WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

БОЙЧЕНКО Эльмира Госмановна

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПРОГРАММ ХИМИОТЕРАПИИ РАЗЛИЧНОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ В ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ

14.01.08 – педиатрия

14.01.21 – гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2011

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития России

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор                        Карачунский Александр Исаакович

доктор медицинских наук, профессор                        Белогурова Маргарита Борисовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор                        Финогенова Наталья Анатольевна

доктор медицинских наук, профессор                        Маякова Светлана Александровна

доктор медицинских наук, профессор                        Бессмельцев Станислав Семенович

Ведущее учреждение:

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «____»_____________2012 г. в ____ часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.050.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздравсоцразвития России (117198, Москва,  улица Саморы Машела, д.1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «____»_____________2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор                                                 В.М.Чернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность проблемы

Проблема развития терапевтической стратегии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), наиболее частой патологии в структуре опухолевых заболеваний детского возраста (Кисляк Н.С., 1966; Кошель И.В., 1971; Махонова Л.А., 1973; Алексеев Н.А., Воронцов И.М., 1979; Курмашов В.И., 1981; Румянцев А.Г., 1983; Маякова С.А., 1986), по-прежнему, остается важной. Исторически основным путем оптимизации терапии ОЛЛ у детей была постепенная интенсификация программ химиотерапии (ХТ). Благодаря разработке и внедрению программы «тотальной терапии» (Pinkel D. и Aur Rh.J.A., 1971) группе специалистов детского исследовательского госпиталя St. Jude (SJRCH, г. Мемфис, США) к 1979 г. удалось достичь 50-процентного результата выживаемости у детей с ОЛЛ (Bleyer W.A., 1978; Nesbit M.E. et al., 1982; Pinkel D., 1983, Pui C.-H. et al.,1984; Miller D.R., 1989; Rivera G.K. et al., 1991).

В 1970 г. руководитель отделения гематологии детской клиники Свободного Университета г. Западный Берлин профессор Riеhm H.J. выдвинул гипотезу о том, что для максимального уничтожения опухолевых клеток необходима интенсивная программа лечения ОЛЛ наряду с развитием методов сопроводительной терапии и специальной организацией работы в клинике, в результате которого был создан Берлинский протокол. Анализ данного исследования показал, что идея интенсификации индукции ремиссии оказалась успешной, и 5-летняя бессобытийная выживаемость (EFS) составила 55 ± 6%. Полученные результаты привели к созданию кооперативного исследования ALL-BFM, которое организовали университетские клиники Западного Берлина (Riеhm H.J.), Мюнстера (Schellong G.) и Франкфурта-на-Майне (Kornhuber B.). Благодаря исследованиям группы BFM, выживаемость детей с ОЛЛ к началу 80-х годов ХХ века превысила 70% (Riehm H., Gadner H., Henze G., 1983).

В 1980 году в Германии (Winkler K., Janka-Schaub G.) была создана вторая исследовательская кооперативная группа для лечения детской лимфобластной лейкемии (COALL Гамбург). Главной идеей исследования было постепенное наращивание интенсивности химиотерапии во избежание чрезмерной токсичности: L-аспарагиназа (L-asp) была исключена из индукции и перенесена на более безопасные этапы лечения; в ходе консолидации вместо высокодозного МТХ (5 г/м2) использовались ротирующиеся комбинации цитостатических препаратов, включавшие МТХ в промежуточно-высокой дозе (1 г/м2), L-asp и цитарабин в высоких дозах. Несмотря на существенные различия в фазе интенсивной химиотерапии, результаты лечения по обоим протоколам оказались идентичными.

Определение биологической гетерогенности ОЛЛ, введение системы прогностических факторов и разработка дифференцированных программ терапии для больных разных групп риска, исследования в области фармакокинетики различных цитостатических препаратов и интенсивное развитие сопроводительной терапии обусловили дальнейший прогресс в лечении ОЛЛ и превратили это ранее фатальное заболевание в принципиально излечимое (Schrappe M., Reiter A., Moricke A., 2000). Благодаря стратегии «риск-адаптированной» терапии число детей, выздоравливающих от ОЛЛ, удалось довести до 75% (Poplack D., 1993; Pui C.-Н., 1994).

Несмотря на продолжительную историю существования американских и западно-европейских кооперативных групп, многие элементы высокодозной химиотерапии, основанные на гипотезе кинетики опухолевой клетки и лекарственной резистентности (Goldie J.H., Coldman A.J., 1982), были введены эмпирически и не подтверждены контролируемыми клиническими исследованиями. Помимо этого, часто использовались сразу несколько терапевтических элементов, значение которых оценить не представлялось возможным. Несмотря на отсутствие полноценных рандомизированных исследований, которые бы напрямую доказывали преимущества интенсивной химиотерапии, в условиях инфраструктуры онкогематологических отделений Америки и Западно Европы программы ИХТ позволяли получать превосходные результаты.

В России к началу 90-х годов ХХ века не существовало программного лечения ОЛЛ. По данным ведущих клиник бывшего Советского Союза, общая 5-летняя выживаемость больных не превышала 20%, а 10-летняя – 7%; при этом показатель летальности от осложнений терапии достигал 15% (Махонова Л.А., 1973; Алексеев Н.А., Воронцов И.М., 1979; Курмашов В.И., 1981; Румянцев А.Г., 1983; Кошель И.В., 1985; Маякова С.А., 1986; Кисляк Н.С., 1989).

С целью улучшения результатов лечения ОЛЛ у детей с 1991 г. во многих российских центрах детской гематологии/онкологии началось внедрение западных протоколов (Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., 1991, 1994) и, в первую очередь, протокола ALL-BFM 90. В Санкт-Петербурге, в результате сотрудничества с Гамбургской университетской клиникой, в 1992 году был внедрен протокол COALL-92. В связи с отсутствием опыта проведения интенсивной химиотерапии для использования в условиях российских клиник в оригинальные лечебные планы обоих протоколов были внесены модификации, направленные на снижение токсичности. Тем не менее, проведение интенсивной химиотерапии неизбежно сопровождалось высокой токсичностью, которая влияла на показатели выживаемости (Карачунский А.И., von Stackelberg A., Мякова Н.В., 1995, 2007; Бойченко Э.Г., Лившиц М.С., 2003, 2005).

Учитывая ожидаемую токсичность интенсивной ХТ, в 1991 году под руководством профессора Henze G., была создана первая российская программа ОЛЛ-Москва-Берлин 91. Данный протокол был разработан на основе опыта ведущих кооперативных исследовательских групп по проблемам лечения ОЛЛ у детей (BFM, DCLSG и DFCI) и использовал те терапевтические элементы, эффективность которых была доказана в рандомизированных исследованиях и которые позволили отказаться от применения высокодозной химиотерапии.

Таким образом, с 1991 г. в детских онкогематологических клиниках Москвы и Санкт-Петербурга применялись режимы химиотерапии ОЛЛ различной интенсивности, а именно: программы интенсивной химиотерапии (ALL-BFM 90m, PECO-92 и СOALL-Санкт-Петербург 92) и неинтенсивные протоколы группы Москва-Берлин.

В результате этого за последние 15 лет был накоплен большой опыт применения химиотерапии детской лейкемии различной интенсивности. Мы решили объединить больных из Москвы и Санкт-Петербурга в единую базу данных для детальной сравнительной оценки различных режимов химиотерапии, сопоставления высокодозной ХТ с продленной низкодозной терапией и проведения эффективного мультифакторного анализа. Наши данные позволили установить оптимальную стратегию программной терапии ОЛЛ у детей в России и определить пути снижения токсичности ХТ без ущерба для конечных результатов лечения.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения ОЛЛ у детей путем выбора оптимальной концепции терапии на основании сравнительного анализа долгосрочных результатов применения 5 различных протоколов химиотерапии в России.

Задачи исследования

  1. Провести сравнительный анализ инициальных характеристик пациентов, получивших лечение по разным программам химиотерапии.
  2. Сравнить результаты терапии и провести анализ выживаемости по протоколам ALL-BFM 90m (BFM), ALL-MB 91 (MB 91), ALL-MB 2002 (MB 2002), РЕСО-92 (РЕСО) и COALL-Санкт-Петербург 92 (COALL) в Москве и Санкт-Петербурге.
  3. Сопоставить результаты терапии по протоколам BFM, MB 91, MB 2002, РЕСО и COALL в Москве и Санкт-Петербурге у пациентов различных групп риска, универсально определенных в соответствии с критериями Национального Института Рака Америки (NCI).
  4. Изучить и сравнить частоту и причины летальных исходов терапии по протоколам BFM, MB 91, MB 2002, РЕСО и COALL.
  5. Сопоставить клинические характеристики и ассоциированные с ними исходы терапии ОЛЛ.
  6. Провести анализ влияния прогностических факторов на эффективность различных режимов химиотерапии.
  7. Проанализировать рецидивы ОЛЛ по частоте, срокам возникновения и локализации в зависимости от инициального лечения.
  8. Изучить влияние различных программ лечения на эффективность профилактики нейролейкемии.
  9. Сравнить эффективность терапии ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге по протоколам РЕСО и COALL.
  10. Оценить влияние отдельных терапевтических элементов протоколов на конечные результаты терапии ОЛЛ у детей.

Научная новизна

Впервые на основе анализа опыта онкогематологических отделений Москвы и Санкт-Петербурга за продолжительный период времени показано, что режимы с разной интенсивностью полихимиотерапии могут быть одинаково эффективными: для протоколов BFM, MB 91, MB 2002 и СОALL показатели EFS (72±3%, 73±3%, 78±2% и 70±3%, соответственно, n.s.), RFS (78±3%, 81±3%, 81±2% и 76±3%, соответственно, n.s.) и OS (78±3%, 78±3%, 80±2% и 78±3%, соответственно, n.s.) достоверно не различались.

Впервые продемонстрирована близкая клиническая эффективность протоколов МВ 2002 и COALL: в общих группах пациентов pEFS  оказалась равной (78%). Одновременно для протокола МВ 2002, по сравнению с  COALL, выявлен ряд преимуществ в отношении отдельных  клинических подгрупп: пациентов с исходным уровнем лейкоцитов от 25,0109/л до 50,0109/л (76±7% по сравнению 41±9%, р = 0,006), с исходным вовлечением ЦНС (65±9% по сравнению 30±14%, р < 0,001) и с исходным размером селезенки менее 4 см (83±3% по сравнению 70±4%, р = 0,007). Протокол МВ 2002, по сравнению с другими проанализированными протоколами, продемонстрировал достоверно  более высокий показатель EFS  в отношениии пациентов с Т-ОЛЛ (81±7%) [BFM (50±9%, р = 0,007), МВ 91 (54±10%, р = 0,023), PECO (47±8%, р = 0,004) и COALL (54±9%, р = 0,018)] и  показатель OS для пациентов HRG (85±3%), выделенной на основании универсальных критериев NCI [BFM (66±5%, р = 0,003), MB 91 (70±5%, р = 0,015), PECO (60±5%, р < 0,001) и COALL (72±4%, р = 0,012)]. Полученные данные являются основанием для рекомендации протокола МВ 2002 в качестве стандарта терапии ОЛЛ у детей в России.

Впервые проведено сопоставление 5 программ терапии ОЛЛ по фазам лечения, использованным химиопрепаратам и их суммарным дозам. Показано, что отсутствие 6-МП на этапе консолидации у пациентов HR РЕСО, привело к значимому снижению показателей выживаемости: при отсутствии различий между протоколами РЕСО и COALL по результатам лечения в группах LR, EFS для HR РЕСО cоставила 49±5% по сравнению с  62±5% для HR COALL, р=0,053; OS 55±5% по сравнению с 70±5%, соответственно, р = 0,039. В общих группах пациентов для протокола РЕСО продемонстрирован достоверно более низкий показатель  EFS (60±3%) по сравнению с протоколами BFM (72±3%, р = 0,010), MB 91 (73±3%, р = 0,008), MB 2002 (78±2%, р < 0,001) и СOALL (70±3%, р = 0,049), при максимальном показателе кумулятивного риска рецидива (CIR 32,6±0,2% по сравнению с 20,9±0,2% в группе BFM, р = 0,008; 17,0±0,2% в группе МB 91, р < 0,001; 18,4±0,2% в группе MB 2002, р = 0,002 и  22,0 ±0,2% в группе COALL, р = 0,027).

Впервые определена прогностическая значимость суммарной дозы 6-МП для конечных результатов лечения ОЛЛ у детей, наряду с исходным лейкоцитозом, возрастом и размером селезенки.

Научно - практическая значимость

Практическая значимость работы состоит в том, что проведенный анализ окончательных результатов лечения ОЛЛ у детей по протоколам BFM, МВ 91, МВ 2002, РЕСО и COALL позволяет рекомендовать в качестве оптимальной стратегии первичной терапии ОЛЛ у детей в России протокол ОЛЛ-Москва-Берлин.

Показана одинаковая клиническая эффективностью протоколов MB 2002 и COALL; при этом протокол МВ 2002 имеет ряд преимуществ лечебного и организационного плана, что делает данный протокол хорошо воспроизводимым, менее токсичным и дает возможность применять его в большинстве онко-гематологических клиник России.

На основании данных, полученных при изучении клинико-лабораторных характеристик пациентов и их влияния на исходы терапии, разработан алгоритм обследования при ОЛЛ у детей с использованием таких методов лабораторного обследования, как иммунофенотипирование, цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследования.

Подтверждена необходимость более точных критериев деления пациентов на группы риска, что было учтено в новой версии протокола МВ – ALL-МВ 2008.

С учетом эквивалентности результатов терапии по протоколам МВ 2002 и COALL, детские онко-гематологические клиники Санкт-Петербурга вступили в состав общероссийского мультицентрового исследования Москва-Берлин и перешли на новую программу терапии ОЛЛ у детей - протокол ALL-MB 2008.

Положения, выносимые на защиту

  1. Сравнительная оценка эффективности различных программ химиотерапии ОЛЛ у детей показывает, что режимы с разной интенсивностью проводимой химиотерапии могут быть одинаково эффективными.
  2. Такие параметры, как суммарная доза 6-меркаптопурина, исходный лейкоцитоз, возраст и размер селезенки являются независимыми факторами прогноза эффективности лечения ОЛЛ у детей.
  3. Раннее начало и непрерывность использования 6-меркаптопурина в постиндукционной терапии имеет универсальное значение для терапевтической эффективности программ химиотерапии.
  4. В целях терапевтической безопасности введение L-аспарагиназы может быть перенесено с этапа инициальной терапии на более поздние этапы лечения без снижения конечных результатов терапии.
  5. Усиление профилактики нейролейкемии путем эндолюмбальных введений препаратов на этапе поддерживающей терапии позволяет отказаться от облучения ЦНС у большинства пациентов с ОЛЛ.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику специализированных гематологических отделений педиатрических лечебных учреждений России. Материалы диссертации используются в лекциях и на практических занятиях для постдипломной подготовки педиатров, гематологов и детских онкологов на кафедре гематологии и трансплантологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П.Павлова.

По теме диссертации опубликовано 34  работы, в том числе 15 в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ, и в 7 зарубежных журналах.

Материалы и основные положения работы доложены на International symposium Acute Leukemias X Biology and Treatment strategies (Munich, Germany, февраль 2004); VII Рабочем совещании руководителей отделений (центров) детской гематологии и онкологии РФ (Москва, ноябрь 2006); Международном симпозиуме, посвященном 15-летию сотрудничества между медицинскими университетами Санкт-Петербурга и Гамбурга (Hamburg, Germany, июнь 2007); IV Съезде детских онкологов РФ с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии» (Москва, июнь 2008); XI Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии» (Минск, ноябрь 2008); IV Международном конгрессе по клеточной терапии, С-Петербург, сентябрь 2009); Х Рабочем совещании руководителей отделений (центров) детской гематологии и онкологии РФ (Москва, ноябрь 2009); I Межрегиональном совещании Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО) (Москва, май 2010); 42th Congress of the International Society of Pediatric Oncology (SIOP) (Boston, USA, cентябрь 2010); International symposium Acute Leukemias XIII Biology and Treatment strategies (Munich, Germany, февраль 2011); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (С-Петербург, июль 2011); V Международном симпозиуме, посвященном памяти Р.М. Горбачевой, «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток», Санкт-Петербург, сентябрь 2011); I-й научно-практической конференции детских онкологов Северо-Западного региона России «Инновационные технологии в детской онкологии: достижения и перспективы развития» (С-Петербург, октябрь 2011); Научно практической конференции «Рациональная фармакотерапия в педиатрии» (С-Петербург, октябрь 2011).

Апробация диссертации

Апробация диссертации проведена 09.06.2011 на совместной научно-практической конференции сотрудников коинических и лабораторных отделов ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкололгии и иммунологии Минздравсоцразвития России и отделений Российской детской клинической больницы (РДКБ).

Структура и объем диссертации

Материал диссертации изложен в одном томе на ______ страницах машинописного текста, содержит _____ таблицы и ______ рисунков. Библиография включает _____ источников отечественной и _____ источников иностранной литературы. Диссертация включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 5 глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждение полученных результатов , выводы, практические рекомендации, список литературы.

Работа выполнена на базе 5 педиатрических отделений онкологии-гематологии Москвы и Санкт-Петербурга: 2 отделений Республиканской Детской Клинической Больницы г. Москвы [отделения онкогематологии №2 (зав. отделением Карачунский А.И., Литвинов Д.В.) и онкогематологии №3 (зав. отделением Жесткова Н.М., Тюкалова Н.Р., Мякова Н.В.)], отделения гематологии Морозовской детской клинической больницы г. Москвы (зав. отделением Тимаков А.М., Кондратчик К.Л.), отделения химиотерапии лейкозов Детской городской больницы №1 г. Санкт-Петербурга (зав. отделением Петрова Э.М., Бойченко Э.Г.) и отделения детской онкологии и гематологии Городской больницы № 31 г. Санкт-Петербурга (зав. отделением Белогурова М.Б.).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Пациенты

В настоящем исследовании проанализированы первичные больные с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) в возрасте до 18 лет, получившие лечение в отделениях онкологии-гематологии Санкт-Петербурга и Москвы за период времени с 01.01.1993 по 01.01.2007 гг. К категории первичных отнесены пациенты, которые либо не получали химиотерапии до начала специфического лечения, либо лечились преднизолоном продолжительностью не более 7 дней (такая терапия приравнивалась к циторедуктивной предварительной фазе); диагноз ОЛЛ в этом случае был подтверждён данными цитохимии и иммунофенотипирования.

Критерии включения в исследование. Пациенты включались в исследование, если они соответствовали следующим условиям:

  • Возраст на момент постановки диагноза – от 0 до 18 лет.
  • Регистрация больного в период с 01.01.1993 по 01.01.2007 гг.
  • Диагноз ОЛЛ установлен на основании клинических данных, анализов периферической крови, результатов морфологического, цитохимического и иммунологического исследований клеток костного мозга.
  • Наличие информированного согласия родителей (опекунов) пациента на лечение.

