WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

Невольских  Алексей  Алексеевич

Современные подходы к лечению больных резектабельным раком прямой кишки

14.01.12 онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2011

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (директор – академик А.Ф. Цыб).

Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Борис Александрович Бердов

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор Дарьялова Софья Львовна,

ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена»;

- доктор медицинских наук, профессор Шелыгин Юрий Анатольевич,

ФГУ «ГНЦ колопроктологии»;

- доктор медицинских наук, профессор Царьков Петр Владимирович, Российский научный центр хирургии им. академика Б.В. Петровского РАМН.

Ведущая организация

ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится __ марта 2011 г. в __ часов  на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена» по адресу: 125284, г. Москва, 2-ой Боткинский проезд, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена».

Автореферат разослан « ____ » _____________  2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор биологических наук Лариса Эдуардовна Завалишина

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Рак прямой кишки является одним из частых видов злокачественных новообразований человека. В России ежегодно выявляется около 23 тыс. новых случаев заболевания (5,2%), а показатель смертности достигает 16 тыс. случаев в год [Чиссов В.И. и др., 2009]. На протяжении последних 10 лет отмечается непрерывный рост заболеваемости раком прямой кишки. В 2002-2007 году она выросла на 10,0% у мужчин и на 4,8% у женщин и составила 14,3 и 8,7 случаев на 100000 населения соответственно.

Основным методом лечения рака прямой кишки является хирургический метод. Именно в этом направлении за последние два десятилетия были достигнуты наибольшие успехи. Широкое применение сшивающих аппаратов, улучшение хирургической техники, анестезиологического и медикаментозного сопровождения оперативных вмешательств позволило улучшить результаты хирургического лечения больных. Послеоперационная летальность снизилась до 1-2%, частота местных рецидивов – до 10-12%, а общая 5-летняя выживаемость в настоящее время составляет 59-65% [Сидоров Д.В. и др., 2010; Valentini V. et al., 2009]. Вместе с тем, у больных со II-III стадиями рака прямой кишки высокой остается частота местных рецидивов и отдаленного метастазирования. Если у больных с I стадией частота местных рецидивов в настоящее время не превышает 3%, то при II она достигает 11%, а при III – 20% и более [Phlman L. et al., 2007; Peeters K.C. et al., 2007; Visser O. et al., 2007]. Наивысшие показатели рецидивов регистрируются у больных с IIIC стадией, при которой они могут достигать 30% и более [Eriksen M.T. et al., 2007; Visser O. et al., 2007; Gunderson L.L. et al., 2008]. У 57-88% из них в ближайшие годы после операции выявляются отдаленные метастазы, а общая 5-летняя выживаемость в настоящее время не превышает 40%.

Таким образом, применение одного только хирургического лечения у неблагоприятной в прогностическом отношении категории больных, не позволяет рассчитывать на высокие отдаленные результаты. Причинами неудовлетворительных результатов лечения больных является отсутствие общепринятых критериев резектабельного рака прямой кишки и единого подхода к диагностике и лечению. Пути к улучшению отдаленных результатов непосредственно связаны с изучением особенностей местного распространения опухоли, анализом прогностических факторов с позиций накопленных научных знаний, технических достижений и практического опыта. Учитывая это, все более актуальным в последние годы становится совершенствование методов комбинированного лечения, основанных на сочетании лучевой терапии, химиотерапии и хирургического вмешательства.

Проведено большое количество нерандомизированных и 16 рандомизированных исследований, в которых хирургическое лечение сравнивали с результатами комбинированного лечения больных резектабельным раком прямой кишки. Во многих рандомизированных исследованиях было показано снижение частоты местных рецидивов у больных, получивших комбинированное лечение, однако лишь в одном  исследовании, проведенном в Швеции, было показано улучшение 5-летней выживаемости больных, получивших перед операцией лучевую терапию в дозе 25 Гр (48% и 58%; P<0,004).

В последние годы было проведено еще два многоцентовых рандомизированных исследования [Peeters K.C. et al., 2007; Sebag-Montefiore D. et al., 2009], показавших эффективность предоперационного режима облучения в снижении частоты местных рецидивов у больных резектабельным раком прямой кишки. Однако только в исследовании MRC CR07 [Sebag-Montefiore D. et al., 2009] было получено достоверное улучшение трехлетней безрецидивной выживаемости больных.

