WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

  На правах рукописи

ВИННИЦКАЯ ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА

СПОНТАННЫЙ БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ПЕРИТОНИТ

У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

14.00.05 внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2009

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента Здравоохранения города Москвы (директор – доктор медицинских наук, профессор Л.Б.Лазебник).

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Лазебник Леонид Борисович

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Подымова Светлана Дмитриевна

Доктор медицинских наук, профессор  Бакулин Игорь Геннадиевич

Доктор медицинских наук  Ардатская Мария Дмитриевна

Ведущая организация: ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава»

Защита диссертации состоится 16 октября 2009 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 850.002.01 в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента Здравоохранения города Москвы. Адрес: 111123, Москва, шоссе. Энтузиастов, дом 86.

Автореферат разослан «  » сентября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор  И.А. Комисcаренко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность проблемы

Спонтанный бактериальный перитонит (СБП) - наиболее часто встречающееся инфекционное осложнение декомпенсированного цирроза печени (ЦП), основной отличительной характеристикой, которого является воспаление висцеральной и париетальной брюшины без нарушения целостности внутренних органов, не требующее хирургического вмешательства [Conn H.O., 1964]. Данные по частоте этого осложнения противоречивы: СБП составляет 8 – 31 % от общего числа больных ЦП, наблюдающихся стационарно [Логинов А.С., Блок Ю.Е., 1987; Подымова С.Д., 1998; Conn H.O., 1964; Runyon B.A., Hoefs J.C., 1984; Rimola A. et al., 2000; Sherlock S., Dooley J., 2002; Navasa M., Rodes J., 2004; Gines P., Arroyo V., 2005; Kashani A. et al., 2008].

Ключевым патогенетическим фактором СБП считается транслокация бактерий из просвета кишечника в регионарные лимфоузлы, лимфу и кровоток на фоне портальной гипертензии (ПГ) и избыточного бактериального роста в просвете кишечника. Большое значение в развитии СБП имеют такие факторы, как повышение проницаемости кишечной стенки, замедление кишечного транзита, снижение местного иммунного ответа, нарушение фагоцитарной активности ретикуло-эндотелиальной системы печени и снижение защитных свойств асцитической жидкости (АЖ) [Никитенко В.И. и соавт., 1986; Бондаренко В.М., 2004; Berg R.D., Garlington A.W., 1979; Rimola A. et al., 2003; Gonzales A.R. et al., 2007; Ghassemi S., Garsia-Tsao G., 2007].

Сложность диагностики СБП при декомпенсированном ЦП, особенно алкогольной этиологии, обусловлена стертой клинической картиной, необходимостью проведения дифференциальной диагностики с хирургическими заболеваниями (острым аппендицитом, острым панкреатитом и панкреонекрозом, канцероматозом брюшины, перитонитом туберкулезной этиологии и др.).

Несмотря на видимые успехи современной гепатологии и хирургии, СБП часто не диагностируется, что не позволяет проводить адекватные и своевременные лечебные мероприятия.

Понимание механизмов развития СБП привело к внедрению в практику новых диагностических методов. Ранее «золотым стандартом» в диагностике СБП являлся классический микробиологический метод посева АЖ на питательные среды. Дальнейшее изучение проблемы показало, что эффективность диагностики зависит от многих факторов и, несмотря на высокую специфичность, чувствительность его достаточно низка и не превышает 25-42% [Джазвец Э. и соавт., 1982; Ардатская М.Д., 2003; Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В., 2007; Белобородова Н.В, 2008]. В более поздних исследованиях в качестве теста на инфицированность АЖ был предложен метод подсчета палочкоядерных лейкоцитов (ПЯЛ), в соответствии с которым принято считать инфицированной АЖ в случае наличия в ней ПЯЛ250/мм3. На основании использования этих двух методов, по рекомендациям Международного клуба по изучению асцита, создана современная классификация [Rimola A. et al., 2000], согласно которой выделяют:

I – классический, нейтрофильный, культуропозитивный вариант СБП (АЖ содержит ПЯЛ250/мм3, микроорганизмы выявлены и идентифицированы микробиологическим методом);

II – культуронегативный, нейтрофильный асцит (АЖ содержит ПЯЛ250 (500)/мм3, микроорганизмы при микробиологическом исследовании не выявлены);

III – культуропозитивный, низконейтрофильный асцит (АЖ содержит ПЯЛ250/мм3, микроорганизмы выявлены при микробиологическом исследовании).

Учитывая низкую чувствительность микробиологического метода, отрицательные результаты которого не могут гарантировать отсутствие микроорганизмов в АЖ, нельзя исключить существование четвертой формы (предстадии) СБП, а именно: культуронегативного варианта СБП с низким содержанием нейтрофилов, число которых не достигло критических цифр. Несмотря на очевидность этого предположения, научные данные, подтверждающие эту гипотезу, в литературе отсутствуют.

  Значительный интерес представляют работы по изучению методов выявления и дифференциации микроорганизмов, основанных на определении их химических маркеров. Так газовая хроматография в сочетании с масс-спектрометрией (ГХ-МС), позволяет получить информацию о наличии в биологическом материале микроорганизмов по концентрации мономерных химических компонент микробной клетки и ее метаболитов [Митрука Б.М., 1978; Осипов Г.А. и соавт., 1997, 2001]. В основе метода лежит детерминированность в ДНК строго специфичного для каждого микроорганизма состава жирных кислот.

На основе этого принципа построена хемодифференциация микроорганизмов, которая широко используется как метод их идентификации и подтверждения таксономического положения [Белобородова Н.В., Осипов Г.А., 1999; Парфенов А.И., Осипов Г.А., Ручкина И.Н., 2003]. Использование ГХ-МС при исследовании АЖ позволяет оценить качественный и количественный состав микроорганизмов – потенциальных возбудителей СБП и найти адекватные подходы к антибактериальной терапии в тех случаях, когда другие методы не эффективны. Научные исследования по применению этого метода в диагностике СБП не проводились.

Актуальность выбранной темы диссертации обусловлена как значительной распространенностью и высокой летальностью больных ЦП, осложненным СБП, так и необходимостью совершенствования критериев распознавания, методов терапии и профилактики с учетом современных представлений об этиологии и патогенезе этого осложнения ЦП.

Цель работы

Совершенствование диагностики, классификации и лечения спонтанного бактериального перитонита у больных циррозом печени на основе современных патогенетических подходов.

Задачи

  1. Определить частоту развития СБП при ЦП, дать клиническую характеристику, выявить особенности течения.
  2. Оценить значение ультразвукового исследования АЖ в диагностике бактериального перитонита.
  3. Определить диагностическую значимость содержания С-реактивного белка (СРБ) и цитокинов (ЦК) с различными функциональными свойствами в сыворотке крови (СК) и АЖ больных циррозом печени, осложненным СБП.
  4. Оценить качественное и количественное содержание маркеров кишечных микроорганизмов - мономерных химических компонентов микробной клетки и ее метаболитов методом ГХ-МС при различных клинико-лабораторных проявлениях СБП у больных ЦП.
  5. Выявить особенности фармакокинетики ципрофлоксацина (ЦПФ) в периферической крови и АЖ у больных ЦП в зависимости от степени выраженности асцита.
  6. Модифицировать классификацию СПБ у больных ЦП на основе современных патогенетических подходов к диагностике.

Научная новизна

В процессе проведения исследования получены новые научные результаты

теоретического характера:

  • показана полиэтиологическая структура развития СБП у больных ЦП;
  • полученные данные позволяют рассматривать СБП как одну из составляющих инфекционного процесса у больных декомпенсированным ЦП, в исходе естественного течения которого, возможно развитие сепсиса и СПОН;
  • выявленные особенности фармакокинетики ципрофлоксацина, применяемого для профилактики СБП, явились основанием для изменения доз у больных ЦП с асцитом различной степени выраженности;
  • предложена усовершенствованная классификация СБП; впервые выделен клинико-лабораторный вариант СБП, характеризующийся наличием клинических проявлений бактериального перитонита (БП), высоким уровнем химических маркеров инфицирования АЖ, полученных при ГХ-МС, при низком содержанием ПЯЛ (250/мм3) и отрицательном результате микробиологического исследования АЖ;

прикладного характера:

  • предложен алгоритм обследования и лечения больных ЦП, осложненным асцитом, отличающийся от ранее известных, а именно: использованием в качестве критериев диагностики БП – содержание СРБ, ЦК и химических маркеров микроорганизмов в АЖ, оценку акустической однородности АЖ, а также применением пребиотиков и пробиотиков в лечении СБП;
  • разработан дифференцированный подход к назначению ЦПФ, при профилактике СБП у больных декомпенсированным ЦП, в зависимости от выраженности асцита.

Практическая значимость

  1. Выделение IV варианта СБП (культуронегативный асцит с низким содержанием нейтрофилов АЖ, повышенным содержанием СРБ, ЦК, химических маркеров инфицирования АЖ при ГХ-МС и клиническими проявлениями БП) позволяет на основании объективных четких критериев СБП существенно улучшить качество диагностики.
  2. Понимание особенностей клинического течения СБП позволяет установить диагноз на ранних стадиях, своевременно начать терапию, что улучшает прогноз заболевания.
  3. Установленная частота различных вариантов СБП расширяет представление об СБП, как о редком осложнении ЦП, поскольку классический вариант СБП составил 10% от общего числа обследованных больных, остальные 11% больных СБП не имели классических клинико-лабораторных проявлений СБП.
  4. Разработанный алгоритм диагностики и лечения облегчает диагностический поиск, ориентирует врача на выявление СБП на ранних стадиях, способствует повышению эффективности терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. СБП – полиэтиологическое осложнение декомпенсированного ЦП с неблагоприятным прогнозом, преимущественно алкогольной этиологии, частота, которого составляет 21%.