Больные не включались в исследование, если был верен хотя бы один из перечисленных ниже признаков:

  • ОЛЛ - вторая злокачественная опухоль.
  • В-ОЛ (пациенты с морфологическим вариантом FAB L3 и иммунофенотипом зрелых В-клеток).
  • Тяжелое сопутствующее заболевание, не позволяющее проводить химиотерапию по протоколу (множественные пороки развития, тяжелый порок сердца, болезнь Дауна, болезни обмена веществ и др.).
  • Отклонения от протокола, не обусловленные побочными действиями лечения и/или осложнениями течения заболевания.
  • Смерть до начала терапии по протоколу.
  • Отказ родителей от терапии по протоколу.
  • Отнесение пациента к категории «не ответившего на терапию» (non-responder).

План анализа

В рамках поводимого исследования в клиниках Москвы и Санкт-Петербурга были использованы три различных режима химиотерапии ОЛЛ, а именно: 2 модифицированных немецких протокола ALL-BFM 90 (BFM) и COALL-92 (две версии: PECO и COALL) и оригинальный протокол Москва-Берлин (две версии: MB 91 и MB 2002). Смена терапевтических протоколов происходила в клиниках-участницах исследования в разное время: протокол PECO был завершён в декабре 1998 г. и с 01.01.1999 г. заменен протоколом COALL, а протоколы BFM и MB 91 продолжали использоваться до 18.04.2002 г., когда на смену им пришла вторая версия протокола Москва-Берлин – MB 2002.

Для максимально корректного анализа было принято решение провести сравнение групп пациентов дифференцированно:

  1. Сравнить между собой группы больных, зарегистрированных в рамках определенных протоколов за одинаковые промежутки времени. Для этого результаты терапии были проанализированы за два временных промежутка, в течение которых имело место одновременное проведение протоколов: I период с 01.01.1993 по 01.01.1999 года (лечение по протоколам BFM, MB 91 и PECO) и II период с 18.04.2002 по 01.01.2007 (лечение по протоколам MB 2002 и COALL). Дополнительно был проведен анализ динамики эффективности терапии по протоколу COALL, для которого группа пациентов COALL была разделена на 2 части (основная группа [18.04.2002 – 01.01.2007 гг.] и группа исторического контроля [01.01.1999 – 18.04.2002 гг.]).
  2. Сравнить между собой полные группы больных, зарегистрированных в рамках определенных протоколов за весь период данного исследования (01.01.1993 – 01.01.2007 гг.) для того, чтобы подтвердить полученные на вышеуказанных выборках закономерности.
  3. Проанализировать эффективность терапии ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге.

Клинические группы, проанализированные в данной работе:

  1. В анализ результатов лечения по модифицированному протоколу ALL-BFM 90 (BFM) были включены пациенты, получившие лечение в соответствии с данным протоколом за период с 01.01.1993 по 18.04.2002 гг. в 3 отделениях города Москвы. Всего таких больных было 234. В сравнительный анализ за первый период времени (01.01.1993 – 01.01.1999 гг.) включено 149 пациентов.
  2. В анализ результатов лечения по протоколу ALL-MB 91 (MB 91) были включены пациенты, получившие лечение в соответствии с данным протоколом за период с 01.01.1993 по 18.04.2002 гг. в 3 отделениях города Москвы. Всего таких больных было 227. В сравнительный анализ за первый период времени (01.01.1993 – 01.01.1999 гг.) включено 130 пациентов.
  3. В анализ результатов лечения по протоколу ALL-MB 2002 (MB 2002) были включены пациенты, получившие лечение в соответствии с данным протоколом за период с 18.04.2002 – 01.01.2007 гг. в 3 отделениях города Москвы. Всего таких больных было 292. Все они включены в сравнительный анализ за второй период времени (18.04.2002 – 01.01.2007 гг.).
  4. В анализ результатов лечения по протоколу PECO-92 (РЕСО) были включены пациенты, получившие лечение в соответствии с данным протоколом за период с 01.01.1993 по 01.01.1999 гг. в 2 отделениях города Санкт-Петербурга. Всего таких больных было 214. Все они включены в сравнительный анализ за первый период времени (01.01.1993 – 01.01.1999 гг.).
  5. В анализ результатов лечения по протоколу COALL-Санкт-Петербург 92 (COALL) были включены пациенты, получившие лечение в соответствии с данным протоколом за период с 01.01.1999 по 01.01.2007 гг. в 2 отделениях города Санкт-Петербурга. Всего таких больных было 224. В сравнительный анализ за второй период времени (18.04.2002 – 01.01.2007 гг.) включено 126 пациентов (основная фаза исследования). Для анализа динамики эффективности терапии по протоколу COALL проанализированы 98 больных, пролеченных с 01.01.1999 по 18.04.2002 гг.

Диагностика и определение событий

Всем больным при установлении диагноза проводилось стандартное клиническое и лабораторное обследование. Диагностика ОЛЛ проводилась во всех случаях путем цитологического и цитохимического исследований мазков костного мозга с морфологической оценкой согласно FAB-классификации. Критерии диагноза ОЛЛ соответствовали международным, были одинаковыми для отделений Москвы и Санкт-Петербурга и заключались в следующем:

  1. Наличие характерных клинических симптомов острого лейкоза (гепато-спленомегалия, лимфаденопатия, признаки геморрагического синдрома) и изменений в гемограмме (анемия, тромбоцитопения, лимфоцитоз, недифференцированные клетки).
  2. Наличие в костном мозге более 25% бластных клеток L1 и L2 морфологии по FAB-классификации с проведением цитохимических реакций.
  3. Иммунофенотип лейкемии устанавливали методом непрямой иммунофлуоресценции (в городе Москве данный метод использовался до 1994 г., Санкт-Петербурге – до 1999 г.) и проточной цитометрии.
  4. Кариотипирование проводили в соответствии с международной номенклатурой хромосом человека.
  5. Поражение ЦНС (нейролейкемию) диагностировали при наличии несомненных лимфобластов в цитопрепарате и цитозе церебро-спинальной жидкости >5 клеток/мкл; в случаях энцефалитической формы нейролейкемии диагноз устанавливали на основании очаговой неврологической симптоматики и характерных изменений на МРТ-граммах;
  6. Тестикулярное поражение диагностировали клинически на основании увеличения размеров одного или обоих яичек без признаков воспаления.

Костномозговая ремиссия считалась достигнутой при наличии в костномозговом пунктате < 5% бластных клеток, при полиморфной цитологической картине и достаточной ядерности костного мозга, нормальном анализе крови и отсутствии экстрамедуллярных проявлений лейкемии.

Ранняя смерть или смерть в индукции определялась как летальный исход в течение преднизолоновой профазы и терапии индукции, до начала консолидации.

Смертью во время ремиссии считали смерть, наступившую по разным причинам после достижения костномозговой ремиссии. Смерть в ремиссии  констатировалась у детей, погибших от различных причин при отсутствии признаков лейкемии.

Понятие рефрактерности к терапии различалось на разных протоколах. Рефрактерными к терапии (non-responders) считались пациенты, не достигшие ремиссии на 36 день терапии индукции по программе MB 91 и на 33 день по программе BFM.

В протоколе MB 2002 рефрактерным к терапии считался больной, если у него не удавалось достичь костномозговой ремиссии после проведения терапии индукции и первых трёх блоков высокодозной терапии; отсутствие ремиссии в костном мозге на 36 день от начала терапии (по окончании терапии индукции) рассматривалось как поздний ответ на инициальную терапию (late response) и было основанием для перевода в группу высокого риска.

В протоколах PECO и COALL к категории non-responders относились пациенты, не достигшие ремиссии на день 56 (после проведения индукции и двух блоков интенсивной химиотерапии для высокого риска); пациенты, не достигшие ремиссии по окончании этапа индукции (день 28), относились к категории late-responders.

Для корректности сравнения за первый промежуток времени пациенты группы РЕСО, не ответившие терапию индукции, вместе с пациентами групп BFM и MB 91 были отнесены к категории не ответивших на терапию (non-responders). В дальнейшем, при проведении сравнительного анализа между пациентами групп МВ2 002 – COALL и РECO – COALL, ответ на терапию оценивался в соответствии с исходными требованиями протоколов.

Универсальные критерии стратификации на группы риска Национального Института Рака Америки (NCI; 1993): к группе стандартного риска относились пациенты в возрасте от 1 до 9 лет, с исходным лейкоцитозом менее 50109/л и В-линейным иммунофенотипом.

Изолированный костномозговой рецидив регистрировался в случае появления 20% и более бластов в костном мозге после ранее достигнутой ремиссии без признаков экстрамедуллярной лейкемической инфильтрации.

Комбинированный костномозговой рецидив диагностировался в случаях с доказанной экстрамедуллярной лейкемической инфильтрацией при наличии более 5% лимфобластов в костном мозге.

Изолированный экстрамедуллярный рецидив диагностировался при наличии клинических экстрамедуллярных проявлений лейкемии и отсутствии лейкемической инфильтрации в костном мозге (<5% лимфобластов). Рецидив ЦНС был диагностирован в случае, по крайней мере, пяти лейкоцитов в 1 мкл ликвора и наличии лимфобластов. Тестикулярный рецидив устанавливался клинически, подтверждался гистологически; в случае одностороннего поражения проводилась биопсия контрлатерального яичка.

По срокам возникновения выделяли 3 группы рецидивов: очень ранние, возникшие в течение 18 месяцев от постановки первичного диагноза ОЛЛ, ранние, развившиеся после 18 месяцев от установления диагноза ОЛЛ и до истечения 6 месяцев от момента окончания терапии первой линии (между 18 и 30 месяцами от начала химиотерапии), и поздние, возникающие через 6 и более месяцев после окончания терапии первой линии.

Вторая опухоль – развитие второго онкологического заболевания после окончания химиотерапии по поводу ОЛЛ.

Пациент считался выбывшим из-под наблюдения при отсутствии информации о нем более года.

Программы терапии ОЛЛ у детей

Протокол ALL-BFM 90m (BFM). Модификация протокола ALL-BFM 90m, по сравнению с оригинальным протоколом ALL-BFM 90, заключалась в изменении дозы и режима введения метотрексата (МТХ) в протоколе М: вместо 24-часовой инфузии МТХ в дозе 5,0 г/м2 использовался метотрексат в дозе 1,0 г/м2 с 36-часовой инфузией.

Стратификация на группы риска. Протокол BFM предусматривал распределение пациентов на три группы риска: группа стандартного риска (SRG), группа среднего риска (MRG) и группа высокого риска (HRG) (табл.1).

Таблица 1. Стратификация на группы риска на протоколе BFM

Группы риска

Критерии

Группа стандартного риска (SRG)

Необходимо выполнение всех критериев:

- Риск-фактор RF < 0,8 (определялся по номограмме);

- Количество бластных клеток в периферической крови на 8-ой день от начала терапии преднизолоном < 1000/mm3;

- Не-Т-линейный иммунологический вариант и/или отсутствие поражения средостения;

- Отсутствие инициального поражения ЦНС.

Группа среднего риска (MRG)

Достаточно одного критерия в отдельности:

- RF ≥ 0,8;

- Т- линейный иммунологический вариант и/или поражение средостения;

- Инициальное поражение ЦНС;

- Количество бластных клеток в периферической крови на 8-ой день от начала терапии преднизолоном < 1000/mm3.

Группа высокого риска (HRG)

Достаточно одного критерия в отдельности:

- Количество бластных клеток в периферической крови на 8-ой день от начала терапии преднизолоном > 1000/mm3;

- Отсутствие ремиссии на 33 сутки от начала терапии индукции;

- Транслокация t(9,22) и/или BCR-ABL рекомбинация

Протокол ALL-MB 91 (МВ 91). Дизайн протокола и критерии распределения пациентов на группы риска были разработаны в II - III 1991 года в Берлине под руководством профессора G. Henze.

Стратификация на группы риска. Программа МВ 91 предусматривала распределение пациентов на две группы риска: группу стандартного риска и группу риска (табл. 2).

Таблица 2. Стратификация на группы риска на протоколе МВ 91

Группы риска

Критерии

Группа стандартного риска (SRG)

Необходимо выполнение всех критериев:

- исходный лейкоцитоз менее 50,0 х 109/л;

- возраст более 1 года;

- нет инициального поражения ЦНС;

- не-T-линейный иммунологический вариант и/или отсутствие увеличения средостения.

Группа риска (RG)

Достаточно одного критерия в отдельности:

- исходный лейкоцитоз более 50,0 х 109/л;

- возраст менее 1 года;

- инициальное поражение ЦНС;

-T-линейный вариант ОЛЛ и/или увеличение средостения.

Протокол ALL-MB 2002 (MB 2002). В основном, дизайн протокола MB 2002 не отличался от терапевтического плана предыдущей версии протокола. По сравнению с протоколом MB 91, в протокол МВ 2002 были внесены следующие элементы:

    • изменение критериев стратификации на группы риска и выделение группы высокого риска;
    • тестирование различных режимов стероидной терапии на этапе индукции в отношении терапевтической эффективности и токсичности;
    • сопоставление разных режимов дозирования L-аспарагиназы (5000 ЕД/м2 по сравнению с 10 000 ЕД/м2) в фазе консолидации у пациентов стандартной группы риска;
    • сравнение эффективности высокодозного метотрексата (2 г/м2 за 24 часа, 1 раз в 2 недели) и метотрексата в низкой дозе (30 мг/м2, 1 раз в неделю) у больных промежуточной группы риска на этапе 1-ой консолидации.

Стратификация на группы риска. Протокол MB 2002 предусматривал распределение пациентов на три группы риска: группу стандартного риска (SRG), группу промежуточного риска (ImRG) и группу высокого риска (HRG) (табл.3).

Таблица 3. Стратификация на группы риска на протоколе MB 2002

Группы риска

Критерии

Группа стандартного риска (SRG)

Необходимо выполнение всех критериев:

- Инициальный лейкоцитоз < 50,0109/л

- Отсутствие поражения ЦНС

- Возраст старше 1 года

- Не-Т-клеточный фенотип

- Отсутствие поражения средостения

- Отсутствие транслокаций t (4;11) и/или t (9;22)

- Достижение ремиссии на 36 день терапии

Группа промежуточного риска (ImRG)

- Отсутствие транслокаций t (4;11) и/или t (9;22)

- Достижение ремиссии на 36 день терапии

И наличие хотя бы одного из следующих критериев:

  • Инициальный лейкоцитоз  50,0109/л
  • Поражение ЦНС
  • Т-ОЛЛ и/или поражение средостения
  • Возраст младше 1 года

Группа высокого риска (HRG)

Достаточно одного критерия:

- Наличие транслокаций t (4;11) и/или t (9;22)

- Отсутствие ремиссии на 36 день терапии

Протокол РЕСО-92 (РЕСО). Дизайн протокола и критерии распределения пациентов на группы риска были разработаны в 1992 году под руководством профессора Университетской клиники детской гематологи и онкологии города Гамбурга G.Janka-Schaub. Протокол РЕСО был создан на основе программы немецкой кооперативной исследовательской группы по лечению ОЛЛ у детей COALL-92. По сравнению с оригинальным, в протоколе РЕСО были приняты следующие изменения:

  • отмена четвертого введения MTX (1,0 г/м2) в протоколе для высокого риска (HR);
  • снижение дозы L- аспарагиназы с 45000 ЕД/м2 до 25000 ЕД/м2;
  • замена комбинации вумона с цитарабином на L- аспарагиназу;
  • снижение разовой дозы цитарабина в фазе консолидации с 3,0 до 2,0 г/м2;
  • отмена 6-меркаптопурина (6-МП) на этапе консолидации у пациентов группы HR;
  • укорочение этапа реиндукции за счет отмены введения циклофосфамида с цитарабином;
  • отмена интратекальных введений метотрексата (МТХ) на поддерживающей терапии у детей группы низкого риска (LR).

Стратификация на группы риска. Протокол РЕСО предусматривал распределение пациентов на 2 группы: низкого (low risk, LR) и высокого (high risk, HR) риска (табл.4).

Таблица 4. Стратификация на группы риска на протоколе РЕСО

Группы риска

Критерии

Группа низкого риска (LR)

  • исходный уровень лейкоцитов < 25,0 х109/л
  • отсутствие инициального вовлечения средостения и/или ЦНС
  • не-Т-клеточный иммунологический вариант
  • отсутствие филадельфийской хромосомы
  • достигнута костномозговая ремиссия на 28 день от начала терапии индукции.

Группа высокого риска (HR)

Достаточно одного признака:

- исходный уровень лейкоцитов ≥25,0 х109/л

- инициальное вовлечение средостения и/или ЦНС

- Т-клеточный иммунологический вариант

- филадельфийская хромосома [t (9;22)]

- отсутствие костномозговой ремиссии на 28 день от начала терапии индукции.

Протокол COALL-Санкт-Петербург 92 (COALL). Протокол COALL явился второй программой терапии ОЛЛ у детей, созданной на базе немецкого протокола COALL-92, который стал использоваться с 01.01.1999. В терапевтический план протокола COALL, по сравнению с РЕСО, были добавлены следующие терапевтические элементы:

    • для пациентов группы LR была усилена терапия реиндукции;
    • терапия детей группы HR была усилена добавлением 6-МП и одного дополнительного введения МТХ на этапе консолидации и удлинением этапа реиндукции;
    • были внесены коррекции в ЦНС-направленную терапию: редуцированы показания к проведению профилактического краниального облучения, а так же его доза; необлученные пациенты обеих групп риска на этапе поддерживающей терапии получали дополнительные люмбальные пункции.

Стратификация на группы риска. Протокол COALL предусматривал распределение пациентов на две группы: группу низкого (LR) и группу высокого (HR) риска (табл. 5).

Таблица 5. Критерии стратификации на группы риска на протоколе COALL

Группы риска

Критерии

Группа низкого риска (LR)

- исходный уровень лейкоцитов < 25,0×109/л;

- отсутствует инициальное вовлечение средостения и/или ЦНС;

- отсутствует pre-pre-B и Т-клеточный иммунофенотип;

- возраст пациента от 1 до 10 лет;

- отсутствуют хромосомные аберрации t(9;22), t(4;11);

- достигнута костномозговая ремиссия на 28 день от начала терапии индукции.

Группа высокого риска (HR)

Достаточно одного признака:

- исходный уровень лейкоцитов ≥ 25,0×109/л;

- инициальное вовлечение средостения и/или ЦНС;

- pre-pre-B и Т-клеточный иммунологический вариант;

- возраст пациента 10 лет или менее 1 года;

- выявление t (9;22) или t(4;11);

- отсутствие костномозговой ремиссии на 28 день от начала терапии индукции.

Общая продолжительность лечения в соответствии со всеми анализируемыми протоколами составила два года от начала специфической терапии.

Лечебные планы анализируемых протоколов детально сопоставлены по фазам терапии в отношении доз, комбинаций и сроков введения химиопрепаратов в подглаве «Сравнительный анализ дизайнов протоколов BFM, MB 91, MB 2002, РЕСО и СОALL».

