WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

  На правах рукописи

ИВАНОВА

НАДЕЖДА МИХАЙЛОВНА

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С ОПУХОЛЯМИ СЕМЕЙСТВА САРКОМЫ ЮИНГА

14.00.14 онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2008 г.

Работа выполнена в НИИ детской онкологии и гематологии (директор – академик РАМН, профессор М.Д. Алиев) ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (директор – академик  РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов).

Научный консультант:

академик РАМН, профессор М.Д. Алиев

Официальные оппоненты:

  • член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор М. Р. Личиницер
  • доктор медицинских наук В. В. Тепляков
  • доктор медицинских наук, профессор О.И. Щербенко

Ведущее учреждение –  ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава

Защита состоится  «  » 2008 г. в  час

на заседании Диссертационного совета Д.001.017.01 при ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Автореферат диссертации разослан « » 2008 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Шишкин

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Лечение саркомы Юинга у детей остается острейшей проблемой  детской онкологии. В структуре заболеваемости злокачественными опухолями костей в детском возрасте Саркома Юинга составляет до 25%.

С конца 1990-х гг. в мировой литературе стал общепринятым термин «опухоли семейства саркомы Юинга» (ОССЮ), объединяющий  классическую саркому Юинга кости (КСЮ), внескелетную саркому Юинга (ВСЮ), периферическую примитивную нейроэктодермальную опухоль кости (pPNET) и злокачественную мелкоклеточную опухоль торакопульмональной зоны (опухоль Аскина).



Для ОССЮ характерно разнообразие клинической картины, затрудняющее своевременную постановку диагноза и чрезвычайная биологическая агрессивность, проявляющаяся в раннем, преимущественно гематогенном метастазировании и рецидивировании. Вышеуказанные факторы препятствуют повышению эффективности лечения детей с данной группой опухолей, что ставит перед учеными задачу поиска новых и совершенствования ныне существующих программ лечения.

В мировой клинической практике к настоящему времени накоплен богатый опыт лечению ОССЮ у детей. Было предложено и апробировано большое число терапевтических методов и их комбинаций. Несмотря на это, при использовании стандартных режимов полихимиотерапии 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) при локализованной стадии ОССЮ не превышала 40-50%, а при диссеминированной — 5-15%. Исследования, проведенные в 70-80-х гг. XX века, установили, что неудовлетворительные результаты были получены у пациентов с большим объемом опухоли (более 100 см3),  поражением осевого скелета  и/или с метастазами, выявляемыми к началу лечения. Доля таких детей среди всех пациентов с ОССЮ составляет более 50%, что требует  совершенствования лечебной стратегии.

Отдельной проблемой остается достижение радикальности локального контроля наряду с улучшением качества жизни больных. В нерандомизированных исследованиях 80-90-х гг. отмечена тенденция к повышению выживаемости детей с ОССЮ при включении в программу лечения хирургического вмешательства. С 1970-х гг. изобретение и широкое клиническое применение эндопротезов коренным образом изменило взгляд на  программу комплексного лечения, составной частью которой стали органосохраняющие оперативные вмешательства, позволяющие существенно улучшить качество жизни пациента без повышения частоты локальных рецидивов.  Однако, более чем у 40% детей с локализацией первичной опухоли в костях таза, позвонках, костях черепа проведение оперативного вмешательства невозможно или крайне затруднительно.  Именно этот довольно значительный контингент больных требует разработки более эффективной стратегии лечения. С начала 90-х гг. прошлого века в зарубежных клиниках стали применяться интенсифицированные программы лечения, в том числе с использованием новых комбинаций цитостатиков, таких как ифосфамид+вепезид и высокодозная полихимиотерапия с аутологичной (аллогенной) трансплантацией костного мозга или периферических стволовых клеток. Однако, при использовании интенсифицированных лечебных программ, исследователи столкнулись с рядом проблем, а именно: повышенная частота осложнений ПХТ, в том числе летальных исходов и резистентность опухолей к проводимому лечению. Оптимальные режимы ПХТ адаптированные к группам риска до настоящего времени не установлены.

Таким образом, чрезвычайно актуальным представляется проведение детального изучения современных методов терапии с учетом прогностических факторов и оценкой профиля токсичности, что выдвигает необходимость обобщения большого клинического материала с анализом ближайших и отдаленных результатов различных методов лечения с целью выработки наиболее рациональных программ терапии детей, страдающих ОССЮ.

Выполнение данной работы стало возможным благодаря неоценимому вкладу в развитие детской онкологии в России академика РАМН, профессора, доктора медицинских наук, лауреата Государственной премии, Заслуженного деятеля науки РФ и выдающегося Учителя Л.А. Дурнова.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Улучшить результаты лечения детей с опухолями семейства саркомы Юинга внедрением инновационных технологий в многокомпонентную программную терапию.

ЗАДАЧИ РАБОТЫ

  1. Разработать рациональную многокомпонентную программу лечения с использованием интенсивных режимов полихимиотерапии с учетом факторов риска у детей с опухолями семейства саркомы Юинга.
  2. Проанализировать осложнения интенсивной ПХТ с применением альтернирующих курсов препаратами винкристин+адриамицин+циклофосфан и ифосфамид+этопозид.
  3. Оценить роль хирургического лечения  в комплексной программе терапии детей с опухолями семейства саркомы Юинга.
  4. Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения детей с опухолями семейства саркомы Юинга.
  5. Выявить прогностические факторы, влияющие на непосредственные и отдаленные результаты лечения опухолей семейства саркомы Юинга у детей
  6. Изучить особенности метастазирования ОССЮ

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящем исследовании впервые на большом клиническом материале, представляющем собой обобщение многолетнего опыта НИИ ДОГ, охватывающего период с 1972 по 2006 годы всесторонне проанализированы особенности клинического течения ОССЮ у детей, изучены непосредственные и отдаленные результаты лечения детей с ОССЮ, в том числе при использовании программной терапии, включающей интенсивную ПХТ и высокодозную ПХТ с аутологичной трансплантацией периферических стволовых клеток. Проведен детальный анализ побочных эффектов и осложнений комбинированного лечения. Установлена роль хирургического метода в комплексном лечении ОССЮ у детей. Разработана высокоэффективная программа лечения детей с ОССЮ, адаптированная к группам риска. Разработаны режимы сопроводительной терапии. Установлены прогностические факторы, влияющие на непосредственные и отдаленные результаты лечения.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

Разработанная стратегия программного лечения позволяет улучшить непосредственные и отдаленные результаты комплексного лечения детей с ОССЮ, а так же уменьшить частоту рецидивирования и метастазирования, что дает возможность рекомендовать его для практического применения в ведущих специализированных учреждениях.

Сравнительный анализ эффективности программ комплексного лечения и разработанные прогностические критерии позволят рекомендовать наиболее адекватную на современном этапе терапию с учетом степени прогностического риска.

Предложенные рекомендации по своевременному и адекватному применению органосохраняющего хирургического метода лечения  позволяют повысить качество жизни пациентов и улучшить их социальную адаптацию.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Московских, Российских и международных научных конференциях и симпозиумах 1999-2007 гг.

Апробация диссертации проведена на совместной научной конференции отдела общей онкологии, отдела химиотерапии гемобластозов, отделения  детской трансплантации костного мозга, реанимации и интенсивной химиотерапии, отделения интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации, рентгенодиагностического отделения, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения, лаборатории гемоцитологии НИИ ДОГ, хирургического отделения №1 (общей онкологии), отдела радиационной онкологии, отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ КО, кафедры детской онкологии РМАПО.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 133 научных работы, в том числе главы в монографиях, учебниках, методических рекомендациях.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 383 стр машинописного текста и содержит введение, 5 глав, обсуждение, выводы и  практические рекомендации.

Работа иллюстрирована таблицами, рисунками, графиками. Указатель литературы содержит 21 работу отечественных и 343 — зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В настоящее исследование включено 534 ребенка в возрасте от 2 мес до 18 лет с опухолями семейства саркомы Юинга, которые находились на лечении в НИИ ДОГ ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1972 по 2006 гг.

Соотношение по полу мальчики:девочки составило 1,05:1 (275 мальчиков и 260 девочек). Средний возраст пациентов составил 10,25±3,59 лет. Пик заболеваемости ОССЮ приходился на возрастные группы 11-13 (22,3%) и 13-15 лет (20,6%).

Изучение анамнеза показало, что дети поступали в специализированный стационар в среднем через 176,11±181,45 дней от появления первых проявлений болезни (интервал от 0 до 1186 дней). Установленный при первичном обращении к врачу предварительный диагноз совпал с окончательным диагнозом только в 58 (10,9%) случаев. При повторном обращении в неспециализированное учреждение, правильный диагноз был установлен у 150 (28,1%) детей. Диагноз, выставленный в специализированном ЛПУ по месту жительства, совпал с диагнозом НИИ ДОГ в 360 (67,4%) случаях.

Необходимо отметить, что цитологический диагноз, установленный по месту жительства, совпал с диагнозом НИИ ДОГ только в 40 (52,7%) случаях. Совпадение гистологических диагнозов, установленных по месту жительства и в НИИ ДОГ наблюдалось в 120 (59,7%) случаях.

Таким образом, можно отметить недостаточную эффективность диагностики ОССЮ по месту жительства. Неверная диагностика опухолевого процесса привела к тому, что 235 (44%) детям было назначено неадекватное лечение или лечение отсутствовало. Наиболее часто дети получали физиотерапию — в 128 (54,5%) случаях, в том числе в сочетании с другими методами лечения в 21 (8,9%) случае. Также часто применялась антибактериальная терапия — в 104 (44,2%) случаях, в том числе в 15 (6,3%) — в сочетании с другими методами лечения. Во всех случаях диагноз был подтвержден морфологическим исследованием материала полученного из опухоли различными способами. Трепанбиопсия и открытая биопсия применялись одинаково часто — в 223 (41,8%) случаях. Аспирационная биопсия применялась в 52 (9,7%) случаях.

Цитологическое исследование было выполнено в 55 (10,3%) случаях, гистологическое исследование — в 479 (89,7%). В 42 (7,9%) случаях с целью верификации диагноза применялось иммуногистохимическое исследование (внедренное в нашем центре с середины 90-х гг. прошлого века), позволяющее дифференцировать диагностически сложные мелкокруглоклеточные опухоли. С 2005 года  для верификации диагноза применяются  молекулярно-генетические исследования, позволяющие выявить характерные  для опухолей семейства саркомы Юинга – PNET  транслокации t(11;22) (q24;q12) с помощью метода флуоресцентной in situ гибридизации (FISH).

В 41 (91,1%) случае исследование проводилось на определение транслокации t(11;22) (q24;12), в 4 (8,9%) — 22 q12. Характерная транслокация обнаружена в 25 (55,6%) случаях, что позволило в  18 (40,0%) подтвердить предполагаемый диагноз, в 7 (15,6%) случаях верифицировать опухоль семейства саркомы Юинга – PNET.

Диагноз саркомы Юинга был установлен в 85,2% (n=455) случаев, а ПНЭО в 14,8% (n=79). Столь значительная разница объясняется тем, что диагноз ПНЭО стал использоваться с начала 90-х гг. прошлого века.

Локализованная стадия болезни была диагностирована у 430 (80,5%) детей. Наличие метастазов на момент первоначальной диагностики выявлено у 104 (19,5%) детей. Более часто наблюдались множественные метастазы (n=86,82,7%). На первом месте по частоте метастатического поражения были легкие (45,2%), на втором месте — комбинированное поражение (25%), на третьем — кости (23,1%). Изолированное поражение лимфоузлов наблюдалось в 5,8%, плевры — в 1%.

Наиболее часто первичная опухоль поражала бедренную кость (n=95, 17,8%), на втором месте по частоте было ребро (n=91, 17%), на третьем — кости таза (n=88, 16,5%). Необходимо отметить редкость поражения костей предплечья (n=12, 2,3%), костей стопы (n=9, 1,7%) и ключицы (n=10, 1,9%). Также редко наблюдалась внескелетная ОССЮ (n=20, 3,7%). Необходимо отметить одинаково частое поражение костей конечностей и осевого скелета — по 257 (48,15%) случаев.

Средняя протяженность поражения длинных трубчатых костей по данным рентгенологического исследования составила 12,44±4,42см, в интервале от 1 до 28 см.

Поражение длинных трубчатых костей наблюдалось в 253 (47,3%) случаях. Наиболее часто наблюдалось поражение проксимального отдела  трубчатой кости (n=96, 37,9%). Второе место по частоте занимали опухоли диафиза (n=63, 24,9%). Комбинированное поражение нескольких отделов кости (диафиз+дистальный, проксимальный+диафиз) наблюдалось в 52 (20,6%) случаях. Тотальное поражение всей кости наблюдалось в 14 (5,5%) случаях.

Поражение коротких трубчатых костей наблюдалось в 15 (2,8%) случаях. В 5 (0,9%) случаях поражались плюсневые кости, в 10 (1,9%) — ключица. Поражение губчатых костей было представлено поражением ребер (длинные губчатые кости), позвонков, ладьевидной кости стопы и пяточной кости (короткие губчатые кости). Необходимо отметить, что грудина не поражалась ни в одном случае. При локализации опухоли в ребрах наиболее часто поражалось одно ребро — в 75 (82,4%) случаях. Два ребра поражались в 9(9,9%) случаях, три — в 7(7,7%). Наиболее часто наблюдалось тотальное поражение ребра (n=25, 27,5%). Поражение коротких губчатых костей отмечено в 22 (4,1%) случаях. Наиболее часто среди коротких губчатых костей поражались позвонки (n=17, 81%).

Наиболее часто поражался поясничный отдел позвоночника (n=7, 41,2%),  наиболее редко — шейный (n=1,5,9%).

Наиболее часто среди плоских костей наблюдалось поражение костей таза (n=88, 63,3%),  наиболее редко — черепа (n=19,13,7%).

Самая частая локализация при поражении костей таза — подвздошная кость (n=51, 57,9%), наиболее редкая — седалищная кость (n=4,4,5%). Поражение половины таза наблюдалось в 18 (20,5%) случаев.

