия.

Рисунок 3. Алгоритм диагностики степени тромбофилии у больных с ОИМ.

II.  Факторное моделирование осложнений постинфарктного периода.

Целью факторного моделирования являлось нахождение таких комплексов лабораторных показателей и исходов постинфарктного периода, которые как можно более полно объясняли бы связи между ними.

В проведённом исследовании по стратификации лабораторных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений в постинфарктном периоде основой моделирования для подбора факторных комплексов была выбрана корреляционная матрица, из которой проводилась выборка групп  с наибольшим количеством перекрёстных значимых взаимосвязей между переменными, включающими и лабораторные показатели и исходы постинфарктного периода, с последующим определением значений векторной нагрузки  изучаемых показателей и выявленных комплексов. Количество учитываемых комплексов определялось с помощью точечной диаграммы, оценивающей суммарный вес включённых в комплекс переменных. 

Для выборки показателей с высокой факторной нагрузкой на комплекс использовался метод ортогонального вращения Varimax, позволяющий осуществить приближение факторных нагрузок к осям подальше от точки начала отсчёта указанных нагрузок с сохранением осей системы координат компонентной диаграммы. Компонентная диаграмма отражает факторные нагрузки всех значимых комплексов. Указанный метод значительно повышает нагрузку для фактора в одном комплексе  и незначительно в другом.

Факторное моделирование осложнений постинфарктного периода показало наличие 5-ти основных комплексов:

  • 1 комплекс – «высокая летальность»: госпитальная смертность 0,768; постгоспитальная смертность 0,631; общая смертность 0,668; рецидив инфаркта в стационаре 0,628.
  • 2 комплекс – «постгоспитальная выживаемость». Характеризуется долговременной регрессией сердечной недостаточности с краткосрочной постинфарктной стенокардией и аритмией: прогрессирование СН за весь период наблюдения -0,689; постинфарктная стенокардия через 7 дней после ОИМ и в стационаре 0,594/0,586;  аритмия через 7 дней после ОИМ 0,401.
  • 3 комплекс – «госпитальные осложнения». Характеризуется  краткосрочным прогрессированием сердечной недостаточности с рецидивом инфаркта миокарда: прогрессирование СН (стационар) 0,620; рецидив инфаркта миокарда через 7 дней после ОИМ 0,427.
  • 4 комплекс – «постгоспитальные осложнения». Характеризуется краткосрочной и долговременной аритмией с долговременным прогрессированием стенокардии и сердечной недостаточности: аритмия через 7 дней после ОИМ 0,822; аритмия в стационаре 0,672; аритмия за весь период наблюдения 0,672; стенокардия за весь период наблюдения 0,407; прогрессирование СН за весь период наблюдения 0,419.
  • 5 комплекс – «высокая выживаемость». Характеризуется долговременным регрессом СН -0,427.

III.  Анализ векторной значимости лабораторных показателей по факторным моделям осложнений постинфарктного периода.

3.1. Высокая летальность.

Комплекс «высокая летальность» имеет в своём составе наибольшее количество лабораторных показателей, из которых наиболее значимыми являются лабораторные показатели, характеризующие клубочковую фильтрацию почек и остроту воспалительного процесса. Показатели, имеющие высокую значимость (более 0,6), распределились по степени влияния следующим образом: концентрация креатинина/клиренс креатинина исходно и через 24 часа, скорость оседания эритроцитов через 24 часа, концентрация лейкоцитов через 24 часа, фибриноген исходно, мочевая кислота исходно.

Чем выше (для клиренса креатинина – ниже) значения данных показателей, тем сильнее они связаны с вероятностью летального исхода. Для подбора точек отсечения (критических точек, cut-off), с которых начинается зона высокого риска, использовался метод кумулятивных пропорциональных рисков Кокса. На рисунке 4 представлены кривые функций риска для концентрации креатинина и клиренса креатинина с указанием критических точек.

Высокий риск летального исхода выявлен у пациентов с концентрацией креатинина исходно выше 104,0 мкмоль/л (медиана, квартили 25-75% составили 94,2 – 114,5 мкмоль/л), и через 24 часа наблюдения выше 120,0 (111,5 – 148,1) мкмоль/л. Для клиренса креатинина высокий риск составили значения исходно ниже 50,0 (33,0 – 56,1) мл/мин, через 24 часа наблюдения ниже 44,5 (26,7 – 63,6) мл/мин.

Рисунок 4. Кривые функции рисков в прогнозе летальности по исходной концентрации и клиренсу креатинина.

Самой высокой достоверной (р<0,001) чувствительностью и специфичностью характеризуется критическая точка исходного клиренса креатинина менее 50 мл/мин – 85,71% и 82,86%. Меньшей достоверной (р=0,003) чувствительностью, но большей специфичностью характеризуется критическая точка исходной концентрации креатинина – 63,64% и 83,87%.  Прогностическая ценность положительного результата преобладает при исходной концентрации креатинина более 104 мкмоль/л, прогностическая ценность отрицательного результата  более значима при исходном клиренсе креатинина менее 50 мл/мин. Отношения правдоподобия положительного и отрицательного результатов соответствуют чувствительности и специфичности оцениваемых тестов: 5,000 / 0,172 для исходного клиренса креатинина менее 50 мл/мин и 3,945 / 0,434 для исходной концентрации креатинина. Характеристики критических точек клиренса креатинина и концентрации креатинина через 24 часа наблюдения оказались недостоверны.

Полученные результаты оценки значимости прогноза летальности лабораторных показателей с определением креатинина подтверждаются соответствующими характеристическими кривыми, анализом их площади под кривой и отношением к линии диагонали, обнуляющей информативность или меняющей прогностическую направленность теста (рисунок 4).