2. Использование метода ГХ-МС позволяет выделить IV вариант СБП: культуронегативный асцит с низким содержанием нейтрофилов в АЖ, повышенным уровнем химических маркеров инфицирования АЖ, полученных при ГХ-МС и клиническими проявлениями бактериального перитонита (БП). Наличие симптомов перитонита является основанием для проведения адекватной антибактериальной терапии данной категории больных ЦП.

3. Повышение содержания СРБ, концентрации ЦК в СК и АЖ, неоднородность АЖ по данным УЗИ у больных ЦП, осложненным асцитом, повышение уровня химических маркеров инфицирования АЖ, полученных при ГХ-МС, являются дополнительными критериями, свидетельствующими в пользу СБП.

4. Наличие и величина асцита оказывают существенное влияние на фармакокинетические параметры ЦПФ, применяемого для профилактики СБП и его терапевтическую эффективность, доза ЦПФ, применяемая для профилактики СБП зависит от выраженности асцита

5. Лечение СБП при ЦП должно осуществляться в ранние сроки с последовательным применением антибиотиков (III поколение цефалоспоринов), непродолжительных курсов пробиотиков (линекс, пробифор) и длительным применением пребиотиков (лактулоза).

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 49 научных работ, из них 11 – в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК.

Личный вклад автора

Подбор больных, проведение ультразвуковых исследований, фиброэластометрии, метода вызванных зрительных потенциалов (ВЗП), подбор и проведение терапии СБП, анализ полученных данных.

Внедрение результатов исследования в практику

Наиболее значимые результаты исследования внедрены в клиническую практику ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы.

Основные положения и выводы исследования используются в лекциях, при проведении семинаров и научно-практических конференций для врачей г. Москвы и Российской Федерации.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены, обсуждены и опубликованы в материалах международных и отечественных конференций и съездов:

  • научные сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (Москва, 2002-2009 гг.);
  • Международный Славяно-Балтийский научный форум (Санкт – Петербург, 2002-2009 гг.);
  • V, VI, VII, VIII, IX Съезды Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2005-2008 гг.);
  • Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2003-2009 гг.);
  • Национальный конгресс терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2007-2009 гг.);
  • VII Московская Ассамблея «Здоровье столицы» (Москва, 2008 г.);
  • заседания научно-клинических конференций для практических врачей г. Москвы (2002-2007 гг.);
  • основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого Совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии 17 апреля 2009 г.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, изложения материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 261 источник, из которых: 101 - отечественных и 160 - иностранных авторов. Диссертация изложена на 239 страницах, иллюстрирована 16 таблицами, 34 рисунками и 6 клиническими наблюдениями. Основные положения исследования и выводы полностью отражены в опубликованных работах.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

В основу работы положены результаты обследования 286 больных ЦП различной этиологии, осложненным отечно-асцитическим синдромом, находившихся на лечении в отделении хронических заболеваний печени ЦНИИ гастроэнтерологии с 2002 по 2008 г. Возраст пациентов составил от 17 до 72 лет (средний возраст – 51,3±17,5 лет). Из них: 204 мужчины, 82 женщины. Длительность заболевания - от 1 года до 11 лет.

Критерии включения в исследование - наличие предварительного диагноза ЦП и свободной жидкости в брюшной полости.

Диагноз СБП устанавливали на основании рекомендаций Международного клуба по изучению асцита с учетом предложенных диагностических критериев, согласно которым выделяли 3 варианта СБП [Rimola A. et al., 2000].

Забор АЖ осуществлялся из брюшной полости (при парацентезе под контролем УЗИ).

Клинический анализ крови и подсчет числа нейтрофилов в АЖ выполнялся с применением полуавтоматического гематологического анализатора ADVA®60 фирмы Bayer Healh Care (США). Биохимический анализ крови и АЖ проводился с использованием биохимического анализатора Olimpus AU 400 и реактивов фирмы Olimpus (Япония).

Выраженность печеночно-клеточной недостаточности оценивали по системе критериев Child-Pugh (Ch-P).

Уровень цитокинов: интерлейкин-1 (IL-1), туморнекротизирующий фактор альфа

(TNF-), интерлейкин-4 (IL-4), трансформирующий фактор роста - (TFG-) в сыворотке крови и АЖ определяли методом ИФА с помощью наборов фирмы ООО «Протеиновый контур» (РФ), DRG-Diagnostics (Германия) (рук. лаб. иммунологии ЦНИИГ - д.м.н., проф. Т.М. Царегородцева; с.н.с., к.м.н. Т.И.Серова).

Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости проводили на аппаратах SD1100 «Aloka», и SSH - 40A «Toshiba», (Япония). Расчет относительной чувствительности (ЧВ) и специфичности (СП) для ультразвуковых показателей неоднородности АЖ проводили с помощью четырехпольных таблиц.

Выраженность печеночной энцефалопатии (ПЭ) у больных ЦП оценивали с помощью психометрических тестов, теста связи чисел, методики ВЗП с использованием прибора HEPAtonorm™Analyzer (Германия).

Для подтверждения диагноза ЦП в ряде случаев проводилась непрямая ультразвуковая эластометрия с применением прибора «FibroSkan», (Франция).

Бактериологическое исследование крови и АЖ осуществляли по общепринятой методике на кровяных средах в соответствии с приказом Минздрава СССР от 22.04.85 N 535 «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений».

Все перечисленные исследования проводились в клинических подразделениях и лабораториях ЦНИИГ, сотрудникам которых автор выражает глубокую благодарность за содействие в работе.

Газовая хроматография - масс-спектрометрия

Для определения качественного и количественного состава кишечных микроорганизмов по концентрации мономерных химических компонентов микробных клеток и их метаболитов в АЖ применялся метод ГХ-МС в режиме масс-фрагментографии с использованием системы НР-5973, Agilent Technologies (США), (д.б.н., ведущий сотрудник академической группы академика РАМН Ю.Ф. Исакова Г.А. Осипов). Образцы (0,5-1,5 мл) обрабатывали сразу после отбора. При невозможности немедленного анализа их замораживали при -18оС. Пробы в количестве 0,05 мл высушивали и подвергали кислому метанолизу в 1 М HCl в метаноле в течение одного часа при 80С. Фракцию полученных таким образом метиловых эфиров жирных кислот, оксикислот, производных жирных альдегидов, жирных спиртов, стеринов и других липидных мономеров извлекали из реакционной смеси двумя порциями гексана по 0,2 мл. Объединенный экстракт высушивали и обрабатывали 0,02 мл бис-(триметилсилил)-трифторацетамида (БСТФА) - силилирующего агента для получения летучих производных оксикислот, спиртов и стеринов.

Полученную пробу анализировали на хромато-масс-спектрометре в режиме масс-фрагментографии. При этом по специальной программе, последовательно, по мере выхода компонентов пробы из хроматографической колонки включали измерение сигнала от специфических ионов маркеров микроорганизмов и выключали измерение маркеров фона биологической жидкости в момент их появления в масс-спектрометре. Площади пиков маркеров на масс-фрагментограммах интегрировали автоматически по заданной программе. Затем эти данные вводили в программу расчета, подготовленную в электронных таблицах EXCEL. Для количественного расчета использовали данные калибровки по дейтерированной тридекановой кислоте, известные из литературы и собственных измерений профили клеточных высших жирных кислот и альдегидов микроорганизмов.

Ошибка количественных измерений численности микроорганизмов из-за погрешности в подготовке проб и анализа, несоответствия состава жирных кислот чистых культур банка данных и изучаемого сообщества in situ могла составлять 20%. Усредненная норма (гомеостатический состав микробиоты человека в норме) определена по данным статистического анализа крови 150 условно здоровых доноров [Белобородова Н. В., Осипов Г. А., 1999].

 

Исследование фармакокинетики ципрофлоксацина у больных ЦП

Определение ципрофлоксацина (ЦПФ) в сыворотке крови и АЖ осуществлялось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии c помощью жидкостного хроматографа «Стайер» фирмы Аквилон (Российская Федерация).

Пробы крови в объеме 7,0 мл получали из установленного в локтевой вене катетера до и через 20 мин, 40 мин, 60 мин, 1 ч; 1ч 30 мин 2,0 ч, 3,0 ч; 6,0 ч, 12,0 ч, 24 ч и 36 ч после

приема 500 мг ЦПФ. В эти же временные интервалы через катетер проводился забор АЖ

в количестве 7,0 мл.

На основании полученных данных для каждого пациента рассчитывали период полувыведения (Т1/2), площадь под фармакокинетической кривой (кривая концентрация – время) – (AUC), объем распределения препарата (Avd), коэффициент AUCАЖ\MIC (величина отношения площади под фармакокинетической кривой препарата к его минимальной ингибирующей концентрации).

Исследование фармакокинетики ЦПФ в периферической крови и АЖ у больных декомпенсированным ЦП проводилось в лаборатории лекарственного мониторинга и метаболизма ЦНИИГ (д.м.н., проф. В.Н. Дроздов, с.н.с. А.В. Петраков, с.н.с. С.Ю. Сильвестрова).

Статистическая обработка данных

Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 7.0, StatSoft Inc. (США).

Все полученные количественные анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные данные обработаны методом вариационной статистики. Для каждого количественного параметра были определены: среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (), ошибка среднего (m), медиана (Ме), 95% доверительный интервал, для качественных данных - частоты (%).