Статистический анализ

Для выполнения анализа результатов исследования сведения о пациентах были сведены в единую базу данных, созданную на основе программы Microsoft Access 2003 и Microsoft Excell 2003. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программ Microsoft Access, Paradox, Prizma Graphpad версии 3.0 (GraphPad Software Inc, Сан-Диего, США), STATISTICA 6.0 (Statsoft Inc, Талса, США).

База данных для статистической обработки была «заморожена» 01.06.2009. Результаты терапии ОЛЛ оценивали по числу пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия (ПР), количеству ранних смертей, рецидивов, летальных исходов в ПР и числу пациентов, находящихся в продолжительной ПР (ППР), а так же по показателям общей (overall survival - OS), бессобытийной (Event-Free Survival - EFS), безрецидивной (Relapse-Free Survival - RFS) выживаемости, рассчитанным по методу Каплана-Майера. Для сравнения кривых выживаемости использовали непараметрический log-rank критерий. Выживаемость рассчитывалась от даты диагностики ОЛЛ до даты наступления события или даты последнего контакта с пациентом. При оценке EFS событиями считались: смерть в индукции, смерть в ремиссии, рецидив, вторая опухоль, рефрактерность к терапии (non-response). У пациентов, не достигших ремиссии, за дату события была принята дата диагноза. При оценке RFS учитывались только те пациенты, которые достигли ремиссии, и событием считалась только регистрация рецидива ОЛЛ. Анализ OS в качестве события учитывал только смерть в результате всех возможных причин.

Оценку кумулятивных рисков развития рецидивов (CIR) проводили согласно методике J.Kalbfleisch, R.Prentice, в среде R. Для сравнения рисков использовали метод Грея.

Оценивался уровень достоверности р, различия считали статистически значимыми при р 0,05. При сравнении групп пациентов по категориальным признакам использовался критерий 2. Для вычисления значимости различий долей (процентов) использовали метод углового преобразования Фишера.

Многофакторый анализ проводился методом регрессии по Cox.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты лечения ОЛЛ у детей в Москве и Санкт-Петербурге за I период (01.01.1993 - 01.01.1999 гг.)

В анализ результатов терапии ОЛЛ за первый период включено 149 пациентов, получивших лечение по протоколу BFM, 130 пациентов, пролеченных по протоколу MB 91, и 214 пациентов – по протоколу PECO. Не было обнаружено достоверных различий между больными, получавшими программы BFM, MB 91 и PECO по возрасту, инициальному лейкоцитозу и поражению ЦНС. Тем не менее, в группе РECO было больше мальчиков (р = 0,005BFM-PECO и р = 0,003MB91-PECO), а так же достоверно чаще встречались Т-клеточные формы ОЛЛ (р = 0.043BFM-PECO и р = 0,035MB91-PECO) и исходная спленомегалия больше 4 см от края реберной дуги (р = 0,037MB91-PECO).

Для стратификации на группы риска в анализируемых протоколах использовались комбинации различных прогностических факторов, которые представлены в табл. 6.

На основании принятых критериев стратификации в исследовании BFM к группе стандартного риска (SRG) были отнесены 44 (30%), к группе промежуточного риска (ImRG) – 91 (61%) и к группе высокого риска (HRG) – 14 (9%) пациентов; в исследованиях МВ 91 и РЕСО к группе стандартного риска (SRG) были отнесены 100 (77%) и 69 (55%) больных, а к группе высокого риска (HRG) 30 (23%) и 89 (42%) пациентов, соответственно. Результаты лечения для пациентов в зависимости от применявшегося режима химиотерапии представлены в табл. 7.

Таблица 6. Стратификация на группы риска на протоколах BFM, MB 91 и PECO

Стандартный риск

Промежу-точный риск

Высокий риск (BFM, PECO),
группа риска (MB 91)

Признак

BFM 90

MB 91

PECO

BFM 90

BFM 90

MB 91

PECO

Инициальный лейкоцитоз

RF<0,8

<50000

<25000

RF0,8

2

50000

25000

Органомегалия

RF<0,8

2

2

RF0,8

2

2

2

Иммунофенотип

non-T

non-T

non-T

T-cell

T-cell

T-cell

Возраст

>1 года

<1 года

2

Поражение ЦНС

Нет

Нет

Нет

да

да

да

t(4;11)

2

t(9;22)

Нет

Нет

Нет

нет

Да

да

да

Ответ на 8 день:

бласты в крови

<1000/µkl

2

2

2

1000/µkl

2

2

Ремиссия на 28/36 д.

Да

Да

Да

да

нет

3

нет

1для стратификации в группу стандартного риска должны выполняться все критерии, а для стратификации в группы промежуточного и высокого риска должен выполняться хотя бы один из указанных критериев

2знак прочерка () означает, что данный фактор в данном протоколе не используется как критерий для стратификации в данную группу риска

3в протоколе MB 91 отсутствие ремиссии на 36 день индукции означало не группу высокого риска, а расценивалось как событие (non-responder)

Показатель летальности в индукции оказался практически одинаковым, составив для пациентов BFM, MB 91 и PECO 2,7%, 3,1% и 3,3%, соответственно. Полной ремиссии по окончании индукции достигли 91,5% - 96,7% пациентов. Показатель летальность в ремиссии также достоверно не различался на протоколах BFM, MB 91 и PECO: 3,6%, 1,5% и 4,2%, соответственно.

На протоколе PECO отмечено достоверно более высокое количество рецидивов, которые были зарегистрированы у 32% больных, по сравнению с 17% - 18% на протоколах MB 91 и BFM, что явилось основной причиной более низких результатов лечения. Анализ структуры рецидивов показал, что у больных PECO имело место больше изолированных костномозговых рецидивов (19,2% против 13,4% на протоколе BFM (n.s.) и 9,2% на протоколе MB 91, р=0,014), а так же изолированных и комбинированных тестикулярных рецидивов (6,5% по протоколу PECO против 1,3% по протоколу BFM, р=0,018, и 1,5% по протоколу MB 91, р=0,035). При анализе структуры рецидивов в зависимости от времени возникновения достоверных различий обнаружено не было.

Таблица 7. Результаты лечения пациентов на протоколах BFM, ОЛЛ-MB-91 и РЕСО


BFM





MB 91

РЕСО

p

n

%

n

%

n

%

Протокольные пациенты

149

100

130

100

214

100

Смерть в индукции

4

2,7

4

3,1

7

3,3

n.s.

Non responders

1

0,7

7

5,4

0

0

0,027BFM-MB

0,001PECO-MB

Полная ремиссия

144

96,6

119

91,5

207

96,7

0,076BFM-MB

0,046PECO-MB

Смерть в ремиссии

5

3,6

2

1,5

9

4,2

n.s.

Локализация

Рецидивы (всего)

27

18,1

22

16,9

68

31,8

0,004BFM-PECO

0,002MB- PECO

КМ

20

13,4

12

9,2

41

19,2

0,014MB- PECO

ЦНС

1

0,7

5

3,8

6

2,8

n.s.1

Яички

0

0

0

0

4

1,9

n.s.

Другие

0

0

1

0,8

2

0,9

n.s.

КМ и ЦНС

3

2,0

2

1,5

2

0,9

n.s.

КМ и яички

2

1,3

2

1,5

10

4,7

n.s.

КМ и другое

1

0,7

0

0

1

0,5

n.s.


Вторичная опухоль

1

0,7

0

0

0

0

n.s.


Lost-to-follow up

4

2,7

1

0,8

9

4,2

n.s.


Полная продолжительная ремиссия

107

71,8

94

72,3

121

56,5

0,004BFM-PECO

0,004MB-PECO

1 - n.s. - различия статистически не достоверны

При минимальном сроке наблюдения более 10 лет в полной продолжительной ремиссии находятся 107 пациентов (71,8%), получивших лечение по протоколу BFM, 94 больных (72,3%), лечившихся по программе MB 91, и 121 больной (56,5%, р=0,004) из тех, кто получил лечение по протоколу PECO.

Показатель бессобытийной выживаемости (pEFS) оказался для больных, лечившихся по протоколу PECO, достоверно ниже, чем для больных, получавших лечение по  протоколу BFM (р=0,006) и протоколу MB 91 (р=0,024), составив 60±3%, 74±4% и 73±4%, соответственно (рис.1). При этом различий по pEFS между режимами химиотерапии BFM и MB 91 обнаружено не было.

Рисунок 1. Выживаемость больных на протоколах BFM , MB 91 и PECO.

A: Бессобытийная; B: Общая.

В табл. 8 представлен анализ бессобытийной выживаемости в зависимости от инициальных клинических характеристик пациентов. Из таблицы видно, что во всех подгруппах пациентов показатель EFS по протоколу PECO оказался ниже, чем по протоколам BFM и MB 91. При этом достоверные и наиболее резкие различия по бессобытийной выживаемости были получены в подгруппах мальчиков, среди больных в возрастной группе от 1 года до 10 лет, с инициальным гиперлейкоцитозом (лейкоцитозом более 100,0109/л), у больных с не-Т клеточным фенотипом и у пациентов с увеличением селезёнки более 4 см.

Результаты лечения ОЛЛ у детей в Москве и Санкт-Петербурге за II период (18.04.2002 01.01.2007 гг.)

В анализ результатов терапии ОЛЛ за второй период включено 292 пациента, пролеченных по протоколу MB 2002, и 126 пациентов, получивших лечение по протоколу COALL (основная фаза исследования). Не было обнаружено достоверных различий между больными, получавшими терапию в соответствии с протоколами MB 2002 и СOALL, по полу, инициальному лейкоцитозу, иммунофенотипу и инициальному поражению ЦНС, за исключением преобладания в группе MB 2002 детей возрастной категории от 1 до 10 лет (p=0,040) и с инициальной спленомегалией + 4 см от края реберной дуги (p= 0,020), а в группе СOALL - детей возрастной категории старше 10 лет (p = 0,010). Критерии стратификации на группы риска представлены в табл. 9.

На основании принятых критериев стратификации 183 (63%) пациента в исследовании МВ 2002 были отнесены к группе стандартного риска (SRG), 94 (32%) больных – к группе промежуточного риска (ImRG) и 15 (5%) пациентов к группе высокого риска (HRG). В исследовании COALL 57 (45%) пациентов были отнесены к группе низкого риска (LR) и 69 (55%) пациентов к группе высокого риска (HR).

Таблица 8. Исходы терапии на протоколах BFM, MB 91 и РЕСО

Фактор

Количество пациентов

EFS

BFM

90m

MB91

PECO

PФишер

BFM90m

MB 91

PECO

Plog-Rank

Всего

149

130

214

0.74±0.04

0.73±0.04

0.60±0.03

0.006BFMPECO
0.024MB-PECO

Группы риска

SRG

44

100

125

0.86±0.05

0.73±0.04

0.68±0.04

ImRG (BFM)

91

0.76±0.05

HRG (BFM,PECO)
RG (MB 91)

14

30

89

0.29±0.12

0.73±0.08

0.49±0.05

Пол

Мальчики

76

64

141

0,005BFM-PECO

0,003MB-PECO

0.70±0.05

0.70±0.06

0.56±0.04

0.067MB-PECO


0.068BFM-PECO

Девочки

73

66

73

n.s.

0.79±0.05

0.76±0.05

0.68±0.05

n.s.

Возраст

< 1 года

2

2

n.s.

1 года и < 10 лет

117

102

167

n.s.

0.75±0.04

0.76±0.04

0.62±0.04

0.030BFM-PECO,

0.020MB-PECO

10 лет

30

28

45

n.s.

0.70±0.08

0.61±0.09

0.52±0.08

n.s.

Иници-альный лейкоцитоз, тыс/µkl

< 10

80

65

116

n.s.

0.84±0.04

0.72±0.06

0.70±0.04

0.09BFMMB,

0.027BFMPECO

10 и< 50

44

44

58

n.s.

0.72±0.07

0.75±0.07

0.60±0.06

n.s.

50 и< 100

8

9

19

n.s.

0.63±0.17

0.67±0.16

0.47±0.11

n.s.

100

17

12

21

n.s.

0.41±0.12

0.75±0.13

0.15±0.08

0.079BFMPECO

0.003MB-PECO

ЦНС

Нет поражения

136

120

208

n.s.

0.74±0.04

0.72±0.04

0.60±0.03

0.012BFM-PECO,

0.044MB-PECO

Есть поражение

10

10

6

n.s.

0.70±0.14

0.80±0.13

0.50±0.20

n.s.

Иммуно-фенотип

Не-Т-ОЛЛ

115

103

144

0.76±0.04

0.72±0.04

0.64±0.04

0.034BFMPECO

Т-ОЛЛ

18

15

43

0.043BFM-PECO


0,035MB-PECO

0.61±0.11

0.67±0.12

0.47±0.08

n.s.

Селезёнка

<4 см

95

93

129

0.78±0.04

0.75±0.05

0.66±0.04

0.078BFM-PECO

4 см

54

37

85

0,037MB-PECO

0.69±0.06

0.67±0.08

0.51±0.06

0.038BFM-PECO

Таблица 9. Критерии стратификации на группы риска на протоколах MB 2002 и CОALL

Стандартный/низкий риск1

Промежуточный риск1

Высокий риск1

Протокол

MB 2002

COALL

MB 2002

MB 2002

COALL

Инициальный лейкоцитоз

<50000

<25000

50 000

­

25000

Иммунофенотип

non-T-ОЛЛ

non-T-ОЛЛ

T-ОЛЛ

­

T-ОЛЛ и pre-pre-B-ОЛЛ

Возраст

>1 года

< 10 лет

< 1 года

­

10 лет

Поражение ЦНС

Нет

Нет

Да

­

Да

Вовлечение средостения

Нет

Нет

Да

Да

t(4;11)

Нет

Нет

Нет

Да

Да

t(9;22)

Нет

Нет

Нет

Да

Да

Ремиссия на 28/36 д.

Да

Да

Да

Нет

Нет

1- для стратификации в группу стандартного риска должны выполняться все критерии, а для стратификации в группы промежуточного и высокого риска должен выполняться хотя бы один из перечисленных

Из табл. 10, демонстрирующей результаты лечения по программам MB 2002 и COALL, видно, что летальность в индукции, рефрактерность к терапии, уровень достижения ремиссии и общий уровень рецидивов были абсолютно одинаковыми в обеих группах. В то же время, в группе пациентов COALL показатель смерти в ремиссии достоверно превышал таковой в группе MB 2002 (р=0,036), а в исследовании MB 2002 количество изолированных ЦНС рецидивов было достоверно выше, чем у больных группы COALL (р=0,046).

Анализ рецидивов по группам риска показал, что на протоколе МВ 2002 они распределились равномерно: рецидивы развились у 14,8% пациентов группы стандартного риска (27/183), 19% пациентов группы промежуточного риска (18/94) и 13,3% (2/15) пациентов группы высокого риска. На протоколе COALL количество рецидивов в группах риска существенно различалось: рецидивы развились у 5,3% (3/57) пациентов низкого риска и у 17,4% (12/69) больных группы высокого риска. Распределение рецидивов в зависимости от времени возникновения на обоих протоколах оказалось абсолютно идентичным (р для всех пар значений оказалось равным 1,00). В обеих анализируемых группах пациентов преобладали изолированные костномозговые рецидивы. За исключением статистически значимого преобладания в группе MB 2002 изолированных рецидивов с вовлечением ЦНС, остальные локализации рецидивов на обеих программах терапии были представлены равнозначно.

Таблица 10. Результаты лечения пациентов на протоколах MB 2002 и COALL


MB2002

COALL

p

n

%

n

%

Протокольные пациенты

292

126

Смерть в индукции

4

1,4

1

0,8

1,000

Non responders

1

0,3

0

0

1,000

Полная ремиссия

287

98,3

125

99,2

0,673

Смерть в ремиссии

6

2,1

8

6,3

0,036

Рецидивы

всего

47

16,1

15

11,9

0,297

КМ

20

6,8

11

8,7

0,543

ЦНС

14

4,8

1

0,8

0,046

Яички

1

0,3

0

0

1,000

Другие

1

0,3

0

0

1,000

КМ и ЦНС

7

2,4

2

1,6

0,730

КМ и яички

3

1,0

0

0

1,000

КМ и другое

1

0,3

1

0,8

0,513

Вторичная опухоль

0

0

1

0,8

0,301

Lost-to-follow up

12

4,1

4

3,2

0,786

Полная продолжительная ремиссия

222

76,0

97

77,0

0,901

Рисунок 2. Выживаемость больных на протоколах МВ 2002 и COALL

A: Бессобытийная; В: Общая выживаемость.

На момент проведения анализа в полной продолжительной ремиссии находились 222 пациента (76%), получивших протокол MB 2002, и 97 больных (77%), лечившихся по программе COALL (р=0,90). Бессобытийная выживаемость (pEFS) в обеих группах оказалась идентичной и составила 78%±3% и 78%±4%, соответственно (р=0,850) (рис. 2 А). Между двумя группами не было обнаружено различий и в отношении общей выживаемости: 80%±5% для пациентов MB 2002 и 83%±4% пациентов COALL ( р=0,65) (рис. 2В).

Таблица 11. Исходы терапии на протоколах МВ 2002 и COALL в зависимости от инициальных характеристик пациентов

Фактор

N

EFS

Plog-Rank

OS

Plog-Rank

MB2002

COALL

PФишер

MB2002

COALL

MB2002

COALL

Всего

292

126

0,78±0,03

0,78±0,04

0,847

0,80±0,05

0,83±0,04

0,650

Группы риска

SRG

183

57

0,79±0,03

0,89±0,04

0,79±0,07

0,91±0,05

ImRG (MB2002)

94

0,77±0,05

0,85±0,04

HRG

15

69

0,67±0,12

0,68±0,06

0,73±0,11

0,77±0,06

Пол

Мальчики

167

78

0,388

0,79±0,03

0,80±0,05

0,981

0,89±0,03

0,83±0,06

0,414

Девочки

125

48

0,76±0,04

0,76±0,07

0,729

0,73±0,08

0,85±0,05

0,925

Возраст

< 1 года

12

3

0,568

1 года и <10 лет

221

83

0,042

0,82±0,03

0,85±0,04

0,489

0,81±0,07

0,86±0,05

0,961

10 лет

59

40

0,012

0,65±0,07

0,63±0,08

0,536

0,76±0,06

0,79±0,07

0,756

Инициальный лейкоцитоз, тыс/µkl

< 10

130

50

0,390

0,83±0,04

0,88±0,05

0,614

0,80±0,10

0,94±0,03

0,456

10 и< 50

93

53

0,057

0,74±0,05

0,72±0,06

0,420

0,78±0,05

0,72±0,08

0,385

50 и< 100

36

16

1,000

0,80±0,07

0,70±0,16

0,917

0,94±0,04

0,80±0,13

0,382

100

33

7

0,072

0,68±0,09

0,64±0,21

0,970

0,78±0,08

0,86±0,13

0,883

Селезёнка

<4 см

190

97

0,016

0,83±0,03

0,78±0,04

0,244

0,88±0,03

0,82±0,05

0,233

4 см

102

29

0,68±0,05

0,77±0,09

0,431

0,66±0,13

0,86±0,07

0,690

Иммунофенотип

неизвестен

8

Не-Т-ОЛЛ

252

105

0,411

0,78±0,03

0,81±0,04

0,700

0,84±0,03

0,86±0,04

0,633

Т-ОЛЛ

32

18

0,81±0,07

0,63±0,13

0,194

0,91±0,05

0,72±0,11

0,068

ЦНС

нет поражения

285

121

0,358

0,78±0,03

0,79±0,04

0,920

0,81±0,05

0,84±0,04

0,820

Есть поражение

7

5

0,54±0,20

0,60±0,22

0,812

0,71±0,17

0,60±0,22

0,47

Ответ на 15 день

неизвестен

4

1

<10% в КМ

237

112

0,075

0,81±0,03

0,80±0,04

0,825

0,86±0,03

0,84±0,04

0,598

10% в КМ

51

13

0,67±0,07

0,68±0,13

0,710

0,67±0,13

0,83±0,11

0,924

Анализ pEFS в зависимости от инициальных характеристик пациентов представлен в табл. 11. Достоверных различий по EFS и OS между обеими группами в зависимости от большинства клинических характеристик и ответа на лечение обнаружено не было. Лишь OS среди больных с Т-ОЛЛ в исследовании COALL оказалась ниже, чем таковая на протоколе MB 2002, составив, соответственно, 91%±5% и 72%±11% (р=0,068).