Рисунок 4. Характеристические рабочие кривые показателей креатинина в прогнозе летальности

В соответствии с результатами оценки прогностической информативности тестов исходный клиренс креатинина менее 50 мл/мин является самым сильным независимым предиктором летального исхода среди показателей с определением концентрации креатинина исходно и через 24 часа наблюдения.

Из других лабораторных тестов, значимо влияющих на формирование комплекса факторов «высокая летальность», вывод критических точек осуществлён только для тех, которые при проверке достоверности различия кривых кумулятивного риска Кокса показали уровень значимости по критерию Log Rank (Mantel-Cox) меньше 0,05. К этим тестам относятся исходные концентрации фибриногена и мочевой кислоты, а через 24 часа наблюдения – СОЭ, концентрации ФНО и холестерина.

С помощью регрессионной матрицы выявлены слабые недостоверные взаимосвязи между исходным клиренсом креатинина и маркёрами воспаления, но все представленные показатели оказались в чётком сопряжении (р<0,05) с исходной концентрацией мочевой кислоты.

Исходная концентрация мочевой кислоты менее (<) 480,0 мкмоль/л показала достоверную (р<0,001) вероятность отсутствия летальности 93,94% и вероятность выживания 91,18% на фоне большого количества правильных результатов 87,8% в прогнозе летальности при ОИМ и высокую вероятность того, что исходная концентрация мочевой кислоты более (>) 480 мкмоль/л будет наблюдаться у пациентов с летальным исходом.

Выявлена высокая взаимосвязь между маркёрами воспаления, имеющих значимость более 0,4 в комплексе факторов «высокая летальность». В проведённом исследовании концентрация фактора некроза опухоли через 24 часа наблюдения имеет прямолинейную регрессионную зависимость со значениями скорости оседания эритроцитов через 24 часа наблюдения и исходной концентрацией фибриногена (величина достоверности аппроксимации R2  0,612 и 0,754).

Критическая точка для исходной концентрации фибриногена в прогнозе летального исхода составила 780,0 (742,6 – 829,4) мг/дл, для скорости оседания эритроцитов через 24 часа наблюдения 20,0 (15,4 – 35,5) мм/ч, для концентрации ФНО через 24 часа наблюдения 49,8 (34,72 – 57,6) пг/мл.

Все критические точки маркёров воспаления несут достоверную информацию о низкой чувствительности превышения указанных концентраций в прогнозе летальности (менее 50%), и о высокой специфичности более низких концентраций для исключения летальности (более 90%). Несмотря на то, что наибольшее количество правильных результатов и наиболее высокую прогностическую ценность отрицательного результата показала критическая точка ФНО менее 49,8 пг/мл (88,14% и 92,31%), наибольшая прогностическая ценность положительного результата и  вероятность высоких значений в случае летального исхода выявлена для критической точки СОЭ более 20 мм/ч (75,0% и 0,753 при 57,14% и 0,531, а также 62,5% и 0,622 для ФНО и фибриногена). Исходя из полученных результатов можно утверждать, что скорость оседания эритроцитов через 24 часа наблюдения остаётся не менее значимым маркёром воспаления в прогнозе летальности, чем исходная концентрация фибриногена и концентрация ФНО через 24 часа наблюдения.

Изучение 3-х часовой суточной динамики концентрации холестерина (рисунок 5), показавшего отрицательную взаимосвязь (-0,406) с анализируемым комплексом «высокая летальность», показало, что исходно недостоверная разница в концентрации холестерина между группами с наличием и без наличия летальности через 24 часа наблюдения становилась достоверной (р=0,043).

Рисунок 5. Динамика значений холестерина каждые 3 часа (медианы) в 1 сутки наблюдения у пациентов с ОИМ по госпитальной летальности.

Характеристики критической точки, представленные в таблице 11 показывают высокую прогностическую ценность отрицательного результата (84,38%) и высокую вероятность (1,049) того, что у выживших пациентов концентрация холестерина через 24 часа наблюдения будет больше критической точки 3,4 ммоль/л.

Сравнение соотношений концентрации холестерина и МБ-КФК в динамике суточного 3-хчасового биохимического мониторирования выявила кластерный характер зависимости указанных соотношений от летальности (рисунок 6,7).

В группе пациентов с летальным исходом высокая активность МБ-КФК сопровождалась явно более низкими концентрациями холестерина, чем в альтернативной группе. Расчёт относительной массы некроза миокарда по активности МБ-КФК в динамике наблюдения (интеграл активности площади под кривой, соотнесённый с весом пациента) в качестве дифференцирующего показателя  позволил сравнить наличие зависимости относительной массы некроза миокарда  и концентрации холестерина через 24 часа наблюдения по группам летальности. Сравнение показало наличие обратной зависимости  в группе пациентов с летальным исходом и отсутствие зависимости в группе выживших пациентов.

Вероятнее всего, недостаточность холестерина для обеспечения компенсаторных противошоковых и анаболических реакций приводит к нарушению межклеточных взаимодействий, повышая риск летального исхода у пациентов с ОИМ на госпитальном этапе.

Рисунок 6. Соотношение значений МВ-КФК и холестерина каждые 3 часа (медианы) в 1 сутки наблюдения у пациентов с ОИМ.

Рисунок 7. Регрессионные кривые соотношения концентрации холестерина на 24 час наблюдения (1 сутки) и массы некроза миокарда по госпитальной летальности.

Используя метод пошаговой логистической регрессии, были получены коэффициенты для расчёта вероятности летального исхода на основании значений каждого лабораторного показателя (таблица 4).