Для сравнения числовых данных (после проверки количественных данных на нормальное распределение) использовали метод дисперсионного анализа ANOVA (для нескольких групп) и t-критерий Стъюдента для 2-х независимых выборок. Для сравнения непараметрических данных применяли методы Круаскала-Уоллиса (для нескольких групп), затем осуществляли попарное сравнение с помощью критерии Манна-Уитни (для 2-х групп) для несвязанных совокупностей

Для выявления различий между качественными показателями использовали метод 2 с поправкой Йетса на непрерывность, для вычисления которого прибегали к построению сетки «2х2», «3х2» и «4х2», а также точный критерий Фишера для небольших выборок.

Статистически значимыми считались отличия при p<0,05 (95%-й уровень значимости) и при p<0,01 (99%-й уровень значимости).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Проведенный анализ результатов обследования 286 больных, поступивших с направительным диагнозом декомпенсированный ЦП, показал, что большую часть из них составили больные ЦП алкогольной и смешанной алкогольно-вирусной этиологии - 73,1% (n=209) и 13% (n=37) соответственно (Табл. 1).

Все больные, в зависимости от наличия клинических симптомов бактериального перитонита (БП), содержания ПЯЛ в АЖ и результатов исследования АЖ микробиологическим методом были разделены на 5 групп:

  Таблица 1

Распределение больных по этиологии ЦП

Нозологическая форма

n

%

ЦП алкогольной этиологии

209

73,1

ЦП вирусной этиологии

HBV

14

4,9

HCV

16

5,6

ЦП смешанной (алкогольной и вирусной – HBV, HCV) этиологии

37

13,0

Первичный билиарный цирроз

9

3,1

ЦП в исходе аутоиммунного гепатита

1

0,3

Всего

286

100





  1. группа А' (n=2) - больные ЦП с клиническими проявлениями БП и высоким содержанием ПЯЛ (250/мм), в результате посева АЖ на селективные среды обнаружен рост E. coli, Staphylococcus sp.; диагностирован СБП I (классический вариант);
  2. группа A (n=27) - больные ЦП с клиническими проявлениями БП, высоким содержанием ПЯЛ (250/мм), отсутствием роста культуры при исследовании микробиологическим методом; у этих пациентов диагностирован СБП II вариант (культуронегативный нейтрофильный асцит);
  3. группа B (n=208) - больные ЦП без клинических проявлений БП, с низким числом нейтрофилов в АЖ (ПЯЛ250/мм), в дальнейшем составили группу сравнения;
  4. группа C (n=30) - больные ЦП с клиническими проявлениями БП, низким числом нейтрофилов в АЖ (ПЯЛ250/мм), отрицательными результатами посева АЖ на среды, рассматривались как пациенты группы риска развития СБП;
  5. группа D (n=19) - больные ЦП с клиническими проявлениями БП, высоким содержанием ПЯЛ (500/мм), выявленным источником инфицирования (хирургическая патология, онкологический процесс, туберкулез и др.); установлен вторичный БП (ВБП). Отрицательный результат посева АЖ имели 16 пациентов, у 3- в АЖ микробиологическим методом обнаружены E. coli, Peptostreptococcus sp., Staphylococcus sp.

Больных с III вариантом СБП (культуропозитивный асцит с низким содержанием ПЯЛ (бактерасцитом) выявлено не было.

Распределение больных по группам, выделенным на основании содержания ПЯЛ в АЖ, результатов посева АЖ на среды и наличия клинических проявлений БП представлено в таблице 2.

В результате обследования классический вариант СБП был диагностирован у 29 больных (группы А' и А), что составило 10% от общего числа обследованных больных (рис. 1).

  Таблица 2

Характеристика больных в зависимости от содержания ПЯЛ в АЖ, результатов посева АЖ на селективные среды и наличия клинических проявлений БП

Группы

больных

ПЯЛ/мм3

Рост культуры

на средах

Клинические

проявления БП

Вариант СБП

250

250

+

-

+

-

А (n=27)

n=27

-

-

n=27

n=29

-

СБП II.

А' (n=2)

n=2

-

n=2

n=2

-

СБП I.

В (n=208)

-

n=208

-

n=208

-

n=208

ЦП без СБП (группа сравнения)

С (n=30)

-

n=30

-

n=30

n=30

-

Группа риска СБП

D (n=19)

n=19

-

n=3

n=16

n=19

-

ВБП

Рис.1. Частота СБП (I и II) СБП

Исследование клинических проявлений спонтанного бактериального перитонита

Группу A (n=27) составили больные ЦП, осложненным СБП II, в возрасте от 17 до 62 лет, из них 24% - женщины, 76% - мужчины, средний возраст – 45±15 лет. Группа А в исследование не была включена по причине своей малочисленности.

Продолжительность болезни от момента появления асцита до развития СБП в среднем – 14,5±3,1 мес. Основная часть больных СПБ (88%) страдали ЦП алкогольной этиологии (рис. 2).

По тяжести поражения печени, в соответствии с классификацией Child-Pugh, большую часть составили больные класса В – 55% (n=16), меньший процент – 41% (n=12) - класса С и только у одного больного (4%) диагностирован аутоиммунный ЦП класса А (рис. 3).

Анализ этиологии ЦП в группах В (гр. сравнения) и С (гр. риска) показал, что доля больных алкогольным ЦП в них также высока, однако несколько ниже чем в группе А (гр. пациентов с наличием СБП) и составила 53,3% и 54,4% соответственно (рис. 4).

В группе больных ЦП, осложненным ВБП (гр. D), у 89,9% (n=17) также диагностирован алкогольный ЦП. Большую часть составили пациенты ЦП класса В по Сh-P – 57,8% (n=11), несколько меньше – 31,6% (n=6) - класса А по Сh-P и 10,6% (n=2) - класса С по Сh-P, тяжесть состояния больных этой группы в большей степени была обусловлена патологией, вызвавшей развитие БП (рис. 5).

Сравнительный анализ клинико-лабораторных показателей по группам (табл. 3) показал, что в гр. D (ВБП), клиническая картина БП в целом была более яркой: абдоминальные боли отмечались в 62,0% (n=12) - значительно чаще, чем в группах А и С (41,0% и 23,3% соответственно).

Признаки системного воспаления (лейкоцитоз 12,0*109/л, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, лихорадка, одышка, тахикардия), были выявлены во всех 3-х группах, однако, наиболее часто определялись в гр. D. В то же время ПЭ, быстро нараставшая и осложнившая течение ЦП, послужившая одним из диагностических критериев СБП, была диагностирована у 20,7% (n=6) больных в гр. А, и только в 6,7% и 10,5% - в группах С и D. Гепаторенальный синдром (ГРС) за время наблюдения в стационаре развился у 3 (10,3%) больных гр. А и только у одного – из гр. D. Следует отметить, что у каждого больного отмечалось не менее двух признаков БП.

  Таблица 3

Сравнительная характеристика клинико-лабораторных показателей у обследованных больных декомпенсированным ЦП

Признаки

Группы больных

гр. СБП II (А)

гр. риска (С)

гр. ВБП (D)

n=27

n=30

n=19

Абдоминальные боли

12(41,0%)**

7 (23,3%)

12(62,1%)*

Симптомы раздражения брюшины

6(22,2)**

2(6,7)

4(21,1%)*

Диспепсические явления

(тошнота, рвота)

10(34,5%)**

3(10%)

7(37,0%)

Диарея

6(20,7%)**

4 (13,3%)

8(43%)*

ГРС

3(10,3%)**

0

1(5,25%)

Нарастание ПЭ

6(20,7%)**

2 (6,7%)

2(10,5%)

Лихорадка

15(51,7%)

16 (53,3%)

15(81,5%)*

Лейкоцитоз,

палочкоядерный сдвиг влево

18(62,1%)

19(63,3%)

15(87%)*

Тахикардия и одышка

12(41,4%)

12(40%)

9(73%)*

* p <0,05 - достоверность различий с больными А и С

** p <0,05- достоверность различий с больными С

Наибольший интерес вызывали больные группы С, у которых клинически выявлялись признаки БП и в процессе обследования высказывалось подозрение на СБП. Однако при лабораторном анализе диагноз СБП подтвердить не удавалось.

В целом по клиническим проявлениям больные группы С (гр. риска) имели большее сходство с пациентами ЦП, осложненным СБП (гр. А). Лейкоцитоз 12 тыс., сдвиг лейкоцитарной формулы влево, лихорадка встречались с такой же частотой как, и при СБП, однако все прочие симптомы выявлялись несколько реже. Абдоминальные боли отмечались только у 7 (23,3%) больных, тошнота и рвота - у 3-х (10%), диарея - у 4-х (13,3%). ПЭ была диагностирована у 2х (6,7%) больных, ГРС за время наблюдения в стационаре не развился ни у одного больного группы С.

  Таким образом, сравнительный анализ клинических проявлений бактериального перитонита у больных ЦП выявил наиболее высокую частоту проявления симптомов системного воспаления и БП в группе больных ЦП, осложненным ВБП, в то же время частота этих проявлений в гр. СБП (гр. А) и гр. риска (гр. С) существенно не различалась, что заставило провести тщательное обследование больных группы С.

Анализ результатов ультразвукового исследования асцита у больных

циррозом печени

С помощью УЗИ проводилось определение наличия и объема АЖ. Асцит подразделяли на минимальный, умеренный (свободная жидкость определяется во фланках) и выраженный. Оценивали степень акустической однородности АЖ по следующим критериям: анэхогеннная АЖ - полное отсутствие эхо-сигналов, либо единичные частицы взвеси, мелко- и крупнодисперсная взвесь в значительном количестве, нити фибрина, множественные фибринозные наложения (рис. 6, рис. 7, рис. 8).