Результаты лечения ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге по протоколам PECO (01.01.1993-31.12.1998 гг.) и COALL (01.01.1999 01.01.2007 гг.)

В анализ результатов терапии ОЛЛ в Санкт-Петербурге включено 214 пациентов, получивших лечение по протоколу PECO, и 224 пациента – по протоколу COALL. Достоверных различий по возрасту, инициальному лейкоцитозу, гепатомегалии и исходному вовлечению ЦНС на момент постановки диагноза между больными, получившими терапию по протоколам PECO и COALL, обнаружено не было. Выявлены достоверные различия в отношении преобладания в группе РЕСО мальчиков (р = 0,032), пациентов с инициальным вовлечением средостения (р = 0,005) и спленомегалией более 4 см (р = 0,002).

В зависимости от исходных прогностических факторов дети распределялись на две группы риска: группу низкого риска и группу высокого риска. На основании критериев стратификации на группы риска, представленных в табл. 12, 125 (58%) пациентов на протоколе РЕСО и 110 (49%) на протоколе COALL были отнесены к группе низкого риска (LR) (р=0,107), а 89 (42%) пациентов на протоколе РЕСО и 114 (51%) пациентов на протоколе COALL - к группе высокого риска (HR) (р=0,201).

Результаты лечения пациентов в соответствии с протоколами РЕСО и COALL представлены в табл. 13.

Таблица 12. Стратификация на группы риска на протоколах РЕСО и COALL

Низкий риск

Высокий риск

Протокол

РЕСО

COALL

РЕСО

COALL

Инициальный лейкоцитоз109/л

< 25,0

< 25,0

25,0 ­

25,0

Иммунофенотип

не-T-ОЛЛ

не-T-ОЛЛ

­ T-ОЛЛ

T-ОЛЛ и

pre-pre-B-ОЛЛ

Возраст

Не учитывался

>1 года , но < 10 лет

­ Не учитывался

10 лет

Поражение ЦНС

Нет

Нет

Определяется

Определяется

Вовлечение средостения

Нет

Нет

Определяется

Определяется

t(4;11)

Не учитывалась

Нет

Не учитывалась

Определяется

t(9;22)

Нет

Нет

Определяется

Определяется

Ремиссия на д. 28 от начала ндукции

Да

Да

Нет

Нет

Таблица 13. Результаты лечения по протоколам PECO и COALL

РЕСО-92, n=214

СОALL-92, n=224

р

абс. (%)

абс. (%)

Смерть в индукции

7 (3,3)

3 (1,3)

0,160

Поздний ответ

11 (5,1)

2 (0,9)

0,005

Костномозговая ремиссия

207 (96,7)

221 (98,7)

0,160

Смерть в ремиссии

9 (4,2)

13 (5,8)

0,450

Рецидивы

68 (31,8)

44 (19,6)

0,003

Вторичная опухоль

0

1 (0,4)

0,190

Полная ремиссия

121 (56,5)

157 (70,1)

0,004

Потеряны для наблюдения

9 (4,2)

9 (4,0)

0,930

10-летняя pEFS1

60%

70%

0,029

10-летняя pOS2

70%

78%

0,056

1 - pEFS – вероятность бессобытийной выживаемости,

2 - pOS – вероятность общей выживаемости

Как видно из табл.13, летальность на этапе индукционной терапии составила 3,3% на протоколе РЕСО и 1,3% на протоколе СОALL (р = 0,160). Обращает внимание высокий процент пациентов с первичной рефрактерностью к проводимой химиотерапии в группе РЕСО (поздний ответ или отсутствие костномозговой ремиссии по завершении терапии индукции). В группе COALL к категории позднего ответа на инициальную терапию было отнесено только 2 пациента (р = 0,005). Костномозговая ремиссия после этапа инициальной терапии достигнута у 96,7% пациентов группы РЕСО и 98,7% пациентов группы COALL (р = 0,160).

Часть пациентов погибли после достижения ремиссии на разных этапах протокольной терапии. Летальность в ремиссии на протоколах РЕСО и СОALL достоверно не различалась и составила, соответственно, 4,2% и 5,8% (р = 0,450). Количество рецидивов достоверно различалось на протоколах РЕСО и COALL (31,8% против 19,6%, p = 0.003).

При анализе рецидивов по локализации (табл.14) отмечено, что у пациентов группы РЕСО достоверно чаще имели место рецидивы с изолированным вовлечением костного мозга (р = 0,022) и сочетанным вовлечением костного мозга и яичек (р = 0,030).

Как следует из табл.14, в группе COALL отмечено достоверное снижение уровня изолированных и комбинированных тестикулярных рецидивов (в сумме частота изолированных и комбинированных рецидивов с вовлечением яичек составила на протоколе РЕСО 6,6%, а на протколе COALL 2,2%, р=0.020). При анализе рецидивов по срокам развития показано, что в группе РЕСО было больше поздних рецидивов (р = 0,049). По количеству очень ранних и ранних рецидивов, а так же по их сумме (17,3% в группе РЕСО и 11,1% в группе COALL, р = 0,061) протоколы не различались.

Таблица 14. Анализ рецидивов на протоколах PECO и COALL

Рецидивы

РЕСО-92, n=214

СОALL-92, n=224

р

абс. (%)

абс. (%)

Всего

68 (31,8)

44 (19,6)

0,003

КМ1

43 (20,1)

27 (12,1)

0,022

ЦНС2

6 (2,8)

3 (1,3)

0,270

Яички

4 (1,9)

2 (0,9)

0,360

Другие

2 (0,9)

1 (0,4)

0,520

КМ и ЦНС

2 (0,9)

6 (2,7)

0,150

КМ и яички

10 (4,7)

3 (1,3)

0,030

КМ и другое

1 (0,5)

2 (0,9)

0,620

По срокам возник-

новения

Очень ранние

21(9,8%)

16 (7,1%)

0,310

Ранние

16 (7,5%)

9 (4,0%)

0,102

Поздние

31 (14,5%)

19 (8,5%)

0,049

1 - КМ – костный мозг, 2 - ЦНС – центральная нервная система

В табл. 15 приведен сравнительный анализ частоты развития рецидивов на протоколах PECO и COALL в зависимости от исходных клинико-лабораторных характеристик пациентов.

Таблица 15. Распределение рецидивов на протоколах PECO и COALL в зависимости от исходных клинико-лабораторных характеристик пациентов


PECO

n = 214

COALL

n = 224

р

Общее количество рецидивов

68 (31,8%)

44 (19,6%)

0,003

Пол

Мальчики

51 (23,9%)

23 (10,3%)

< 0,001

Девочки

17 (7,9%)

21 (9,4%)

0,580

ИФТ

В-линейный

43 (20,1%)

35 (15,6%)

0,220

Т-линейный

17 (7,9%)

9 (4,0%)

0,081

Не известен

8 (3,7%)

0

Инициальный

Лейкоцитоз

х 109/л

< 25.0        

25.0 – 50.0

50.0 – 100.0

100.0

41 (19,2%)

7 (3,3%)

6 (2,8%)

14 (6,5%)

22 (9,8%)

11 (4,9%)

4 (1,8%)

7 (3,1%)

0,005

0,400

0,490

0,092

Размеры селезенки

< 4 см

39 (18,2%)

31 (13,8%)

0,210

4 см

29 (13,6%)

13 (5,8%)

0,005

Из табл. 15 следует, что на протоколе COALL удалось достичь достоверного уменьшения количества рецидивов у мальчиков (р < 0,001), пациентов с исходным лейкоцитозом < 25,0 х 109/л (р = 0,005). и значимой (более 4 см) спленомегалией (р = 0,005).

Кумулятивный риск развития рецидива (CIR) (рис. 3) составил в группе РЕСО 32,6%, в группе COALL – 21,9% (p = 0,0271), а 10-летний CIR изолированного ЦНС рецидива (рис. 4)  составил в группе РЕСО  2,87%, в группе COALL – 1,35% (p = 0,339).

Рисунок 3. Кумулятивный риск рецидива Рисунок 4. Кумулятивный риск рецидива ЦНС

На момент проведения анализа вероятность бессобытийной выживаемости (pEFS) составила 60% на протоколе РЕСО и 70% на протоколе COALL (plog-rank = 0,0477). Достоверно значимыми оказались различия между протоколами РЕСО и COALL в отношении безрецидивной выживаемости (рRFS 65% против 74%, plog-rank = 0,0019). Показатель общей выживаемости так же был выше в группе COALL (pOS 78% против 70%, plog-rank = 0,0791). Кривые выживаемости представлены на рис. 5.

Рисунок 5. Бессобытийная и общая выживаемость: PECO по сравнению с COALL.

Поскольку критерии стратификации и количество пациентов, отнесенных в группы LR  и HR, на обоих протоколах принципиально не различались, был проведен сравнительный анализ результатов терапии, который представлен в табл. 16. В обеих группах риска достоверные различия получены в отношении количества рецидивов и пациентов в состоянии полной продолжительной ремиссии. Кроме того, среди пациентов группы высокого риска РЕСО, было достоверно больше больных, резистентных к инициальной терапии. На протоколе COALL достигнуто значимое снижение уровня рецидивов в обеих группах риска: в группе низкого риска уровень рецидивов сократился в 2 раза (с 27,2% на протоколе РЕСО до 13,6% на протоколе COALL, р = 0,009), в группе высокого риска – в 1,5 раза, сократившись с 38,2% на протоколе РЕСО до 25,4% на протоколе COALL (р = 0,050).

Таблица 16. Результаты лечения по протоколам PECO и COALL по группам риска

Группы низкого риска

Группы высокого риска

РЕСО

СОALL

р

РЕСО

СОALL

р

Пациенты

125 (58%)

110 (49%)

0,060

89 (42%)

114 (51%)

0,059

Смерть в индукции

0 (0%)

0 (%)

-

7 (7,9%)

3 (2,6%)

0,082

Late responders

1 (0,8%)

0

0,108

10 (11,2%)

2 (1,7%)

0,003

Non responders

0

0

-

0

0

-

Полная ремиссия

125 (100%)

110 (100%)

1,000

82 (92,1%)

111 (97,4%)

0,083

Смерть в ремиссии

5 (4%)

6 (5,4%)

0,620

4 (4,5%)

7 (6,1%)

0,620

Рецидивы

34 (27,2%)

15 (13,6%)

0,009

34 (38,2%)

29 (25,4%)

0,05

Вторичная опухоль

0

0

-

0

1 (0,9%)

0,109

Lost-to-follow up

5 (4%)

4 (3,6%)

0,880

4 (4,5%)

5 (4,4%)

0,980

Полная продолжительная ремиссия

81 (64,8%)

85 (77,3%)

0,034

40 (45,0%)

69 (60,5%)

0,028

CIR изолированного ЦНС рецидива достиг максимальной разницы в группе низкого риска: 4,10 ± 0,05% (РЕСО) по сравнению с 0,09% ± 0,03% (COALL) (p = 0,167). Проведенный по группам риска анализ EFS представлен на рис. 6.

Рисунок 6. Бессобытийная выживаемость в группах низкого и высокого риска PECO и COALL.

Анализ продемонстрировал, что достоверных различий в показателях выживаемости для группы LR получено не было ни в отношении EFS (68±4% по сравнению с 79±4%, р = 0,122), ни OS (81±4% по сравнению с 87±3%, р = 0,283). В то же время для пациентов группы HR разница в показателе EFS (49±5% по сравнению с 62±5%) была близка к достоверной (р=0,053), а в отношении OS достигнуто достоверное различие (55±5% по сравнению с 70±5%, р = 0,039).

Анализ результатов терапии в общей популяции пациентов с ОЛЛ из Москвы и Санкт-Петербурга за весь период исследования (01.01.1993 01.01.2007 гг.)

За период настоящего исследования было зарегистрировано 1316 первичных больных с ОЛЛ. В табл. 17 представлены результаты анализа соответствия пациентов критериям включения, на основании которого из исследования было исключено 125 больных. Таким образом, в исследование включен 1191 первичный больной с ОЛЛ, что составило свыше 90% от первоначально зарегистрированных пациентов, вследствие чего выборка остается репрезентативной.

При анализе клинико-лабораторных характеристик первичных больных установлено, что в отношении распределения пациентов по возрасту и по иммунологическому варианту бластной популяции, а так же количеству пациентов с исходным гиперлейкоцитозом (более 100,0 х 109/л) достоверных различий между группами выявлено не было.

В группе РЕСО, по сравнению с группами BFM, MB 91, MB 2002 и COALL, было установлено достоверное преобладание мальчиков (р = 0,010, р = 0,004, р = 0,047, р = 0,031, соответственно), пациентов с исходным вовлечением средостения (р = 0,026, р < 0,001, р < 0,001 , р = 0,004, соответственно) и с Т-ОЛЛ (р = 0,011, р = 0,002, р < 0,001, р = 0,010, соответственно). В группах пациентов МВ 91 и МВ 2002 достоверно преобладали дети с исходным поражением ЦНС, по сравнению с группами РЕСО (р = 0,004 и р < 0,001, соответственно) и COALL (р = 0,045 и р < 0,010, соответственно).

Таблица 17. Анализ первичных пациентов с ОЛЛ на предмет соответствия критериям включения в исследование

Общее количество первичных пациентов с ОЛЛ в Москве и С.-Петербурге за период 01.01.1993 – 01.01.2007

1316 (100%)

Исключены из анализа:

Несоответствие критериям вхождения

11

Смерть до начала терапии по протоколу

1

Тяжёлые сопутствующие заболевания

6

Неполная инициальная диагностика

6

Отказ родителей от лечения

18

Изменения в терапии индукции

41

Неоправданный перевод в группу HR

3

В-ОЛЛ

4

Серьезные отклонения от протокола

21

Перевод в другие клиники, не входящие в исследование

14

Общее количество пациентов, включённых в исследование

1191 (90,5%)

Количество детей со значимой спленомегалией (исходный размер селезенки 4 см от края реберной дуги) было достоверно меньше в группе COALL, по сравнению со всеми другими группами сравнения (р = 0,021, р = 0,041, р =0,016, р = 0,002, соответственно).

Распределение пациентов по группам риска проводилось на основании изложенных выше прогностических факторов. В табл. 18 представлено распределение больных по группам риска в соответствии с критериями стратификации каждого конкретного протокола.

Таблица 18. Распределение больных на группы риска в соответствии с критериями стратификации анализируемых протоколов

Протокол

Группа

риска

BFM

МВ 91

МВ2002

РЕСО

COALL

SRG, LR1

75 (32%)

167 (74%)

183 (63%)

125 (58%)

110 (49%)

MRG, ImRG2

128 (55%)

-

94 (32%)

-

-

HRG, RG, HR3

31 (13%)

60 (26%)

15 (5%)

89 (42%)

114 (51%)

1 - SRG, LR – Группа стандартного/низкого риска

2 - MRG, ImRG – Группа среднего/промежуточного риска

3 - HRG, RG, HR – Группа высокого риска

Использование различных критериев стратификации на группы риска затрудняло прямое сравнение между анализируемыми группами.

С целью сопоставления исходных характеристик пациентов был использован унифицированный подход к распределению на группы риска в соответствии с критериями Национального Института Рака Америки (NCI). После перераспределения на основании унифицированных критериев пациенты распределились аналогично, что демонстрирует табл. 19.

Таблица 19. Распределение пациентов на группы риска по критериям NCI

BFM-90

MB-91

MB-2002

PECO-92

COALL-92

Всего

234 (100%)

227 (100%)

292 (100%)

214 (100%)

224 (100%)

Группа риска не определена

16(6,83%)

11(4,84%)

3(1,03%)

19(8,88%)

3(1,34%)

SRG1

130(55,56%)

130(57,27%)

166 (56,85%)

106(49,53%)

121(54,02%)

HRG2

88 (37,61%)

86 (37,89%)

123 (42,12%)

89 (41,59%)

100(44,64%)

1 - SRG – Группа стандартного риска

2 - HRG – Группа высокого риска

1, 2 - различия между группами не достоверны (n.s.)

Результаты лечения по 5 анализируемым протоколам представлены в табл. 20. Как следует из табл. 20, костномозговая ремиссия по окончании терапии индукции была достигнута у 92,1% - 98,7% пациентов. Достоверная разница установлена в отношении процента достижения инициальной ремиссии после завершения индукции между группой пациентов, получивших лечение по протоколу МВ 91, и группами МВ 2002, РЕСО и COALL (р < 0,001, р= 0,035 и р < 0,001, соответственно). При этом в группе МВ 91, по сравнению с другими анализируемыми группами, отмечено достоверно более высокое количество детей, не ответивших на инициальную терапию (non-responders): р = 0,022 (по сравнению с BFM), р < 0,001 (по сравнению с MB 2002), р= 0,035 (по сравнению с PECO), р < 0,001 (по сравнению с COALL). Показатель ранней летальности колебался между 1,4% и 3,3% и достоверно не различался между группами. Показатель летальности после достижения ремиссии был минимальным в группе МВ 2002 (2,1%) и максимальным (5,8%) в группе COALL (р = 0,026), между другими группами достоверных различий не выявлено. Максимальное количество рецидивов имело место в группе РЕСО (31,8%), что достоверно отличалось от всех других анализируемых групп (р = 0,007 при сравнении с группой BFM , р < 0,001 при сравнении с группами МB 91, MB 2002 и COALL).