Таблица 4. Коэффициенты логистической регрессии для расчёта вероятности летального исхода у больных ОИМ по значимым лабораторным факторам комплекса «высокая летальность»

Тест

Коэффициент

р

Исходный клиренс креатинина

0,047

0,006

Исходная концентрация креатинина

-0,088

0,004

Исходная концентрация мочевой кислоты

-0,055

0,008

СОЭ через 24ч. наблюдения

-0,554

0,010

Концентрация ФНО через 24ч. наблюдения

-0,101

0,031

Исходная концентрация фибриногена

-0,01

0,039

Концентрация холестерина через 24ч. наблюдения

1,112

0,041

Константа (коэффициент регрессии )

53,25

0,041

Расчёт вероятности производится по формуле:

, в которой  z =Константа+Xii, где Хi – значения теста.

Как видно из формулы, вероятность летального исхода рассчитанная по исходным показателям и с использованием всего предлагаемого спектра анализов различается, поэтому рекомендуется в полной мере использовать предлагаемые лабораторные тесты, оценивающие динамику развития заболевания в первые сутки ОИМ, что позволит с большей долей вероятности прогнозировать летальный исход в постинфарктном периоде и определять возможные направления лечебных мероприятий для его предотвращения.

3.2. Постгоспитальная выживаемость.

Комплекс «постгоспитальная выживаемость» имеет в своём составе наиболее значимые лабораторные показатели, характеризующие липидный обмен (липидную транспортную систему), лейкоцитарную реакцию, углеводный обмен, стабильность почечной фильтрационной функции и уровень дисфункции ЛЖ. В указанном комплексе факторов, наличие ранней постинфарктной стенокардии сочетается с обратной зависимостью от исходных уровней холестерина, триглицеридов, глюкозы, МНП и через 24 наблюдения  - лейкоцитарной реакции, а также прямой зависимостью с разницей через 24 часа наблюдения (суточной динамикой) триглицеридов, холестерина, глюкозы и креатинина.

Большую роль в постгоспитальной выживаемости играют как исходные значения лабораторных показателей, так и их 24-часовая динамика.

Результаты исследования показали стабильную концентрацию глюкозы, холестерина и креатинина в течение суток в пределах референсного диапазона у пациентов без прогрессирования СН. Концентрация триглицеридов, оставшись в референсных пределах (0,5-2,0 ммоль/л), через сутки наблюдения достоверно увеличилась в 1,5 раза. Концентрация лейкоцитов достоверно (р<0,01) увеличилась на 10-15% к концу суток в обеих группах, но в группе без прогрессирования СН лейкоцитарная реакция достоверно (р=0,022) менее выражена на -27,2%.

Несмотря на большую векторную нагрузку, анализ характеристических кривых лабораторных показателей выявил низкую прогностическую значимость регресса СН по исходным концентрациям всех вышеуказанных тестов, а также концентрации лейкоцитов через 24 часа наблюдения, процентной суточной динамики концентраций лейкоцитов и креатинина.

Для принятия решения об индивидуальном (для конкретного пациента) использовании полученных в исследовании значений суточной динамики показателей  была проведена оценка диагностической значимости изменения теста по формуле:

где D – диагностически значимое изменение

CVa – аналитическая вариация

CVi – внутрииндивидуальная вариация

1,96 – двусторонний квантиль стандартного нормального распределения для уровня значимости 0,05.

Концентрация холестерина имеет максимально допустимый коэффициент аналитической вариации 3,0%, внутрииндивидуальная вариация составляет 6,0%, соответственно, диагностически значимое изменение концентрации холестерина будет за пределами ±18,6%. Максимальная суточная динамика концентрации холестерина в проведённом исследовании составила 8,57%, что в 2 раза меньше диагностически незначимого диапазона.

Концентрация триглицеридов имеет максимально допустимый коэффициент вариации 10,7%, внутрииндивидуальная вариация составляет 20,9%, соответственно, диагностически значимое изменение концентрации триглицеридов будет за пределами ±65,08%. В соответствии с полученным доверительным интервалом суточной динамики (+14,0% до +81,2%)  и оценкой диагностически значимого изменения концентрации триглицеридов значимыми приняты отклонения в концентрации триглицеридов через 24 часа наблюдения в пределах от +65,1% до +81,2%.

Таким образом, полученные результаты указывают на то, что постгоспитальная выживаемость пациентов связана с сохранностью функции почек и компенсаторных противовоспалительных, противошоковых механизмов, на что указывают колебания концентраций креатинина, холестерина и триглицеридов в пределах референсных значений тестов.

3.3. Госпитальные осложнения.

Основными лабораторными показателями, проявившими значимую факторную нагрузку в комплексе, являются тесты, оценивающие динамику и величину поражения миокарда, динамику углеводного и липидного обмена (липидную транспортную систему), суточную динамику концентрации цитокинов.

На рисунке 8 представлены абсолютные значения лабораторных показателей величины поражения миокарда, почечной функции и концентрации цитокинов в анализируемом комплексе.

Масса некроза миокарда в группах различалась недостоверно. Исходный клиренс креатинина достоверно выше в группе пациентов без летальности с прогрессированием СН  и рецидивом ИМ в стационаре. Процентная разница исходного клиренса между группами оказалась диагностически значима и составила 62,0% при диагностической значимости изменения теста ±42,2% (максимально допустимый коэффициент вариации 6,8%, внутрииндивидуальная вариация 13,6%).

Рисунок 8. Сравнение лабораторных показателей, характеризующих величину поражения миокарда, почечную функцию и суточную динамику концентрации цитокинов у пациентов факторного комплекса «госпитальные осложнения» и пациентов с летальным исходом.