Результаты исследования показали, что в группе А (СБП II) однородной (анэхогенной), АЖ оставалась лишь у 4 (13,8%) больных. Во всех остальных случаях отмечалось: наличие взвеси - у 15 больных (51,8%), нитей фибрина - у 7 (24,1%), множественные фибринозные наложения - у 3 (10,3%) (рис. 9).

Проведенная сравнительная УЗ-оценка АЖ в группах А, C и D выявила более высокий процент больных с неоднородной АЖ по сравнению с группой В (табл. 4).

  Таблица 4

Сравнительная характеристика показателей акустической неоднородности АЖ у больных декомпенсированным ЦП

Критерии УЗ - оценки АЖ

Гр. А

СБП, n=29

Гр. В

n=208

Гр. С

n=30

гр. D

n=19

анэхогенная АЖ

4(13,8%)*

166(79,8%)

12(40%)*

4(21%)*

мелкодисперсная взвесь

15(51,8%)

32(15,4%)

14(46,6%)

2(10,5%)

нити фибрина

7(24,1%)

10(4,8%)

2(6,7%)

6(31,5%)

фибринозные наложения

3(10,3%)

0

2(6,7%)

7(37%)

Всего

29(100%)

208(100%)

30(100%)

19(100%)

* p <0,0001 - достоверность различий с больными гр.В

Наиболее достоверным ультразвуковым критерием, позволяющим исключить БП, явилась однородность АЖ. Чувствительность УЗИ для СБП в отношении любых проявлений акустической неоднородности АЖ в целом (нити фибрина, фибринозные наложения, взвесь) составила 86%, при специфичности - 79,8%. Выявление в АЖ только нитей фибрина и фибринозных наложений (без взвеси) в качестве диагностического теста показало высокую специфичность (95%) при очень низкой чувствительности (34,5%).

Анализ данных исследования ультразвуковых свойств АЖ в группе риска (гр. С) установил, что акустическая неоднородность в два раза чаще выявлялась в АЖ больных гр. С относительно гр. В (гр. сравнения), что позволило сделать вывод о целесообразности применения УЗИ в диагностике СБП в качестве скрининга больных декомпенсированным ЦП.

Анализ результатов биохимического исследования АЖ в группе больных

циррозом печени

Для дифференциальной диагностики с другими заболеваниями, которые могли бы привести к развитию перитонита, у больных ЦП в АЖ определяли уровень активности липазы, амилазы, а также содержание общего белка, СРБ (который расценивается в качестве маркера воспаления), лактатдегидрогеназы, альбумина, глюкозы, натрия; вычислялся сывороточно-асцитический альбуминовый градиент (СААГ).

В группе больных СБП по сравнению с группой сравнения (гр. В) выявлено статистически значимое (p<0,05) повышение содержания СРБ, составившее 23,8±4,3 г/л, (индивидуальные колебания – 10,0 - 165,0 г/л). В гр. C (группа риска СБП) концентрация СРБ была ниже, чем в гр. А (8,6±2,1 г/л), но статистически значимо превышала показатель гр. В (5,9±1,3 г/л).

Отмечено низкое содержание общего белка АЖ в группе СБП, составившее в среднем (13,8±4,1г/л), при индивидуальных колебаниях (3,4 - 28,8 г/л); умеренное снижение содержания глюкозы (до 4,6±1,2 ммоль/л), что характерно для воспалительных процессов (индивидуальные колебания - 1,8 - 6,8 г/л) однако, диагностического значения этот показатель не имел за счет нарушения толерантности к углеводам у больных, большая часть из которых страдала алкогольной болезнью с вовлечением поджелудочной железы. ЛДГ в гр. D значительно превышала показатели по отношению ко всем остальным, однако для СБП повышение этого показателя было не характерно.

Уровень натрия как в СК, так и в АЖ в гр. А был снижен (130,2±4,4 ммоль/л и 126,8±6,4 ммоль/л соответственно), что свидетельствует о наличии преренальной дисфункции. Подробный сравнительный анализ представлен в таблице 5.

Таким образом, при сравнении биохимических показателей по группам прослеживаются наиболее выраженные изменения показателей белка и СРБ у больных в группах А и D. Значение СААГ, во всех группах превышало 11,0 г/л , что указывало на наличие ПГ. В гр. D отмечено статистически значимое превышение активности ферментов амилазы и липазы, выявленное у больных ЦП, осложнившимся острым панкреатитом и панкреонекрозом.

  Таблица 5

Сравнительная характеристика биохимических показателей АЖ по группам

Показатели,

ед. измерения

Среднее значение М± m

Гр. А

(СБП II)

n=27

Гр. В

n=208

Гр. С

n=30

Гр. D

n=19

Белок, г/л

13,8±4,1*

16,3±3,4

15,1±3,1

26,8±6,8*#

Альбумин, г/л

6,4±3,4

6,3±2,1

5,8±2,1

8,9±1,9*#

СААГ, г/л

21,3±4,2

20,5±4,1

19,7±4,7

20,2±5,0

СРБ, г/л

23,8±4,3*

5,9±1,3

8,6±2,1

21,8±3,6*

Липаза, Ед/л

110±19,0

84±10,2

83±9,8

423±17,4*#

Амилаза, Ед/л

53,5±10,5

66±12,1

44±11,1*

1144±424,1*#

ЛДГ, Ед/л

93±18,2#

99±12,1

112±15,4*

325±21,2*#

Натрий, ммоль/л

127,8±1,0*

132±2,2

126±3,6*

118±3,3#*

Глюкоза, ммоль/л

4,6±1,2*#

6,8±1,8

6,8±1,2

5,7±0,4

*p <0,05 – статистически значимые различия по сравнению с больными группы В

#p <0,05 – статистически значимые различия по сравнению с больными группы C

<0,05 – статистически значимые различия по сравнению с больными группы D

Наиболее значимым в диагностике СБП является определение содержания СРБ АЖ, продемонстрировавшее достоверные различия не только в группах СБП и ВБП, но и в гр. риска относительно группы сравнения, что указывает на целесообразность применения его в качестве теста для скрининга СБП у больных ЦП, осложненным асцитом.

Анализ результатов исследования цитокинов СК и АЖ в группе больных

декомпенсированным ЦП

Доказано, что ЦК являются антигеннеспецифическими факторами и специфическая диагностика инфекционных, заболеваний с помощью определения уровня тех или иных цитокинов невозможна. Тем не менее, анализ уровней ЦК позволяет получить информацию о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и прогнозе, что имеет значение в диагностике СПБ у больных ЦП.

Для оценки цитокинового статуса больных ЦП осложненным асцитом, иммуноферментным методом было проведено исследование концентрации ЦК (IL-1β, TNF-α, IL-4, TFG-β) в СК и АЖ больных ЦП.

  У больных группы A (СБП II) изменения цитокинового статуса сопровождались значительным увеличением содержания ЦК в 67-83% как в СК, так и в АЖ (рис. 10).

В гр. А (СБП II) в СК повышение концентрация IL-1β отмечено в 67% (n=18) случаев и достигало в среднем 678,6±92,3 пг/мл (индивидуальные колебания – 162-1240 пг/мл).

В 50% наблюдений TNF-α составил 953,9±142,1 пг/мл (индивидуальные колебания – 84-1686 пг/мл); у 83% (n=22) больных IL-4 достигал 604,5±82,3 пг/мл, (индивидуальные колебания – 86-1744 пг/мл); у 74% (n=22) пациентов TFG-β составил 534,4±78,3 пг/мл (индивидуальные колебания – 348-986 пг/мл), усредненная норма для здоровых добровольцев (n=20) – 45,2±6,5 (пг/мл)

В АЖ гр. А уровень IL-1β составил 323,6±36,9 пг/мл (индивидуальные колебания - 50-2140 пг/мл), TNF-α - 315,3±42,1 пг/мл (индивидуальные колебания - 44-1068 пг/мл); IL-4 – 424,0±51,4 пг/мл (индивидуальные колебания – 44-1962 пг/мл); TFG-β – 628,0±79,1 пг/мл (индивидуальные колебания - 412-1024 пг/мл).

Распределение ЦК в СК и АЖ у больных гр. A, B, C, D и представлено в таблицах 6 и 7.

Резкое повышение содержания сывороточных ЦК у больных ЦП может свидетельствовать о развившейся системной воспалительной реакции, СБП. Анализ полученных данных подтверждает предположение о наличии воспалительных процессов в группе риска развития СБП (гр. С).

Обращает на себя внимание тот факт, что концентрация про- и противовоспалительных ЦК в АЖ несколько ниже уровня ЦК в СК. Исключение составляет TFG-β, характеризующий интенсивность фибротических процессов, уровень которого выше в АЖ (рис. 10).