Всем пациентам перед началом лечения проводилось измерение объема мягкотканого компонента опухоли. Мягкотканный компонент определялся в 489 (91,6%) случаев. Объем первичной опухоли оценивался по данным ультразвуковой томографии по формуле определения объема тел эллипсоидной формы V=а х в х с х 0,52, где А - размер опухоли по длиннику, В - переднее-поперечный размер опухоли, С - боковой размер опухоли. Средний объем опухоли составил 366±432,42 см (интервал от 0 до 2300 см). Наибольший средний объем внекостного компонента наблюдался при поражении костей таза (641,2 см3), на втором месте по среднему объему мягкотканного компонента было поражение ребер (534,78 см3), далее следовали бедренная кость (348,72 см3), внескелетная локализация (310,24 см3) и лопатка (309,36 см3). Необходимо отметить, что в большинстве локализаций средний объем опухоли превышал 100 см3. Только при поражении ключицы, пяточной кости, ладьевидной кости стопы и локтевой кости объем был в среднем менее 100 см3.

Клинические симптомы сводились к известной триаде местных симптомов: боль, опухоль, нарушение функции. Одним из клинических признаков опухолевого процесса было появление такого общего симптома, как  повышение температуры.

У большинства (n=302, 56,6%) больных наблюдалась температура более 38. Субфебрильная температура наблюдалась у 57 (10,7%) больных.

Жалобы на боль в области локализации опухолевого процесса предъявляли 498 (93,3%) пациентов. Наиболее часто болевым синдромом сопровождалось поражение плечевой кости (98%), костей таза (97,7%), большеберцовой кости (97,8%), лопатки (96,9%), бедренной кости (95,8%), ребра (94,5%).

При первичном обращении в НИИ ДОГ патологический перелом  определялся в 78 (15,2%) случаях, угроза патологического перелома отмечалась в 15 (2,9%) случаях. Чаще всего подвергались патологическому перелому плечевая кость – 35,3%, позвонки – 29,4%, бедренная кость – 23,2% и плюсневая кость – 20,0%.

Определение выделяемых групп, подгрупп, категорий риска

Обязательными условиями включения в исследование были:

  • наличие впервые установленного морфологически подтвержденного диагноза;
  • возраст до 15 лет включительно;
  • отсутствие тяжелой органной дисфункции. У всех больных должна быть адекватная почечная функция с клиренсом креатинина не менее 70 мл/мин/1,73 м2 и уровнем сывороточного креатинина не более 1,5N. Уровень билирубина не должен превышать 1,5N, а сывороточных трансаминаз 2,5N. Фракция укорочения по данным ЭХО-КГ не должна быть меньше 29%.
  • отсутствие химио- или лучевого лечения по поводу данной опухоли в анамнезе.
  • согласие родителей на лечение.

Критерии стандартного и высокого риска

Для включения больных с ОССЮ в  категорию стандартного риска требовалось наличие всех нижеследующих признаков:

  • Отсутствие отдаленных метастазов
  • Объем первичного опухолевого очага менее 100 см3
  • Отсутствие патологического перелома в месте расположения опухоли
  • Отсутствие прорастания опухоли в магистральные сосуды
  • Максимальная протяженность поражения по длиннику трубчатой кости менее 8,0 см
  • Возможность выполнения радикальной операции после завершения индуктивной ПХТ

Для включения больных с ОССЮ в категорию высокого риска требовалось наличие хотя бы одного из следующих признаков:

  • Отдаленные метастазы
  • Невозможность проведения радикальной операции после завершения индуктивной ПХТ
  • Объем первичного опухолевого очага более 100 см3
  • Патологический перелом в месте первичного расположения опухоли
  • Опухоль прорастает магистральные сосуды
  • Максимальная протяженность поражения по длиннику трубчатой кости более 8,0 см.

Больные соответствовали критериям высокого риска в 85,8% случаях и стандартного риска в 14,2%.

В настоящем исследовании с целью более адекватного анализа все больные соответственно проведенной программе лечения были разделены на три группы, каждая из которых разделена на подгруппы. Данные о составе групп приведены в таблице 1

Таблица 1

Распределение больных на группы и подгруппы

Группа

Подгруппа

Период

Количество пациентов

%

Контрольная I

IA (стандартный риск)

1972-1985

17

3,2

IB(высокий риск)

1972-1984

121

22,7

IC (VAC+стандартный риск)

1984-1988

2

0,4

ID(VAC+высокий риск)

1985-1988

53

9,9

Всего контрольная группа I

1972-1988

193

36,2

Контрольная II

IIA(VACP-стандартный риск)

1987-1996

28

5,2

IIB(VACP-высокий риск)

1987-1997

151

28,3

Всего контрольная группа II

1987-1997

179

33,5

Основная

IIIA(стандартный риск)

1997-2006

29

5,4

IIIB(высокий риск+стандартная консолидация)

1997-2006

57

10,7

IIIC(высокий риск+ВХТ консолидация)

1996-2006

76

14,2

Всего основная группа

1996-2006

162

30,3

Всего

1972-2006

534

100,0

В контрольную группу I были включены больные, получившие лечение с применением различных комбинаций цитостатиков, лучевой терапии и у части больных — оперативного вмешательства.

С целью более детального анализа пациенты, вошедшие в данную группу, были распределены на четыре подгруппы: подгруппа IA, в которую вошли больные стандартного риска, получавшие лечение различными комбинациями цитостатиков; IB, в которую включены дети высокого риска, получившие также лечение различными комбинациями цитостатиков; IC, в которую включены дети стандартного риска, получившие лечение комбинацией VAC; ID, в которую включены пациенты высокого риска, леченные комбинацией VAC.

В контрольную группу II включены дети, получившие лечение с применением индуктивной ПХТ комбинацией VACP, облучения и при операбельной локализации — оперативного вмешательства. Для более детального анализа данная группа разделена на две подгруппы: IIA, в которую включены больные стандартного риска, получившие лечение комбинацией VACP; и IIB, в данную подгруппу вошли дети высокого риска, леченные с применением схемы VACP. 

В основную группу III включены дети, получившие лечение с применением принципиально новых программ ПХТ, а также хирургических вмешательств и облучения.

В подгруппу IIIA (стандартный риск) включены больные, относящиеся к стандартному риску. В подгруппу IIIB — пациенты с локализованными ОССЮ высокого риска и получившие лечение с применением интенсивной индуктивной ПХТ, операции, ЛТ и консолидации в объеме ПХТ по стандартному крылу. В подгруппу  IIIC включены больные с диссеминированными и/или неоперабельными ОССЮ высокого риска, которым было показано проведение на этапе консолидации ВХТ. Результаты терапии были оценены на 1.01.2008.

Характеристика детей контрольной группы I

Средний возраст пациентов в исследуемой группе: 9,75 ± 3,81 лет (интервал 0-15 лет). Средний возраст пациентов в подгруппах был в интервале от 8,47 до 10,0 лет. Мальчиков было 103 (53,4%), девочек — 90 (46,6%). В подгруппе IA мальчиков было 8(47%), в подгруппе IB — 67(55,4%), в подгруппе IC — 1(50%), в подгруппе ID — 27(50,9%). У 163 (84,4%) детей диагноз установлен гистологически, у 30 (15.6%) — цитологически. Во всех 193 случаях была диагностирована СЮ. В подгруппе IA диагноз был подтвержден гистологически в 94,1% случаев, в подгруппе IB — в 80,2%, в подгруппе ID — в 90,6%.

Неблагоприятные прогностические признаки наблюдались у 174 (90,2%) детей и они отнесены к категории высокого риска. Локализованная стадия определена у 156 (80,8%) детей, диссеминированная стадия – у 37 (19,2%) пациентов. В группах IB и  ID частота больных с диссеминированной стадией составила соответственно 21,5% и 20,8%. Необходимо отметить, что из 156 больных с локализованной стадией 137 (87,8%) относились к категории высокого риска. Наиболее часто наблюдались метастазы в легкие (n=12, 32,5%). В подгруппе IB наиболее часто были выявлены комбинированные метастазы (n=8, 30,7%), в  подгруппе ID — метастазы в легкие (n=5,45,5%). Единичные метастазы наблюдались у 7 (18,9%) больных, а множественные — у 30 (81,1%) больных. Частота множественных метастазов в подгруппе IB составила 76,9%, а в подгруппе ID — 90,9%.

В подгруппе IA наиболее часто наблюдались дети с поражением большеберцовой кости (n=4, 23,5%), и бедренной кости (n=3, 17,6%), в подгруппе IB — с поражением плечевой (n=31, 25,6%) кости, плоских костей таза (n=21,17,4%) и ребер (n=21, 17,4%), внескелетная ОССЮ наблюдалась в одном (0,8%) случае. В подгруппе IC наблюдалось по одному случаю поражения большеберцовой и малоберцовой костей. В подгруппе ID наиболее часто наблюдались дети с поражением плоских костей таза (n=11, 20,8%), ребер (n=9, 17%) и бедренной кости (n=9, 17%).

Средний объем внекостного компонента в подгруппах стандартного риска составил 63,1 и 60 см; в подгруппах высокого риска соответственно 537,1 и 454,6 см.

Схема лечения предусматривала проведение ПХТ и этапа локального контроля в объеме ЛТ±операция. Как правило, в подгруппах IA и IB ЛТ проводилась на первом этапе лечения одновременно с первым курсом ПХТ, а в подгруппах IC и ID — после 4-х курсов индуктивной ПХТ. Режим химиотерапии не предусматривал различную дозовую интенсивность, в зависимости от группы риска, т.е. все дети в контрольной группе I получали лечение по единым схемам без деления на группы риска. ПХТ была разнородной, проводились следующие схемы:





В подгруппах IA, IB применялась комбинации VDCMtx (винкристин 1,5 мг/м2 1,8,15 дни в/в стр; дактиномицин 150  мг/м2 2,5,8,11,14 дни в/в стр; циклофосфамид 250 мг/м2 12,5,8,11,14 дни в/в кап; метотрексат 10 мг/м2  1,8,15 дни в/в стр); VAC-I (винкристин - 1,5 мг/м2  1,8,15 дни в/в стр; адриамицин - 20 мг/м2 1,8,15 дни в/в кап; циклофосфамид – 300 мг/м2 2,5,9,14 дни в/в кап). В подгруппах IA, IB планировалось проведение 10-12  таких курсов. Интервалы между курсами ПХТ составляли 4 недели. В подгруппах IC, ID применялась комбинация VAC-II (Винкристин 1,5 мг/м2  в 1,8,15 дни; адриамицин – 50 мг/м2 в 1-й день; циклофосфамид – 1200 мг/м2 во 2-й день). В подгруппах IC, ID предусматривалось проведение индуктивной ПХТ — 4 курса по вышеуказанной схеме, с дальнейшим проведением этапа локального контроля в виде 4 курсов VAC-II и 4 курсов VDCMtx. Суммарная доза антрациклинов (адриамицина) в программе не превышала 400 мг/м. Все дети в контрольной группе I получили как минимум 1 курс ПХТ.

Для проведения лучевой терапии применялись гамма-терапевтические аппараты «Рокус». Во время проведения ЛТ все пациенты в подгруппах IC, ID с целью потенцирования получили 4 курса системной ХТ по схеме: винкристин 1,5 мг\м2 1 день в/в стр; дактиномицин  10-15 мкг/кг 1-5 дни в\в стр. ПХТ проводилась на первой и последней неделе облучения, а также 2 курса проводились в течение следующего после ЛТ месяца.

Характеристика детей контрольной группы II

Средний возраст детей в группе составил 10,19±3,23 лет, в подгруппах — соответственно 10,07 и 10,22 года.

Мальчиков было 102 (57%), девочек — 77 (43%). В подгруппе IIA мальчиков было 60,7%, девочек — 39,8%, в подгруппе  IIB мальчиков было 56,3%, девочек — 43,7%.

У 160 (89,3%) детей диагноз подтвержден гистологически. У 19 (10,6%) — цитологически. В подгруппе IIA у всех больных диагноз был подтвержден гистологически. В подгруппе IIB гистологическое подтверждение диагноза было у 87,4% детей. У 154 (86%) больных установлен диагноз СЮ, у 25 (13,9%) — ПНЭО. Диагноз СЮ установлен в подгруппе IIA в 24 (85,7%) случаях, в подгруппе IIB — в 130 (86,1%). Диагноз ПНЭО установлен в подгруппе IIA в 4 (14,3%) случаях, в подгруппе IIB — в 21(13,9%).

Неблагоприятные прогностические признаки наблюдались у 151 (84,4%) детей и они отнесены к категории высокого риска.

Локализованная стадия определена у 154 (86,0%) детей, диссеминированная стадия — у 25 (14,0%) пациентов. В подгруппе IIA у всех 28 больных была локализованная стадия, в подгруппе IIB у 126 (83,4%) больных наблюдалась локализованная стадия, а у 25 (16,6%) — диссеминированная. Единичные метастазы наблюдались у 3 (12%) больных, множественные — у 22 (88%) детей. Наиболее часто метастазами поражались легкие — в 16 (64%) случаев. Костные и комбинированные метастазы наблюдались соответственно в 5(20%) и в 4 (16%) случаев.

В подгруппе IIA не наблюдалось преобладания поражения какой-либо локализации, чаще встречалось поражение лопатки (n=5, 17,9%), в подгруппе  IIB более часто наблюдались дети с поражением бедренной кости (n=29,19,2%), плоских костей таза (n=28,18,5%) и ребер (n=25,16,6%).

Средний объем внекостного компонента в подгруппе IIA составил 60,7 см3, в подгруппе  IIB — 447,4 см3.

Программа лечения предусматривала проведение индуктивной ПХТ, под которой в данном исследовании подразумевались курсы ПХТ, проведенные до этапа локального контроля, включающего ЛТ±операция. На этапе индукции применялась комбинация VACP: винкристин 1,5мг/м2 1 день в/в стр; адриамицин 50мг/м2 1 день в/в кап; циклофосфамид 1200 мг/м2 2 день в/в кап; цисплатин 100мг/м2 4 день в/в кап.

Было запланировано проведение 4 курсов ПХТ с интервалом в 3  недели, затем проведение этапа локального контроля, который включал ЛТ±оперативное вмешательство. Для облучения использовались как гамма-терапевтические установки «Рокус» так и линейные ускорители «Clinac», «Varian», «Siemens». Во время проведения ЛТ все пациенты с целью потенцирования получили 4 курса системной ХТ по схеме: винкристин 1,5 мг/м2 1 день в/в стр; дактиномицин  10-15 мкг/кг 1-5 дни в/в стр. ХТ проводилась на первой и последней неделе облучения, а также 2 курса проводились в течение следующего после ЛТ месяца.