Таблица 20. Результаты лечения детей с ОЛЛ по 5 протоколам

BFM

MB-91

MB-2002

РЕСО

СОALL

1

2

3

4

5

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

Протокольные пациенты

234

100

227

100

292

100

214

100

224

100

Смерть в индукции1

5

2,1

5

2,2

4

1,4

7

3,3

3

1,3

Non responders2

4

1,7

13

5,7

1

0,3

0

0

0

0

Полная ремиссия3

225

96,2

209

92,1

287

98,3

207

96,7

221

98,7

Смерть в ремиссии4

6

2,6

5

2,2

6

2,1

9

4,2

13

5,8

Рецидивы5

48

20,5

37

16,3

47

16,1

68

31,8

41

18,3

Вторичная опухоль6

1

0,4

0

0

0

0

0

0

1

0,4

Lost-to-follow up7

5

2,1

2

0,9

12

4,1

9

4,2

9

4,0

Полная продолжительная ремиссия8

165

70,5

165

72,7

222

76,0

121

56,5

157

70,1

1, 6 – n.s.

2 – р MB 91-BFM = 0,022; р MB 91 - MB2002 <0,001; p MB 91-PECO <0,001; p MB 91- COALL <0,001

3 – р MB2002-MB 91 <0,001; p PECO-MB 91=0,035; p COALL- MB 91 <0,001

4 – р MB2002- COALL = 0,026

5 – р PECO- BFM = 0,007; p PECO- MB 91 < 0,001; p PECO - MB2002 < 0,001; p PECO –COALL < 0,001

7 – р MB 91-MB2002 =0,032; p MB 91-PECO =0,031; p MB 91-COALL = 0,042

8 – p BFM-PECO = 0,001; p MB 91-PECO < 0,001; p MB2002-PECO < 0,001; p COALL-PECO= 0,006

На момент проведения анализа в полной продолжительной ремиссии находилось 70,5% пациентов группы BFM, 72,7% пациентов группы MB 91, 76% пациентов группы MB 2002, 70,1% пациентов группы COALL, но достоверно меньше, в сравнении с вышеперечисленными группами, пациентов группы PECO - 56,5% (р = 0,001, р < 0,001, р < 0,001, р = 0,006, соответственно).

Анализ летальности. В целом, в нашем исследовании зарегистрировано 62 летальных исхода, что составило 5,2% от общего количества вошедших в анализ пациентов (1191 пациент). Из них 2% (24 случая) отнесено к категории «смерть в индукции или ранняя смерть», а 3,2% (38 случаев) - к категории «смерть в ремиссии». По показателю «смерть в индукции» достоверных различий между протоколами выявлено не было: он составил 2,1% на протоколе BFM, 2,2% на протоколе МВ 91, 1,4% на протоколе MB 2002, 3,3% на протоколе PECO и 1,3% на протоколе COALL (n.s.). Среди причин летальных исходов на этапе инициальной терапии основными были инфекционные (составили 50% причин летальных исходов) и  геморрагические (33% причин летальных исходов)  осложнения. Три ребенка на протоколе РЕСО погибли при неуклонном прогрессировании основного заболевания.

В отношении «смерти в ремиссии» статистически достоверные различия отмечены между протоколами MB 2002 и COALL на этапе интенсивной химиотерапии (р = 0,036). На поддерживающей терапии в группе COALL зарегистрировано достоверно более высокое количество летальных осложнений по сравнению с группой BFM (р = 0,022) и MB 2002 (р = 0,047). Показано, что после достижения ремиссии основной причиной смертельных исходов явились инфекционные осложнения, которые в структуре летальности составили 76%. Фатальные геморрагические осложнения на постиндукционном этапе терапии (5%) возникли у 2 пациентов, получавших терапию L-аспарагиназой (1 – на протоколе BFM и 1 – на протоколе МВ 91). Среди «других» причин летальных исходов (19%) были следующие: геморрагический панкреонекроз (1), 1 случай некроза печени после первого введения МТХ (1 г/м2 за 24 часа) со стандартным прикрытием лейковорином, развитие лейкемия-ассоциированного гемофагоцитарного синдрома (1); хроническая РТПХ после проведения аллогенной ТГСК (1); два ребенка погибли в результате несчастного случая и один от суицида.

Нами проведен анализ рецидивов и факторов, оказавших возможное влияние на их развитие. Из таблицы 21 видно, что максимальный CIR отмечен в группе РЕСО (32,6±0,2%), который достоверно отличался от показателей других анализируемых групп (20,9±0,2% в группе BFM, р = 0,008; 17,0±0,2% в группаме МB 91, р < 0,001; 18,4±0,2% в группе MB 2002, р = 0,002; 22,0 ±0,2% в группе COALL, р = 0,027).

Различия между протоколом РЕСО и другими анализируемыми протоколами оказались достоверными в отношении подавляющего большинства признаков стандартного риска: преобладающей возрастной категории от 1 до 10 лет (р = 0,020, р = 0,003, р = 0,003, р = 0,033, соответственно), исходного уровня лейкоцитов < 25,0 109/л (р = 0,001, р = 0,004, р = 0,027, р = 0,05, соответственно), отсутствия инициального поражения ЦНС (р = 0,005, р < 0,001, р = 0,001, р = 0,02, соответственно), отсутствия исходной спленомегалии 4 см (р = 0,001, р = 0,002, р = 0,002, соответственно, n.s. для COALL) и В-линейного ОЛЛ (р = 0,009, р = 0,002, р = 0,018, соответственно, n.s. для COALL). Кроме того, кумулятивный риск рецидива у мальчиков был так же достоверно выше на протоколе РЕСО.

Таблица 21. Кумулятивный риск рецидивов

BFM

MB 91

MB 2002

PECO

COALL

n

CIR, %

n

CIR, %

CIR, %

CIR, %

CIR, %

Общее количество пациентов1

234

20,9±0,2

227

17,0±0,2

292

18,4±0,2

214

32,6±0,2

224

22,0±0,2

Возраст:

До года 2

4

25,0±12,5

2

0

10

10,0±3,2

2

50,0±35,4

6

50,0±10,2

От 1 года до 10 лет3

181

19,0±0,2

173

17,0±0,2

223

15,0±0,2

167

30,7±0,2

160

19,0±0,3

10 лет4

49

27,8±1,0

52

17,3±0,7

59

32,0±0,3

45

38,9±1,1

58

27,7±0,9

пол

Мальчики5

129

26,6±0,4

119

19,8±0,3

167

17,2±0,3

141

37,3±0,4

125

20,7±0,4

Девочки6

105

13,8±0,2

108

13,8±0,3

125

20,1±0,4

73

23,6±0,4

99

23,4±0,3

Уровень лейкоцитов в ПК/l

< 25.0007

173

12,6±0,2

159

14,7±0,2

180

15,8±0,2

153

27,6±0,3

149

16,5±0,3

25.000 – 50.0008

17

41,2±3,0

27

33,3±1,8

43

22,0±1,12

21

33,3±2,3

29

45,1±2,1

50.000 -100.0009

16

37,5±3,2

19

10,5±1,7

36

17,0±1,07

19

31,6±2,6

25

18,4±1,8

100.00010

28

50,0±1,8

22

18,3±1,8

33

29,1±1,5

21

70,3±2,4

21

35,2±2,4

Вовлечение ЦНС:

Нет поражения11

215

20,4±0,2

206

16,8±0,2

260

17,3±0,2

208

31,4±0,2

214

21,6±0,2

Поражение ЦНС12

15

26,7±3,1

21

19,1±1,9

31

28,3±1,6

6

16,7±7,1

10

30,0±5,1

Размеры селезенки:

<4 см13

149

13,3±0,2

147

15,2±0,3

186

13,7±0,2

127

30,5±0,4

165

21,5±0,3

4 см14

85

34,4±0,6

80

20,1±0,5

106

26,8±0,5

87

33,0±0,6

59

23,2±0,8

Иммунофенотип:

- p-BCL 15

183

18,0±0,2

189

16,9±0,2

252

17,8±0,2

144

29,7±0,2

188

21,10±0,2

- p-TCL16

28

39,3±1,8

24

25,0±1,9

32

15,7±1,2

43

41,0±1,2

29

32,47±1,7

1– р PECO- BFM = 0,008; p PECO- MB 91 < 0,001; p PECO -MB2002= 0,002; p PECO -COALL= 0,027

2, 6,8,9,12– n.s.

3 – р PECO- BFM = 0,020; p PECO- MB 91 =0,003; p PECO -MB2002= 0,003; p PECO -COALL= 0,033

4 –p PECO- MB91 = 0,020

5 – p PECO- MB 91 =0,003; p PECO -MB2002= 0,001; p PECO -COALL= 0,020

7 – р PECO- BFM = 0,001; p PECO- MB 91 =0,004; p PECO -MB2002= 0,027; p PECO -COALL= 0,050

10 – p PECO- MB 91 =0,001; p PECO -MB2002= 0,001; p PECO -COALL= 0,030; p BFM-MB 91 = 0,031

11 – р PECO- BFM = 0,005; p PECO- MB 91 < 0,001; p PECO -MB2002= 0,001; p PECO -COALL= 0,020

13 – р PECO- BFM = 0,001; p PECO- MB 91 = 0,002; p PECO -MB2002= 0,002

14 – p BFM- MB 91 = 0,041; p РЕСО-MB 91 = 0,040

15 – р PECO- BFM = 0,009; p PECO- MB 91 =0,002; p PECO-MB2002= 0,018

16 – p BFM- MB2002 = 0,039; p PECO - MB2002= 0,030

При анализе рецидивов по локализации (распределение рецидивов по локализации представлено в табл. 22) установлено, что в структуре рецидивов во всех группах преобладали изолированные костномозговые рецидивы (от 6,8% до 20,1%).

Таблица 22. Распределение рецидивов по локализации

BFM

MB 91

MB 2002

PECO

COALL

Всего пациентов

234(100%)

227(100%)

292(100%)

214(100%)

224(100%)

Общее количество рецидивов

48(20,5%)

37(16,3%)

47(16,1%)

68(31,8%)

44 (19,6%)

КМ1

30(12,8%)

20 (8,8%)

20(6,8%)

43(20,1%)

27(12,1%)

ЦНС2

4(1,7%)

8(3,5%)

14(4,8%)

6(2,8%)

3(1,3%)

Яички3

1(0,4%)

0

1(0,3%)

4(1,9%)

2(0,9%)

Др.изолиров.

экстрамед.4

1(0,4%)

2(0,9%)

1(0,3%)

2 (0,9%)

1(0,4%)

КМ+ЦНС5

6(2,6%)

5(2,2%)

7(2,4%)

2(0,9%)

6(2,7%)

КМ+тестик.6

3(1,3%)

2(0,9%)

3(1,0%)

10(4,7%)

3(1,3%)

КМ+экстрамед.7

3 (1,3%)

0

1 (0,3%)

1 (0,5%)

2 (0,9%)

1 – р PECO- BFM = 0,020; p PECO- MB 91 < 0,001; p PECO –COALL =0,022;

p PECO - MB2002 < 0,001; p BFM- MB2002 = 0,020; p COALL- MB2002 = 0,042

2 – p MB2002- COALL = 0,029

3 – p PECO- MB 91 = 0,039

4,5,7 – n.s.

6 – p PECO- MB 91 =0,014; p PECO - MB2002 = 0,011; p PECO –COALL =0,040

Показано достоверно более низкое количество изолированных рецидивов с вовлечением костного мозга в группе МВ 2002 по сравнению с группами BFM (p=0,020) и COALL (p = 0,042) и достоверно более высокое их количество в группе РЕСО по сравнению с группами BFM, MB 91, MB 2002 и COALL (р = 0,037, р < 0,001 , р < 0,001 и р = 0,022, соответственно).

Рецидивы у пациентов, получивших лечение по протоколу РЕСО, характеризовались высоким процентом вовлечения яичек у мальчиков: достоверное преобладание изолированных тестикулярных рецидивов продемонстрировано для протокола РЕСО при сравнении с протоколом МВ 91 (р = 0,039), а достоверное преобладание комбинированных тестикулярных рецидивов показано при сравнении с группами МВ 91, МВ 2002 и COALL (р = 0,014, р = 0,011, и р = 0,040, соответственно). В отношении других комбинированных рецидивов достоверных различий не установлено.

Более высокая частота изолированных ЦНС рецидивов отмечалась на протоколах МВ 91 и МВ 2002 (3,5% и 4,8%), по сравнению с программами интенсивной химиотерапии (1,7% (BFM), 2,8% (PECO) и 1,3% (COALL). Достоверные различия в частоте изолированного ЦНС-рецидива продемонстрированы для пациентов групп МВ 2002 и COALL (р = 0,029); близкие к достоверным - для пациентов групп МВ 2002 и BFM (p = 0,053).

CIR изолированного рецидива ЦНС был наиболее высоким в группах МВ 2002 (4,72±0,08%) и МВ 91 (3,52±0,08%). В группах пациентов, получивших интенсивную химиотерапию, этот показатель оказался ниже: 2,90±0,08% на протоколе РЕСО, 1,89±0,06% на протоколе BFM и 1,35±0,05% на протоколе COALL. Достоверные различия в отношении CIR изолированного нейрорецидива между протоколами BFM и COALL в сравнении с МВ 2002 получены в общих группах (р = 0,029 и р = 0,039, соответственно) и в группах пациентов с В-линейным ОЛЛ (0,012 и 0,038, соответственно).

Структура рецидивов в зависимости от сроков возникновения представлена в табл. 23.

Таблица 23. Распределение рецидивов по срокам возникновения

BFM 90

MB91

MB2002

PECO

COALL

Всего пациентов

234

227

292

214

224

Общее количество рецидивов

48(100%)

37(100%)

47(100%)

68(100%)

44 (100%)

Очень ранние1

20(41,7%)

10(27,0%)

15(31,9%)

21(30,9%)

16(36,4%)

Ранние2

6(12,5%)

8(21,4%)

17(36,2%)

16(23,5%)

9(20,5%)

Поздние3

22(45,8%)

19(51,4%)

15 (31,9%)

31(45,6%)

19(43,1%)

1 – n.s.

2 – p MB2002 - BFM = 0,007

3 – n.s.

В целом, достоверных различий между анализируемыми протоколами по срокам развития рецидивов не выявлено, за исключением достоверно более низкого количества ранних рецидивов на проколе BFM по сравнению с протоколом МВ 2002 (р = 0,007).

Анализ выживаемости. На момент проведения анализа в состоянии стойкой клинико-гематологиической ремиссии находилось 165 (70,5%) пациентов группы BFM, 165 (72,7%) пациентов группы МВ 91, 222 (76%) пациентов группы МВ 2002, 121 (56,5%) пациентов группы РЕСО и 157 (70,1%) пациентов группы COALL. Как следует из таблицы 26, в которой представлены результаты анализа выживаемости в общих группах пациентов, на протоколе РЕСО показатели выживаемости были достоверно ниже, чем на протоколах BFM, MB 91, MB 2002 и СOALL, как в отношении бессобытийной (р = 0,01, р = 0,008, р < 0,001, р = 0,049), так и безрецидивной (р = 0,006, р < 0,001, р < 0,001, р = 0,025, соответственно). Достоверные различия в отношении показателя общей выживаемости получены только между группами РЕСО и MB 2002 (р = 0,002).

Таблица 24. Показатели выживаемости в общих группах пациентов

BFM

MB-91

MB-2002

РЕСО

СОALL

Выживаемость

Бессобытийная

EFS (%)1

72±3

73±3

78±2

60±3

70±3

Безрецидивная

RFS (%)2

78±3

81±3

81±2

65±3

76±3

Общая

OS (%)3

78±3

78±3

80±2

70±3

78±3

1 – р BFM- PECO = 0,010; p MB 91 –PECO = 0,008; p MB2002-PECO < 0,001; p COALL -PECO = 0,049

2 – р BFM- PECO = 0,006; p MB 91 –PECO < 0,001; p MB2002-PECO < 0,001; p COALL -PECO = 0,025

3 – p MB2002-PECO=0,002

Поскольку прямое сравнение результатов терапии у пациентов разных групп риска на анализируемых протоколах не представлялось возможным, нами был выполнен анализ выживаемости по группам риска в соответствии с критериями NCI, представленный в таблицах 25, 26, 27.

В отношении показателя EFS  (табл. 25) в группе SRG достоверно более высокие показатели были достигнуты на протоколе BFM (р = 0,027) и MB 2002 (р = 0,033) по сравнению с РЕСО; в группе пациентов HRG достоверно более высокие результаты были достигнуты на протоколе MB 2002 по сравнению с программами интенсивной химиотерапии: РЕСО (р = 0,001) и COALL (р = 0,021), BFM (разница близка к достоверной, р = 0,06).

Таблица 25. Бесобытийная выживаемость для пациентов групп стандартного и высокого риска по критериям NCI

BFM

MB 91

MB 2002

PECO

COALL

n

EFS

%

n

EFS %

n

EFS %

n

EFS %

n

EFS %

SRG1

130

79±4

130

74±4

166

81±3

106

66±5

121

78±4

HRG2

88

62±5

86

69±5

123

75±4

89

53±5

100

62±5

1 – р BFM-PECO = 0,027; p MB2002-PECO = 0,033

2 – p MB2002-PECO = 0,033; p MB2002-COALL= 0,021

В отношении показателя RFS (табл. 26) в группе SRG достоверно более высокие, по сравнению с протоколом РЕСО, показатели были достигнуты на протоколах BFM (p = 0,006), MB 91(p = 0,041) и MB 2002 (p = 0,023); в группе пациентов HRG достоверно более высокие результаты, по сравнению с РЕСО, были достигнуты на протоколах МВ 91 (р = 0,006) и MB 2002 (р = 0,009).

Таблица 26. Безрецидивная выживаемость для пациентов групп стандартного и высокого риска по критериям NCI

BFM

MB 91

MB 2002

PECO

COALL

n

RFS

%

n

RFS

%

n

RFS %

n

RFS %

n

RFS %

SRG1

127

85±3

123

80±4

163

84±3

106

70±4

121

80±4

HRG2

82

67±5

75

81±5

121

77±4

84

59±5

97

71±5

1 – р BFM-PECO = 0,006; p MB 91-PECO = 0,041; p MB2002-PECO = 0,023

2 – p MB 91-PECO = 0,006; p MB2002-PECO = 0,009

В отношении показателя OS (табл. 27) для группы SRG достоверных различий между анализируемыми группами выявлено не было, тогда, как для HRG подтверждено преимущество протокола МВ 2002 по сравнению со всеми другими анализируемыми протоколами: BFM (р = 0,003), MB 91 (р = 0,015), PECO (р < 0,001) и COALL (р = 0,012).

Таблица 27. Общая выживаемость для пациентов групп стандартного и высокого риска по критериям NCI

BFM

MB 91

MB 2002

PECO

COALL

n

OS

%

n

OS

%

n

OS %

n

OS %

n

OS %

SRG1

130

85±3

130

82±3

166

85±3

106

78±4

121

84±3

HRG2

88

66±5

86

70±5

123

85±3

89

60±5

100

72±4

1 – n.s.