  Таблица 6

Сопоставление концентрации ЦК в СК в группах

Цитокины

пг/мл

Среднее значение М± m

А (гр. СБП)

В (гр. сравнения)

С (гр. риска)

D (гр. ВБП)

IL-1

678,6±92,3

98,2±12,4*

614,1±82,4

721,6±88,3

TNF-

953,9±142,1**

71,4±8,6

62,3±8,5

991,2±132,5**

IL-4

604,5±82,3

42,2±6,8*

724,2±81,3

714,5±76,4

TFG -

534,4±78,3

52,4±8,4*

506,0±71,1

529,2±74,1

*p <0,0001 - достоверность различий с больными А и С, D

**p <0,0001 - достоверность различий с больными В и С

  Таблица 7

Сопоставление концентрации ЦК в АЖ

В группах больных А, В, С и D

Цитокины

пг/мл

Среднее значение, М±m

А (гр. СБП)

В (гр. сравнения)

С (гр. риска)

D (гр. ВБП)

IL-1

323,6±36,9

44,4±7,2*

518,4±84,1

521,6±87,2

TNF-

315,3±42,1**

36,5±5,6

52,5±7,5

351,2±72,1**

IL-4

424,0±51,4

42,1±6,8*

406,6±52,0

414,5±76,4

TFG -

628,0±79,1

52,0±8,4*

684,2±88,3

709,2±93,2

* p <0,0001 - достоверность различий с больными А и С, D

** p <0,0001 - достоверность различий с больными В и С.

Таким образом, было показано, что у больных группы риска СБП (гр. С) при сравнительном анализе выявлено сходство в клинических проявлениях с пациентами гр. СБП II (классический вариант). Отмечено повышение СРБ у больных из гр. СБП и группы риска по сравнению с группой В. Сходство в изменениях цитокинового профиля у пациентов группы СБП (гр. А) и группой риска (гр. С) может свидетельствовать в пользу предположения о том, что больные гр. С имеют очень высокий риск развития СБП, либо предстадии СБП и также нуждаются в проведении адекватной и своевременной антибактериальной терапии.

Для подтверждения этого предположения было проведено исследование АЖ с применением газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС).

Результаты анализа спектра микробных маркеров АЖ методом ГХ-МС

Определение количественного содержания и качественного состава химических компонентов - маркеров потенциальных возбудителей инфекции АЖ с по мощью метода ГХ-МС проведено 65 больным ЦП с асцитом. В результате исследования были получены данные, отражающие индивидуальные колебания компонент микробного спектра для каждого больного.

Когорта в 65 человек была подразделена на 3 группы: гр. А (СБП) с клиническими проявлениями БП и высоким содержанием ПЯЛ (n=23), группа В (гр. сравнения) - больные без клинических проявлений БП и низким содержанием ПЯЛ (n=19), группа С (гр. риска) - с клиническими проявлениями БП и низким содержанием ПЯЛ (n=18) и гр. D - пациенты с ЦП, осложненным ВБП (n=5).

Распределение больных в зависимости от клинических проявлений БП и количества ПЯЛ представлено в таблице 8.

  Таблица 8

Распределение больных на основании содержания ПЯЛ в АЖ

и клинических проявлений БП

Больные ЦП,

n=286

ПЯЛ/мм3

Клинические

проявления БП

Вариант СБП

250

250

есть

нет

гр. А, n=23

n=23

-

n=29

-

СБП

гр. В, n=19

-

n=19

-

n=19

ЦП без СБП - группа сравнения

гр. С, n=18

-

n=18

n=18

-

Группа риска СБП

гр. D, n=5

n=5

-

n=5

-

ВБП

У всех обследованных больных результат микробиологического исследования АЖ отрицательный.

В АЖ с помощью метода ГХ-МС обнаружены маркеры потенциальных возбудителей инфекции, характерные для клеточных стенок и мембран соответствующих микроорганизмов. Для большей части обследованных пациентов отмечено более чем двукратное (до двух порядков по сумме и по отдельным видам) превышение концентраций маркеров микрорганизмов, в частности кокков, бацилл, коринебактерий (Streptococcus, Staphylococcus, Corineform CDC-group XX), а также кишечных анаэробов (клостридий - Clostridium hystolyticum, Clostridium ramosum, анаэробных стрептококков - Peptostreptococcus anaerobius, а также Nocardia, Moraxella/Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa, Streptomycetes, Staphylococcus intermedius, Lactobacillus, Bifidobacterium).

При сравнении количественных показателей маркеров выявлено статистически значимое (p<0,005) преобладание химических маркеров микроорганизмов в группе с нейтрофильным асцитом (гр. А) и анейтрофильным асцитом с клиническими проявлениями СБП (гр. С) по отношению к гр. В, для которой СБП был исключен.

Статистически значимого различия в показателях больных А и С групп получено не было – они были одинаково высокими, что может свидетельствовать о возможном массивном поступлении аэробных и анаэробных бактерий и/или их компонентов в кровь и АЖ вследствие несостоятельности слизистого барьера и иммунореактивности, а также отражать более высокий уровень избыточного бактериального роста, тем самым характеризуя тяжесть состояния этой группы.

Сравнительный анализ 16-ти микробных маркеров (из определявшихся 52), имеющих наибольшие отклонения от нормы, проведенный методом ГХ-МС, представлен в таблице 9.

  Таблица 9

Распределение количественных показателей некоторых микроорганизмов в АЖ

по группам у больных декомпенсированным ЦП

Микроорганизмы,

кл/г х 105

Среднее значение М±m

N

Гр. А

Гр. С

Гр. В

1

Streptococcus

1469,0±284,8*

1243,6±241,1*

267,0±54,4

26,3±3,7

2

Peptostreptococcus anaerobius

83,8±15,6*

3831,1±753,*1

15,0±2,6

15,2±2,5

3

Clostridium hystolyticum

12,6±1,9*

29,8±5,6*

4,0±0,3

2,2±0,2

4

Nocardia, 14:1d11

629,4±111,8*

1668,3±332,5

289,5±56,5*

68,4±13,4

6

Moraxella/Acinetobacter

10,6±1,8*

12,6±2,1*

2,9±0,4

2,1±0,3

7

Pseudomonas aeruginosa

1,6±0,28*

2,7±9,46*

0,25±0,045

1,8±0,4

8

Streptomyces

108,8±20,7*

117,7±23, *1

32,1±5,7

19,0±0,3

Clostridium ramosum

3449,4±681,8*

2572,7±512,4*

773,5±14,9

496,5±87,0

10

Staphylococcus intermedius

345,8±68,8*

352,4±70,1*

101,3±18,9

64,5±12,3

11

Corineform CDC-group XX

156,3±31,0*

125,±4,4*

60,6±11,6

34,2±6,5

12

Lactobacillus

3209,2±641,5*

2927,6±574,1*

1599,5±31,0

581,1±110,4

13

Campylobacter mucosalis

11,3±2,1*

176,7±34,3*

3,75±0,6

7,2±1,8

14

Mycobacterium/Candida

331,3±66,1*

916,7±179,1*

191,7±36,6

61,0±11,7

15

Staphylococcus

108,6±19,0*

114,7±22,7*

45,3±9,0

115,1±19,5

16

Bifidobacterium 

253,1±21,6*

28,6±11,2

52,5±8,6

36,4±8,5

*p <0,05 – достоверность различий с больными гр. В

Группа D не приводится из-за своей малочисленности

N - усредненная норма для крови здоровых добровольцев

Обращает внимание высокий уровень микробных маркеров в АЖ в группе больных не только с нейтрофильным, но и низконейтрофильным культуронегативным асцитом, что различается с широко распространенным представлением о низконейтрофильном культуронегативном асците как о мономикробном. Полученные результаты подтверждают концепцию полиэтиологичности развития СБП.

Таким образом, проведенные исследования показали что, выделенная в процессе исследования группа риска развития СБП имеет сходство в клинических проявлениях, повышении СРБ и изменениях профиля ЦК с группой СБП, отмечено также повышение содержания химических маркеров микроорганизмов в АЖ относительно группы сравнения. Полученные данные подтверждают предположение о том, что в группе больных с низконейтрофильным асцитом и клиническими симптомами БП возможно формирование СБП, а также служат подтверждением предположения о полимикробной этиологии СБП.

С учетом Международной классификации и результатов данного исследования нами была модифицирована классификация СБП, что позволило выделить помимо известных 3 вариантов, IV вариант СБП, а именно: низконейтрофильный культуронегативный вариант СБП (АЖ содержит ПЯЛ<250/мм, при микробиологическом исследовании микроорганизмы не выявляются, имеются признаки системного воспаления и\или клинические проявления БП, а также повышение уровня СРБ, изменение цитокинового статуса, акустическая неоднородность АЖ при УЗИ, повышенное содержание химических маркеров инфицирования АЖ по данным ГХ-МС).

Включение дополнительных критериев (табл. 10) СБП позволяет значительно чаще, диагностировать СБП.

На основании проведенного исследования частота СБП составляет 21,0% против 10,0%, при учете признаков классических вариантов СБП. (рис. 11).

Рис.11. Частота СБП (I, II и IV варианты) у обследованных больных ЦП

Наиболее важными признаками СБП является наличие клинических проявлений, повышение уровня СРБ, ЦК, акустическая неоднородность АЖ, что свидетельствует в пользу целесообразности их введения в алгоритм диагностики.

  Таблица 10

Диагностические критерии СБП

Критерии

1

Лихорадка 37-38 С

  2

Лейкоцитоз >12,0*109 /л, сдвиг лейкоцитарной формулы влево

  3

Тахикардия – ЧСС > 90 уд/мин

  4

Одышка – ЧД>20

5

Абдоминальные боли (при пальпации или самостоятельные)

6

Диспепсические явления (тошнота, рвота)

7

Нарастание энцефалопатии

  8

ГРС

  9

Диарея

10

ПЯЛ АЖ >250/мм

11

СРБ АЖ>5,0 г/л

12

Выявление микроорганизмов классическим микробиологическим методом

13

В или С класс ЦП по Child-Pugh

14

Акустическая неоднородность (взвесь, нити фибрина)

15

Повышение уровня ЦК в СК и АЖ

Фармакокинетика ципрофлоксацина

Профилактика бактериального перитонита у больных ЦП, осложненным асцитом, в соответствии с рекомендациями Международого клуба по изучению асцита, проводится с применением препаратов фтохинолонового ряда [Rimola A. et al., 2000]. Особенностью фторхинолонов является широкий антимикробный спектр действия, включающий грамотрицательные и грамположительные, аэробные и анаэробные бактерии, микоплазмы, хламидии и некоторые простейшие, благоприятный фармакокинетический профиль (высокая степень биодоступности, возможность перорального и парентерального введения, относительно низкая токсичность, хорошая переносимость больными) [Яковлев В.П. и соавт., 2000]. Наибольший клинический опыт накоплен в отношении применения ЦПФ – одного из первых и наиболее активных препаратов этой группы, применяемых в клинике.