Оперативные вмешательства на этапе локального контроля были выполнены 68 пациентам, что составило 39,9 % от числа пациентов, которым был выполнен этап локального контроля и 38,1% от всей контрольной группы II. После хирургической резекции опухолевого очага определялся лечебный патоморфоз опухоли по Huvos.

Поддерживающая ХТ, проводимая после этапа локального контроля, включала следующие комбинации: I, III, V курсы по схеме винкристин 1,5 мг/м2 1 день в/в стр; адриамицин 50 мг/м2 1 день в/в кап; циклофосфамид 1200 мг/м2 2 день в/в кап; цисплатин 100 мг/м2 4 день в/в кап; II, IV, VI курсы по схеме ифосфамид 3,0 гр/м2 1,2,3 дни в/в кап; этопозид 150 мг/м2 1,2,3 дни в/в кап; VII, VIII курсы по схеме винкристин 1,5 мг/м2 1 день в/в стр; циклофосфамид 400 мг/м2 1,2,3 дни в/в кап; дактиномицин 450 мкг/м2 1,2,3 дни  в/в кап; этопозид 120 мг/м2 1,2,3 дни в/в кап. Планировалось проведение 6-8 курсов консолидационной ХТ с интервалом 3-4 недели. Режим химиотерапии не предусматривал различную дозовую интенсивность, в зависимости от группы риска, т.е. все дети в контрольной группе II получали лечение по единым схемам.

Характеристика детей основной группы III

Программа обследования больных при постановке диагноза включала: анамнез заболевания и физикальное исследование; морфологическое (гистологическое и/или иммуногистохимическое, молекулярно-генетическое и/или цитологическое) исследование биоптата опухоли; рентгенографическое исследование пораженной области; рентгенографию органов грудной клетки в 2-х проекциях; РКТ первичного опухолевого очага (определение объема опухолевых масс); РКТ грудной клетки, черепа с в/в контрастированием; УЗВТ первичного очага; РИИ костной системы с технецием-99; РИИ мягких тканей с цитратом галлия-67; рентгенографию и РКТ областей, подозрительных на наличие метастазов; трепанбиопсию костного мозга не менее чем из 2-х точек с последующим цитологическим исследованием субстрата.

  Для оценки состояния жизненно важных систем и функций организма до начала специального лечения проводились: определение группы крови, резус фактора, исследования на RW, ВИЧ-инфекции, маркеры гепатита В и С, общий анализ крови; определение содержания белка, билирубина, мочевины, креатинина, АСT, AЛТ, ЛДГ, ЩФ, Na +,K +, Са +,Cl-  в сыворотке крови; ЭКГ; ультразвуковое исследование органов брюшной полости; общий анализ мочи, определение клиренса креатинина, при необходимости анализ мочи по Зимницкому, анализ мочи по Нечипоренко.

       Перед каждым последующим курсом химиотерапии обследование включало: общий анализ крови; определение содержания белка, билирубина, мочевины, креатинина, АСT, AЛТ, ЛДГ, ЩФ, Na +,K +, Са +,Cl-  в сыворотке крови; клиренс по эндогенному креатинину перед 2, 4 курсами и началом этапа консолидации; общий анализ мочи; ЭКГ; обследование первичного опухолевого очага (УЗВТ, рентгенография); обследование всех метастатических очагов (УЗВТ, рентгенография); пункцию костного мозга до первого отрицательного результата; трепанбиопсию костного мозга после 2, 5 курса ПХТ и в конце специального лечения не менее чем из 2-х точек; компьютерную томографию первичного опухолевого очага после 2 , 5 курса химиотерапии и после проведения высокодозной химиотерапии.

Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 10,91±3,62лет, в подгруппах — 10,6-11,03 года. Мальчиков было 69 (42,6%), девочек — 93 (57,4%). В  подгруппе  IIIA мальчиков было 48,3%, в подгруппе IIIB — 45,6%, в подгруппе IIIC — 38,2%. На момент первоначальной диагностики локализованная стадия определена у 120 (74,1%) детей, диссеминированная стадия - у 42 (25,9%) пациентов. Согласно критериям включения пациенты с диссеминированной стадией были включены только в группу IIIC. Единичные метастазы наблюдались в 8 (19%) случаев, множественные — в 34 (81%). Наиболее часто наблюдалось метастатическое поражение легких (n=19, 45,2%), на втором месте по частоте были комбинированные метастазы (n=15, 35,7%), на третьем — поражение костей (n=6, 14,3%).

В подгруппе IIIA наиболее часто наблюдались дети с поражением ребер (n=5, 17,2%), в подгруппе IIIB — с поражением ребер (n=16, 28,1%) и бедренной кости (n=12, 21,1%), в подгруппе IIIC —  плоских костей таза (n=28, 36,8%), ребер (n=11, 14,5%), внескелетные ОССЮ(n=9, 11,8%) и позвонки (n=9, 11,8%). Средний объем внекостного компонента в подгруппе IIIA составил 49,3 см, в подгруппе IIIB — 222,2 см, в подгруппе IIIC — 288,7 см.

В 156 (96,3%) случаях диагноз подтвержден гистологически, в т.ч. в 37 (23,7%) — иммуногистохимически. Цитологическое подтверждение диагноза было выполнено 7,9% больных (только в подгруппе IIIC).

Тактика проведения этапа локального контроля была общей для подгрупп стандартного и высокого риска, поэтому рассмотрена вместе.

Для пациентов включенных в подгруппу IIIA «стандартный риск» лечение проводилось по программе лечения ОССЮ стандартного риска, включающей ПХТ, оперативное удаление опухоли и лучевую терапию.

Все пациенты стандартного риска должны были получить 10 курсов ХТ в альтернирующем режиме: I, III, V, VII, IX  курсы по схеме VAC-стандартный риск (винкристин 1,5 мг/м2  1, 8, 15 дни в/в стр; доксорубицин 25 мг/м2 1, 2 день в/в кап; циклофосфамид 1400 мг/м2  1, 2 день в/в кап); II, IV, VI, VIII, X курсы по схеме IE-стандартный риск (ифосфамид 3,0 г/м2 /день 1-3 дни в/в; этопозид 150 мг/м2 /день 1-3 дни в/в кап). На этапе индукции все пациенты должны были получить 5 курсов полихимиотерапии. Интервал между курсами полихимиотерапии не должен был превышать 25 дней.

Пациенты высокого риска (подгруппы IIIB и IIIC) должны были получить индукцию в объеме 5 курсов ПХТ в альтернирующем режиме: I, III, V курсы по схеме VAC-высокий риск (винкристин 1,5 мг/м2  1, 8, 15 дни в/в стр.; доксорубицин 37,5 мг/м2 1, 2 день в/в кап; циклофосфамид 2,1 г/м2 /день  1, 2 день); II и IV курсы по схеме IE-высокий риск (ифосфамид 2,4 г/м2 /день 1-5 дни в/в кап.; вепезид 100 мг/м2/день1-5 дни  в/в кап.)

Забор периферических стволовых клеток (ПСК) и эксфузия костного мозга производился минимум после 2-х курсов индуктивной ХТ при отсутствии поражения костного мозга по данным световой микроскопии. Если костный мозг оставался пораженным после 5 курса полихимиотерапии пациент исключался из протокола.

Пациенты с локализованной стадией заболевания, радикально оперированные были включены в подгруппу IIIB, на этапе консолидации таким больным проводились 5 альтернирующих курсов ПХТ: VI, VIII, X курсы по схеме IE-стандартный риск (ифосфамид 3,0 гр/м2 1-3 дни в/в кап.; этопозид 150 мг/м2 1-3 дни в/в кап.); VII, IX курсы по схеме VAC-стандартный риск (винкристин 1,5мг/м2  1, 8, 15 дни в/в стр.; доксорубицин 25 мг/м2  1, 2 день в/в кап.; циклофосфамид 1,4 гр/м2  1, 2 день в/в кап.). При выраженных лучевых поражениях перед проведением ВХТ проводился курс по схеме VС (циклофосфамид 2,1 г/м2 /день в/в кап.; винкристин 1,5 мг/м2 /день 1,8, 15 дни в/в стр.).

Важным моментом в данном исследовании является проведение ВХТ с пересадкой ПСК у больных в подгруппе IIIC. Для перехода от одной фазы терапии к следующей пациент должен был удовлетворять ряду дополнительных критериев. Перед первым циклом сепарации ПСК в костном мозге больного не должно было определяться клеток опухоли при световой микроскопии (если костный мозг изначально был поражен) и первичная опухоль должна была быть чувствительна к проводимой химиотерапии. Сохранение накопления радиоактивного технеция в местах первичной деструкции костей опухолью не считалось признаком неэффективности терапии. Перед проведением лучевой терапии и высокодозной химиотерапии у пациента должна была быть зарегистрирована полный или выраженный частичный эффект. Сразу после окончания лучевой терапии последующие фазы лечения должны были быть начаты в максимально короткий срок. ПСК должны были переливаться в любом случае, если ВХТ была начата.

Больным с метастатическими и/или неоперабельными ОССЮ (подгруппа IIIC) на этапе консолидации производилась ВХТ препаратами бусульфан, тиофосфамид и мелфалан или двумя другими режимами (бусульфан-этопозид-мелфалан или бусульфан-мелфалан) с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток. Применялась комбинация бусульфан 4 мг/кг -7,-6,-5,-4 дни (курсовая доза 16 мг/кг; тиофосфамид 300 мг/м2  -3,-2 (курсовая доза 600 мг/м2; мелфалан 70 мг/м2 -3,-2 дни (курсовая доза 140 мг/м2). Трансплантация аутологичных стволовых клеток проводилась в 0 день. В ряде случаев вместо тиофосфамида применялся вепезид 1000 мг/м2/день  -3,-2 (курсовая доза 2000 мг/м2).

Облучение производилось после 5 курса индукционной терапии у больных, леченных в программе высокого риска. Больные, получавшие лечение в программе стандартного риска облучались после проведения операции, т.е. после 3-5 курсов ПХТ. Объем облучаемой зоны включал всю кость с последующим сокращением до зоны распространения на момент постановки диагноза. Облучение проводилось в СОД 57 Гр при неоперабельных локализациях При операбельных локализациях и необходимости применения эндопротезов производилось предоперационное облучение в СОД = 36 Гр, в случае если применения протезов не требовалось, как правило, проводилась послеоперационная ЛТ в дозе 45 Гр при условии выполнения радикальной операции.

При наличии легочных и/или плевральных метастазов производилось крупнопольное облучение легких в СОД 12 Гр после 2 курса ПХТ. При сохранении очагов в легких после 5 курса ПХТ производилось локальное дооблучение очагов в дозе 12 Гр. Все костные метастазы должны были облучаться в объеме, установленном при первичной диагностике до начала специального лечения. Облучение костных метастазов производилось после 5 курса ПХТ. Облучение проводилось в СОД-30 Гр, параллельно облучению основного очага. При наличии изолированного метастаза в кости черепа проводилось его облучение в СОД 30,6 Гр. Метастазы в ЦНС, регионарные и другие метастазы облучались в дозе 30 Гр.

Хирургический этап лечения проводился после проведения 3-5 курса индуктивной терапии при проведении программы стандартного риска (при возможности операция выполнялась в более ранние сроки)  и после 5 курса индуктивной ПХТ при проведении программы высокого риска. При выборе органосохраняющего лечения учитывались  следующие факторы: 1)возможность возникновения местных рецидивов не должна превышать таковой при ампутации; 2) выживаемость не должна подвергаться риску из-за задержки в лечении; 3) результат реконструкции должен быть функциональным, с минимальной долговременной болезненностью и необходимостью дополнительного хирургического вмешательства; 4) должно учитываться психологическое воздействие и продолжительность реабилитации. Главными принципами органосохраняющих операций были: 1) широкая резекция пораженной кости единым блоком в мышечнофасциальном футляре; 2) удаление единым блоком всех мест предыдущих биопсий и других потенциально «загрязненных» тканей (принцип абластики); 3) если возможно наложение турникета проксимальнее поражения; 4) адекватная моторная реконструкция при помощи перемещения регионарных мышц; 5) адекватное мягкотканное покрытие; 6) обязательное интраоперационное выполнение микроскопического исследования краев резекции. Противопоказаниями для выполнения органосохраняющей операции были: 1) распространение злокачественных опухолей костей на магистральные сосудисто-нервные образования; 2) тяжелое общее состояние больного, вызванное основным заболеванием или другими соматическими заболеваниями, угрожающими жизни больного; 3) инфекция, риск операции в инфицированной области препятствует внедрению металлических штифтов или аллотрансплантатов; местная инфекция и отдаленные хронические очаги инфекции (не купирующиеся антибактериальной терапией); 4) обширное вовлечение мышц: должно оставаться достаточное количество мышц для восстановления функции конечности и невозможность формирования мышечного футляра вокруг импланта; 5) незрелость костной системы: ожидаемая разница длины нижних конечностей не должна быть более 6-8 см; реконструкция верхней конечности не зависит от возраста скелета; 6) рост опухоли на фоне ПХТ.

Характеристика методов анализа и статистической обработки

Эффективность проводимого лечения оценивалась по критериям, рекомендуемым ВОЗ для солидных опухолей. В исследовании оценивались общая (ОВ), безрецидивная (БРВ) и бессобытийная (БСВ) выживаемости. Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программы SPSS 11.0 для Windows. При сравнении параметрических величин достоверность результатов оценивалась по сравнительному парному Т-тесту, непараметрических – тесту 2. Разница считалась достоверной при p<0,05. Оценка ОВ, БСВ и  БРВ  проводилась с использованием метода Каплан-Майера, сравнительная оценка групп больных по БСВ и БРВ  проводилась методом Log rank тест.