В настоящее время отношение к адъювантной лучевой терапии при резектабельном раке прямой кишки остается весьма противоречивым. Одни авторы, применяющие современные хирургические методики, рекомендуют при всех стадиях хирургическое лечение, считая показанием к предоперационному облучению только нерезектабельные опухоли [Heald R.J. et al., 1998; Shirouzu K. et al., 2004; Wibe A. et al., 2002]. Другие рекомендуют применять лучевую терапию у всех больных резектабельным раком прямой кишки независимо от стадии заболевания и применяемой техники хирургического лечения [Swedish Rectal Cancer Trial, 1997; Visser O. et al., 2007; Kusters M. et al., 2010]. По мнению третьих, поиск новых возможностей в улучшении отдаленных результатов лечения больных раком прямой кишки должен лежать на пути разумного сочетания хирургического, лучевого и лекарственного методов лечения [Hansen M.H. et al., 2007; Gunderson L.L. et al., 2008; Valentini V. et al., 2009]. Подобный дифференцированный подход к лечению больных возможен только при наличии четкого алгоритма диагностических и лечебных мероприятий, а также разработки эффективных и безопасных схем комбинированного лечения.

В МРНЦ накоплен большой опыт хирургического и комбинированного лечения больных резектабельным раком прямой кишки с предоперационной лучевой терапией. В клинике апробированы и активно применяются все современные хирургические методики. Большой объем клинического материала, значительный период наблюдения за больными позволяют изучить клинические особенности и дать объективную  характеристику комбинированному методу лечения больных резектабельным раком прямой кишки.

Цель исследования

Улучшить результаты комбинированного лечения больных резектабельным раком прямой кишки за счет совершенствования методики интенсивного предоперационного облучения и техники хирургического лечения.

Задачи исследования

  1. Изучить особенности интрамурального и экстрамурального распространения опухоли дистальнее ее макроскопических границ.
  2. Исследовать особенности латерального распространения опухоли и проанализировать его влияние на отдаленные результаты лечения больных.
  3. На основании изучения параметров распространения опухоли в дистальном и латеральном направлении оптимизировать технику экстрафасциального удаления прямой кишки и разработать показания к сфинктеросохраняющим оперативным вмешательствам для больных с опухолями различной локализации.
  4. Изучить частоту лимфогенного метастазирования, связанных с ним факторов и их влияние на выживаемость больных.
  5. Усовершенствовать методику интенсивного предоперационного  облучения больных резектабельным раком прямой кишки за счет изменения пространственно-временных параметров и суммарной дозы облучения.
  6. Изучить частоту лучевых реакций, особенности течения  раннего послеоперационного периода и характер послеоперационных осложнений.
  7. Изучить отдаленные результаты лечения и влияние на них различных клинико-морфологических факторов, и на этом основании разработать дифференцированный подход к лечению больных резектабельным раком прямой кишки.

Научная новизна

Исследование основано на результатах наблюдения за репрезентативной группой больных. Сформулировано определение резектабельного рака прямой кишки и разработаны методологические аспекты лечения этой категории больных. Показано прогностическое значение расстояния от опухоли до латерального края резекции и фактора множественности поражения лимфатических узлов,  на основании полученных данных сформулированы показания к предоперационной лучевой терапии. Продемонстрирована эффективность и безопасность сфинктеросохраняющих операций при среднеампулярной локализации опухолей.

Разработана новая эффективная схема комбинированного лечения больных резектабельным раком прямой кишки, основанная на сочетании предоперационного облучения опухоли и зон латерального лимфатического коллектора в СОД 25 Гр с дневным дроблением дозы и методики тотальной мезоректумэктомии. Применение ее привело к снижению частоты местных рецидивов с 13,7% до 4,9% и улучшению на 18,4% безрецидивной 5-летней выживаемости больных. Впервые продемонстрированы безопасность и эффективность  режима интенсивного  предоперационного облучения  в СОД 25 Гр с дневным дроблением дозы.