Для оптимизации фармакотерапии больных ЦП, осложненным асцитом, было проведено исследование фармакокинетики ЦПФ по данным динамики его содержания в СК и АЖ..

Исследования проведены 18 больным декомпенсированным ЦП (класса В и С по Ch-P), без признаков СБП после однократного приема 500 мг ЦПФ per os натощак.

Все больные были разделены на две группы: I гр. (n=10) с выраженным, напряженным асцитом (>10 л) и II гр. (n=8) с умеренным, небольшим асцитом.

Результаты исследования показали, что уровни концентрации (С) ЦПФ в СК и АЖ для данного конкретного больного находятся на одном уровне, демонстрируя при этом различия в динамическом поведении.

  Так Сmax ЦПФ в крови больных (n=18) колебались в диапазоне от 3,5 мкг/мл до 16,5 мкг/мл, достигая своих значений к 1,0-1,5 ч исследования. Т1/2 препарата был пролонгирован относительно величин этого параметра для здоровых добровольцев, приводимых в литературе(3,5-5,0 ч), находился в пределах 5,4-11,3 ч и составил в среднем 8,2±1,4 ч.

Динамика концентраций препарата в АЖ носила несколько иной характер: Сmax АЖ достигала значений на уровне 4,0-14,0 мкг/мл к 6-12 ч от начала приема, снижаясь к 24-м часам в среднем на 11,6% от максимального уровня. При этом концентрация ЦПФ в СК и АЖ пациентов I группы была существенно ниже чем у больных II группы за счет увеличения Avd (СК: I гр. – 3,9±7,0 мкг/мл и II гр. – 13,0±5,1 мкг/мл, р<0,001; АЖ: I гр. – 5,1±0,9 мкгг/мл и II гр. 15,3±4,1 мкг/мл) (рис. 12, рис. 13). Величины AUC демонстрировали аналогичные различия.

  Среднее значение AUCАЖ\MIC (MIC - минимальная ингибирующая концентрация) у больных II гр. составило 187,3±5,6 ч, что почти в 2 раза больше необходимого значения что и позволило, больным не рекомендовать увеличение дозы ЦПФ. Напротив, соотношение AUCАЖ/MIC у больных I гр. составило 43,8 ± 3,6ч (менее 100 ч), что недостаточно для терапевтического эффекта.

  На основании полученных данных был сделан вывод о целесообразности увеличения дозы ЦПФ до 1000 мг/сут для больных ЦП с резко выраженным асцитом и сохранной почечной функцией.

Проведенное исследование позволило сделать заключение о том, что наличие и величина асцита оказывают существенное влияние на фармакокинетические параметры ЦПФ, которые необходимо учитывать при подборе дозы антибактериального препарата.

Лечение СБП

Антибактериальная эмпирическая терапия в соответствии с Международными рекомендациями, была поведена больным с диагнозом СБП (n=27) цефалоспоринами III поколения в качестве первой линии. Наиболее хорошо изученный и часто применяемый препарат из этой группы, цефотаксим назначался каждые 12 часов, внутривенно, минимальная разовая доза составила 2,0 г, суточная доза - 4,0 г, продолжительностью от 5 до 14 дней. Амоксициллин/клавунат калия (по эффективности сравним с цефотаксимом) применялся двум больным внутривенно 1,2 г каждые 6 часов в течение 5-7 дней в связи с неэффективностью терапии цефотаксимом.

Критериями эффективности являлись - снижение числа нейтрофилов в АЖ через два дня от начала антибактериальной терапии по сравнению с исходными показателями, нормализация температуры, уменьшение числа лейкоцитов и исчезновение других клинических проявлений СБП.

  Критериями неэффективности считали ухудшение состояния в течение первых часов антибактериальной терапии, а также снижение числа нейтрофилов в АЖ менее, чем на 25% от исходных значений. При отсутствии эффекта от терапии (у двух больных) эмпирически осуществлялась смена антибиотика.

При проведении антибактериальной терапии на фоне лечения отмечалась положительная динамика в виде снижения уровня нейтрофилов в АЖ и исчезновения клинических проявлений БП.

Общая группа больных, получавших антибактериальную терапию составила 59 человек. Из них: 29 больных с СБП (гр. I) и 30 больных группы риска СБП (гр. II) - анейтрофильной формой СБП (четвертый вариант СБП в соответствии с предлагаемой классификацией). За время наблюдения в условиях стационара умерло 6 больных из гр. I и 5 больных из гр. II (табл. 11).

Вторая линия терапии была направлена на восстановление нормальной микробной флоры кишечника. С этой целью использовались непродолжительные (до 14 дней) курсы бактериальных препаратов (линекс, пробифор по 2к х 2), длительное применение пробиотиков (лактулоза 15 мл сиропа 3 раза в сутки). Терапия про- и пребиотиками была продолжена 20 больным (11 больным с классической формой СБП и 9 больным из группы риска). Двое больных из группы с классической формой СБП погибло от пищеводно-желудочного кровотечения, у всех остальных отмечена положительная динамика в состоянии в виде улучшения общего состояния, снижения проявлений энцефалопатии, исчезновение клинических проявлений БП.

  Таблица 11

Причины летальных исходов у больных декомпенсированным ЦП

Группы больных

Причины летального

исхода

I гр. (СБП II)

II гр. (СБП IV)

Кровотечение

4

3

Печеночная кома

1

1

Сепсис

1

ГРС

1

1

Таким образом, полученные результаты демонстрируют сходство в клинических проявлениях и исходах в обеих группах, что свидетельствует о необходимости своевременной антибактериальной терапии не только у пациентов с классическими проявлениями СБП, но и в выделенной нами группе больных (четвертый вариант СБП). Это позволяет расширить наши представления об этиологии и патогенезе СПБ при ЦП, подойти к оптимизации его диагностики и лечения.

Алгоритм диагностики и лечения больных СБП

В результате проведенных исследований нами разработан алгоритм диагностики и лечения СБП (рис. 14.).

Как следует из представленной схемы при наблюдении за больным ЦП, осложненным асцитом главную роль играет наличие клинических проявлений перитонита, в частности системные проявления воспаления (лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, лихорадка, тахикардия, одышка), а также абдоминальный болевой синдром, диспепсические явления

(тошнота, рвота), диарея, ГРС, немотивированное нарастание ПЭ. Всем больным, независимо от наличия клинических проявлений рекомендуется проведение УЗИ, оценка акустической однородности АЖ.

В случае отсутствия клинических проявлений перитонита, анэхогенной АЖ рекомендуется наблюдение, профилактика повторными курсами фторхинолонов (ципрофлоксацин 0,5-1,0 г в зависимости от объема асцита).

Наличие клинических проявлений перитонита и/или неоднородность АЖ диктуют необходимость проведения парацентеза, с последующим биохимическим анализом АЖ, определением содержания ПЯЛ, СРБ и ЦК, а также посевом АЖ на среды. В наиболее сложных для диагностики случаях показано проведение ГХ-МС.

Рис. 14. Алгоритм диагностики, лечения и профилактики СБП у больных декомпенсированным циррозом печени.

. Независимо от числа ПЯЛ, при клинических проявлениях БП, повышении уровня СРБ, цитокинов, необходима незамедлительная терапия антибактериальная терапия цефалоспоринами III поколения (5-10 дней) в сочетании или последовательно с короткиеми курсами пробиотиков (линекс, бифидумбактерин, бифиформ, пробифор, энтерол (10-14 дней) и длительный прием пребиотиков (лактулозы).

Выводы

  1. Спонтанный бактериальный перитонит – полиэтиологическое осложнение декомпенсированного цирроза печени с неблагоприятным прогнозом, когда в результате транслокации кишечной флоры, на фоне избыточного бактериального роста, происходит контаминация асцитической жидкости, сопровождающаяся воспалением брюшины, системным воспалительным ответом с последующим развитием сепсиса и полиорганной недостаточности. Спонтанный бактериальный перитонит в классическом варианте наблюдается у 10% больных циррозом печени, чаще алкогольного генеза (88%).
  2. Клинические проявления спонтанного бактериального перитонита в отличие от вторичного бактериального перитонита носят, как правило, стертый характер. Среди клинико-лабораторных признаков наиболее часто встречаются: лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом (62,1%), повышение температуры – (51,7%), абдоминальный болевой синдром (41,4%), тахикардия (41,4%), диспепсические явления - тошнота, рвота (34,5%), диарея (20,7%), гепаторенальный синдром (10,3%), немотивированное нарастание печеночной энцефалопатии (20,7%).
  3. При ультразвуковом исследовании у больных ЦП как при спонтанном, так и при вторичном бактериальном перитоните наиболее часто выявляется акустическая неоднородность асцитической жидкости в виде взвеси, нитей фибрина и шварт (специфичность 79,8%, чувствительность 86%), которая может использоваться в качестве скринингового теста для диагностики бактериального перитонита.
  4. Повышение содержания СРБ в асцитической жидкости (от 2-х до 3-х норм) у больных ЦП, осложненным асцитом, свидетельствует о развитии воспаления и является одним из диагностических критериев бактериального перитонита.
  5. В дополнение к известным лабораторным диагностическим тестам спонтанного бактериального перитонита (подсчет ПЯЛ/мм3, выявление микроорганизмов в АЖ микробиологическим методом) в сыворотке крови и асцитической жидкости у больных декомпенсированным циррозом печени выявлены повышенные концентрации цитокинов, а именно:

(IL-1β – 678,6±92,3 пг/мл и 323,6±36,9 пг/мл,

TNF-α – 953,9±142,1 пг/мл и 315,3±42,1 пг/мл,

IL-4 – 604,5±82,3 пг/мл и 424,0±51,4 пг/мл,

TFG-β – 534,4±78,3 пг/мл и 628,0±79,1 пг/мл соответственно, что подтверждает наличие воспалительного процесса. Средние значения для цитокинов сыворотки крови и АЖ в норме – 45,2±6,5 (пг/мл).