Лечение детей контрольной группы I

Все дети получили от 1 до 14 курсов ПХТ до наступления прогрессии, рецидива или окончания терапии, в т.ч. 11 (5,6%) пациентов — после операции, выполненной на первом этапе. Нарушение интервала между курсами отмечалось у 32,1% пациентов. Наиболее часто причинами нарушений интервала были гепатит В (38,7%) и гематологическая токсичность (37,1%). В подгруппе IA было 23,5% случая нарушения интервалов, в подгруппе IB — 24,8%, ID — 52,8%. В подгруппе  IB наиболее частыми причинами нарушения интервалов были гематологическая токсичность (36,7%) и гепатит В (33,3%). В подгруппе ID также наиболее частыми причинами были гепатит В (46,4%) и гематологическая токсичность (35,7%). Продолжительность увеличения интервала между курсами была различной, от 1 недели до 6 мес. У 75,8% больных с увеличением интервала продолжительность последнего была более 1 мес. Продолжительность нарушения интервала более 1 мес отмечена у 76,7% (от всех больных с увеличением интервала) больных в подгруппе IB, у 75% больных подгруппе ID.

У 73,6% детей контрольной группы I  отмечена прогрессия/рецидив на фоне проведения программной терапии, в том числе у 60,1%  — на первых шести курсах ПХТ. Рецидив/прогрессия развился на фоне лечения у 47,1% детей в подгруппе IA,  у 84,3% — в подгруппе IB, у 60,4%— в подгруппе ID.

Оценка непосредственной эффективности ПХТ была возможна у 41,8% пациентов. Непосредственная эффективность (ПЭ+ЧЭ) в подгруппе IB составила 28,5%, в подгруппе  ID — 58,4%.

Этап локального контроля проведен 95,3% детей, 86% детей в качестве метода локального контроля получили только ЛТ, 1% —  только операцию, 9,3% — комбинированный локальный контроль.

Средняя СОД облучения в контрольной группе I составила 56,75 Гр, в подгруппах 54,7-58,5 Гр. Проведение лучевой терапии сопровождалось развитием ранних лучевых реакций у 96,7% пациентов. Наиболее часто наблюдались эритема (44,9%) и влажный эпидермит (36,9%). В подгруппе IA  ранние осложнения ЛТ наблюдались в 94,1% случаях, были в основном представлены эритемой (50%) и влажным эпидермитом (37,5%). В подгруппе IB зафиксировано 96,4% случаев ранних лучевых осложнений. Наиболее часто наблюдались эритема (45,4%) и влажный эпидермит (38%). В подгруппе ID зафиксировано 98% случаев ранних лучевых осложнений, наиболее часто наблюдалась эритема (40%) и влажный эпидермит (36%). Поздние лучевые реакции отмечены у 19,9 % больных, наиболее часто наблюдался локальный остеопороз (22,9%), фиброз легкого в (20%), индуративный отек (17,1%)  и абсолютное укорочение конечности (17,1%). В подгруппе  IA зафиксировано 52,9% случаев поздних лучевых поражений, наиболее часто отмечалось абсолютное укорочение конечности (33,3%) и локальный остеопороз (22,2%). В подгруппе IB поздние лучевые поражения наблюдались в 17% случаях, наиболее часто наблюдался фиброз легкого (31,6%). В подгруппе ID было зафиксировано 11,8% случаев поздних лучевых поражений, наиболее часто наблюдался локальный остеопороз (50%).

Оперативные вмешательства на этапе локального контроля были выполнены 9,8% больных контрольной группы I. Наиболее часто (47,4%) выполнялась операция в объеме резекции ребра. В контрольной группе I 15,8% оперативных вмешательств были нерадикальными. Степень лекарственного патоморфоза была оценена только в 10,6% случаев. 

Программная терапия была проведена в полном объеме 26,4% пациенту. На момент анализа (1.01.2008) у 133 (68,9%) детей зафиксировано прогрессирование болезни на фоне лечения, у 8 (4,1%) — прогрессирование из-за перерыва в лечении, у 31 (16,1%) — выявлен рецидив болезни после окончания лечения. Живы без признаков болезни 20 (10,4%) детей. Выбыл из-под наблюдения один ребенок (0,5%). Локальные рецидивы отмечены у 7 (35% от всех детей достигших полного эффекта) пациентов. Частота метастазирования в исходе болезни в контрольной группе I составила 85,5% (n=165). Комбинированные метастазы наблюдались в 79 (40,9%, от всех метастатических — 47,9%) случаях,  метастазы в легкие — в 47 (24,4% и 28,5%), в кости — в 38 (19,7% и 23%), в лимфоузлы — в одном (0,5% и 0,6%) случае.

В подгруппе IA у 8 (47,1%) детей наблюдалось прогрессирование болезни на фоне лечения, 9 (52,9%) пациентов живы без признаков болезни. Локальных рецидивов не было отмечено. Метастазы в исходе болезни наблюдались у 13 (76,5%) детей.

В подгруппе IB у 99 (81,8%) детей отмечено прогрессирование болезни на фоне лечения, у 2 (1,7%) — прогрессирование из-за перерыва в лечении, у 11 (9,1%) — рецидив болезни после окончания лечения, один (0,8%) ребенок выбыл из-под наблюдения, 8 (6,6%) — живы без признаков болезни. Наблюдалось 5 локальных рецидивов (4,1% от всей группы). Метастазирование в исходе болезни наблюдались у 109 (90,1%) детей подгруппы IB. В 50 (41,3% от всей подгруппы и от всех случаев метастазирования — 45,9%) случаях наблюдались комбинированные метастазы, в 32 (26,4% и 29,4%) — метастазы в легкие, в 26 (21,5% и 23,9%) — в кости, в одном (0,8% и 0,9%) случае — в лимфоузлы.

Пятилетняя ОВ детей подгруппы IB (n=121) составила 5,8±2,1%, 5-летняя БРВ — 5,8±2,1%, 5-летняя БСВ — 5,8±2,1%. Пятилетняя БРВ детей с локализованной стадией подгруппы IB (n=95) составила 7,5±2,7%, 5-летняя БСВ — 7,4±2,7%.

У 26 (49,1%) больных подгруппы ID было зафиксировано прогрессирование на фоне лечения, у 6 (11,3%) — прогрессирование из-за перерыва в лечении. Рецидив болезни после окончания лечения наблюдался у 13 (24,5%) больных, живы без признаков болезни 8 (15,1%) больных. Наблюдалось 2 (3,7%) локальных рецидива. Метастазирование на фоне или по окончании лечения  наблюдалось у 42 (79,2%) детей. Чаще всего наблюдались комбинированные метастазы — в 21 (39,6% и от всех метастатических рецидивов — 50%) случае, в легкие — в 11 (20,8% и 26,2%) случаях, в кости — в 10 (18,9% и 23,8%).

Пятилетняя ОВ детей подгруппы ID (n=53) составила 15±4,9%,  5-летняя БРВ и БСВ также 15±4,9%. Пятилетняя ОВ детей с локализованными ОССЮ высокого риска (n=42) составила 19±6,0%, 5-летняя БРВ и  БСВ — также 19±6%.

Пятилетняя ОВ детей контрольной группы I (n=193) составила 9,9±2,1%, 5-летняя ОВ детей с локализованной стадией (n=156) — 12,2±2,6%, 5-летняя ОВ детей с диссеминированной стадией (n=37) — 0%. Пятилетняя БРВ (n=193) составила 9,9±2,1%, 5-летняя БРВ детей с локализованной стадией (n=156) — 12,3±2,6%, 5-летняя БРВ детей с диссеминированной стадией (n=37) — 0%. 5-летняя БСВ (n=193) составила 9,9±2,1%, 5-летняя БСВ детей с локализованной стадией (n=156) —12,2±2,6%, 5-летняя БСВ детей с диссеминированной стадией — 0%. Пятилетние ОВ, БРВ и БСВ детей контрольной группы I (n=19) с ОССЮ стандартного риска были одинаковы и составили 21,0±9,3%. Общая 5-летняя выживаемость детей контрольной группы I с ОССЮ высокого риска (n=174) составила 8,6±2,1%, а 5-летние БРВ и БСВ — 8,7±2,1%.

Лечение детей контрольной группы II

Нарушение интервала между курсами отмечалось у 29,1% пациентов, в том числе в подгруппе IIA – у 14,3%, IIB — у 31,8% пациентов. Гепатит В был самой частой причиной нарушения интервала между курсами (63,5%). В подгруппе IIA наиболее частыми причинами увеличения интервала были гепатит В (50%) и семейные обстоятельства (50%). В подгруппе IIB в 64,6% случае причиной увеличения интервалов был гепатит В. У 82,7% детей группы длительность увеличения интервала между курсами превысила 1 мес, в подгруппе IIA у всех детей длительность увеличения интервала превысила 1 мес, в подгруппе IIB — у 81,25%.

Индуктивную ПХТ начали получать 169 (94,5%) пациентов, 7 (3,9%) пациентам провести индуктивную ПХТ в полном объеме не удалось, в связи с прогрессированием на фоне лечения в 5 (2,8%) случаях и прогрессированием из-за удлинения интервалов ПХТ  в 2 (1,1%) случаях. Оценка непосредственной эффективности ПХТ была возможна у 169 (94,4%) пациентов. Непосредственная эффективность ПХТ в подгруппе IIA составила 69,1%, в подгруппе IIB — 66,5%.

Этап локального контроля проведен 171 детям (95,5%), в т.ч. 103 (57,6%) детей в качестве метода локального контроля получили только ЛТ, 66 (37,0%) пациентам проведен  комбинированный локальный контроль в объеме облучения и оперативного вмешательства.

Средняя СОД составила 54,99±5,80 Гр. В подгруппе IIA лучевая терапия проводилась в средней СОД 54,2 Гр., в подгруппе IIB — 55,1 Гр. Проведение лучевой терапии сопровождалось развитием ранних лучевых реакций у 156 (92,3%) пациентов. Наиболее часто наблюдалась эритема (44,9%), влажный эпидермит (17,3%) и энтерит (12,8%). В подгруппе IIA зафиксировано 92,6% случаев ранних лучевых реакций,  а в IIB — 92,3% случая. В подгруппе IIA  наиболее часто наблюдалась эритема (56%), в подгруппе  IIB — также эритема 42,7%.

Поздние лучевые реакции отмечены у 80 (47,3 %) больных. Наиболее часто наблюдались следующие виды поздних лучевых осложнений: локальный остеопороз (40%) и  индуративный отек (16,3%). Вторая опухоль наблюдалась в 1 (1,3%) случае. В подгруппе IIA наблюдалось 55,6% случаев поздних осложнений ЛТ, в подгруппе IIB — 45,8% случаев. В подгруппе IIA наиболее частым поздним осложнением лучевой терапии был остеопороз, наблюдавшийся в 53,3% случаев, подгруппе IIB — также локальный остеопороз (36,9%).

Оперативные вмешательства на этапе локального контроля были выполнены 68 (38,1%) больным контрольной группы II. Наиболее часто выполнялась операция в объеме экзартикуляции ребра (n=13, 19,1%), резекция (n=10, 14,7%) и экзартикуляция (n=7, 10,3%) малоберцовой кости. В 4 (5,9%) случаях выполнено эндопротезирование. В подгруппе IIA наиболее частым видом оперативного вмешательства была экзартикуляция малоберцовой кости (n=3, 21,4%), а в подгруппе  IIB — экзартикуляция ребра (n=12,22,2%),  резекция малоберцовой кости (n=9,16,7%). В подгруппе IIA лекарственный патоморфоз IV степени выялен в 50,0%  случаев, в подгруппе IIB — в 42,2%  случаев. При анализе течения послеоперационного периода было выявлено 10 (14,7%) послеоперационных осложнений, в том числе в подгруппе IIA — 1 (7,1%), в IIB — 9 (16,7%). Частота инфекционных осложнений (n=3) составила 4,4%. Из 68 выполненных детям контрольной группы II оперативных вмешательств 11 (16,2%) были не радикальными (во всех случаях — микроскопически остаточная опухоль).

Программная терапия была проведена в полном объеме  121 (67,6%) пациентам, в том числе в подгруппе IIA — 25 (89,3%) пациентам, IIB — 96 (63,6%) пациентам.

На момент анализа (01.01.08) у 50 (27,9%) детей наблюдалось прогрессирование на фоне лечения, у 5(2,8%) — прогрессирование из-за перерыва в лечении, у 2(1,1%) — прогрессирование из-за отказа от лечения. Рецидив болезни после окончания лечения развился у 49(27,4%) детей. Один пациент (0,6%) выбыл из-под наблюдения. Один (0,6%) больной умер по причинам, не связанным с болезнью. Живы без признаков болезни 69 (38,5%) детей, развитие второй опухоли наблюдалось у 2 (1,1%) детей. Локальный рецидив отмечен у 9 (5,0%) пациентов, в т.ч. у 3 (10,7%) детей подгруппы IIA и у 6 (4%) детей подгруппы IIB. Частота метастазирования в исходе болезни у детей контрольной группы II составила 58,1% (n=104). Комбинированные метастазы наблюдались в 53 (29,6% и от всех метастазов — 51%) случаях, метастазы в легкие — в 26 (14,5% и 25%) случаях, метастазы в кости — в 23 (12,8% и 22,1%) случаев, в головной мозг и в мягкие ткани — по одному (0,6% и 1%) случаю.

Пятилетняя ОВ детей контрольной группы II (n=179) составила 41,5±3,7%, детей с локализованной стадией (n=154)  — 47±4%, детей с диссеминированной стадией (n=25)  — 4±3,9%.

Пятилетняя БРВ детей контрольной группы II (n=179) составила 39,6±3,6%, детей с локализованной стадией (n=154)  — 45,4±4%, с диссеминированной стадией (n=25) — 4±3,9%.

Пятилетняя БСВ детей контрольной группы II (n=179) составила 39,2±3,6%, детей с локализованной стадией (n=154) — 45±4%, с диссеминированной стадией (n=25) — 4±3,9%.

Отдаленные результаты лечения детей подгруппы IIA

Прогрессирование на фоне лечения отмечалось у 2 (7,1%) детей, прогрессирование из-за отказа лечения — у одного (3,6%) пациента, у 11 (39,3%) — рецидив болезни после окончания лечения, один пациент (3,6%) умер от причин не связанных с болезнью, живы без признаков болезни 12 (42,9%) детей, у одного (3,6%) пациента отмечено развитие второй опухоли. Наблюдалось 3 (10,7%) локальных рецидива. Метастазы зафиксированы у 13 (46,4%) детей подгруппы IIA. Комбинированные метастазы наблюдались в 5 (17,9% и от всех метастатических — 38,5%) случаях, в легкие — в 4 (14,3% и 30,8%) случаях, в кости — в 3 (10,7% и 23,1%) случаях, в одном (3,6% и 7,7%) случае наблюдался метастаз в мягкие ткани. У одного пациента в зоне облучения развилась вторая опухоль (параоссальная саркома).