Практическая значимость

Разработана и внедрена в практику методика комбинированного лечения больных резектабельным раком прямой кишки, сочетающая интенсивное предоперационное облучение опухоли и зон латерального лимфатического коллектора в СОД 25 Гр с дневным дроблением дозы и хирургическое вмешательство с применением техники ТМЕ. Обоснована целесообразность применения предоперационного облучения у больных с высоким риском местного рецидива опухоли. Сформулированы показания к применению лучевой терапии у больных раком прямой кишки в зависимости от основных клинико-морфологических факторов. Ими являются III стадия рака прямой кишки и расстояние от опухоли до латерального края резекции 3 мм.

Комплексный подход к лечению больных резектабельным раком прямой кишки позволил улучшить непосредственные и отдаленные результаты, что дает возможность рекомендовать его для широкого применения в практическом здравоохранении. Полученные в диссертационной работе результаты могут быть быстро и без значительных материальных затрат внедрены в клиническую практику. Оценка вероятности развития местных рецидивов и отдаленного метастазирования позволяет объективно прогнозировать развитие заболевания и планировать тактику комбинированного лечения больных. Своевременная оценка прогноза предоставляет возможность выбора адекватного и наиболее безопасного объема неоадъювантной терапии, что является залогом улучшения результатов лечения больных, сокращения временных и финансовых затрат.

Внедрение в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую работу отделения лучевого и хирургического лечения заболеваний абдоминальной области МРНЦ. Полученные данные расширили показания к сфинктеросохраняющим оперативным вмешательствам у больных со среднеампулярной локализацией опухоли, позволили дифференцированно подходить к применению лучевой терапии, оптимизировать и индивидуализировать объем комбинированного лечения больных резектабельным раком прямой кишки.

Разработанная в рамках диссертационной работы методика комбинированного лечения успешно применяется в практике Калужского и Тверского областных онкологических диспансеров.

Основные положения, выносимые на защиту

  1. Комбинированное лечение резектабельного рака прямой кишки должно включать лучевую терапию методикой многопольного изоцентрического облучения в СОД 25 Гр с дневным дроблением дозы на опухоль и зоны латерального лимфатического коллектора в сочетании с оперативными вмешательствами с применением техники ТМЕ.
  2. Предоперационная лучевая терапия в СОД 25 Гр с дневным дроблением дозы легко воспроизводима, не влияет на сроки выполнения оперативных вмешательств, не увеличивает частоту послеоперационных осложнений и летальность больных; может быть успешно завершена у 98,6% больных. Характер послеоперационных осложнений при хирургическом лечении не отличается от комбинированного.
  3. Усовершенствованная методика комбинированного лечения улучшает непосредственные результаты лечения, снижает частоту местных рецидивов, увеличивает общую и безрецидивную выживаемость больных резектабельным раком прямой кишки.
  4. Показанием к применению предоперационной лучевой терапии при раке прямой кишки является наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах и/или расстояние от опухоли до латерального края резекции 3мм.
  5. Лучевая терапия не показана больным раком прямой кишки с I стадией и больным со II стадией в тех случаях, когда расстояние от опухоли до латерального края резекции составляет >3 мм. Адекватным объемом лечения у этих больных является оперативное вмешательство, выполняемое с соблюдением принципов ТМЕ.
  6. При выполнении сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств у больных I-II стадией с локализацией опухоли в среднеампулярном и нижнеампулярном отделах допустимо сокращение дистальной границы резекции кишки до 1 см, при  III стадии –  до 2 см.
  7. Передняя резекция прямой кишки в сочетании с предоперационным облучением в СОД 25 Гр с дневным дроблением дозы является безопасной с онкологических позиций операцией и возможна у 87% больных резектабельным раком среднеампулярного отдела (5,1-10,0 см от анального края) прямой кишки.

Доклады и публикации по теме диссертационной работы

Результаты исследования представлены в 34 печатных работах, из которых 10 работ – статьи в периодических журналах, входящих в список журналов, рекомендуемых ВАК для публикации материалов докторских диссертаций.