  1. По данным газовой хроматографии – масс-спектрометрии критерием инфицированности асцитической жидкости является достоверно значимое (от 2-х до 10 раз) превышение концентраций маркеров кишечных микроорганизмов - мономерных химических компонент микробной клетки и ее метаболитов.
  2. При первичном бактериальном перитоните количество нейтрофилов и концентрация химических маркеров микроорганизмов в асцитической жидкости в два и более раза ниже, чем при вторичном бактериальном перитоните. Этот факт подтверждает роль избыточного бактериального роста в процессах усиления транслокации микроорганизмов при первичном бактериальном перитоните. Применение ГХ-МС доказывает полиэтиологический генез спонтанного бактериального перитонита и открывает новые патогенетические подходы к его лечению.
  3. Наличие и величина асцита оказывают существенное влияние на фармакокинетические параметры ципрофлоксацина и его терапевтическую эффективность. У больных с выраженным (напряженным) асцитом (I гр.) вследствие увеличения объема распределения 500 мг ципрофлоксацина, наблюдается резкое снижение соотношения AUCАЖ/MIC (43,8 ± 3,6 ч, при норме - 100 ч). Среднее значение AUCАЖ\MIC у больных умеренным асцитом (II гр.) соответствовало 187,3±5,6 ч.
  4. В дополнение к международной классификации (Консенсусу спонтанного бактериального перитонита, 2000 г.) выделен четвертый - низконейтрофильный, культуронегативный вариант (предстадия), критерием которого является наличие клинических проявлений бактериального перитонита и статистически значимого повышения химических маркеров микроорганизмов в АЖ при содержании нейтрофилов менее 250/мм3. Выделение четвертого варианта СБП повышает качество диагностики этого осложнения у больных декомпенсированным ЦП с 10,0% до 21,0%.

Практические рекомендации

  1. В дифференциальной диагностике СБП у больных декомпенсированным ЦП необходимо учитывать клинические проявления перитонита, признаки системного воспалительного ответа, что позволяет выявить СБП на более ранних сроках и своевременно проводить адекватную терапию, несмотря на отсутствие данных микробиологического обследования и низкое содержание в АЖ нейтрофилов (250 ПЯЛ/мм3).
  2. В программу обследования больных ЦП, осложненным асцитом, относящихся к группе риска СБП, следует включить определение СРБ и ЦК, повышенное содержание которых свидетельствует о наличии воспалительного процесса.
  3. Целесообразно проведение ультразвуковой оценки однородности АЖ в качестве скрининга группы риска СБП.
  4. Наличие и величина асцита оказывают существенное влияние на фармакокинетические параметры ЦПФ, которые необходимо учитывать при подборе дозы антибактериального препарата. Рекомендуется увеличение дозы ЦПФ до 1000 мг/сут. для больных ЦП с выраженным напряженным асцитом и сохранной почечной функцией.
  5. Для нормализации микрофлоры кишечника и снижения выраженности синдрома избыточного бактериального роста у больных декомпенсированным ЦП целесообразно по окончании антибактериальной терапии СБП (цефалоспорины III поколения в течение 5-10 дней) продолжить терапию короткими курсами пробиотиков (10-14 дней) с последующим приемом пребиотиков (в частности лактулозы).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Лазебник Л.Б., Винницкая Е.В. Спонтанный бактериальный перитонит: проблемы патогенеза. Терапевтический архив. №2. 2009. стр. 83-87.
  2. Лазебник Л.Б., Ильченко Л.Ю., Карлович Т.И., Чекмазов И.А., Винницкая Е.В. Асцит у больных циррозом печени (клинические наблюдения). Гепатология. №2. 2004. стр. 16-20.
  3. Винницкая Е.В. Спонтанный бактериальный перитонит. Лекции русско-американской школы AGA и НОГР. М.: Анахарсис. 2009. стр. 70-88.
  4. Лазебник Л.Б., Винницкая Е.В., Осипов Г.А. Дроздов В.Н., Петраков А.В. Новые подходы к диагностике спонтанного бактериального перитонита при циррозе печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №2. 2008. стр. 32-39.
  5. Винницкая Е.В. Современный взгляд на лечение хронических заболеваний печени. Медицинский вестник. №15. 2008. стр. 18.
  6. Винницкая Е.В., Осипов Г.А., Дроздов В.Н., Петраков А.В., Лазебник Л.Б. Диагностика спонтанного бактериального перитонита при циррозе печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №3. 2008. стр. 18-24.
  7. Винницкая Е.В. Спонтанный бактериальный перитонит: новые подходы к диагностике при алкогольном циррозе печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №4. 2008. стр. 97-103.
  8. Винницкая Е.В. Алкогольный цирроз печени и спонтанный бактериальной перитонит: трудности диагностики. Вопросы наркологии. №4. 2008. стр. 84-87.
  9. Винницкая Е.В., Серова Т.И., Царегородцева Т.М. Цитокиновый статус при спонтанном бактериальном перитоните у больных с декомпенсированным циррозом печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №6. 2008. стр. 42-45.
  10. Винницкая Е.В., Шапошникова Н.А., Чикунова Б.А., Топорков А.С., Ким Д.О. Трудный диагноз: цирроз печени алкогольной этиологии, осложненный спонтанным бактериальным перитонитом. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №7. 2008. стр. 129-132.
  11. Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В. Пути метаболизма и применение гептрала при хронических заболеваниях печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №2. 2002. стр. 62-64.
  12. Ильченко Л.Ю., Шапошникова Н.А., Винницкая Е.В., Петраков А.В., Карлович Т.И. Ранняя диагностика печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени. Гепатология. №5. 2005. стр. 4-9.
  13. Винницкая Е.В., Шапошникова Н.А., Чикунова Б.З. Неходжкинская лимфома у больного циррозом печени В + С вирусной этиологии (описание клинического случая). Гепатология. №5. 2005. стр. 44-52.
  14. Ильченко Л.Ю., Топчеева О.Н., Винницкая Е.В., Шапошникова Н.А., Сильвестрова С.Ю., Петраков А.В. Клинические аспекты печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени. Consilium Medicum [приложение] Гастроэнтерология. №1. 2007. стр. 23-28.
  15. Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В., Васнев О.С., Петраков А.В., Шляховский И.А. Проблемы диагностики и лечения основных осложнений цирроза печени. Фарматека. №2. 2007. стр. 71-78.
  16. Винницкая Е.В. Алкогольная болезнь печени: клиническое течение, терапия. Фарматека № 13. 2007. стр. 53-58 .
  17. Топорков А.С., Винницкая Е.В., Ильченко Л.Ю., Шулятьев И.С.

Значение методики допплеровской сонографии в оценке кровотока при трансформации хронического гепатита в цирроз печени. Материалы IV Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2002». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №2-3. 2002. стр. 143. (А453).

  1. Дьякова И.П., Ильченко Л.Ю., Шулятьев И.С., Винницкая Е.В., Журавлева И.Г. Лечение больных декомпенсированным циррозом печени. Тезисы докладов Х Российского национального конгресса “Человек и лекарство”. М. 2003. стр. 178.
  2. Федотова Т.Ф., Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В., Карлович Т.И., Бордин Д.С. Содержание цитокинов при алкогольных и вирусных поражениях печени с сопутствующей наркоманией. Материалы VI Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2004». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2004. № 2-3. М155.
  3. Ильченко Л. Ю., Винницкая Е.В., Шапошникова Н.А., Петраков А.В., Сильвестрова С.Ю., Федуленкова Л.В. Значение зрительных вызванных потенциалов в диагностике печеночной энцефалопатии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. №5. 2004. Приложение №26. стр. 73 (А264).
  4. Винницкая Е.В., Федуленкова Л.В., Петраков А.В., Дроздов В.Н.

Спонтанный бактериальный перитонит. Материалы V съезда научного общества гастроэнтерологов России и XXXII сессии ЦНИИГ. М. «Анахарсис». 2005. стр. 213-214.