Оценка диагностической значимости изменения концентраций цитокинов показала, что, несмотря на достоверность различия концентраций ФНО между группами, в процентном выражении оно недостоверно при индивидуализации на пациента: процентная разница концентраций ФНО между группами составила 37,6% при диагностической значимости изменения теста ±124,5% (максимально допустимый коэффициент вариации 13,0%, внутрииндивидуальная вариация 43,0%). Для концентрации ИЛ-6 процентная разница оказалась диагностически значимой и составила 74,5% при диагностической значимости изменения теста ±74,4% (максимально допустимый коэффициент вариации 12,0%, внутрииндивидуальная вариация 24,0%).

Также обращает на себя внимание разнонаправленность концентраций цитокинов в группах сравнения при одинаковых единицах измерения показателей. Референсные пределы для ФНО составляют 0-8,21 пг/мл, для ИЛ-6 до 4,1 пг/мл. Референсное максимальное соотношение между концентрациями цитокинов ФНО/ИЛ-6 отмечается как 2 к 1 (2:1). В группе пациентов с прогрессированием СН и рецидивом ИМ в стационаре без летальности соотношение между концентрациями цитокинов ФНО и ИЛ-6 составило 1:2,3, в группе пациентов с летальным исходом 1,55:1. То есть, если в группе летального исхода сохраняется соотношение цитокинов подобное референсному с преобладанием ФНО, то в сравниваемой группе в соотношении цитокинов наблюдается явное преобладание ИЛ-6.

Прямая векторная нагрузка на факторный комплекс «госпитальные осложнения» исходной концентрации глюкозы дополнительно оценивалась с помощью характеристических кривых в прогнозе прогрессирования СН и рецидива ИМ в стационаре без летальности по пациентам без СД и с наличием СД. Обе группы дали достоверную площадь под кривой, превышающей диагональ (0,5). Но в группе пациентов с СД прогностическая ценность определения глюкозы была выше, хотя и не показала по доверительному интервалу достоверного отличия от группы пациентов без СД.

Определение критических точек по кривым пропорциональной суммы количества пациентов в зависимости от исхода госпитального этапа постинфарктного периода выявило у пациентов без СД и с наличием СД достоверное повышение концентрации глюкозы в группе пациентов с летальным исходом. Для пациентов без СД с летальным исходом получена исходная концентрация глюкозы 6,45±0,24 ммоль/л (р<0,001 с другими группами сравнения), для пациентов с СД – 14,83±1,68 ммоль/л (р<0,001 с другими группами сравнения). Сравнение кривых пропорциональной суммы и концентрации глюкозы в группах без осложнений и по наличию прогрессирования СН без рецидива ИМ в стационаре не выявило достоверных различий у пациентов без СД, но показало парадоксальную  тенденцию к более низким значениям концентрации глюкозы в группе пациентов с прогрессированием СН без рецидива ИМ и более высоким у пациентов без осложнений. Указанная тенденция оказалась достоверной для пациентов с наличием СД (рисунок 9).

Рисунок 9. Кривые кумулятивной доли  пациентов  с СД по исходной концентрации глюкозы при поступлении с ОИМ

Для пациентов без СД в группе без осложнений исходная концентрация глюкозы составила 5,24±0,10 ммоль/л, в группе с прогрессированием СН без рецидива ИМ 5,18±0,05 ммоль/л (р=0,592). Для пациентов с СД соответственно 9,00±0,36 и 8,07±0,23 ммоль/л (р=0,032). Выявленный парадокс обусловлен, по-видимому, внутриклеточными механизмами общей адаптации, повышающими устойчивость миокарда к ишемии у пациентов с СД, что согласуется с концепцией метаболического прекондиционирования у больных СД.

Таким образом, полученные результаты позволяют интерпретировать в факторном комплексе «госпитальные осложнения» как неблагоприятные в прогнозе прогрессирования СН и рецидива ИМ в стационаре следующие факторы: высокую пиковую активность МБ-КФК, большую массу некроза миокарда, повышенные концентрации провоспалительных цитокинов ФНО и ИЛ-6 через 24 часа наблюдения, повышенную исходную концентрацию глюкозы. Повышенная исходная концентрация глюкозы в пределах от 7,5 до 8,5 ммоль/л у пациентов с СД снижает риск прогрессирования СН в стационаре без рецидива ИМ. Основными лабораторными показателями благоприятными в прогнозе отсутствия летальности (выживаемости) являются исходный клиренс креатинина, противоположный критической точке риска летальности (то есть, более 50 мл/мин), и концентрация ИЛ-6 через 24 часа наблюдения, превышающая 24-х часовую концентрацию ФНО.

3.4. Постгоспитальные осложнения.

Самую большую векторную нагрузку на комплекс показала исходная концентрация глюкозы. Критическая точка высокого риска в прогнозе прогрессирования СН и наличия аритмии в постгоспитальном периоде для исходной концентрации глюкозы оказалась характерна для больных СД и составила 7,64 ммоль/л. Оценка характеристик критической точки и наличия СД показала недостоверность (p=0,393) характеристики вычисленной критической точки и высокую значимость наличия СД (p<0,001) как независимого предиктора прогрессирования СН.

Критической точкой исходной концентрации общего белка было принято нижнее значение референсных пределов 64 г/л, а для суточной динамики концентрации общего белка - минимальное значение достоверного изменения значения теста  - 8,43% (максимальная аналитическая вариация теста 3,4%, внутрииндивидуальная вариация 2,7%). Характеристические кривые выбранных критических точек выявили важное значение исходной концентрации общего белка и снижения концентрации общего белка в суточной динамике в прогнозе постгоспитальных осложнений (индекс точности 63,3% и 63,6%).