2 – p MB2002- BFM = 0,003; p MB2002- MB 91 = 0,015; p MB2002-PECO < 0,001; p MB2002- COALL = 0,012

На основании проведенного анализа выживаемости для пациентов групп стандартного и высокого риска по критериям NCI были построены кривые выживаемости, которые продемонстрированы на рис. 7.

Обращал внимание тот факт, что разница в результатах терапии между пациентами групп высокого и стандартного риска на протоколах группы МВ была незначительной, в некоторых случаях результаты были практически равны (например, в отношении RFS на протоколе МВ 91: 80±4% для SRG и 81±5% для HRG; в отношении OS на протоколе МВ 2002: 85±3% для обеих групп риска), в то время как на других протоколах разница в показателях выживаемости между разными группами риска превышала 10% в отношении всех видов выживаемости.

А.  В.

Рисунок 7. Бессобытийная выживаемость: А. NCI-низкий риск; В. NCI-высокий риск

1 – BFM; 2 – MB 91; 3 – MB 2002; 4 – PECO; 5 – COALL.

Нами также проведен анализ исходов терапии в зависимости от инициальных клинических характеристик пациентов. Результаты анализа EFS представлены в табл. 28. Вновь продемонстрированы более высокие результаты протоколов BFM, MB 91, МВ 2002 и COALL по сравнению с протоколом PECO в отношении преобладающей возрастной категории пациентов от 1 года до 10 лет (р = 0,028, р = 0,011, р < 0,001 и р = 0,023, соответственно), мальчиков (n.s. для BFM, р = 0,006, р < 0,001 и р = 0,046, соответственно), больных с исходным гиперлейкоцитозом (n.s. для BFM, р = 0,006, р < 0,001 и р = 0,007, соответственно) и пациентов без инициального поражения ЦНС (р = 0,013, р = 0,010, р < 0,001 и р = 0,012, соответственно).

Протоколы BFM (p = 0,027), MB 91 (p = 0,011), МВ 2002 (р < 0,001) продемонстрировали достоверно более высокий результат в подгруппе пациентов с исходным поражением ЦНС по сравнению с протоколом COALL.

На полных выборках больных подтверждено достоверное преимущество протокола МВ2002 перед COALL в отношении подгрупп пациентов с исходным уровнем лейкоцитов от 25.0 109/л до 50.0 109/л (р = 0,006), с исходным вовлечением ЦНС (р < 0,001), пациентов с исходным размером селезенки менее 4 см (р = 0,007).

Протокол МВ 2002 продемонстрировал достоверное преимущество перед всеми другими протоколами в отношении пациентов с Т-ОЛЛ: BFM (р = 0,007), МВ 91 (р = 0,023), PECO (р = 0,004) и COALL (р = 0,018).

Таблица 28. Бессобытийная выживаемость в зависимости от инициальных клинических характеристик пациентов

BFM-90

MB-91

MB-2002

PECO-92

COALL-92

n

EFS

%

n

EFS %

n

EFS %

n

EFS %

n

EFS %

Общее количество пациентов

234

72±3

227

73±3

292

78±2

214

60±3

224

70±3

Возраст:

До года 1

4

75±22

2

50±35

10

80±13

2

50±35

6

50±25

От 1 года до 10 лет2

181

74±3

173

75±3

223

81±3

167

62±4

160

75±3

10 лет3

49

64±7

52

65±7

59

65±6

45

52±7

58

58±6

Пол

Мальчики4

129

65±4

119

73±4

167

79±3

141

56±4

125

71±4

Девочки5

105

80±4

108

72±4

125

76±4

73

68±5

99

70±5

Количество лейкоцитов в ПК/l

< 25.0006

173

81±3

159

77±3

180

80±3

153

68±4

149

77±3

25.000 – 50.0007

17

53±12

27

56±10

43

76±7

21

57±11

29

41±9

50.000 -100.0008

16

63±12

19

74±10

36

80±7

19

47±11

25

76±8

100.0009

28

36±9

22

64±10

33

68±8

21

15±8

21

55±11

Вовлечение ЦНС:

Нет поражения10

215

72±3

206

73±3

260

80±2

208

60±3

214

72±3

Поражение ЦНС11

15

67±12

21

71±10

31

65±9

6

50±20

10

30±14

Размеры селезенки:

<4 см12

149

79±3

147

77±3

186

83±3

127

66±4

165

70±4

4 см13

85

59±5

80

66±5

106

69±5

87

51±5

59

70±6

Иммунофенотип:

- p-BCL14

183

76±3

189

74±3

252

78±3

144

64±4

188

73±3

- p-TCL15

28

50±9

24

54±10

32

81±7

43

47±8

29

54±9

1 – n.s.

2 – р BFM-PECO = 0,028; p MB 91-PECO = 0,011; p MB2002-PECO < 0,001; p COALL-PECO = 0,023

3 – n.s.

4 – p MB 91-PECO = 0,006; p MB2002-PECO < 0,001; p COALL-PECO = 0,046; p MB2002- BFM = 0,023

5 – n.s.

6 – р BFM-PECO = 0,009; p MB2002-PECO = 0,045

7 – p MB2002- COALL = 0,006

8 – n.s.

9 – p MB 91-PECO = 0,006; p MB2002-PECO < 0,001; p COALL-PECO = 0,007; p MB2002- BFM = 0,011

10 – р BFM-PECO = 0,013; p MB 91-PECO = 0,010; p MB2002-PECO < 0,001; p COALL-PECO = 0,012

11 – р BFM - COALL = 0,027; p MB 91- COALL = 0,011; p MB2002- COALL < 0,001

12 – р BFM-PECO = 0,016; р BFM- COALL = 0,040; p MB2002-PECO = 0,004; p MB2002- COALL = 0,007

13 – p MB2002-PECO = 0,014; p COALL-PECO = 0,028

14 – р BFM-PECO = 0,024; p MB2002-PECO = 0,013

15 – p MB2002- BFM = 0,007; p MB2002- MB 91 = 0,023; p MB2002-PECO= 0,004; p MB2002- COALL = 0,018

Сравнительный анализ дизайнов протоколов BFM, MB 91, MB 2002, РЕСО и СОALL

Нами проведено детальное сопоставление протоколов по фазам терапии с точки зрения терапевтической стратегии и клинической эффективности. Между протоколами имели место существенные различия в отношении продолжительности этапов терапии, набора и суммарных доз вводимых химиопрепаратов.

Терапия индукции. Продолжительность индукционной терапии составила 4 недели на протоколах РЕСО и COALL, 5 – на протоколе BFM, 6 недель на МВ2002 и 7 недель на протоколе MB91.

В качестве инициальной терапии во всех протоколах использовалась комбинация винкристина (ВКР) с антрациклином и кортикостероидом. Принципиальным отличием протоколов МВ на этапе индукции явилось большее количество введений ВКР при существенном уменьшении кратности введения и суммарной дозы антрациклинов. Для индукционной терапии протоколов BFM и РЕСО-COALL было характерно 4-кратное одновременное введение ВКР с рубомицином, при этом  на протоколе BFM дополнительно использовались многократные введения L-аспарагиназы (L-asp), тогда как на протоколах РЕСО-COALL введения L-asp были перенесены на более поздние этапы постиндукционного лечения.

Несмотря на существовавшие в терапевтических планах различия, по завершении этапа индукции на всех 5 протоколах были достигнуты сопоставимые результаты: клинико-гематологическая ремиссия была зарегистрирована у 91,6 - 98,7% пациентов; ранняя летальность составила от 1,3% до 3,3% (n.s.).

Фаза консолидации-интенсификации. Продолжительность фазы интенсивной терапии различалась в зависимости от прокола: на протоколе РЕСО она заканчивалась на 26 неделе, на протоколе BFM – на 28-й неделе, на протоколах MB 91, МВ 2002 и COALL - на 31-й неделе.

Постиндукционная терапия анализируемых протоколов демонстририровала 2 диаметрально противоположных подхода к терапии ОЛЛ у детей. Близкими оказались терапевтические стратегии протоколов BFM, РЕСО и COALL. Эти протоколы предполагали проведение интенсивной химиотерапии: на протоколе BFM дети получали 4 введения метотрексата (МТХ) в промежуточно-высокой дозе – ImHD MTX (1,0 г/м2/36 часов) на фоне постоянного приема 6-меркаптопурина (6-МП) в низкой дозе (25 мг/м2), а на протоколах РЕСО и COALL введения ImHD MTX (1,0 г/ м2/24 часа) и высокодозного цитозара (8,0 г/ м2) в комбинации с короткими прерывистыми курсами 6-МП в высокой дозе (100 мг/м2) и/или одиночными введениями L-asp в высокой дозе (25 000 ЕД/м2), между которыми имели место продолжительные интервалы. Следует подчеркнуть, что на протоколе PECO у пациентов группы высокого риска, 6-МП на этапе консолидации не использовался вообще. На протоколе COALL прием 6-МП начинался с этапа консолидации (в виде коротких прерывистых курсов в дозе 100 мг/м2), а отдельные введения L-asp на этапе консолидации были заменены на комбинацию вумона/вепезида (165 мг/м2) с цитозаром (300 мг/м2), что еще больше удлинило промежутки между введениями L-asp и снижало ее суммарную дозу. На протоколах BFM, РЕСО и COALL в состав терапии консолидации и реиндукции включались введения циклофосфамида в высокой дозе (1,0 г/м2). Реиндукция (отсроченная интенсификация) на этих протоколах напоминала индукционную терапию, усиленную у пациентов РЕСО и COALL введениями L-asp. Таким образом, пациенты группы BFM получали непрерывную терапию L-asp в дозе 10000 ЕД/м2 на этапах индукции и реиндукции, а пациенты PECO-COALL на этапе консолидации и реиндукции в виде одиночных прерывистых введений этого препарата в высокой дозе.

В отличие от протоколов BFM, РЕСО и COALL, протоколы группы Москва-Берлин не предполагали проведения интенсивной химиотерапии у подавляющего большинства больных. Постиндукционная терапия представляла собой еженедельное, на протяжении всей фазы консолидации, введение L-asp в дозе 10000ЕД/м2 и низкодозного МТХ (LD-MTX) на фоне непрерывного приема 6-МП, перемежающееся реиндукциями в виде 2-недельных курсов ВКР и дексаметазона (Dеxa). В ходе консолидации больные промежуточной группы риска дополнительно получали 5 введений рубомицина и в рамках рандомизации распределялись на терапию LD-MTX или высокими дозами (HD) MTX (2,0 г/24 ч.).

В табл. 29 представлены суммарные дозы цитостатиков и кратность их введений  на этапе интенсивной химиотерапии по протоколам BFM, MB91, МВ2002 , РЕСО и COALL. Из нее следует, что протоколы МВ 91 и МВ 2002 характеризовались максимальной кратностью введения и максимальными суммарными дозами ВКР, L-asp, Dexa и 6–МП, а так же отсутствием у большинства пациентов элементов высокодозной химиотерапии. На протяжении всей постиндукционной терапии, за исключением реиндукций, имел место постоянный прием 6-МП и LD-MTX. Пациенты стандартной группы риска на протоколе МВ 2002 получали минимальную нагрузку антрациклинами.

Для протоколов BFM, РЕСО и COALL была характерна однотипная модель построения терапии в виде мощной, но непродолжительной фазы интенсивной химиотерапии, на протяжении которой использовались элементы высокодозной терапии, с последующим переводом на поддерживающее лечение. Однако, в отличие от протоколов PECO-COALL, для протокола BFM было характерно (что приближало его к протоколам группы МВ) включение 6-МП в состав ранней постиндукционной терапии, многократное и постоянное на определенных участках терапии использование L-аспарагиназы и 6-меркаптопурина. На протоколах PECO-COALL эти препараты использовались прерывистыми курсами в высоких дозах и с продолжительными перерывами.

Таблица 29. Суммарные дозы цитостатиков на этапе интенсивной химиотерапии по протоколам BFM, MB91, МВ2002, РЕСО и COALL

Название

  протокола

Суммарная

доза

BFM

MB 91

MB 2002

PECO

COALL

SRG

ImRG

LR

HR

LR

HR

Винкристин, мг/м2/к-во введений

12 /8

18/12

16,5/11

16,5/11

9/6

12/8

9/6

12/8

Рубомицин, мг/м2

/кол-во введений

240 /8

240/7

45/1

240/7

216/6

288/8

216/6

288/8

L-аsparaginase, ЕД/м2/кол-во введений

120 000

/12

200 000

/20

200 000
/20

200 000
/20

125 000

/5

175 000

/7

100 000

/4

150 000

/6

Дексаметазон, мг/м2

210

420

420

420

210

308

238

308

Преднизолон, мг/м2

1680

нет

нет

нет

нет

420

нет

420

Циклофосфан, мг/м2

3000

нет

нет

нет

нет

1800

900

3600

MTX-HD, мг/м2

4 000

нет

нет

6000

3000

3000

3000

4000

MTX-LD, мг/м2

нет

540

540

360

нет

нет

нет

нет

Цитозар-HD, мг/м2

нет

нет

нет

нет

8 000

16 000

8 000

1 6000

Цитозар, мг/м2

1800

нет

нет

нет

нет

нет

660

1320

Вумон, мг/м2

нет

нет

нет

нет

нет

нет

165

330

6-МП, мг/м2

3500

6300

6300

6300

3500

1400

4200

4900

Стратегия ЦНС-направленной терапии

Как видно из табл. 30, стратегия ЦНС-направленной терапии различалась на разных протоколах по набору препаратов и кратности интратекальных  (и/т) введений. На протоколах BFM, PECO и COALL для и/т введений использовался МТХ, а на протоколах МВ 91 и МВ 2002 - триплеты (МТХ, цитозар и преднизолон).

Интратекальная терапия на протоколах BFM и PECO проводилась только на этапе интенсивной химиотерапии, в отличие от протоколов МВ 91, MB 2002 и COALL, на которых предусмотривались и/т введения на этапе поддерживающей терапии. Кратность и/т введений на разных этапах фазы интенсивной химиотерапии так же различалась. На протоколах BFM, PECO и COALL интенсивность и/т терапии смещалась на постиндукционный этап: на протоколе BFM в ходе индукции проводилось 2, на протоколах PECO и СOALL – 1 , в то время как на протоколах MB – 6 люмбальных пункций. И, напротив, на этапе консолидации-реиндукции на протоколе BFM предусматривалось 8, на протоколе PECO – 9, на протоколе COALL – 11 и/т введений, а на протоколах MB91 только 3 люмбальных пункции (8 – на протоколе МВ 2002).

Таблица 30. ЦНС-направленная терапия на протоколах BFM, МВ 91, PECO, МВ 2002 и COALL

Протокол

BFM

PECO

COALL

MB 91

MB 2002

ИНТРАТЕКАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Этап лечения

n1

состав

n

состав

n

состав

n

состав

n

состав

Индукция

2

МТХ 

1

МТХ

1

МТХ

6

триплет

6

триплет

Интенсивная фаза

8

МТХ

9

МТХ

11

МТХ

3

триплет

8

триплет

Поддерживаю-щая терапия

0

0

6

МТХ

4

триплет

4

триплет

Всего

10

10

18

13

18

ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ КРАНИАЛЬНОЕ ОБЛУЧЕНИЕ

Доза облучения

12 Гр

18 Гр

12 Гр

18 Гр

18 Гр

% облученных больных

60

40

20

25

25

1 - n – кратность интратекальных введений

       Различными были дозы и показания к проведению лучевой терапии (ЛТ) на ЦНС (а, соответственно, и пропорция облученных пациентов), что иллюстрирует табл.30. На протоколе BFM профилактическому краниальному облучению в дозе 12 Гр подвергались все пациенты группы среднего риска и высокого риска (60% облученных пациентов). На протоколах МВ91 ЛТ в дозе 18 Гр подвергались пациенты группы риска, и пропорция облученных пациентов составила 25%. На протоколе PECO ЛТ в дозе 18 Гр подлежали все пациенты группы высокого риска (40%). И, если в более поздней версии протокола МВ (МВ 2002) стратегия ЦНС-направленной терапии практически не изменилась (за исключением пациентов промежуточной группы риска, которые получали дополнительные люмбальные пункции) и процент облученных пациентов оставался прежним (25%), то в протоколе COALL были произведены качественные изменения всех звеньев профилактической терапии ЦНС: увеличено количество люмбальных пункций на этапе интенсивной химиотерапии до 12, добавлено 6 и/т введений на первом году поддерживающей терапии у необлученных больных обеих групп риска, сокращены показания к проведению и доза ЛТ: облучению в дозе 12 Гр подвергались только пациенты с Т-клеточным иммунофенотипом и исходным гиперлейкоцитозом ( 100.0х109/л), вследствие чего пропорция облученных пациентов уменьшилась до 20%.

Поддерживающая терапия (ПТ). ПТ на протоколах, предполагавших проведение интенсивной химиотерапии (BFM, PECO и COALL), была аналогичной (состояла из ежедневного приема 6-МП и еженедельного приема МТХ в соотношение 6-МП:МТХ = 2,5:1), но начиналась на разных сроках от начала лечения (на 29-й неделе на протоколе BFM, на 21-й/28-й неделе на протоколе РЕСО, на 23-й/ 33-й неделе на протоколе COALL

На протоколах МВ поддерживающая терапия начиналась на 31/33 неделе и представляла собой чередование шести-недельной терапии 6-МП с еженедельными в/м введениями МТХ с 2-х недельными курсами реиндукции ВКР + Dеха. ПТ завершалась по истечении 24 месяцев от начала химиотерапии

Мультифакторный анализ

С целью определения независимых факторов, оказавших влияние на прогноз заболевания и эффективность анализируемых режимов химиотерапии, нами проведен регрессионный мультифакторный анализ по Коксу, который демонстрирует табл. 32.

Таблица 32. Регрессионный мультифакторный анализ по Коксу

Фактор

р

Исходный лейкоцитоз

< 0,001

Возраст

0,024

Селезенка

0,028

Пол

0,336

Иммунологический вариант ОЛЛ

0,620

Суммарная доза 6-Меркаптопурина

0,004

Суммарная доза L-аспарагиназы

0,381

Суммарная доза Рубомицина

0,546

Суммарная доза Винкристина

0,233

Суммарная доза Дексаметазона

0,370

Мультифакторный анализ выполнен на группе пациентов, достигших ремиссии по окончании терапии индукции (из анализа исключены пациенты с уровнем бластов на день 28/36 более 5% и погибшие в ходе циторедуктивной профазы и индукции).

Таких пациентов оказалось 1087.

Из всех проанализированных параметров, нами было обнаружено четыре независимых прогностических фактора: исходный лейкоцитоз, суммарная доза 6-МП в ранний постиндукционный период, возраст и размеры селезенки 4 см. Пол, иммунофенотип, суммарные дозы других химиотерапаратов значения в мультифакторном анализе не имели.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основной целью данного исследования было выяснение вопроса об оптимальной стратегии химиотерапии ОЛЛ у детей в России.

Для максимально корректного сравнения групп больных мы жёстко ограничили временные рамки анализа, предполагая одинаковые условия для проведения протоколов, а так же одинаковые стандарты и возможности сопроводительной терапии, существовавшие в то время. Для этого мы проанализировали результаты терапии за 2 периода времени.