Пятилетняя ОВ детей в подгруппе IIA составила 53,5±9,4%. Пятилетняя БРВ составила 49,7±9,5%. Пятилетняя БСВ составила 42,8±9,3%.

Отдаленные результаты лечения детей подгруппы IIB

У 48(31,8%) детей отмечено прогрессирование на фоне лечения, у 5 (3,3%) —прогрессирование из-за перерыва в лечении, у одного (0,7%) — прогрессирование из-за отказа от лечения. Рецидив болезни наблюдался у 38 (25,2%) больных. Один больной выбыл из-под наблюдения, живы без признаков болезни 57 (37,7%) детей, у одного (0,7%) отмечено развитие второй опухоли. В подгруппе IIB наблюдалось 6 (4%) локальных рецидивов. У одного пациента развилась вторая опухоль — острый миелолейкоз. Метастазирование в исходе болезни отмечено у 91 (60,3%) детей подгруппы. Комбинированные метастазы наблюдались у 48 (31,8% и от всех метастазов — 52,7%) детей, метастазы в легкие — у 22 (14,6% и 24,2%) детей, в кости — у 20 (13,2% и 22%) детей, в головной мозг — у одного (0,7% и 1,1%) детей.

Пятилетняя ОВ детей в подгруппе IIB составила 39,3±3,9%, детей с локализованными ОССЮ составила 45,6±4,4%,  детей с диссеминированными ОССЮ в подгруппе IIB — 4±3,9%. Пятилетняя БРВ детей в подгруппе IIB составила 37,7±3,9%, детей с локализованной стадией — 44,5±4,4%, детей с диссеминированной стадией — 4±3,9%. Пятилетняя БСВ детей в подгруппе IIB (n=151) составила 37,9±3,9%, детей с локализованной стадией (n=126) — 44,7±4,4%, детей с диссеминированной стадией в подгруппе IIB (n=25) составила 4±3,9%.

Результаты лечения детей подгруппы IIIA

Индуктивную ПХТ начали получать 27 (93,1%) пациентов, непосредственная эффективность ПХТ составила 92,6%. Этап локального контроля проведен всем (n=29, 100%) детям. Лучевая терапия проведена 26 (89,6%) детям. В подгруппе IIIA наблюдалось 23 (88,5% от всех пациентов в подгруппе, получивших ЛТ) случая ранних лучевых осложнений, наиболее часто наблюдалась эритема (n=13, 56,5%). Поздние лучевые реакции отмечены в 7 (26,9% от всех пациентов в подгруппе, получивших ЛТ) случаях, наиболее часто зафиксирован локальный остеопороз (n=5, 71,4%).

Оперативные вмешательства на этапе локального контроля были выполнены 26 (89,7% от количества пациентов, которым был выполнен этап локального контроля и 89,6 % от подгруппы) пациентам. Наиболее часто были выполнены операции в объеме экзартикуляции ребра (n=5,19,2%), Произведены 3 (11,5%) операции с эндопротезированием дефектов костей. В подгруппе IIIА наблюдались следующие показатели функциональной оценки по MSTS: 90,0% для верхней конечности (при эндопротезировании плечевого сустава), 96,6% для нижней конечности (при эндопротезировании коленного сустава). Все операции были радикальными. Лечебный патоморфоз оценен в 24 (92,3%) случаях, IV степень отмечена в 17 (70,8%) случаях. Частота послеоперационных осложнений  составила 11,6%. В запланированном объеме программная терапия была проведена 29 (100,0%) пациентам подгруппы IIIA.

Отдаленные результаты лечения детей подгруппы IIIA

У 6 (20,7%) детей наблюдался рецидив болезни после окончания лечения, живы без признаков болезни 22 (75,9%) детей, развитие второй опухоли отмечено у одного (3,4%) пациента. Локальный рецидив отмечен у одного (3,4%) пациента. У 7 (24,1%) детей подгруппы IIIA наблюдались метастазы в исходе болезни, в легкие — у 3 (10,3% и от всех метастазов — 42,9%) детей, в мягкие ткани — у 2 (6,9% и 28,6%) детей, комбинированные метастазы наблюдались у одного (3,4% и 14,3%) пациента и метастазы в кости — также у одного (3,4% и 14,3%).

Пятилетняя ОВ детей составила 81,2±7,5%, 5-летняя БРВ —75,1±8,1%, 5-летняя БСВ — 75,1±8,1%.

Результаты лечения детей в подгруппе IIIB

Индуктивную ПХТ начали получать 55 (96,5%)  пациентов. Оценка непосредственной эффективности ПХТ была возможна у 55 (96,5%). Непосредственная эффективность ПХТ составила 94,6%.

Этап локального контроля проведен 56 (98,2%) детям. ЛТ проведена 54 (94,7%) пациентам. комбинированный локальный контроль (операция+ЛТ) получил 51 (94,4%) пациент.

Наблюдалось 44 (81,5% от всех пациентов в подгруппе, получивших ЛТ) случая ранних лучевых осложнений, наиболее часто наблюдалась эритема (n=30, 68,2%) случаях. Наблюдалось  13 (24,1%)случаев поздних лучевых реакций, наиболее часто наблюдался пневмофиброз — в 6 (46,1%) случаях.

Оперативные вмешательства на этапе локального контроля были выполнены 53 пациентам (94,6% от количества пациентов, которым был выполнен этап локального контроля и 92,9 % от подгруппы). Наиболее часто выполнялись операции на ребрах (n=16, 30,1%). Эндопротезирование было выполнено в 19 (35,8%) случаях. Тотальные эндопротезы были установлены в 7 (36,8%) случаях, растущие — в 3 (15,7%), в т.ч. в одном случае был установлен тотальный растущий эндопротез, в одном случае — растущий эндопротез неинвазивной конструкции. Эндопротезирование бедренной кости было выполнено в 10 (52,6%) случаях, эндопротезирование плечевой кости выполнено в 5(26,3%) случаях, эндопротезирование большеберцовой кости выполнено в 4 (21%) случаях.

В группе IIIВ наблюдались следующие результаты функциональной оценки по MSTS: верхняя конечность — 84,0%, нижняя — 94,5%. Из 53 выполненных оперативных вмешательств 1 (1,8%) было не радикальным. Степень лечебного патоморфоза изучена у 51 (96,2%) детей, IV степень зафиксирована  в 27 (52,9%) случаях.

При анализе течения послеоперационного периода было выявлено 17 (32,1% от группы оперированных больных) послеоперационных осложнений, в том числе инфекционных — 5 (9,4%). После эндопротезирования наблюдалось 2 (10,5%) инфекционных осложнения. Распределение больных в зависимости от завершенности программной терапии было следующим: 50 (87,7%) больных завершили консолидацию по плану, у 6(10,5%) консолидация не была завершена, у 1 (1,8%) — не проводилась.

Отдаленные результаты лечения детей подгруппы IIIB

Метастазирование на фоне лечения отмечено у одного (1,8%) больного с полным эффектом, прогрессирование из-за отказа от лечения — у 2(3,5%) больных, рецидив болезни после окончания лечения отмечен у 7(12,3%) , один (1,8%) больной выбыл из-под наблюдения, один (1,8%) —умер на индукции, 3(5,3%) — умерли на консолидации. Живы без признаков болезни 41 (71,9%) пациент, у одного (1,8%) пациента наблюдалось развитие второй опухоли (острого миелолейкоза). У 10 (17,5%) детей подгруппы IIIB наблюдалось метастазирование в исходе болезни. Метастазы в кости наблюдались в 4 (7% и от всех метастазов — 40%) случаях, в легкие — в 2 (3,5% и 20%), комбинированные метастазы — в 2 (3,5% и 20%) случаях, метастазы в лимфоузлы — в одном (1,8% и 10%) случае, в мягкие ткани — в одном (1,8% и 10%) случае.

Пятилетняя ОВ детей составила  72,3±6,5%, 5-летняя БРВ —79,6±5,8%, 5-летняя БСВ — 72,5±6%.

Результаты лечения больных подгруппы IIIC

Индуктивную ПХТ начали получать 72 (94,7%) пациента, 4 (5,3%) были оперированы на первом этапе. Остальные дети (n=69, 95,8 %) получили по 5 курсов индуктивной ПХТ в соответствии с планом лечения.  Оценка непосредственной эффективности ПХТ была возможна у 72 (94,7%) пациентов, НЭ составила 95,8%.

Этап локального контроля проведен 71 (93,4%) ребенку. Облучению подверглись 69 (90,7% от всей подгруппы) детей. Таким образом, комбинированный локальный контроль проведен 30 (43,4%) детям. Наиболее часто облучению, как единственному методу локального контроля, подверглись больные с ОССЮ плоских костей таза (n=26, 34,4%) и ОССЮ позвонков (n=6, 7,8%). Наблюдалось 57 (82,6% от всех пациентов в подгруппе, получивших ЛТ) случая ранних лучевых осложнений, наиболее часто наблюдалась эритема — в 22 (38,6%) случаях, энтерит отмечен в 18 (31,6%) случаях. Поздние лучевые реакции отмечены в 18 (26,1% от всех пациентов в подгруппе, получивших ЛТ) случаеях, наиболее часто наблюдался локальный остеопороз (n=8, 44,4%).

Оперативные вмешательства на этапе локального контроля были выполнены 32 (45,1% от количества пациентов, которым был выполнен этап локального контроля и 42,1 % от подгруппы)  пациентам, наиболее часто были выполнены операции в объеме экзартикуляции или резекции ребер (n=10, 31,25%). Эндопротезирование было выполнено в 8 (25%) случаях. Тотальные эндопротезы были установлены в 4 (50%) случаях, растущие — в 2 (25%), в т.ч. в одном случае был установлен тотальный растущий эндопротез, растущий неинвазивный эндопротез — в одном случае. Было выполнено по 4 (50%) операции эндопротезирования плечевой и бедренной костей. В группе IIIС функциональная оценка по MSTS была следующей: верхняя конечность — 85,0%, нижняя — 79,1%. Три (9,4%) оперативных вмешательств были нерадикальными. Степень лечебного патоморфоза оценена у 28 (87,5%) больных, IV степень отмечена в 14 (50,1%) случаях. При анализе течения послеоперационного периода было выявлено 5 (15,6% от группы оперированных больных) послеоперационных осложнений.

В запланированном объеме программная терапия была проведена 66 (86,8%) пациентам. Пять пациентов не завершили программное лечение. Консолидация по плану (ВХТ) проведена 56 (73,7%) больным, консолидация по стандартному крылу проведена 10 (13,2%) больным, 5 (6,6%) больным консолидация не была завершена и 5(6,6%) — не проведена.

Отдаленные результаты лечения детей подгруппы IIIС

Прогрессирование на фоне лечения отмечено у 4 (6,1%) детей, прогрессирование из-за перерыва в лечении — у одного (1,5%) больного, рецидив болезни после окончания лечения отмечен у 14 (21,2%) детей, 5 (7,6%) — умерли на индукции, смерть от поздних осложнений ВХТ отмечена у 7 (10,6%) детей, один (1,5%) умер по причинам, не связанным с болезнью, живы без признаков болезни 34 (51,5%) детей. Локальный рецидив отмечен у одного (1,5%) пациента. У 19 (28,8%) детей наблюдались метастатические поражения в исходе болезни. Комбинированные метастазы наблюдались у 11 (16,7% и от всех метастазов — 57,9%) детей, метастазы в кости —  у 6 (9,1% и 31,6%) детей, в легкие — у 2 (3% и 10,5%) детей. Десять больных получили консолидацию по стандартному крылу и были исключены из расчетов выживаемости.

Пятилетняя ОВ детей составила 51,3±6,2%, 5-летняя БРВ — 63,1±6,9%, 5-летняя БСВ — 50±6,3%.

Отдаленные результаты лечения детей основной группы III

У 5(3,1%) больных отмечалось прогрессирование на фоне лечения, прогрессирование из-за перерыва в лечении отмечено у одного (0,6%) больного, прогрессирование из-за отказа от лечения — у 3(1,9%) больных, рецидив болезни после окончания лечения — у 28 (17,3%) детей. Один (0,6%) пациент выбыл из-под наблюдения, 6(3,7%) — умерли на индукции, 3(1,9%) — умерли на консолидации, 7 (4,3%) — умерли от поздних осложнений ВХТ, один (0,6%) — умер от причин, не связанных с основным заболеванием. Живы без признаков болезни 105 (64,8%) детей, у 2(1,2%) отмечено развитие вторичной опухоли. Локальный рецидив отмечен у 2 (3,0% от всей группы) пациентов. У 38 (23,5%) детей наблюдались метастатические поражения в исходе болезни. Комбинированные метастазы отмечены в 15 (9,3% и от всех метастатических — 39,5%) случаях, метастазы в кости — в 11 (6,8% и 28,9%) случаях, в легкие — в 8 (4,9% и 21,1%) случаях, в мягкие ткани — в 3 (1,9% и 7,9%)) случаях, в одном (0,6% и 2,6%) случае отмечено поражение лимфоузлов.

Пятилетняя ОВ у детей основной группы (n=162) составила 65,6±3,9%, детей с локализованной стадией  (n=120) составила  73,1±4,2%, детей с диссеминированной стадией (n=42) составила  44±8,3%.

Пятилетняя БРВ детей основной группы (n=162) составила 72,5±3,8%, детей с локализованной стадией (n=120) составила 76,4±4,1%, детей с диссеминированной стадией (n=42) составила 60±8,8%.

Пятилетняя БСВ детей основной группы (n=162) составила 64,2±3,8%, детей с локализованной стадией (n=120) составила 70,5±4,2%, детей с диссеминированной стадией (n=42) составила 46,3±7,9%.

Сравнительная оценка выживаемости детей с ОССЮ стандартного риска в контрольной группе II и в основной группе III представлена на графике.

Сравнение БРВ детей подгрупп IIA и IIIA (с ОССЮ стандартного риска) представлена на графике 1.

 

  График 1

БРВ детей с ОССЮ стандартного риска в зависимости

от программы лечения

p=0,0083

Безрецидивная 5-летняя выживаемость детей с ОССЮ стандартного риска в подгруппе IIA составила 49,7±9,5%, в подгруппе  IIIA — 75,1±8,1%. Разница достоверна (p=0,0083).