Одним из факторов, препятствующих снижению онкотического давления является повышение концентрации натрий-уретических пептидов, усиливающих выведение натрия и воды за счёт повышения скорости клубочковой фильтрации и тормозящих их реабсорбцию в проксимальных канальцах, ингибируя секрецию ренина и альдостерона. Проверка общей ассоциации между исходной концентрацией общего белка и исходной концентрацией мозгового натрий-уретического пептида (про-МНП) не дала достоверных результатов (r=+0,074 p=0,926), что может быть связано с преимущественной секрецией про-МНП при росте диастолического давления, которое наблюдалось не у всех пациентов, как и сниженная исходная концентрация общего белка. Однако, проведение того же ассоциативного анализа с учётом прогрессирования СН в постгоспитальном периоде показало достоверный отрицательный коэффициент частичной корреляции: r=-0,207 р=0,031. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии реакции компенсаторных механизмов восстановления водно-солевого баланса и онкотического давления (о наличии резистентности) на высокие значения натрий-уретических пептидов у пациентов с ОИМ при наличии постгоспитальных осложнений.

Про-МНП проявила прямую векторную нагрузку (0,59) на анализируемый комплекс, указывая важную роль роста диастолического давления, дилятации желудочков сердца, состояния водно-солевого баланса и величины онкотического давления на долгосрочный прогноз в постинфарктном периоде. Построение кумулятивных функций риска прогрессирования СН и наличия аритмии в постинфарктном периоде показало достоверное расхождение кривых пропорционального риска по группам сравнения и позволило вычислить критическую точку расхождения, составившую 460,3 фпмоль/мл при 95%ДИ от 256,0 до 664,7 (рисунок 10).

Рисунок 10. Кривые функции рисков прогрессирования СН и наличия аритмии в постгоспитальном периоде по концентрации про-МНП в 1 сутки наблюдения у больных с ОИМ.

Низкая чувствительность (46,7%) концентрации про-МНП в прогнозе прогрессирования СН и наличия аритмии сопровождается достаточным количеством правильных результатов прогноза (61,1%), достаточной специфичностью отрицательных результатов (71,4%), достаточной прогностической ценностью отрицательных результатов (75,2%) и высокой вероятностью (1,633) того, что у пациентов с постгоспитальными осложнениями концентрация про-МНП в первые сутки ОИМ будет больше 460,3 фпмоль/мл.

Наличие анемии, как и наличие СД, оказалось  независимым фактором риска прогрессирования СН и наличия аритмии. Несмотря на малую чувствительность 55,25% и специфичность 56,18%,  наличие анемии показало высокую отрицательную прогностическую ценность 85,67%, высокую вероятность того, что пациент с прогрессированием СН и наличием аритмии в постгоспитальном периоде страдает анемией (1,261), повышение абсолютного риска 11,4% (95%ДИ 9,7-13,2). Повышение относительного риска составило 26,1% (95%ДИ 23,7-28,5) и отношение рисков 1,58 (95%ДИ 1,53-1,64).

Характеристическая кривая концентрации гомоцистеина в прогнозе прогрессирования СН и наличия аритмии в постгоспитальном периоде показала достоверно большую площадь под диагональю информативного квадрата (S=0.731, p=0.003.). Достоверное расхождение кривых кумулятивного риска по Коксу позволило рассчитать критическую точку прогноза с дальнейшей оценкой  характеристик критической точки, составившей 16,5 мкмоль/л с 95%ДИ от 13,1 до 19,9 (рисунок 11).

Низкая чувствительность (25,0%) и невысокий индекс точности (54,9%) концентрации гомоцистеина в прогнозе прогрессирования СН и наличия аритмии сопровождается высокой специфичностью отрицательных результатов (88,2%), высокой прогностической ценностью положительных результатов (70,4%) и высокой вероятностью (2,125) того, что у пациентов с постгоспитальными осложнениями концентрация гомоцистеина в первые сутки ОИМ будет больше 16,5 мкмоль/л.

Рисунок 11. Кривые функции рисков прогрессирования СН и наличия аритмии в постгоспитальном периоде по концентрации гомоцистеина в 1 сутки наблюдения у больных с ОИМ.

3.5. Высокая выживаемость.

Факторный комплекс «высокая выживаемость» представлен в основном лабораторными показателями и связывает между собою регресс СН в стационаре с исходной концентрацией креатинина, особенностями липидного обмена и динамикой суточной активности кардиоспецифического маркёра некроза ткани МБ-КФК.

Оценка суточной динамики по диагностической значимости изменения активности МБ-КФК выявила, что в группе сравнения активность МБ-КФК через 24 часа наблюдения меняется значимо – 70,8±2,7% (при диагностической значимости 61,1%). Изменение суточной активности МБ-КФК в группе с регрессом СН в стационаре осталось в пределах незначимого диапазона - 45,2±5,9%.

Критическая точка исходной концентрации креатинина в прогнозе высокой выживаемости совпала с критической точкой прогноза летальности и составила 104,0 мкмоль/л.

Оценка исходной концентрации холестерина в прогнозе отсутствия осложнений в постинфарктном периоде методом построения кумулятивных кривых шансов показала наличие 3-х критических точек, определяющих разнонаправленный прогноз (рисунок 12).

Рисунок 12. Кривые функции шансов отсутствия осложнений по исходной концентрации холестерина у больных с ОИМ.