Анализ результатов лечения за первый период 01.01.1993 - 01.01.1999 гг. (три режима химиотерапии: BFM, MB 91 и PECO) не выявил различий между протоколами BFM и MB 91; при этом pEFS для больных, лечившихся по протоколу PECO, оказалась достоверно ниже, чем для больных, получавших протокол BFM (р=0,0056) и протокол MB 91 (р=0,0239), составив 60±3%, 74±4% и 73±4%, соответственно. Основной причиной более низких результатов лечения по протоколу PECO стали рецидивы ОЛЛ. На основании проведенного анализа было высказано предположение о том, что достоверно более высокий процент изолированных рецидивов в костном мозге, изолированных и комбинированных рецидивов с вовлечением яичек у мальчиков, а так же относительное преобладание ранних рецидивов на протоколе РЕСО было связано с недостаточной эффективностью системной терапии. Наиболее вероятными «слабыми местами» протокола РЕСО, с нашей точки зрения, являлось отсутствие 6-МП на этапе ранней постиндукционной терапии у пациентов группы высокого риска и ЦНС-направленной терапии на поддерживающем лечении у необлученных больных.

За второй период времени (18.04.2002 01.01.2007 гг.) нами был проведён анализ результатов лечения по двум режимам химиотерапии: MB2002 и COALL. Детальное сравнение эффективности двух программ химиотерапии не обнаружило статистически значимых различий в отношении таких показателей, как уровень достижения полной ремиссии, ранних смертей и общего количества рецидивов, а так же числа детей, находящихся в полной продолжительной ремиссии. Анализ рецидивов показал, что уровень изолированных ЦНС рецидивов у больных на протоколе COALL оказался достоверно ниже, чем таковой среди пациентов на программе MB 2002. В то же время, летальность в ремиссии оказалась достоверно ниже у больных на протоколе МВ 2002, что косвенно свидетельствовало о более высокой токсичности консолидирующей фазы терапии по протоколу COALL. Проведённый анализ по Каплану-Майеру показал, что pEFS в обеих группах оказалась идентичной и составила 78%±3% и 78%±4%, соответственно (р=0,850), и что, несмотря на концептуальные различия в дизайне консолидирующего лечения, противоопухолевый эффект обоих режимов химиотерапии оказался примерно одинаковым.

Нами был выполнен сравнительный анализ терапевтической эффективности 2 протоколов, использовавшихся для лечения ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге. Было показано, что интенсификация терапии в протоколе COALL, а именно консолидации у пациентов высокого риска за счет существенного (в 3,5 раза) увеличения суммарной дозы 6-меркаптопурина и дополнительного введения ImHD MTX, а так же усиление реиндукции в обеих группах риска и ЦНС-направленного лечения на этапе поддерживающей терапии у необлученных больных, привела к достоверному повышению выживаемости за счет снижения количества рецидивов у пациентов обеих групп риска. pEFS на протоколе COALL составила 70% по сравнению с 60% на протоколе РЕСО (plog-rank=0,0477), рRFS 74% против 65% (plog-rank=0,0019), pOS 78% против 70% (plog-rank= 0,0791). Тем не менее, следует отметить, что, несмотря на приобретение опыта проведения химиотерапии и сопроводительного лечения, на протоколе COALL не удалось снизить уровень летальности после достижения ремиссии, что отражает токсичность этапа интенсивной химиотерапии на обоих протоколах.

При сопоставлении результатов терапии на протоколах РЕСО-COALL по группам риска были отмечены следующие особенности:

1. Усиление реиндукции и ЦНС-направленной терапии на протоколе COALL в группе LR, с одной стороны, способствовало снижению количества рецидивов, однако не привело к достоверному улучшению выживаемости. При этом пациенты группы LR на обоих протоколах начинали терапию 6-МП сразу же по окончании индукции ремиссии.

2.  В  группе HR повышение интенсивности терапии консолидации-реиндукции достоверно улучшило показатели OS и EFS, даже несмотря на снижение суммарной дозы вводимой L-asp.

       Закономерности, выявленные при анализе отдельных выборок больных были подтверждены анализом результатов терапии в общей популяции пациентов с ОЛЛ из Москвы и Санкт-Петербурга за весь период исследования.

С целью сопоставления результатов терапии на анализируемых протоколах был использован унифицированный подход к распределению на группы риска в соответствии с критериями Национального Института Рака Америки (NCI). При распределении пациентов на группы риска на основании критериев NCI достоверных различий между протоколами не получено. Анализ выживаемости по группам риска в соответствии с критериями NCI продемонстрировал более высокую эффективность протокола MB 2002 по сравнению с другими анализируемыми протоколам.

2 основных показателя отражали различия в результатах лечения по анализируемым протоколам: летальность, а так же локализация и типы рецидивов.

Показатель ранней летальности колебался между 1,4% и 3,3% и достоверно не различался между группами. Показатель смерти в ремиссии на протоколах РЕСО и СОALL (4,2% и 5,8%, соответственно) был выше по сравнению с протоколами BFM, MB 91 и MB 2002 (2,6%, 2,2% и 1,7%), р COALL-МВ2002= 0,026. Подавляющее большинство летальных исходов зарегистрировано на этапе консолидации/интенсификации и явилось следствием инфекционных осложнений.

Достоверно более высокое количество рецидивов (31,8%) имело место в группе РЕСО (р = 0,007 при сравнении с группой BFM , р < 0,001 при сравнении с группами МB 91, MB 2002 и COALL). Рецидивы у пациентов РЕСО характеризовались высоким процентом вовлечения яичек как изолированного (рРЕСО-МВ91 = 0,039), так и комбинированного (р РЕСО-МВ91 = 0,014, р РЕСО-МВ2002 = 0,011, и р РЕСО-COALL = 0,040, соответственно). На протоколах МВ 91 и МВ 2002 имел место более высокий уровень изолированных рецидивов с поражением ЦНС. Показатель CIR изолированного ЦНС рецидива в группах пациентов, получивших интенсивную химиотерапию, оказался ниже: 2,90±0,08% на протоколе РЕСО, 1,89±0,06% на протоколе BFM и 1,35±0,05% на протоколе COALL (р MB2002 - BFM = 0,029; p MB2002 –COALL =0,039).

При сопоставлении терапевтических планов анализируемых протоколов по фазам терапии было показано, что между протоколами имелись как кардинальные различия, так и сходства в отношении используемых терапевтических элементов.

В качестве инициальной терапии во всех протоколах использовалась комбинация ВКР с антрациклином и кортикостероидом. Принципиальным отличием протоколов МВ на этапе индукции явилось большее количество введений ВКР при существенном уменьшении кратности введения и суммарной дозы антрациклинов. Для индукционной терапии протоколов BFM и РЕСО-COALL было характерно одновременное введение ВКР с рубомицином, при этом  на протоколе BFM дополнительно использовались многократные введения L-аспарагиназы (L-asp), тогда как на протоколах РЕСО-COALL введения L-asp были перенесены на более поздние этапы постиндукционного лечения.

       Постиндукционная терапия анализируемых протоколов демонстририровала 2 диаметрально противоположных подхода к лечению ОЛЛ у детей: компактная многокомпонентная, с ротирующимися комбинациями цитостатиков и элементами высокодозной химиотерапии интенсивная фаза с последующим переводом на «спокойную» поддерживающую терапию с энтеральным приемом 2 цитостатиков (BFM, PECO и COALL) против продленной, непрерывной и неинтенсивной терапии c максимальной кратностью введения и максимальными суммарными дозами ВКР, L-asp, Dexa и 6–МП. Протоколы BFM и MB, несмотря на кардинально противоположную стратегию терапии, объединяло раннее, длительное и непрерывное использование в постиндукционной терапии 6-меркаптопурина и равномерное на протяжении определенных этапов терапии применение L-аспарагиназы. Объединяющим для протоколов MB, PECO и COALL признаком была высокая суммарная доза L-аспарагиназы, однако способ, продолжительность и кратность введения этого препарата диаметрально различались.

Не вызывает сомнений, что интенсивность доз в ходе инициальной терапии имеет большое влияние на исход терапии (Moricke A., Reiter A., Henze G. et al., 2008, 2010; Schrappe M., Reiter A., Hiddemann W. et al., 2000). Исследовательской группой CCG была продемонстрирована клиническая антилейкемическая польза эффективной деплеции аспарагина в фазе индукции (Duval M., Ralland X., Lutz P. et al., 2002). С другой стороны, группой COALL было показано, что назначение L-аспарагиназы может быть безопасно (в плане конечных результатов лечения) перенесено на более поздние этапы терапии (Eckhof-Donovan S., Gobel U., Janka-Shaub G., Winkler K. et al., 1991, 1994).

Назначение 6-МП на этапе ранней постиндукционной терапии представляется фактором, независимым от конкретной программы терапии. Непрерывный прием 6-МП в индивидуально переносимой дозе может рассматриваться как элемент метрономной терапии, которая эффективно ингибирует опухолевый ангиогенез и рост опухоли даже при назначении препаратов в низких дозах (Kerbel R., 2008). Результаты многофакторного анализа дают основание предполагать, что именно позднее начало, низкая суммарная доза 6-МП и прерывистый режим применения (протокол РЕСО) отражаются на эффективности системной химиотерапии, существенно влияют на результаты лечения, приводя к значимому увеличению уровня рецидивов и снижению показателей выживаемости. Контроль за непрерывностью терапии 6-МП в ранний постиндукционный период является критически важным и при проведении лечения по другим протоколам.

Оптимальная доза МТХ при лечении ОЛЛ у детей остается пока неизвестной. Эффективность разных режимов МТХ интенсивно исследовалась (Niemeyer C.M. et al.,1991; Mahoney D.H. et al., 1998; Leblanc T. et al., 2000; Brenner T.L. et al.,2003). В результате было показано, что введение HD-MTX улучшает исход, приводит к более высокой частоте достижения полных продолжительных ремиссий, чем введение LD-MTX, и более низкой частоте развития нейрорецидивов. В ряде работ показано, что при использовании HD-MTX достигается более высокая концентрация МТХ в ликворе, чем при применении LD-MTX (Hryniuk W.M. et al., 1969; Milano G. et al., 1990). В ходе других исследований терапевтическое преимущество HD-MTX не доказано (Lange B.J. et al., 1996; Hill F. et al., 2004)

В нашем исследовании было продемонстрировано, что благодаря введению ImHDМТХ на этапе консолидации протоколов BFM, PECO и COALL, кумулятивный риск изолированного рецидива ЦНС оказался достоверно ниже на программах интенсивной химиотерапии, чем на протоколах группы МВ, даже несмотря на отсутствие Dexa в индукции BFM. Показано, что более высокий уровень изолированных рецидивов с поражением ЦНС отмечался на протоколах МВ 91 и МВ 2002 (3,5% и 4,8%, по сравнению с 1,7%, 2,8% и 1,3% на протоколах BFM, PECO и COALL, соответственно, рМВ 2002-COALL = 0,029). Показатель CIR изолированного рецидива ЦНС был наиболее высоким в группах МВ 2002 (4,72±0,08%) и МВ 91 (3,52±0,08%), что достоверно отличалось от аналогичного показателя на протоколах с интенсивной химиотерапией (р MB2002 - BFM = 0,029; p MB2002 –COALL = 0,039). Однако эти данные предстоит подвердить в проспективных контролируемых мультицентровых исследованиях.

Проведенный анализ результатов лечения по протоколам с различными режимами использования L-asp демонстрирует сопоставимые результаты терапии, которые достигнуты как при раннем (в ходе индукционной терапии), так и более позднем (в ходе консолидации-реиндукции) ее применении в составе программной терапии. Наше исследование подтвердило опубликованные ранее данные (Janka-Shaub GE, Winkler K. et al., 1991) о том, что L-asp с этапа инициальной терапии может быть безопасно перенесена на более поздние этапы терапии.

На примере протоколов группы МВ было показано, что в случае, когда постиндукционная терапия не интенсивна, пульс-терапия винкристином и стероидами в поддерживающей терапии демонстрирует эффективность, что согласуется с литературными  данными (Conter V, Valsecchi MG, Silvestri D et al., 2007).

Для того, чтобы определить, какие параметры были важны в плане терапевтической эффективности, нами был выполнен мультифакторный анализ, в ходе которого, помимо клинических признаков, были проанализированы суммарные дозы основных цитостатических препаратов, входящих в состав программ лечения ОЛЛ (ВКР, МТХ, рубомицин,  L-asp, Dexa, 6-МП). Было показано, что лишь суммарная доза 6-МП, исходный лейкоцитоз, возраст и размер селезенки являются независимыми прогностическими факторами при проведении программной химиотерапии ОЛЛ у детей.

Сравнение протоколов MB 2002 и COALL показало, что эффективность обоих режимов химиотерапии в условиях, существующих в клиниках Москвы и Петербурга, одинакова. Тем не менее, такие преимущества протокола MB 2002, как большая простота проведения и более низкая токсичность, являются  решающим фактором при выборе оптимального лечения ОЛЛ у детей в условиях России.

ВЫВОДЫ

    1. Сравнительная оценка результатов лечения по различным программам химиотерапии ОЛЛ у детей показывает, что режимы с разной интенсивностью химиотерапии могут быть одинаково эффективными: продленная терапия 6-МП в комбинации с L-asp и MTX, усиливаемая регулярными курсами реиндукции ВКР и Dexa на протоколах МВ, имеет сопоставимый с режимами интенсивной химиотерапии (BFM, COALL) противоопухолевый эффект. Таким образом, возможно уменьшение интенсивности и токсичности проводимой ХТ без снижения конечных результатов лечения.
    2. Исходный лейкоцитоз, возраст и размер селезенки, а так же суммарная доза 6-МП, являются независимыми прогностическими факторами и оказывают прямое влияние на прогноз заболевания при проведении программной химиотерапии ОЛЛ у детей.
    3. Универсальное значение для терапевтической эффективности имело раннее начало и непрерывность использования 6-МП в постиндукционной терапии.
    4. Для L-asp была важна не столько суммарная доза и сроки ее введения, сколько непрерывность курса и отсутствие значимых промежутков между ее введениями.
    5. Анализ выживаемости по группам риска в соответствии с критериями NCI показал, что в обеих группах риска протокол МВ 2002 имел более высокие показатели в отношении всех типов выживаемости. EFS в группе SRG оказалась достоверно выше по сравнению с таковой при лечении по протоколу РЕСО (81±3% и 66±5%, р = 0,033); в подгруппе пациентов повышенного риска EFS также была существенно выше у больных, получавших лечение по программе ALL-MB 2002 (75±4%) по сравнению с таковой на программах интенсивной химиотерапии: РЕСО (53±5%, р = 0,001), COALL (62±5%, р = 0,021) и BFM (62±5%, р = 0,06). Достоверных различий между анализируемыми группами  по показателю OS среди больных группы SRG выявлено не было, тогда, как для пациентов из группы HRG подтверждено преимущество протокола МВ 2002 (85±3%) по сравнению со всеми другими анализируемыми протоколами: BFM (66±5%, р = 0,003), MB 91 (70±5%, р = 0,015), PECO (60±5%, р < 0,001) и COALL (72±4%, р = 0,012).
    6. На протоколе РЕСО показатели выживаемости (EFS = 60±3%, RFS = 65±3%) были достоверно ниже, чем на протоколах BFM, MB 91, MB 2002 и СOALL, как в отношении бессобытийной (72±3%, р = 0,01; 73±3%, р = 0,008; 78±2%, р < 0,001; 70±3%, р = 0,049), так и безрецидивной (78±3%, р = 0,006; 81±3%, р < 0,001; 81±2%, р < 0,001; 76±3%, р = 0,025, соответственно). Достоверные различия в отношении показателя OS получены только между группами РЕСО (70±3%)  и MB 2002 (80±2%), р = 0,002.
  1. Результаты лечения пациентов с Т-ОЛЛ по протоколу МВ 2002 (EFS = 81±7%) были достоверно выше по сравнению со всеми другими проанализированными протоколами: BFM (50±9%, р = 0,007), МВ 91 (54±10%, р = 0,023), PECO (47±8%, р = 0,004) и COALL (54±9%, р = 0,018).
  2. Основной причиной смерти после достижения ремиссии (смерть в ремиссии) при лечении по всем проанализированным протоколам явились инфекционные осложнения, которые в структуре летальности составили 76%.
  3. Максимальный показатель кумулятивного риска рецидива был отмечен в группе РЕСО (32,6±0,2%), который достоверно отличался от показателей других анализируемых групп (20,9±0,2% в группе BFM, р = 0,008; 17,0±0,2% в группе МB 91, р < 0,001; 18,4±0,2% в группе MB 2002, р = 0,002; 22,0 ±0,2% в группе COALL, р = 0,027).
  4. Кумулятивный риск изолированного рецидива ЦНС был наиболее высоким в группах МВ 2002 (4,72±0,08%) и МВ 91 (3,52±0,08%). В группах пациентов, получивших интенсивную химиотерапию, этот показатель оказался ниже: 2,90±0,08% на протоколе РЕСО, 1,89±0,06% на протоколе BFM и 1,35±0,05% на протоколе COALL. Продемонстрированы достоверные различия в частоте изолированных ЦНС-рецидивов: рCOALL-МВ 2002 = 0,029, рBFM-МВ 2002 = 0,053.
  5. Усиление профилактики нейролейкемии путем эндолюмбальных введений препаратов на этапе поддерживающей терапии позволяет отказаться от облучения ЦНС у большинства пациентов с ОЛЛ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

      1. Обязательным для проведения адекватной терапии является корректное установление диагноза ОЛЛ с выполнением комплекса всех современных методов обследований (иммунофенотипирования, цитогенетических и молекулярно-генетических).
      2. Протокол ОЛЛ-Москва-Берлин рекомендуется в качестве стандарта терапии ОЛЛ у детей в практике онкогематологических отделений РФ, учитывая его достаточно высокую эффективность в сочетании с преимуществами организационного плана (отсутствие интенсивной химиотерапии и жесткого тайминга, возможность амбулаторного проведения отдельных этапов химиотерапии).
      3. Необходим строгий контроль за непрерывностью терапии 6-МП как в ранний постиндукционный период, так и в течение всей программы химиотерапии.
      4. Принимая во внимание преобладание инфекционных осложнений на всех этапах программной терапии, рекомендуется улучшить качество диагностики и профилактики инфекционных осложнений с целью снижения летальности и дальнейшего повышения результатов лечения ОЛЛ у детей.
      5. Необходимо распространенеие стандартов сопроводительной терапии и ведения пациентов с ОЛЛ во все клиники РФ, проводящие химиотерапию таким пациентам.
      6. Принимая во внимание характер распределения рецидивов в группах риска по критериям NCI на протоколах МВ (отсутствие разницы в показателе рецидивов между пациентами групп высокого и стандартного риска), необходимо проведение рестратификация пациентов на группы риска, что учтено  в новой версии программы МВ (ALL-МВ 2008).