Сравнительная оценка безрецидивной выживаемости детей с ОССЮ высокого риска в группах II и III представлена на графике 2.

  График 2

БРВ детей высокого риска в зависимости от программы лечения

p=0,00001

Безрецидивная 5-летняя выживаемость детей в подгруппе IIB составила 37,7±3,9%, в подгруппе  IIIB/IIIC — 71,7±4,4%. Разница достоверна (p=0,00001).

Сравнительная оценка безрецидивной выживаемости детей с ОССЮ высокого риска, локализованной стадией в группах II и III представлена на графике 3.

График 3

БРВ детей с локализованными ОССЮ высокого риска в зависимости

от программы лечения

p=0,00001

Безрецидивная 5-летняя выживаемость детей в подгруппе IIB составила 44,5±4,4%, в подгруппе  IIIB/IIIC — 76,6±4,9%. Разница достоверна (p=0,00001).

Сравнительная оценка безрецидивной выживаемости пациентов с ОССЮ высокого риска, операбельной локализацией и локализованной стадией подгрупп IIB и IIIB представлена на графике 4.

 

График 4

БРВ детей с локализованными операбельными ОССЮ высокого риска в зависимости от программы лечения

p=0,0003

Безрецидивная 5-летняя выживаемость детей в подгруппе IIB составила 49,7±5%, в подгруппе IIIB — 79,6±5,8%. Разница достоверна (p=0,0003).

Сравнительная оценка безрецидивной выживаемости детей с ОССЮ высокого риска, локализованной стадией, неоперабельной локализации в подгруппах IIB и IIIC представлена на графике 5.

График 5

БРВ детей с локализованными неоперабельными ОССЮ в зависимости от программы лечения

p=0,0001

Безрецидивная 5-летняя выживаемость детей в подгруппе IIB составила 20±8%, в подгруппе IIIC — 80±8,9%. Разница достоверна (p=0,0001).

Сравнительная оценка безрецидивной выживаемости детей с ОССЮ высокого риска, диссеминированной стадией,  в подгруппах IIB и IIIC представлена на графике 6.

График 6

БРВ детей с диссеминированными ОССЮ в зависимости

от программы лечения

p=0,0001

Безрецидивная 5-летняя выживаемость детей в подгруппе IIB составила 4±3,9%, в подгруппе IIIC — 54,7±10%. Разница достоверна (p=0,0001).

За исторический период с 1972 по 2006 гг. кардинально изменились подходы к лечению ОССЮ у детей, что особенно проявилось в расширении показаний к оперативным вмешательствам при данной патологии, и как следствие, значительному росту последних.

На рисунке 1 представлена частота оперативных вмешательств при ОССЮ у детей в зависимости от исследуемой  группы.

Рисунок 1

Частота оперативных вмешательств в зависимости от группы

Как видно из рисунка, в контрольной группе I (1972-1988) частота хирургического лечения составила 10,3%, в контрольной группе II (1987-1997) — 39,9% и в основной группе III (1996-2006) — 71,2%. Таким образом, рост частоты хирургического лечения составил 60,9%.

Столь значительный прирост частоты оперативного лечения стал возможен благодаря проведению более эффективной предоперационной ПХТ, а также созданию и внедрению в клиническую практику эндопротезов. На рисунке 2 представлено сравнение частоты эндопротезирования и калечащих операций в зависимости от исследуемой группы.

Рисунок 2

Сравнение частоты эндопротезирования и калечащих операций

в зависимости от исследуемой группы

Как видно из рисунка, в контрольной группе I операции в объеме эндопротезирования не выполнялись. Калечащие операции были выполнены у 15,8% больных. В контрольной группе II  частота выполнения органосохраняющих и калечащих операций была одинакова (5,9%). Значительный прогресс достигнут только в основной группе III, в которой частота эндопротезирования составила 27%, а калечащие операции были выполнены только у 3,6% детей.

Нами был проведен анализ токсичности лечения больных основной группы. Фатальная токсичность за весь период наблюдения зарегистрирована в 8 случаях, что составляет 4,9% от всего количества пациентов III группы и 6,0% от всего количества пациентов из группы высокого риска (IIIB+IIIC). При проведении режима высокий риск+ВХТ/VAC-стандарт-индукция фатальная токсичность отмечена в 3  (3,9%) случаях от подгруппы IIIС.

Проанализировав токсичность альтернирующих курсов режима «стандарт», можно сделать вывод, что, на фоне гематологической токсичности II-III степени сроки восстановления показателей не превышали 21 дня, что позволяло проводить данную схему лечения, не увеличивая интервалов между курсами. Фатальная токсичность отсутствовала. Негематологческая токсичность представлена, в основном, 0 и I степенями гепатотоксичности и гастроинтестинальной токсичности,  не оказывающей влияния на исход лечения. При сравнительной оценке выявлено, что наиболее токсичной была схема VAC на этапе консолидации: тромбоцитопения (III-IV степень в 28,5% случаев) и гепатотоксичность (II степень в 7,1% случаев) при этом режиме была достоверно выше, чаще и дольше требовалось применение КСФ (2,5±1,29 суток в 28,6% случаев), а также использовано больше антибактериальных препаратов (42,8% случаев) и препаратов крови (1,29 доз).

Проанализировав токсичность альтернирующих курсов режимов «высокий риск+стандартная консолидация» (подгруппа IIIB) и «высокий риск+ВХТ»( подгруппа IIIC), можно сделать вывод, что при проведении вышеуказанных режимов преобладала гематологической токсичность III-IV степени, не смотря на присутствие которой сроки восстановления показателей крови не превышали 21 дня, что позволяет проводить данную схему лечения, не увеличивая интервалов между курсами. Следует отметить, что наиболее тяжелым был режим VAC на этапе индукции у больных IIIC группы (ВХТ), достоверно отличаясь по глубине нейтропении (IV степень в 84,3% курсов), тромбоцитопении (III-IV степень в 58,9% курсов),  а так же в проявлениях  геморрагического синдрома (33,6% курсов) и по присутствию фатальной токсичности в инфекционных осложнениях (3 случая), что потребовало большего количества антибактериальных (76,8% курсов), противовирусных (8,6% курсов), противогрибковых препаратов (15,7% курсов) и препаратов крови (4,64 дозы), а также более частого и долгого применения  КСФ (5,6±4,39 суток в 16,7% курсов). Негематологческая токсичность, представленная гепатотоксичностью, нефротоксичностью, гастроинтестинальной токсичностью в большинстве случаев не превышала II степени, существенно не оказывая влияния на исход лечения. При сравнительной оценке выявлено, что гепатотоксичность больше была выражена при проведении режима IE на этапе индукции у пациентов группы IIIB (9,5% курсов), а токсические гепатиты чаще встречались на стандартной консолидации (2 случая).  При проведении режима высокий риск+стандартная консолидация/VAC-стандарт-консолидация отмечен 1 случай фатальной кардиотоксичности. Нейротоксичность встречалась крайне редко, тяжелые формы представлены единичными случаями. Таким образом, наиболее грозными и трудно контролируемыми были инфекционные проявления гематологической токсичности, на фоне которых другие проявления как гематологической (тромбоцитопения, геморрагический синдром), так и негематологической токсичности (кардио и гепатотоксичность) приобретали фатальный характер. Применение адекватной сопроводительной терапии и тщательное мониторирование состояния пациентов, получающих интенсивную ПХТ позволяет избежать фатальной токсичности.

Нами проведен анализ ценности прогностических факторов, в качестве главного критерия использовался показатель БРВ (2- и 5-летняя и выживаемость при среднем сроке наблюдения) пациентов.

Оценка безрецидивной выживаемости произведена в зависимости от следующих факторов: пол, возраст, морфологический вариант опухоли, первичная локализация, объем внекостного компонента, патологический перелом, протяженность деструкции по длинным трубчатым костям, локализация опухоли в различных отделах длинной трубчатой кости, плеврит при поражении ребер, наличие операции в программе лечения, степень лечебного патоморфоза, локализация метастазов, стадия болезни. Анализ проведен в различных выборках пациентов: на всей исследуемой группе больных (n=534), на объединенных контрольной II и основной группах (n=341), на выборке разделенной в соответствии с исследуемыми группами (контрольные группы I и II и основная группа). Также проведен анализ вышеуказанных выборок с учетом разделения на стадии болезни.

Мы провели анализ результатов лечения и установили, что наиболее важным фактором прогноза была стадия болезни (р=0,00001).

На 5-летнюю выживаемость детей основной группы с локализованными ОССЮ достоверно (р<0,05) оказывали влияние следующие факторы: наличие операции в программе лечения (р=0,041), степень лечебного патоморфоза (р=0,012) и локализация первичной опухоли (р=0,046).

Необходимо отметить, что при анализе результатов лечения всей исследуемой группы больных с локализованными ОССЮ ребер (n=72) наличие плеврита достоверно оказывало влияние на 5-летнюю БРВ (р=0,045) однако данный фактор потерял прогностическую ценность при анализе по группам (т.е. с учетом различных программ лечения).

На 5-летнюю БРВ детей с диссеминированными ОССЮ достоверно влияют следующие факторы: наличие операции в программе лечения (р=0,016) и локализация метастазов (лучшая выживаемость наблюдается при изолированном поражении легких, р=0,031). Следует отметить, что при анализе результатов лечения всех детей с диссеминированными ОССЮ, включенных в исследование (n=104), а также при исключении детей с диссеминированными ОССЮ контрольной группы I (n=67) на БРВ оказывал влияние объем опухоли, однако, при анализе результатов лечения только детей основной группы данный фактор потерял прогностическую ценность.

На 5-летнюю БРВ всех детей с ОССЮ, включенных в исследование, также оказывали влияние такие факторы, как локализация опухоли при костных ОССЮ (фактор потерял прогностическое значение при анализе с  учетом стадии болезни), локализация опухоли (скелет или внескелетная) — прогностическую ценность данного фактора рассчитана только на всей исследуемой группе больных (n=534) , так как при анализе внутри групп и с учетом стадии болезни больных с внескелетной ОССЮ было недостаточно для проведения достоверных расчетов.

Также необходимо отметить влияние локализации опухоли в пораженной кости(диафиз или проксимальный отдел и т.д.) у больных контрольной группы I, однако, при анализе с учетом стадии болезни и интенсификации лечения данный фактор потерял свою прогностическую ценность.

Таким образом, применение новой риск-адаптированной программы лечения детей существенно повысило 5-летнюю БРВ при локализованных операбельных ОССЮ стандартного риска (с 49,7±9,5% до 75,1±8,1%), высокого риска (с 49,7±5% до 79,6±5,8%), неоперабельных ОССЮ (с 20±8% до 80±8,9%) и диссеминированных ОССЮ (с 4±3,9% до 54,7±10%), особенно при изолированном поражении легких (до 61,5±12,5%).

Анализ токсичности интенсивной ПХТ

Проанализировав токсичность альтернирующих курсов режимов «высокий риск+стандартная консолидация» и «высокий риск+ВХТ», можно сделать вывод, что при проведении вышеуказанных режимов преобладала гематологической токсичность III-IV степени, не смотря на присутствие которой сроки восстановления показателей крови не превышали 21 дня, что позволяет проводить данную схему лечения, не увеличивая интервалов между курсами. Следует отметить, что наиболее тяжелым был режим VAC на этапе индукции у больных IIIC группы (ВХТ), достоверно отличаясь по глубине нейтропении (IV степень в 84,3% курсов), тромбоцитопении (III-IV степень в 58,9% курсов),  а так же в проявлениях  геморрагического синдрома (33,6% курсов) и по присутствию фатальной токсичности в инфекционных осложнениях (3 случая), что потребовало большего количества антибактериальных (76,8% курсов), противовирусных (8,6% курсов), противогрибковых препаратов (15,7% курсов) и препаратов крови (4,64 дозы), а также более частого и долгого применения  КСФ (5,6±4,39 суток в 16,7% курсов). Негематологческая токсичность, представленная гепатотоксичностью, нефротоксичностью, гастроинтестинальной токсичностью в большинстве случаев не превышала II степени, существенно не оказывая влияния на исход лечения. При сравнительной оценке выявлено, что гепатотоксичность больше была выражена при проведении режима IE на этапе индукции у пациентов группы IIIB (9,5% курсов), а токсические гепатиты чаще встречались на стандартной консолидации (2 случая).  При проведении режима высокий риск+стандартная консолидация/VAC-стандарт-консолидация отмечен 1 случай фатальной кардиотоксичности. Нейротоксичность встречалась крайне редко, тяжелые формы представлены единичными случаями. Исходя из вышеизложенного, следует заметить, что наиболее грозными и трудно контролируемыми были инфекционные проявления гематологической токсичности, на фоне которых другие проявления как гематологической (тромбоцитопения, геморрагический синдром), так и негематологической токсичности (кардио и гепатотоксичность) приобретали фатальный характер.

Токсичность новой лечебной программы по нашему мнению, не является препятствием к проведению столь интенсивной ПХТ. Следует подчеркнуть, что фатальную токсичность можно существенно уменьшить путем строгого соблюдения тактики сопроводительной терапии и тщательного отбора пациентов для проведения интенсивной ПХТ. Частота вторых опухолей на момент анализа (1,2%) существенно меньше по сравнению с ростом выживаемости и не может служить причиной отказа от интенсификации ПХТ.

Метастазирование ОССЮ у детей

Успех в лечении детей, страдающих ОССЮ связан, прежде всего, с применением радикального комплексного риск-адаптированного подхода в терапии первичного очага, а так же интенсификацией режимов ПХТ. Изучение путей, сроков и закономерностей метастазирования представляет собой исключительно важную задачу педиатрической онкологии, позволяющую прогнозировать возможное появление метастазов и их локализацию по окончании специального лечения и  в значительно отдаленные сроки.