Исходная концентрация холестерина менее 4,7 ммоль/л (95%ДИ 3,3-4,7) показала преобладание риска наличия осложнений, концентрация холестерина более 5,3 ммоль/л (95%ДИ 4,6-6,0) показала преобладание шанса отсутствия осложнений. Как видно из представленного рисунка и расчётов характеристик критических точек, наиболее оптимальным диапазоном шанса отсутствия осложнений является концентрация холестерина 4,7 – 6,0 ммоль/л. Третье критическое значение в точке пересечения кривых показано в соответствии с согласующимися литературными данными о феномене инфильтрации сосудистой стенки холестерином по градиенту концентраций холестерина в общем кровотоке и внутри клетки. В проведённом исследовании точка инфильтрации составила более 7,7 ммоль/л с 95%ДИ 6,6-8,2.

IV.  Кластеризация факторных моделей осложнений постинфарктного периода с учётом медикаментозной терапии.

Факторное моделирование выявляет группы взаимосвязей переменных (факторов) между собой, но не позволяет провести автоматическую индивидуальную группировку пациентов. Для соотнесения пациентов к той или иной группе осложнений постинфарктного периода в исследовании был применён кластерный анализ с учётом полученных ранее факторных моделей и видам медикаментозной терапии. Большое количество наблюдений в проведённом исследовании (1274 пациента) продиктовало необходимость выбора кластерного анализа методом k-средних.

Для определения необходимого количества кластеров был проведён иерархический кластерный анализ со случайно отобранной выборкой из 63 наблюдений. Он показал наличие 3 значимых кластеров. Тестируемыми переменными были выбраны результаты ранее проведённого факторного анализа (значения наблюдений по 5 факторным комплексам) и виды медикаментозной терапии. Селекционной переменной было выбрано наличие или отсутствие регресса СН в постинфарктном периоде.

Практически все лекарственные препараты в той или иной мере применялись во всех кластерах. Самыми часто применяемыми оказались в порядке убывания: нитраты, антикоагулянты, аспирин, ингибиторы АПФ, БАБ, диуретики, тромболитическая терапия и триметазидин. Основные отличия в кластерах выявлены по приёму триметазидина (2 и 3 кластер) и розувастатина (3 кластер).

Исходя из полученных результатов кластерам были присвоены названия:

1 кластер – осложнения постинфарктного периода с высоким риском летальности в стационаре и постгоспитальном периоде на фоне сочетанного приёма лекарственных препаратов – 620 пациентов;

2 кластер – постинфарктное прогрессирование СН, наличие стенокардии и аритмии в стационаре и постгоспитальном периоде на фоне сочетанного приёма лекарственных препаратов с дополнительным приёмом Триметазидина – 300 пациентов;

3 кластер - госпитальные осложнения постинфарктного периода с высоким шансом выживаемости на фоне сочетанного приёма лекарственных препаратов с дополнительным приёмом Триметазидина и Розувастатина – 354 пациента.

Из приведённых выше данных следует, что полученные в результате кластерного анализа группы различаются не особенностями лекарственной терапии, а видами факторных моделей постинфарктного периода, в соответствии с которыми назначалась лекарственная терапия.

Эффективность назначения лекарственной терапии по видам факторных моделей демонстрирует высокая эффективность Триметазидина и Розувастатина в прогнозе выживаемости по кластерам: отношение шансов для Триметазидина составило 5,68, для Розувастатина 33,52.

Принадлежность пациентов с приёмом Розувастатина в основной своей массе к 3 кластеру, объединяющему в себе особенности факторных комплексов постгоспитальной и госпитальной выживаемости, обусловлена назначением указанного статина пациентам с повышенной исходной концентрацией холестерина, что уже является, как уже отмечалось, благоприятным прогностическим признаком, и активирующим действием на транспортную систему липидов. Активирующее действие Розувастатина на транспортную систему липидов проявилось в динамике концентраций холестерина и триглицеридов при его назначении в первый день поступления пациентов с ОИМ: на фоне снижения концентрации холестерина до уровня критической точки благоприятного прогноза выживаемости 4,7 ммоль/л наблюдалось снижение концентрации триглицеридов до верхнего уровня доверительного интервала критической точки благоприятного прогноза выживаемости 1,46 ммоль/л на 21 сутки наблюдения в стационаре.

Проведённый анализ эффективности применения Триметазидина в сочетанной терапии постинфарктного периода и взаимосвязей частоты назначения Триметазидина с концентрацией воспалительных маркёров показывает, что в случае выраженных метаболических изменений, вызванных ишемией миокарда и окислительным стрессом, сопровождающихся превышением исходной концентрации ФНО над исходной концентрацией ИЛ-6, назначение Триметазидина является неэффективным. И наоборот, преобладание концентрации ИЛ-6 или равные значения ИЛ-6 и ФНО являются прогностически благоприятными по исходам постинфарктного периода и снижению концентрации воспалительных маркёров для назначения Триметазидина.

Таким образом,  полученные данные о взаимном влиянии лекарственных препаратов и лабораторных показателей на исходы постинфарктного периода свидетельствуют о том, что проблема эффективной терапии инфаркта миокарда сегодня не может считаться  решен­ной без учета «рискового» профиля, стратификации факторов риска, определяющих индивидуальные особенности развития осложнений в постинфарктном периоде.