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

        1. Лившиц М.С., Бойченко Э.Г. Осложнённые нейтропении на этапе консолидации протокола терапии детского острого лимфобластного лейкоза PECO 92. Вестник российской военно-медицинской академии, 2005, Приложение 1(13), стр. 198-199
        2. Лившиц М.С., Бойченко Э.Г. Влияние постцитостатической лейко-нейтропении на долговременные результаты лечения детского ОЛЛ (протокол PECO-92). Тезисы юбилейной конференции СПбГПМА, 2005, стр. 15-16.
        3. Колбин А.С., Бойченко Э.Г., Петрова Э.М., Климко Н.Н. Клинические аспекты инвазивной грибковой инфекции у детей с острым лимфобластным лейкозом на этапе поддерживающей химиотерапии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2005, том 4, №1, стр.32-36.
        4. Колбин А.С., Шабалов Н.П., Бойченко Э.Г., Карпов О.И., Климко Н.Н. Систематический анализ профилактического и эмпирического использования антифунгальных препаратов у детей с острыми лейкозами. Вопросы современной педиатрии, 2005, т.4, №6, стр.58-63.
        5. Лившиц М.С., Бойченко Э.Г., Шабалов Н.П. Влияние постцитостатической лейко-нейтропении на развитие инфекционных осложнений у детей с ОЛЛ. Вестник гематологии, 2006, том 2, №1, стр.33-36
        6. Бойченко Э.Г., Ивановская М.Б., Гарбузова И.А., Шульгина М.А., Лившиц М.С., Кулакова Т.Н., Макарова Т.А., Белогурова М.Б., Радулеску Г.Г., Викторович Т.Д., Чавпецова Э.Д., Соколова М.М., Огородникова Ю.С., Улейская Г.И. Анализ результатов лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей по модифицированному протоколу COALL-92 в Санкт-Петербурге. Педиатрическая фармакология, 2006, том 3, №3, стр. 21-25.
        7. Бойченко Э.Г., Белогурова М.Б., Лившиц М.С., Янка-Шауб Г. Лечение детей с острым лимфобластным лейкозом в Санкт-Петербурге. Сборник материалов Международной российско-американской конференции по проблемам гематологии, Санкт-Петербург, июнь 2006, с. 54-55.
        8. Колбин А.С., Бойченко Э.Г., Ильина Н.А., Колб З.К., Климко Н.Н. Эффективность и безопасность комбинированной противогрибковой терапии инвазивного аспергиллеза у детей с лейкозами. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2006, Т.8,№4,стр. 383-388.
        9. Козлова О.Б. , Румянцева Ю.В. , Бойченко Э.Г. , Фечина Л.Г. , Алейникова О.В. , Литвинов Д.В. , Кондратчик К.Л. , Дудкин С.А. , Горошкова М.Ю. , Тимофеева В.Н. , Юдина Н.Б. , Пономарева Н.И. , Мякова Н.В. , Мансурова Е.Г. , Фукс О.Ю. , Варфоломеева С.Р. , Карачунский А.И. Сравнительная эффективность высоких и низких доз метотрексата у больных ОЛЛ: промежуточные результаты ALL-MB-2002. Материалы VI Симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематология, 2008, №4, стр.49.
        10. Румянцева Ю.В. , Козлова О.Б. , Пономарева Н.И. , Фечина Л.Г. , Алейникова О.В. , Шамардина А.В. , Горошкова М.Ю. , Дудкин С.А. , Кондратчик К.Л. , Бойченко Э.Г. , Мякова Н.В. , Минкина Л.М. , Литвинов Д.В. , Асланян К.С. , Банщикова Е.С. , Башарова Е.В. , Загоскина Т.П. , Мансурова Е.Г. , Павлова Г.П. , Варфоломеева С.Р. , Плаксина О.И. , Тимофеева В.Н. , Абугова Ю.Г. , Фукс О.Ю. , Карачунский А.И. , РумянцевА.Г. Предварительные результаты терапии пациентов промежуточной группы риска по протоколу ALL-MB-2002. Материалы VI Симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематология, 2008, №4, стр.69.
        11. Румянцева Ю.В. , Горошкова М.Ю. , Пономарева Н.И. , Фечина Л.Г. , Алейникова О.В. , Шамардина А.В. , Козлова О.Б. , Дудкин С.А. , Кондратчик К.Л. , Бойченко Э.Г. , Мякова Н.В. , Минкина Л.М. , Литвинов Д.В. , Асланян К.С. , Банщикова Е.С. , Башарова Е.В. , Загоскина Т.П. , Мансурова Е.Г. , Павлова Г.П. , Варфоломеева С.Р. , Плаксина О.И. , Тимофеева В.Н. , Абугова Ю.Г. , Фукс О.Ю. , Карачунский А.И. , Румянцев А.Г. . Предварительные результаты терапии пациентов стандартной группы риска по протоколу ALL-MB-2002. Материалы VI Симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематология, 2008, №4, стр.69.
        12. Румянцева Ю.В. , Козлова О.Б. , Пономарева Н.И. , Фечина Л.Г. , Алейникова О.В. , Шамардина А.В. , Горошкова М.Ю. , Дудкин С.А. , Кондратчик К.Л. , Бойченко Э.Г. , Мякова Н.В. , Минкина Л.М. , Литвинов Д.В. , Асланян К.С. , Банщикова Е.С. , Башарова Е.В. , Загоскина Т.П. , Мансурова Е.Г. , Павлова Г.П. , Варфоломеева С.Р. , Плаксина О.И. , Тимофеева В.Н. , Абугова Ю.Г. , Фукс О.Ю. , Карачунский А.И. , Румянцев А.Г. Прогностические факторы в терапии ОЛЛ у пациентов стандартной группы риска. Материалы VI Симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематология, 2008, №4, стр.70.
        13. Климко Н., Афанасьев Б., Колбин А., Бойченко Э., Зубаровская Н. Первый в России опыт эффективного применения позаконазола для лечения рефрактерного инвазивного аспергиллеза и профилактики его рецидива при проведении цитостатической терапии и трансплантации костного мозга у ребенка с острым лимфобластным лейкозом. Клиническая онкогематология, 2008, том 1, №4, стр.347-354.
        14. Румянцева Ю.В. , Козлова О.Б. , Бойченко Э.Г. , Фечина Л.Г. , Алейникова О.В. , Литвинов Д.В. , Кондратчик К.Л. , Дудкин С.А. , Горошкова М.Ю. , Тимофеева В.Н. , Юдина Н.Б. , Пономарева Н.И. , Мякова Н.В. , Мансурова Е.Г. , Рогачева Е.Р. , Фукс О.Ю. , Варфоломеева С.Р. , Карачунский А.И. Применение высоких доз метотрексата у детей с острым лимфобластным лейкозом: промежуточные результаты лечения по протоколу ALL-MB-2002. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2009, том 8, №1, стр.18-26.
        15. Бойченко Э.Г., Петрова Э.М., Ивановская М.Б., Гарбузова И.А., Белогурова М.Б., Радулеску Г.Г., Румянцева Ю.В., Литвинов Д.В., Лагойко С.Н., Кондратчик К.Л., Пономарева Н.И., Тюкалова Н.Р., Карачунский А.И. Сравнительный анализ трёх различных режимов химиотерапии острого лимфобластного лейкоза BFM 90m, MB 91 и PECO-92 в Москве и Санкт-Петербурге. Онкогематология, 2009, №4, стр.12-22.
        16. Boychenko E., Belogurova M., Janka G., Livshits M., Petrova E. Treatment results of childhood ALL using the COALL-S-Petersburg-92 protocol after 10-year observation period. Cellular therapy and Transplantation, vol.2, No.5, 2009, c.51.
        17. Бойченко Э., Петрова Э., Белогурова М., Janka G., Лившиц М. Состояние проблемы лечения ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге: 10 летние результаты лечения по протоколу COALL-С-Пб-92. Материалы всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины», г. Киров, 2010, стр.199 – 200.
        18. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Алейникова О.В., Фечина Л.Г., Шамардина А.В., Литвинов Д.В., Пономарева Н.И., Бойченко Э.Г., Сидоренко Л.В., Дудкин С.А., Стренева О.В., Кондратчик К.Л., Мансурова Е.Г., Минкина Л.М., Лапотентова Е.С., Инюшкина Е.В., Юдина Н.Б., Павлова Г.П., Жуковская Е.В., Хлебникова О.П., Лагойко С.Н., Башарова Е.В., Денисов Р.Э., Злобина В.Д., Банщикова Е.С., Асланян К.С., Кондакова Е.В., Целоусова Е.В., Мякова Н.В., Туробова Т.В., Рыскаль О.В., Чипсанова Н.Ф., Варфоломеева С.Р., Румянцев А.Г. Прогностические факторы в мультицентровом исследовании лечения острого лимфобластного лейкоза у детей в протоколах Москва-Берлин. Онкогематология, 2010, №1, стр.37-49.
        19. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Алейникова О.В., Фечина Л.Г., Шамардина А.В., Литвинов Д.В., Пономарева Н.И., Бойченко Э.Г., Дудкин С.А., Стренева О.В., Кондратчик К.Л., Мансурова Е.Г., Минкина Л.М., Лапотентова Е.С., Инюшкина Е.В., Юдина Н.Б., Павлова Г.П., Жуковская Е.В., Хлебникова О.П., Лагойко С.Н., Башарова Е.В., Денисов Р.Э., Злобина В.Д., Банщикова Е.С., Асланян К.С., Кондакова Е.В., Целоусова Е.В., Мякова Н.В., Туробова Т.В., Рыскаль О.В., Чипсанова Н.Ф., Варфоломеева С.Р., Румянцев А.Г. Эффективность протокола ALL-МВ-2002 у детей с острым лимфобластным лейкозом. Терапевтический архив, 2010, №7, стр.11-20.
        20. Бойченко Э.Г., Румянцева Ю.В., Пономарева Н.И., Лившиц М.С., Гарбузова И.А., Белогурова М.Б., Шац Л.И., Литвинов Д.В., Лагойко С.Н.,. Кондратчик К.Л, Тюкалова Н.Р., Карачунский А.И.. Сравнительный анализ результатов химиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по программам ALL-MB-2002 и СOALL-St.Petersburg-92. Онкогематология, 2010, №2, стр. 25-36.
        21. БойченкоЭ.Г.10-летние результаты лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей по модифицированному протоколу COALL-92 в Санкт-Петербурге. Педиатрическая фармакология, 2010, том 7, №6, c.50-56.
        22. Karachunskiy А., Roumiantseva J., von Stackelberg A., Lagoiko S., Aleinikova O., Budanov O., Fechina L., Streneva O., Litvinov D., Ponomareva N., Kondratchik K., Judina N., Dudkin S., Pavlova G., Riskal O., Beznoschenko A., Turobova T., Tselousova O., Shamardina A., Banshikova E., Kondakova E., Rumyantsev A., Boychenko E., Henze G. Toxicity and efficacy of dexamethasone and methylprednisolone used in induction treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: results of multicenter controlled ALL MB 2002 study. Pediatric Blood Cancer, 2010; 55: Abstract O071, pp.804.
        23. Boychenko E., Karachunskiy A., Belogurova M., Petrova E., Roumiantseva J., Litvinov D., Lagoiko S., Ponomareva N., Kondratchik K., von Stackelberg A., Janka G., Henze G. Optimization of treatment strategy for childhood acute lymphoblastic leukemia in Russia: results of the protocols BFM-90m, ALL-Moscow-Berlin and COALL-92m (1993 - 2007). Pediatric Blood Cancer , 2010; 55: Abstract PA036, pp.859.
        24. Karachunskiy А., Boos J., Roumiantseva J., Lanvers-Kaminsky C., Ponomareva N., Aleinikova O., Fechina L., Khlebnikova O., Kondratchik K., D. Litvinov, O. Riskal, Boychenko E., Chapligina N., Tselousova O., Shamardina A., Kozlova O., Goroshkova M., Lagoiko S., Pavlova G., Shapochnik A., Budanov O., Varfolomeeva S., von Stackelberg A., Rumyantsev A., Henze G.. Optimization of E.coli asparaginase treatment for standard risk childhood acute lymphoblastic leukemia: Moscow-Berlin 2002 study experience. Pediatr Blood Cancer, 2010; 55: Abstract PA045, pp.862.
        25. БойченкоЭ.Г. Инвазивный аспергиллез как осложнение цитостатического лечения гемобластозов: фармакоэкономические аспекты. Проблемы медицинской микологии, 2011, №1, т.13, стр.39-49.
        26. Бойченко Э.Г., Петрова Э.М., Белогурова М.Б., Гарбузова И.А., Никитина Е.А., Кулакова Т.Н., Макарова Т.А., Радулеску Г.Г., Викторович Т.Д., Чавпецова Э.Д., Соколова М.М., Шац Л.И., Улейская Г.И., Мартынкевич И.С., Огородникова Ю.С., Зуева Е.Е. Сравнительный анализ клинической эффективности двух модифицированных версий немецкого протокола COALL-92. Вестник гематологии, том VII, №2, 2011, с.7-8
        27. Бойченко Э.Г., Петрова Э.М., Гарбузова И.А., Никитина Е.А., Кулакова Т.Н., Макарова Т.А., Белогурова М.Б., Радулеску Г.Г., Викторович Т.Д., Шац Л.И., Чавпецова Э.Д., Улейская Г.И., Мартынкевич И.С., Огородникова Ю.С., Зуева Е.Е.. «Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей в Санкт-Петербурге с использованием интенсивной химиотерапии: ретроспективная оценка эффективности двух версий протокола COALL-92» Вопросы современной педиатрии, 2011, том 10, №3, с. 24 – 33.
        28. Бойченко Э.Г., Петрова Э.М., Гарбузова И.А., Никитина Е.А., Кулакова Т.Н., Макарова Т.А., Белогурова М.Б., Радулеску Г.Г., Викторович Т.Д., Шац Л.И., Чавпецова Э.Д., Улейская Г.И., Мартынкевич И.С., Зуева Е.Е., Огородникова Ю.С. Сравнительный анализ клинической эффективности двух модифицированных версий немецкого протокола COALL-92 Материалы Всероссийской научно-практической конференции Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии. Вестник гематологии, том VII, №2, 2011, с.7 – 8
        29. Цаур Г.А., Флейшман Е.В., Попов А.М., Сокова О.И., Алейникова О.В., Бойченко Э.Г., Волочник Е.В., Иванова А.С., Каленник О.В., Кирсанова Н.П., Кондратчик К.Л., Кустанович А.М., Лапотентова Е.С., Литвинов Д.В., Мартынкевич И.С., Мякова Н.В., Наседкина Т.В., Овсепян В.А., Ольшанская Ю.В., Плеханова О.М., Попа А.В., Ригер Т.О., Савельев Л.И., Стренева О.В., Стригалева М.В., Шориков Е.В., Фечина Л.Г. Цитогенетическая и молекулярно-генетическая характеристики острых лейкозов у детей первого года жизни. Клиническая онкогематология, том 4, №2, 2011, с. 134 – 141.
        30. Бойченко Э.Г., Петрова Э.М., Гарбузова И.А., Никитина Е.А., Щугарева Л.М., Кулакова Т.Н., Макарова Т.А., Белогурова М.Б., Радулеску Г.Г., Викторович Т.Д., Чавпецова Э.Д., Улейская Г.И., Мартынкевич И.С., Зуева Е.Е.. Программная химиотерапия в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей: долговременные результаты двух модифицированных версий немецкого протокола COALL-92. ж. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского, 2011, том 90, №4, стр.16-26.
        31. Boychenko Elmira G., Karachunskiy Alexander I., Belogurova Margarita B., Petrova Eleonora M., Natalya V. Myakova, Dmitry V. Litvinov, Svetlana N. Lagoiko, Ponomareva Natalya I., Kondratchik Konstantin L.. Is intensive chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia always better? A Moscow–Saint Petersburg experience with three different regimens of therapy . Cellular Therapy and Transplantation (CTT), Vol. 3, No. 12, doi: 10.3205/ctt-2011-No12-abstract56
        32. Fechina L., Shorikov E., Streneva,O. Khlebnikova O., Vakhonina L., Tsaur G., Popov A., Saveliev L., Solodovnikov A., Myakova N., Litvinov D., Varfolomeeva S., Shamardina F., Kondratchik K., Boychenko E., Aleinikova O., Karachunsky A, Roumiantsev A. Outcome in infants with acute lymphoblastic leukemia treated either by combination of ATRA and conventional chemotherapy or by standard chemotherapy alone. Annals of Hematology, Volume 90, Supplement 1, February 2011: Abstract 3 S15.
        33. Boychenko E., Karachunsky A., Belogurova M., Litvinov D., Roumiantseva J., von Stackelberg A., Janka G., Henze G.. Treatment strategy for childhood acute A.lymphoblastic leukemia in Russia: Moscow-Saint-Petersburg experience with three different regimens of chemotherapy (BFM-90m, ALL-Moscow-Berlin and COALL-92m, 1993 - 2007). Annals of Hematology, Volume 90, Supplement 1, February 2011: Abstract 3 S16.
        34. Бойченко Э.Г., Петрова Э.М., Гарбузова И.А., Никитина Е.А., Щугарева Л.М., Кулакова Т.Н., Макарова Т.А., Белогурова М.Б., Радулеску Г.Г., Викторович Т.Д., Чавпецова Э.Д., Шац Л.И., Улейская Г.И., Мартынкевич И.С., Зуева Е.Е. Сравнительная эффективность терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в Санкт-Петербурге с использованием двух версий протокола COALL-92. Онкогематология, 2011, №3, стр. 8-17.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

BFM  – протокол ALL-BFM 90m

CIR  – cumulative incidence of relapse – кумулятивный риск развития рецидивов

COALL – протокол COALL-Санкт-Петербург 92

Dexa  – дексаметазон

EFS  – event-free survival – бессобытийная выживаемость

HD-MTX – высокие дозы метотрексата

HRG, RG, HR  – группа высокого риска

HD MTX  – высокие дозы метотрексата

ImHD MTX  –  метотрексат  в промежуточно-высокой дозе

ImRG  – группа промежуточного риска

L-asp – L-аспарагиназа

LD-MTX – низкие дозы метотрексата

LFU – lost to follow-up – потеря из-под наблюдения

MB 91 – протокол ALL- MB 91

MB 2002  – протокол ALL-MB 2002

MRG  – группа среднего риска

MTX  – метотрексат

NCI  – Национальный Институт  Рака Америки 

OS  – overall survival – общая выживаемость

РЕСО –  протокол РЕСО-92

RFS  – relapse-free survival – безрецидивная выживаемость

SRG, LR  – группа стандартного/низкого риска

ВКР  – винкристин

ИХТ – интенсивная химиотерапия

и/т  –  интратекальные введения

КМ – костный мозг

ЛТ  – краниальное облучение

6-МП  –  6-меркаптопурин

ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз

ПК  – периферическая кровь

ХТ  – химиотерапия

ЦНС – центральная нервная система






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.