На рисунке 3 представлена продолжительность ремиссии в зависимости от стадии:

Рисунок 3

Медиана продолжительности ремиссии (месяцы) в зависимости от стадии:

Отмечается увеличение медианы продолжительности ремиссии у больных с локализованной стадией с 9,62 мес. в контрольной группе I  до 22,2 мес. в контрольной группе II и  35,87 мес. в контрольной группе III, у больных с диссеминированной стадией – с 4,41 мес. до 5, 49 мес. и 13,78 мес. соответственно. Таким образом, с интенсификацией ПХТ в составе комплексного лечения достоверно снизилась частота метастазирования с 85,5% в контрольной группе I до 23,5% в основной группе III, а так же увеличилась медиана продолжительности ремиссии с 7,7 мес. в контрольной группе I  до 28 мес в основной группе III. К прогностическим факторам, достоверно влияющим на характер метастазирования, следует относить: морфологическую форму опухоли (p=0,003) и локализацию первичного очага (p=0,021). Такие факторы, как пол и возраст на характер метастазирования не влияют. В 90% случаев метастазирование  при ОССЮ у детей происходит в срок от 6 мес. до 2 лет, следовательно, при оценке выживаемости детей, страдающих ОССЮ,  основное значение имеет 2-летняя БРВ, что не противоречит общим постулатам педиатрической онкологии.

ВЫВОДЫ

  1. Рациональной стратегией лечения детей с ОССЮ является многокомпонентная риск – адаптированная инновационная программа комплексного лечения, включающая: ПХТ с применением интенсивных альтернирующих курсов препаратами VAC и IE на этапе индукции, оперативное вмешательство (для операбельных опухолей), преимущественно органосохраняющего характера и лучевую терапию на этапе локального контроля, а так же этап консолидации  либо альтернирующими курсами ПХТ, либо в объеме ВХТ с трансплантацией аутологичных ПСК. Вышеуказанная индуктивная химиотерапия представляется более эффективной (для стандарного риска - ПЭ+ЧЭ=92,6%, для высокого риска+стандартная консолидация - ПЭ+ЧЭ=94,6%, для высокого риска+ВХТ - ПЭ+ЧЭ=95,8%) по сравнению со стандартной терапией в контрольной группе (для стандарного риска - ПЭ+ЧЭ=69,1%, для высокого риска - ПЭ+ЧЭ=66,5%) и вполне переносимой при адекватной сопроводительной терапии.
  2. Применение интенсивной программы  ПХТ на этапе индукции позволяет свести к минимуму количество калечащих операций – 5,6%, а так же увеличить число оперативных вмешательств в объеме эндопротезирования – с 5,9% в контрольной группе II до 27,0% в  основной группе III. Включение хирургического  этапа в объеме радикального удаления опухоли в программу комплексного лечения достоверно повышает выживаемость больных ОССЮ с 22,9% у неоперированных больных до 61,3% у оперированных пациентов (p=0,00001).
  3. Наиболее тяжело переносимым был режим VAC, по сравнению с режимом IE на этапе индукции у больных из группы высокого риска, достоверно отличаясь по глубине нейтропении (IV степень в 84,3% курсов vs 70,2%), тромбоцитопении (III-IV степень в 58,9% курсов vs 20,7%),  а так же в проявлениях  геморрагического синдрома (33,6% курсов vs 4,1) и по присутствию фатальной токсичности в инфекционных осложнениях (3 случая vs 1), что потребовало большего количества антибактериальных (76,8% курсов vs 37,2%), противовирусных (8,6% курсов vs 5,8%), противогрибковых препаратов (15,7% курсов vs 3,3%) и препаратов крови (4,64 дозы vs 2,26), а также более частого и долгого применения  КСФ (5,6±4,39 суток в 16,7% курсов vs 3,8±2,6 в 4,9%).
  4. Негематологческая токсичность, представленная гепатотоксичностью, нефротоксичностью, гастроинтестинальной токсичностью в большинстве случаев не превышала II степени, существенно не оказывая влияния на исход лечения. При сравнительной оценке выявлено, что гепатотоксичность больше была выражена при проведении режима IE на этапе индукции у пациентов группы IIIB (9,5% курсов).
  5. Применение разработанной рациональной стратегии программного лечения достоверно увеличило 5-летнюю безрецидивную выживаемость пациентов с ОССЮ с  39,6±3,6%  в контрольной группе II до 72,5±3,8% в основной группе III (p=0,0001).
  6. Для больных с локализованной стадией из группы стандартного риска 5 - летняя БРВ составила 49,7±9,5% в контрольной группе II и 75,1±8,1% в основной группе III (p=0,0083); для локализованных операбельных ОССЮ высокого риска в контрольной группе II и в основной группе III - 49,7±5,0% и 79,6±5,8%  соответственно (p=0,0003); 5 - летняя БРВ для локализованных неоперабельных ОССЮ высокого риска в контрольной группе II составила 20,0±8,0% и 80,0±8,9%  в основной группе III (p=0,0001).
  7. Безрецидивная 5-летняя выживаемость детей с локализованными ОССЮ основной группы III при поражении бедренной кости составила  41,6±13,4%, при поражении ребер — 71,4±10%, при поражении плоских костей таза — 81,2±9,7%, при поражении всех плоских костей – 87,9±7,0%, всех ДТК – 69,7%±7,0 (p<0,046).
  8. Безрецидивная 5-летняя выживаемость детей основной группы III с лечебным патоморфозом I-II степени составила 56,7±11,7%,  III степени — 63,6±13,2%, IV степени — 88,8±4,7% (p<0,012).
  9. Для больных с диссеминированной стадией 5 - летняя БРВ составила 4,0±3,9% в контрольной группе II, 54,7±10,0% в основной группе III (p=0,0001), в том числе 5-летняя БРВ детей с поражением легких - 61,5±12,5%, а при комбинированных метастазах — 41,6±15,6% (p<0,031).
  10. К факторам прогноза, достоверно влияющим на БРВ (p<0,05) следует относить: стадию болезни (p=0,0001), объем опухоли(p=0,0087), локализацию первичного очага (p=0,046), наличие операции в программе лечения (p=0,041), степень лекарственного патоморфоза (p=0,012), локализацию метастазов (p=0,031), программу лечения (p=0,0001).
  11. В 90% случаев метастазирование  при ОССЮ у детей происходит в срок от 6 мес. до 2 лет. Комбинированное метастазирование после окончания лечения наблюдалось наиболее часто  48,8% (n=150), изолированные метастазы в легкие отмечены в 26,3% (n=81), метастазы в кости наблюдались в 22,4% (n=69). При PNET метастазирование чаще происходит в кости (10,1%),  тогда как при саркоме Юинга  - легкие (12,6%), комбинированные метастазы встречаются одинаково часто – 48,0% и 47,9% случаев. К факторам, достоверно влияющим на характер метастазирования, следует относить: морфологическую форму опухоли (p=0,003) и локализацию первичного очага (p=0,021).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Для достижения высоких результатов лечения пациентов с ОССЮ  необходимо использование программ комплексного лечения, включающих ПХТ с применением альтернирующих курсов препаратами винкристин+адриамицин+циклофосфан и ифосфамид+этопозид на этапе индукции, органосохраняющее оперативное вмешательство и лучевую терапию в СОД=36,0 - 55,2 Гр. на этапе локального контроля, а так же этап консолидации  либо альтернирующими курсами с сокращением доз на 30%, либо в объеме ВХТ с трансплантацией аутологичных ПСК, собранных после II курса ПХТ, в зависимости от стадии заболевания, локализации опухоли и лекарственного патоморфоза.
  2. Следует рекомендовать выполнение органосохраняющего оперативного лечения при использовании программы интенсивной ПХТ, позволяющей свести к минимуму проведение калечащих операций у детей, что имеет большое значение с деонтологических и социальных позиций, существенно повышая качество жизни пациентов.
  3. Применение риск-адаптированной терапии позволяет повысить выживаемость детей с ОССЮ, а так же минимизировать осложнения за счет адекватного лекарственного воздействия на всех этапах лечения.
  4. Применение интенсивных химиотерапевтических программ возможно только при обеспечении адекватной сопроводительной терапии (активной антибактериальной, противовирусной, противогрибковой и корригирующей терапии, трансфузиологическом пособии, трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток периферической крови на этапе ВХТ) в клиниках, имеющих специализированные отделения для проведения интенсивных программ лечения.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Аспекты современного лечения остеогенной саркомы и саркомы Юинга у детей. Дурнов Л.А.,Пашков Ю.В., Иванова Н.М. //Вестник Онкологического Научного центра им. Н. Н. Блохина РАМН.- 1998.- № 1.-Москва.-С 18-22
  2. Высокодозная терапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у больных с саркомой Юинга из группы высокого риска. Долгополов И.С.,Стронгин Ю.С., Иванова Н.М., Петрович С.В.,Птушкина Е.А.,Равшанова Р.С.,Бояршинов В.К.,Алейникова О.В.,Менткевич Г.Л.//Детская онкология.- Москва,2003.- №  3. -С 26-32
  3. Злокачественные опу холи костей. Ю.В.Пашков, Н.М. Иванова / Лекции по детской онкологии.-  Глава в монографии под редакцией Л.А.Дурнова, Д.З.Зикиряходжаева, Х.К.Рофиева, Ю.В. Пашкова.- 1997.-Москва-Душанбе.-С. 191-211
  4. Злокачественные опухоли костей у детей. Н.М. Иванова, А.З. Дзампаев /Злокачественные опухоли костей. Руководство под редакцией М.Д. Алиева.- 2008.-М.: Издательская группа РОНЦ.-С.295-356
  5. Злокачественные опухоли у детей. Дурнов Л.А., Иванова Н.М./ Химиотерапия опухолевых заболеваний Краткое руководство под редакцией Н.И. Переводчиковой.- 2000.- Москва.-С 269-311.
  6. Злокачественные опухоли у детей. Дурнов Л.А., Иванова Н.М./Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний под редакцией Н.И. Переводчиковой, 2-е издание, дополненное и переработанное.- Практическая медицина.- Москва, 2005.-С. 507-548
  7. Злокачественные опухоли у детей. Л.А.Дурнов, Н.М. Иванова / Противоопухолевая химиотерапия.- Глава в справочнике под ред. Н.И.Переводчиковой.- 1996.-Москва.-С.146-173
  8. Злокачественные опухоли у детей. Л.А.Дурнов, Н.М. Иванова /Противоопухолевая терапия.- Справочник под редакцией проф.Н.И.Переводчиковой. - Издание второе, 1993.-Москва,"Медицина".-С.156-165
  9. Инновационные подходы к лечению детей со злокачественными опухолями опорно-двигательного аппарата. Иванова Н.М, Алиев М.Д., Шварова А.В., Дзампаев А.З., Менткевич Г.Л.// Вестник Российской Академии Медицинских Наук.- 2007.-№ 10, Издательство «Медицина», Москва.-С. 26 -32
  10. Интервенционная радиология в онкологии. Гранов А.М., Давыдов М.И., Таразов П.Г., Долгушин Б.И., Иванова Н.М и др. (коллектив авторов)/Научно-практическое издание под редакцией академика А.М. Гранова и академика М.И. Давыдова.- Санкт-Петербург, 2007,ФОЛИАНТ.-С.343
  11. Клиника, диагностика и  лечение саркомы Юинга ребер у детей. Н.М. Иванова, Ю.В.Пашков Н.В.Кочергина, И.В.Глеков, Н.А.Макрецов, //Вопросы онкологии.-1997.-№ 4, том 43.-Санкт-Петербург.-С 417-419
  12. Клиника, диагностика и лечение саркомы Юинга стандартного риска у детей. Иванова Н.М., Пашков Ю.В., Валентей Л.В., Поляков В.Г., Кошечкина Н.А., Матвеева И.Н., Глеков И.В., Нечушкина И.В., Бойченко Е.И./Методические рекомендации №15 Правительства Москвы Комитета Здравоохранения.- Москва 2002.- С1 - 20
  13. Костные саркомы у детей. Ю.В.Пашков, Н.М. Иванова, И.В.Глеков //Вопросы онкологии.- 1995.-№ 2,том 41.- Санкт-Петербург.-С75-78
  14. Лечение опухолей семейства саркомы Юинга (обзор литературы). Иванова Н.М.// Детская онкология».- Москва, 2006. № 2-3.-С. 25-33
  15. Лечение саркомы Юинга у детей. Н.М. Иванова//Российский онкологический журнал.- 1998.- №2.-Москва, издательство «Медицина».-С. 28-30
  16. Опухоли семейства саркомы Юинга Иванова Н.М./Онкология. Национальное руководство под редакцией В.И. Чиссова, М.И. Давыдова. -Москва, 2008.- Издательская группа «Гэотар-Медиа».-С.979-983.
  17. Опыт лечения злокачественных опухолей ребер у детей. А.В. Игошин,А.З. Дзампаев,А.В. Шварова,И.В. Глеков,Ю.Н. Соловьев,Н.А. Кошечкина, Н.М.Иванова, М.Д. Алиев // Детская онкология -  2007, № 1- Москва.- С 25-34
  18. Органосохранные операции у детей с костными опухолями. Пашков Ю.В., Иванова Н.М., Дзампаев А.З., Петросян А.С., Каюмов Р.М./ Проблемы клинической онкологии.- Сборник статей под редакцией Д.З Зикиряходжаева.- Москва - Душанбе, 2002.-С 52-55
  19. Органосохраняющее лечение – перспективное направление развития онкопедиатрии ХХ1 века. Дурнов Л.А., Шароев Т.А., Иванова Н.М.,Поляков В.Г.,  Лебедев В.И., Пашков Ю.В., Бондарь И.В., Белкина Б.М., Бойченко Е.И //Современная онкология.- 2001.-№1, том 3.-С 4-7
  20. Органосохраняющее лечение –приоритетное направление в комплексном лечении костных сарком у детей. Дурнов Л.А., Иванова Н.М., Пашков Ю.В.,Петросян А.С.,Дзампаев А.З.//Вестник РОНЦ им. Н.Н.БлохинаРАМН. (дополн.1), - Москва, 2003.-№ 2.-С. 6 – 10
  21. Органосохраняющее лечение –приоритетное направление в педиатрической онкологии. Дурнов Л.А.,Шароев Т..А.,Поляков В.Г.,Лебедев В.И.,Пашков Ю.В.//Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина.- Москва, 2001.-№ 3.-С 61-66
  22. Органосохраняющие операции при костных саркомах у детей. Иванова Н.М., Пашков Ю.В.,Петросян А.С., Дзампаев А.З., Каюмов Р.М //Детская хирургия.- Москва, 2001.- №5.-издательство «Медицина».-С9-11
  23. Особенности современной комлексной диагностики и лечения саркомы Юинга ребер у детей. Иванова Н.М., Пашков Ю.В., Кошечкина Н..А., Глеков И.В., Дзампаев А.З., Птушкина Е.А., Н.В.Кочергина./ Проблемы  клинической онкологии (посвящается 50 – летию профессора Зикиряходжаева Д.З.).- Сборник статей под редакцией Трапезникова Н.Н., Зикиряходжаева Д.З.- 1999, Москва-Душанбе.- С.139-140
  24. Предварительные результаты лечения солидных опухолей у детей с использованием нетрадиционного режима лучевой терапии. И.В.Глеков Н.А.Кошечкина, Н.М. Иванова // Вопросы онкологии.- 1997.- №4, том 43.- Санкт-Петербург.-С 443-444