ВЫВОДЫ:

  1. Предикторами летальности на госпитальном и постгоспитальном этапах постинфарктного периода являются показатели, характеризующие фильтрационную способность почек. При исходном клиренсе креатинина менее 50 мл/мин, концентрации креатинина более 104 мкмоль/л и концентрации мочевой кислоты более 480 мкмоль/л прогностическая ценность положительного результата составляет более 70%.
  2. Маркёры воспаления при оценке летальности в постинфарктном периоде показывают высокую прогностическую значимость отрицательных результатов, что позволяет отнести их к прогностическим показателям выживаемости. При значениях СОЭ менее 20 мм/ч через 24 наблюдения, концентрации ФНО менее 49,8 пг/мл через 24 наблюдения, исходной концентрация фибриногена менее 780 мг/дл выживает в постинфарктном периоде более 90% пациентов.
  3. Госпитальная выживаемость пациентов с ОИМ коррелирует с конечной суточной концентрацией общего холестерина выше 3,4 ммоль/л, что позволяет рекомендовать поддержание концентрации общего холестерина в постгоспитальном периоде не ниже указанного значения во избежание высокого риска летального исхода в случае повторной госпитализации.
  4. Рецидив ИМ и прогрессирование СН в стационаре у больных с ОИМ обусловлены высокой пиковой активностью МБ-КФК в 2 раза выше исходной и выше 120 ЕД/л, повышенной концентрацией провоспалительного цитокина ФНО- через 24 часа наблюдения в пределах 18,8 (до 25,0) пг/мл при референсных значениях 0-8,21 пг/мл. Более высокие значения ФНО- повышают риск летального исхода при рецидиве ИМ.
  5. Значимыми факторами риска прогрессирования СН и наличия аритмии на постгоспитальном этапе постинфарктного периода являются наличие СД, анемии, исходное повышение концентрации про-МНП в пределах 460,3 (до 664,7) фпмоль/мл, через 24 часа наблюдения - снижение концентрации общего белка ниже 64 г/л на фоне повышенной концентрации про-МНП, повышенная концентрация СРБ в пределах 11,2 (до 20,1) мг/л,  гипергомоцистеинемия в пределах 16,5 (до 19,9) мкмоль/мл.
  6. Колебания концентраций  креатинина, холестерина и триглицеридов в пределах референсных значений тестов в первые сутки  ОИМ характерны для пациентов выживших на постгоспитальном этапе постинфарктного периода.
  7. У пациентов с ОИМ и наличием СД повышение исходной концентрации глюкозы более 8,5 ммоль/л повышает вероятность летального исхода до 87%, снижение  исходной концентрации глюкозы менее 7,5 ммоль/л до 80% повышает вероятность прогрессирования СН и рецидива ИМ в стационаре.
  8. Антиагрегантная терапия ацетилсалициловой кислотой в постинфарктном периоде у 41,8% пациентов за период 12-месячного наблюдения сопровождается появлением резистентности к применяемому антиагреганту, у 30,4% пациентов в течение 6 месяцев наблюдения сопровождается аномально высокой чувствительностью к препарату.
  9. Антикоагулянтная терапия низкомолекулярным гепарином с учётом клинических данных и показателей коагулограммы в 11,4 раза снижает частоту развития осложнений на госпитальном этапе постинфарктного периода.

Практические рекомендации:

  1. Мониторинг антиагрегантной терапии в постинфарктном периоде необходимо проводить под контролем агрегатограммы для своевременного выявления резистентности или повышенной чувствительности к антиагреганту и соответствующей коррекции антиагрегантной терапии заменой или снижением дозы препарата.
  2. Выбор препарата с сопутствующим антикоагулянтным эффектом, симптоматической или постоянной антикоагулянтной терапии в постинфарктном периоде рекомендуется проводить по предлагаемому в работе алгоритму диагностики степени тромбофилии  с учётом ФК СН, длительности НК, сопутствующих заболеваний и показателей гемостазиограммы. Препаратами выбора, помимо пероральных непрямых антикоагулянтов антагонистов витамина К, являются фракционированные гепарины.
  3. С целью снижения риска прогрессирования СН и аритмии в постинфарктном периоде рекомендуется поддержание онкотического давления крови с концентрацией общего белка выше 64 г/л с первых суток ОИМ.
  4. Оптимальным диапазоном концентрации глюкозы для снижения риска прогрессирования СН  и летального исхода у пациентов с ОИМ и наличием СД является концентрация глюкозы в пределах от 7,5 до 8,5 ммоль/л, у пациентов без СД 5,0-5,5 ммоль/л.
  5. Суточные колебания значений лабораторных показателей в острый период ИМ позволяют прогнозировать выживаемость пациентов в постинфарктном периоде, в связи с чем, для определения терапевтической тактики ведения больного, рекомендуется определение концентрации показателей фильтрационной функции почек, липидного профиля и воспалительных маркёров при поступлении в стационар и через 24 часа наблюдения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Терещенко С.Н. Караваева И.П., Кочетов А.Г., Долгов В.В., Дроздов В.Н. Прогноз эффективности тромболитической тера­пии у больных инфарк­том миокарда на основа­нии оценки биохимиче­ских и коагулологиче­ских показателей.// Клиническая ла­бораторная диаг­ностика. – 1998. - № 8. – с. 32.
  2. Щетникович К.А., Кочетов А.Г., Долгов В.В., Кобалава Ж.Д. Коагулогический мониторинг при монотерапии Арифоном.// Клиническая ла­бораторная диаг­ностика. – 1998. - № 8. – с. 33.
  3. Кочетов А.Г., Павликова Е.П., Терещенко С.Н., Караваева И.П., Дроздов В.Н. Влияние стрептокиназы на биохимические пока­затели и свертывающую систему у больных ост­рым инфарктом мио­карда.// Клиническая фар­макология и тера­пия. 1999. - № 3 – с. 39 – 41.
  4. Кобалава Ж.Д., Кочетов А.Г., Котовская Ю.В., Моисеев В.С. Клинико-лабораторные ассоциации биохимических факторов риска с коагулогическими показателями у больных гипертонической болезнью с метаболическим синдромом.// Сборник материалов Международной научной конференции «Атеротромбоз – проблема современности». Москва, 1999.-с.53-55.
  5. Кочетов А.Г., Кобалава Ж.Д., Долгов В.В. Коагулогическое профилирование больных гипертонической болезнью.// Сборник материалов Международной научной конференции «Атеротромбоз – проблема современности». Москва, 1999.-с.58-60.
  6. Кочетов А.Г. Лабораторный мониторинг антикоагулянтной терапии.// Лаборатория. – 2000. - № 2. – с. 16-18.
  7. Моисеев В.С. Кобалава Ж.Д. Александрия Л.Г., Носиков В.В., Кочетов А.Г. Периндоприл в лечении сердечной недостаточности, у больных, перенесших инфаркт миокарда, при различном генотипе АПФ (результаты 6-месячного многоцентрового исследования).// Клиническая фар­макология и тера­пия. 2000. - № 4 – с. 22 – 26.
  8. Ускач Т.М., Акимова О.С., Кочетов А.Г., Терещенко С.Н. Влияние низкомолекулярного гепарина клексана  на систему гемостаза  больных ХСН.// Российский национальный конгресс. С.Петербург. 2002. – с. 423.
  9. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Кочетов А.Г. Показатели системы гемостаза при декомпенсации ХСН до и после терапии эноксипарином.// Сердечная недостаточность. –2002. -  № 6. – с. 289 – 291.
  10. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Кочетов А.Г. Влияние эноксипарина на систему гемостаза при ХСН.// Клиническая фармакология и терапия. 2003. № 1. – с. 80 – 82.
  11. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Акимова О.С., Кочетов А.Г. ХСН в реальной клинической практике. // Сердце. – 2004. №  1. с. 9 – 11.
  12. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Кочетов А.Г. Тромбозы и тромбоэмболии при хронической сердечной недостаточности.// М.: «Анахарсис», 2004 – 86 с.
  13. Джаиани Н А., Кочетов А.Г., Косицына И.В., Ускач Т.М., Терещенко С.Н. Влияние раннего применения селективного бета-блокатора на течение и прогноз ОИМ, осложненного СН.// Российский национальный конгресс ВНОК. «Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004.т3. №4. с. 141.
  14. Голубев А.В., Джаиани Н.А., Кочетов А.Г., Терещенко С.Н. Влияние триметазидина на ближайший и отдаленный прогноз острого инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа.// Общероссийский съезд • V ежегодная конференция ОССН «сердечная недостаточность' 2004» 7–9XII2004 г. c.33.
  15. Терещенко С.Н., Косицина И.В.,  Джаниани Н.А., Голубев А.В., Кочетов А.Г. Применение эсмолола у больных инфарктом миокарда, осложненным острой сердечной недостаточностью.// Кардиология. – 2005. - № 6. – с.19-22.
  16. Джаниани Н.А.,  Кочетов А.Г., Косицына И.В., Голубев А.В., Терещенко С.Н. Диагностическое и прогностическое значение МНП у больных ИМ с подъемом ST. // VI ежегодная конференция ОССН «сердечная недостаточность' 2005» 7–9 XII 2004 г. c.38.
  17. Терещенко С.Н., Утешев Ю.А., Морозова М.Н., Чуич Н.Г., Кочетов А.Г. Применение бисопролола и соталола для удержания синусового ритма у пациентов с пароксизмальной формой мерцательной аритмией и хронической сердечной недостаточности.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. № 6. с. 45 – 50.
  18. Терещенко С.Н., Голубев А.В., Косицына И.В., Джаниани Н.А., Кочетов А.Г. Триметазидин МВ в комплексной терапии острого инфаркта миокарда на фоне сахарного диабета II  типа.// Кардиология. – 2006. - № 2. – с.31-34.
  19. Джаиани Н.А., Кочетов А.Г., Косицына И.В., Голубев А.В., Ускач Т.М., Терещенко С.Н. Мозговой натрийуретический пептид у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Диагностическое и прогностическое значение.// Терапевтический архив. 2006, № 4. С. 26 – 28.
  20. Ускач Т.М, Кочетов А.Г., Раков А.Л., Мишин А.В., Терещенко С.Н. Характеристика анемии у больных с ХСН.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006, 5;6 (приложение) с. 345.
  21. Кочетов А.Г., Жиров И.В., Глаговский П.Б., ТерещенкоС.Н. Значение мозгового натрийуретического пептида в прогнозе развития пароксизмов мерцания предсердий у больных с алкогольной зависимостью. // Материалы 4-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», Москва, 3-16 марта 2006. С. 43.
  22. Терещенко С.Н., Чуич Н.Г, Морозова М.Н., Кочетов А.Г. Применение карведилола и его комбинации с дигоксином для контроля ЧСС у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии и ХСН.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006, № 7 с. 62-68.
  23. Терещенко С.Н., Утешев Ю.А., Морозова М.Н., Чуич Н.Г., Кочетов А.Г. Влияние бисопролола и соталола на клинический статус пациентов с пароксизмальной формы мерцательной аритмии и ХСН.// Кардиология 2007, № 1 , с. 22 – 25.
  24. Ускач Т.М., Кочетов А.Г. Нарушение свертывающей системы при хронической сердечной недостаточности.// Под ред. Терещенко С.Н. «Некоторые нерешенные вопросы хронической сердечной недостаточности» М.:Миклош, 2007. Глава 9 – с.150 – 173.
  25. Джаиани Н.А., Ильина Е.В., Кочетов А.Г., Терещенко С.Н. Изучение липидных и плейотропных эффектов розувастатина у больных острым инфарктом миокарда.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008, № 7 с. 91-97.





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.