  1. Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В., Петраков А.В., Сильвестрова С.Ю. Применение L-орнитина-L-аспартата (гепа-мерц) при хронических вирусных поражениях печени, осложненных энцефалопатией. Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М. 2005. стр. 395-396.
  2. Винницкая Е.В., Петраков А.В., Сильвестрова С.Ю. Дифференциальная диагностика спонтанного бактериального перитонита у больных циррозом печени. Материалы VII Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2005». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №1-2. 2005. М24.
  3. Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В., Петраков А.В., Сильвестрова С.Ю., Шапошникова Н.А. Печеночная энцефалопатия у больных с хроническими вирусными заболеваниями печени. МатериалыVII Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2007». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №1-2. 2005. М54.
  4. Царегородцева Т.М., Винницкая Е.В., Серова Т.М., Федотова Т.Ф., Ильченко Л.Ю. Особенности цитокинового статуса при циррозе печени алкогольной этиологии. Материалы VIII Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2006». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №1-2. 2006. А.586.
  5. Винницкая Е.В. Инфекционные осложнения цирроза печени. Материалы тезисов VI съезда Научного общества гастроэнтерологов России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №1. 2006. стр. 84.
  6. Ильченко Л.Ю., Шапошникова Н.А., Винницкая Е.В., Петраков А.В., Карлович Е.И. Методы диагностики и лечение печеночной энцефалопатии. Материалы тезисов VI съезда Научного общества гастроэнтерологов России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №1. 2006. стр. 91.
  7. Царегородцева Т.М., Винницкая Е.В., Клишина М.В., Ильченко Л.Ю., Лазебник Л.Б. Цитокиновый статус при алкогольном циррозе печени. Материалы тезисов VI съезда Научного общества гастроэнтерологов России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №1. 2006. стр. 110.
  8. Царегородцева Т.М., Винницкая Е.В., Серова Т.М., Федотова Т.Ф. Ильченко Л.Ю. Содержание антител к Helicobacter pylori при циррозе печени алкогольной этиологии. Материалы тезисов VI съезда Научного общества гастроэнтерологов России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №1. 2006. стр. 280.
  9. Ильченко Л.Ю., Шапошникова Н.А., Винницкая Е.В., Петраков А.В., Сильвестрова С.Ю. Возможности ранней диагностики печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени. Материалы VIII Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2006». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №1-2. 2006. А219.
  10. Царегородцева Т.М., Винницкая Е.В., Серова Т.И., Ильченко Л.Ю., Лазебник Л.Б. Серологическая диагностика хеликобактериоза при циррозе печени алкогольной этиологии. Материалы VIII Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2006». Гастроэнтерология Санкт–Петербурга. №1-2. 2006. А585.
  11. Винницкая Е.В., Дроздов В.Н., Петраков А.В., Царегородцева Т.М., Никаноров А.В. Диагностика спонтанного бактериального перитонита. Материалы I Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». М.: «Бионика». 2006. стр. 38.
  12. Винницкая Е.В., Осипов Г.А., Дроздов В.Н., Петраков Ф.В. Спонтанный бактериальный перитонит: новые подходы к диагностике и лечению. Сборник материалов II Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». М.: «Бионика». 2007. стр. 43-44.
  13. Винницкая Е.В., Серова Т.И., Ильченко Л.Ю., Якимчук Г.Н., Федотова Т.Ф., Царегородцева Т.М. Диагностическое и прогностическое значение показателей иммунного статуса при хронических заболеваниях печени. Материалы тезисов VII съезда Научного общества гастроэнтерологов России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №1. 2007. стр. 159-160.
  14. Винницкая Е.В., Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Ильченко Л.Ю.

Иммунный статус при декомпенсированном циррозе печени алкогольной этиологии. Материалы тезисов VII съезда Научного общества гастроэнтерологов России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №1. 2007. стр. 158-159.

  1. Винницкая Е.В., Царегородцева Т.М. Дифференциальная диагностика асцита-перитонита у больных алкогольным циррозом печени. Гастроэнтерология. Межведомственный сборник. Днепропетровск. 2007. выпуск 39. стр. 188-173.
  2. Винницкая Е.В., Ильченко Л.Ю., Петраков А.В., Дроздов В.Н, Царегородцева Т.М. Диагностика и лечение асцита-перитонита у больных алкогольным циррозом печени. Материалы Юбилейной научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина, 29-31 мая 2007 г. Санкт-Петербург. 2007. стр. 26-27.
  3. Винницкая Е.В. Асцит-перитонит. Медицинский вестник. №3. 2007. стр. 9-10.
  4. Винницкая Е.В., Осипов Г.А., Дроздов В.Н., Петраков А.В. Роль газовой хроматографии – масс-спектрометрии в диагностике асцита-перитонита у больных циррозом печени. Тезисы VIII съезда Научного общества гастроэнтерологии России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. Приложение к журналу №1. 2008. стр. 115-116.
  5. Сильвестрова С.Ю., Петраков А.В., Винницкая Е.В., Дроздов В.Н. Особенности фармакотерапии ципролетом больных циррозом печени, осложненным отечно-асцитическим синдромом. Тезисы VIII съезда Научного общества гастроэнтерологии России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. Приложение №1. 2008. стр. 124-125.
  6. Винницкая Е.В., Осипов Г.А. Дроздов В.Н, Петраков А. В, Сухарева Г.В. Возможности метода газовой хроматографии - масс-спектрометрии в диагностике спонтанного бактериального перитонита у больных алкогольным циррозом печени. Материалы 10-го Юбилейного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2008». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №2-3. 2008. М21.
  7. Сильвестрова Л.Ю., Петраков А.В., Винницкая Е.В., Дроздов В.Н. Фармакокинетика ципрофлоксацина у больных декомпенсированным циррозом печени алкогольной этиологии. Материалы 10-го Юбилейного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2008». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №2-3. 2008. М105.
  8. Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Винницкая Е.В. Цитокиновый статус при спонтанном бактериальном перитоните. Материалы 10-го Юбилейного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2008». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №2-3. 2008. М124.
  9. Винницкая Е.В., Осипов Г.А., Дроздов В.Н., Петраков А.В., Сухарева Г.Н. Газовая хроматография – масс-спектрометрия как метод диагностики спонтанного бактериального перитонита больных алкогольным циррозом печени. Сборник материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.: 2008. стр. 392.
  10. Винницкая Е.В., Осипов Г.А., Дроздов В.Н., Петраков А.В. Новые возможности диагностики спонтанного бактериального перитонита при циррозе печени. Материалы XIII Российской конференции «Гепатология сегодня» 17-19 марта 2008г. Москва. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение №3. 2008. стр.8.
  11. Винницкая Е.В. Место ультразвуковой эластометрии в диагностике хронических болезней печени. Материалы VII московской ассамблеи «Здоровье столицы», 2008 г., 18-19 декабря. М. 2008. стр. 152-153.
  12. Bинницкая Е.В., Осипов Г.А., Дроздов В.Н., Петраков А.В. Диагностическое значение клинических проявлений спонтанного бактериального перитонита при циррозе печени. Тезисы IX съезда Научного общества гастроэнтерологии России, II совместной школы последипломного образования AGA и НОГР, XXXV сессии ЦНИИГ. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №2. Приложение №1. 2009. стр. 123.
  13. Царегородцева Т.М., Голованова Е.В., Винницкая Е.В., Чернуцкая С.П., Себекина О.В. Дефицит иммуноглобулина Е в диагностике первичного билиарного цирроза. Тезисы IX съезда Научного общества гастроэнтерологии России, II совместной школы последипломного образования AGA и НОГР, XXXV сессии ЦНИИГ. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №2. Приложение №1. 2009. стр. 146.
  14. Винницкая Е.В., Серова Т.И., Царегородцева Т.М. Особенности цитокинового статуса при спонтанном бактериальном перитоните у больных циррозом печени. Материалы XI Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2009». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. № 2-3. 2009. М14 (47).

Список сокращений

АЖ - асцитическая жидкость

БП - бактериальный перитонит

ВЗП – вызванные зрительные потенциалы

ВБП - вторичный бактериальный перитонит

ГРС – гепаторенальный синдром

ГХ-МС - газовая хроматография-масс-спектрометрия

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ПГ – портальная гипертензия

ПОЛ - полиорганная недостаточность

ПЯЛ - палочкоядерные лейкоциты

СААГ - сывороточно - альбуминовый градиент

СБП - спонтанный бактериальный перитонит

СИБР - синдром избыточного бактериального роста

СП- специфичность

СК - сыворотка крови

CРБ - c - реактивный белок

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦК - цитокины

ЦП - цирроз печени

ЧС - чувствительность

ЦПФ - ципрофлоксацин

AUC - площадь под фармакокинетической кривой (площадь под кривой концентрация - время)

AUC/MIC - коэффициент (величина отношения площади под фармакокинетической кривой препарата к его минимальной ингибирующей концентрации)

Смакс - максимальная концентрация препарата в сыворотке

Ch-P - Child-Pugh – система оценки печеночно-клеточной недостаточности

HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В

DNA HBV - ДНК вируса гепатита В

HCV Ab - антитела к вирусу гепатита С

RNA НСV - РНК вируса гепатита С

IL-1 - интерлекин-1

IL-4 - интерлейкин-4

MIC - минимальная ингибирующая концентрация

MRT - среднее время удержания

TNF- - туморнекротизирующий фактор-

TFG- - трансформирующий фактор роста-

Тмакс - время достижения максимальной концентрации препарата в сыворотке крови

Т1/2 - время снижения концентрации в сыворотке крови в 2 раза (период полуэлиминации)

Автор выражает глубокую благодарность всем коллегам, принимавшим участие в создании этой работы и в особенности

научному консультанту д.м.н., профессору, директору ЦНИИГ - Л.Б. Лазебнику,

д.б. н., ведущему научному сотруднику академической группы академика РАМН Ю.Ф. Исакова, Научного центра ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН - Г. А. Осипову,

рук. лаб. иммунологии ЦНИИГ - д.м.н., проф. Т.М. Царегородцевой; с.н.с., к.м.н. Т.И. Серовой, рук. лаб. лекарственного мониторинга и метаболизма ЦНИИГ - д.м.н., профессору В.Н.Дроздову; с.н.с. А. В. Петракову, с.н.с. С. Ю. Сильвестровой.

Соискатель  Винницкая Е.В.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.