протоколу ES-IPO-97. Иванова Н.М., Птушкина Е.А., Долгополов И.С., Дзампаев А.З., Лебедев В.И., Менткевич Г. Л.//Педиатрия.- 1999.- № 3.- Москва.-С38-44

  1. Разработка методов диагностики, показаний и противопоказаний для проведения органосохранного лечения злокачественных опухолей у детей. Лебедев В.И.,Поляков В.Г.,Пашков Ю. В.,Шароев Т..А.,Бондарь И.В.,Нечушкина И.В.,Валентей Л.В., Иванова Н.М., Бойченко Е.И.,Чернова Н.В./Методические рекомендации №8 Правительства  Москвы Комитета Здравоохранения.- Москва 2001.- С1 - 20
  2. Результаты проведения  протокола  ES-IPO-97 лечения детей с прогностически неблагоприятными формами саркомы Юинга. Птушкина Е.А., Иванова Н.М.,Долгополов И.С.,Ижогин Д.Г.,Петросян А.С., Глеков И.В., Дурнов Л.А.,Менткевич Г.Л.// Вестник Российской академии Медицинских наук.- 2000.- № 7.-Москва, «Медицина».-С 19-24
  3. Саркома Юинга высокого риска:оценка эффективности индуктивной фазы лечения по
  4. Саркома Юинга. Иванова Н.М./РЛС+. Энциклопедия клинической онкологии. Главный редактор акад. РАН и РАМН, проф. М.И. Давыдов.- Москва, ООО «РЛС-2004».-С. 744-749
  5. Саркома Юинга. Иванова Н.М.Клинические лекции по детской онкологии/под редакцией Л.А.Дурнова,  МИА, Москва, 2004.- С. 227-251.
  6. Саркома Юинга. Н.М Иванова/Детская онкология.-Учебник для студентов медицинских вузов под редакцией Л.А. Дурнова, Г.В. Голдобенко.- Москва, 2002.- «Медицина».-С381- 397
  7. Саркома Юинга. Н.М. Иванова./ Руководство по детской онкологии  под редакцией академика РАМН Л.А. Дурнова.-Москва, 2003.-издательство «Миклош».-С 410-420
  8. Современные возможности полихимиотерапии солидных злокачественных опухолей у детей. Дурнов Л.А.,Поляков В.Г., Иванова Н.М., Нечушкина И.В., Бойченко Е.И., Шароев Т.А., Чернова Н.В., Лебедев В.И., Пашков Ю.В.//Вестник Российской Академии Медицинских Наук.- Москва, 2001.- №9.-Медицина.-С 84-89
  9. Современные возможности полихимиотерапии солидных злокачественных опухолей у детей. Иванова Н.М.//Практикующий врач.-Москва, 2002.-№ 3.-С 43-47
  10. Современные медицинские технологии в онкопедиатрии: органосохраняющие лечение при злокачественных солидных опухолях. Дурнов Л.А., Голдобенко Г.В., Шароев Т.А., Поляков В.Г., Иванова Н.М., Казанцев А.П.//Казанский медицинский журнал.- г. Казань, 2000.-№4, том LХХХI.-С 249-254
  11. Современные подходы к лечению прогностически неблагоприятных форм саркомы Юинга у детей.Иванова Н.М.//Российский онкологический журнал.-Москва2002.- №3.-издательство «Медицина».-С19-23
  12. Стратегия и тактика комплексной  диагностики и лечения детей с опухолью Юинга высокой степени риска. Иванова Н.М., Птушкина Е.А., Долгополов И.С., Менткевич Г.Л., Петросян А.С., Равшанова Р.С., Дзампаев А.З., Соловьев Ю.Н., Кошечкина Н.А., Глеков И.В.//Детская онкология, приложение.- 2002.-С8-12
  13. Терапевтический патоморфоз опухоли Юинга. Н.А.Макрецов, А.Г.Перевощиков, В.Н.Богатырев, Б.Б.Тайлаков, Н.М. Иванова, Ю.Н.Соловьев//Архив патологии.-1997.-№ 4, том 59.- Москва. –С. 28-31
  14. «Any» doses of autologous PBSC can ameliorate hematological toxicity of sequential cyclic nonmyeloablative ICE/CCE chemotherapy (CT) in children with resistant solid tumors. M.Yankelevich, I. Dolgopolov, R. Ravshanova, L.Andreeva, N. Ivanova,G. Mentkevich //Med Ped Oncol.- 1999.- vol.33, 3:208 [abstr.P-54]
  15. Clinical trial results with HOLOXAN and mesna as performed at Russian Cancer in Moscow. Optimising the treatment based on clinical evidence in a big patient population. Mentkevich G.L.,Dolgopolov I.,Poliakov V.,Durnov L.,Siegel S.: Abstracts of the 36th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) - Oslo, 16 September, 2004.- P. 14
  16. Current chemotherapy protocols in high-grade bone and soft tissue sarcomas. Machak G, Ivanova N. Bokhian B,Aliev M.: Abstracts of the 30 Meeting of the Scandinavian Sarcoma Group 25 Years,  Jubilee - St. Petersburg, May 4-7, 2004.- P.12
  17. Imaging of  intraparavertebral tumors in children. N.A. Koshechkina,O.A. Kirillova,L.D. Volkova, N.M. Ivanova, M.D. Aliev. -Proceedings of the 19th Annual Meeting of Europen Musculo-Skeletal Oncology Society.- May 24-26, 2006.- Moscow, Russian Federation.- P.46
  18. Malignant tumors of the ribs in children. Ivanova N., Igoshin A., Dzampaev A., Koshechkina N.,Soloviev Y.,Aliev M. -Proceedings of the 14th International Simposium on Limb Salvage.- Septemder 11-14, 2007.- Hamburg, Germany.-P. 95
  19. O12 Ewing, sarcoma family turmors of the chest wall in childhood. Ivanova N.M,Igoshin A.V.,Dzampaev A.Z.,Shvarova A.V.,Glekov I.V., Soloviev  Y.N., Aliev M.D -Proceedings of the XXI Annual Meeting of Europen Musculo-Skeletal Oncology Society, E.M.S.O.S. 2008.// Ortopedia, Traumatologia, Rehabilitacja.- 2008.-Vol. 10, Supplement 1, ISSN 1509-3492.- Agencja Wydawnicza MEDSPORTPRESS. – P.21
  20. P 18 Early experience of using of non-invasive expandable endoprosthesis in Russia. Dzampaev A.Z.,Shvarova A.V., Igoshin A.V., Ivanova N.M, Aliev M.D.-Proceedings of the XXI Annual Meeting of Europen Musculo-Skeletal Oncology Society, E.M.S.O.S. 2008.// Ortopedia, Traumatologia, Rehabilitacja.- 2008.-Vol. 10, Supplement 1, ISSN 1509-3492.- Agencja Wydawnicza MEDSPORTPRESS. – P.55-56
  21. Pediatric malignant tumors of the rib: results of multimodality. N.M. Ivanova, A.V. Igoshin,A.Z. Dzampaev,A.V. Shvarova ,I.V.Glekov. -Proceedings of the 19th Annual Meeting of Europen Musculo-Skeletal Oncology Society.-May 24-26, 2006.- Moscow, Russian Federation.-P.33
  22. Preliminary results of high-risk Ewing’s sarcoma (ES) study: single-institution experience E.Ptushkina, I.Dolgopolov, L.Andreeva, M.Yankelevich, D.Mheidze, A.Petrosian, R Ravshanova, D.Ijoguin, V.Boyarshinov, V.Smirnov, L.Litvinova, S.Siegel, N. Ivanova,G.Mentkevich.//Med Ped Oncol, 1999.- vol.33, 3:281 [abstr.35].
  23. Role of spodylograhy in detection of changes in skeleton after treatment of intraparavertebral tumors. N.A. Koshechkina,O.A. Kirillova,L.D. Volkova,T.K. Panferova, N.M. Ivanova, M.D. Aliev -Proceedings of the 19th Annual Meeting of Europen Musculo-Skeletal Oncology Society.- May 24-26, 2006.- Moscow, Russian Federation.- P. 45-46
  24. The first experience of using expandable endoprosthesis in Russia. Aliev M.,Dzampaev A., Ivanova N. - Proceedings of the 14th International Simposium on Limb Salvage.- Septemder 11-14, 2007.- Hamburg, Germany.-P. 162-163
  25. The first experience of using expandable endoprothesis in Russia. A.Z. Dzampaev, N.M. Ivanova M.D. Aliev,S.A. Saravanan -Proceedings of the 19th Annual Meeting of Europen Musculo-Skeletal Oncology Society.-May 24-26, 2006.-Moscow, Russian Federation.- P.13-14
  26. Time distribute on of absorbed doses in radiation therapy of malignant tumors in children. I.V.Glekov, G.V.Goldobenko, N.M. Ivanova, Yu.V.Pashkov, V.P.Belova//Turish Journal of Oncology.- ХI Ulusal Kanser Kongresi.- 1995.-Cilt.10,Sayl.2.-P30
  27. Treatment of patients with high-risk Ewing’s sarcoma. A single-centre experience. Dolgopolov I., Ivanova N., Shvarova A.,Boyarshinov V., Petrosian A.,Igoshin A.,Pimenov R.,Yankelevich M.,Siegel S.,Mentkevich G.// Bone Marrow Transplantation.- Apr 2007.- Vol.39, supp.1,  S17 [abstr O173]
  28. Treatment resalts for patients with Ewing's sarcoma family tumor. Single-institution study. E.Ptushkina, N. Ivanova, I.Dolgopolov, V.Boyarshinov, D.Ijoguin, R Ravshanova, J. Pashkov, J. Glekov, G.Mentkevich //Med Ped Oncol.- 2000.- №3.-vol.35.-P. 309.- [abstr.354].
  29. Treatment results for patients with high-risk Ewing, s sarcoma family tumors. Single-institute experience. Ptushkina E.,Dolgopolov I., Ivanova N., Petrosian A.,Andreeva L.,Mheidze D., R Ravshanova, S.Siegel, G.Mentkevich //Bone marrow tr.- March 2001.- vol.27, Suppl. 1, S334 [abstr. P-810]
  30. Treatment results for patients with high-risk Ewing, sarcoma family turmor (HR ES). N.M. Ivanova, A.V.Shvarova, A.Z. Dzampaev,I.S. Dolgopolov,I.V.Glekov.,G.L.Mentkevich -Proceedings of the 19th Annual Meeting of Europen Musculo-Skeletal Oncology Society.- May 24-26, 2006.- Moscow, Russian Federation.- P. 30-31

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

БРВ – безрецидивная выживаемость

БСВ – бессобытийная выживаемость

БХАК – биохимический анализ крови

ВДП – верхние дыхательные пути

ВКК – внекостный компонент

ВОЗ – Всемирная Организация Здравоохранения

ВПВ – верхняя полая вена

ВСЮ – внескелетная саркома Юинга

ВХТ- высокодозная полихимиотерапия

Гр – Грей

ДГТ – дистанционная гамма-терапия

ДН – дыхательная недостаточность

ИГХ – иммуногистохимическое исследование

ИОЛТ – интраоперационная лучевая терапия

КМ – костный мозг

КОЛ – крупнопольное облучение легких

КПГ – клетки предшественники гемопоэза

КСФ – колониестимулирующий фактор

КСЮ – костная саркома Юинга

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

ЛП – лечебный патоморфоз

ЛПУ – лечебно-профилактическое учреждение

ЛТ – лучевая терапия

МРТ – магнитно-резонансная томография

НЭ – непосредственная эффективность

ОАК – общий анализ крови

ОВ – общая выживаемость

ОМЛ – острый миелобластный лейкоз

ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция

ОССЮ - опухоль семейства саркомы Юинга

ПБ – прогрессия болезни

ПНЭО – примитивная нейроэктодермальная опухоль

ПСК – периферические стволовые клетки

ПХТ – полихимиотерапия

ПЭ – полный эффект

ПЭТ – позитронно-эмиссионная терапия

РИИ – радиоизотопное исследование

РКТ – рентгеновская компьютерная томография

РОД – разовая очаговая доза

РФП – радиофармпрепарат

СБ – стабилизация болезни

СОД – суммарная очаговая доза

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

СЮ – саркома Юинга

ТТ – торакотомия

УЗВТ – ультразвуковая томография

ФДГ-18  – флюородезоксиглюкоза-18

ЦДК – цветное доплеровское картирование

ЧЭ – частичный эффект

ЩФ – щелочная фосфатаза

ЭКГ – электрокардиография

CCG – Children Cancer Group – детская группа по изучению рака

CESS – cooperative Ewing’s sarcoma study – кооперированное исследование по саркоме Юинга

COG – Children Oncology Group – детская онкологическая группа

EW – Ewing’s sarcoma – протокол по лечению саркомы Юинга (Франция)

FISH - флуоресцентная гибридизация in situ

IE – ifosfamide + etoposide – ифосфамид+ этопозид

IESS – intergroup Ewing’s sarcoma study – межгрупповое исследование по саркоме Юинга (США)

MSKCC – Memorial Sloan-Kettering Cancer Center – Центр исследования рака памяти Слоан-Кеттеринг (США)

POG – pediatric oncology group – детская онкологическая группа

pPNET – peripheral Primitive Neuroectodermal Tumor – периферическая примитивная нейроэктодермальная опухоль= ПНЭО

RT-PCR – цепная полимеразная реакция обратной транскрипции

SJCRH – St. Jude children research hospital – Детский исследовательский госпиталь Св. Иуды

VAC – Vincristine+ Doxorubicin+ Cyclophosphamide – винкристин+адриамицин+циклофосфан

Vs – versus - против

 






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.