Основные разделы диссертации доложены и обсуждены на:

- III всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (МНИОИ им. П.А. Герцена МЗ РФ, г. Москва, 2001г.);

- Всероссийской научной конференции «Современные технологии в клинической медицине», посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ, (г. Санкт-Петербург, 2003г.);

- Научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований» (РНЦРР МЗ РФ, г. Москва, 2003г.);

- Региональной  научно-практической  конференции «Актуальные проблемы колопроктологии» (г. Калуга, 2004г.);

- 6-ой научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы колопроктологии», посвященной 40-летию ГНЦ колопроктологии, (г. Москва, 2005г.);

-  VI-ом Всероссийском съезде онкологов (г. Ростов-на-Дону, 2005г.);

-  Невском радиологическом форуме (г. Санкт-Петербург, 2007г.);

- Симпозиуме «Современные  тенденции в лечении распространенного колоректального рака» (г. Москва, 2008г.);

- Конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований» (г. Обнинск, 2008 г.);

-  I международном конгрессе по онкохирургии (г. Краснодар, 2008 г.);

-  5  съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Ташкент, 2008 г.);

- I  международной  конференции  по  торакоабдоминальной  хирургии (Москва, 2008г.);

- на всероссийском форуме «Пироговская хирургическая неделя» (Санкт-Петербург, 2010 г.).

Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции клинического радиологического сектора МРНЦ РАМН 21.05.2010 г. (протокол № 4) и на заседании межотделенческой конференции ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена Росмедтехнологий» 21 сентября 2010 г. (протокол № 9).

Объем и структура диссертационной работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы», 3 глав собственных исследований («Особенности местного распространения и метастазирования рака прямой кишки», «Непосредственные результаты» и «Отдаленные результаты»), главы «Обсуждение», выводов и указателя литературы. Работа изложена на 216 страницах, иллюстрирована 44 таблицами и 32 рисунками. Список литературы содержит 283 источника, в том числе отечественных – 57 и зарубежных –  226.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы

Диссертационная работа основана на результатах обследования и лечения 374 больных резектабельным раком прямой кишки, которым в клинике МРНЦ в период 1986-2009 годов было проведено хирургическое или комбинированное лечение. Под резектабельным раком понимали мобильную или ограниченно мобильную опухоль прямой кишки, при которой, по данным МРТ или СКТ, отсутствуют признаки инвазии в смежные органы за исключением вовлечения в опухолевый процесс задней стенки влагалища. Критериями включения больных в исследование были наличие у больных аденокарциномы прямой кишки, локализация опухоли на расстоянии 0-15 см от анального края и отсутствие признаков отдаленного метастазирования.

В процессе исследования были изучены клинико-морфологические характеристики больных, закономерности местного распространения опухоли, проведен  сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения больных резектабельным раком прямой кишки. Все расчеты, в том числе описательную часть анализа, проводили с использованием статистического пакета SPSS, версия 17 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Одномерный статистический анализ выполняли с помощью таблиц сопряжения с использованием теста ранговой корреляции Спирмана и точного критерия Фишера. Для количественных переменных применяли U-тест Манна-Уитни (для сравнения 2 групп) или метод Краскела-Уоллиса (для сравнения 3 групп). Анализ выживаемости больных производили методом Каплана-Мейера, для сравнения кривых выживаемости использовали логарифмический ранговый критерий. Все статистические расчеты проводили с оценкой границ 95%-ных доверительных интервалов. Различия считали достоверными, если величина P была меньше 0,05. Многомерный анализ влияния факторов на выживаемость проводили с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. Различия признавали достоверными при P<0,05 и не включении значения 1,0 в диапазон 95% доверительных интервалов соотношения рисков HR.

Больные в зависимости от техники хирургического лечения и его сочетания с лучевой терапией были разделены на четыре группы (рис. 1). При лечении 198 больных были выполнены оперативные вмешательства с применением традиционной техники хирургического лечения, являвшейся стандартом в клинике МРНЦ до 1999 года. У 53 из них было проведено хирургическое лечение (группа I), у остальных 145 больных операции предшествовало лучевая терапия в режиме динамического фракционирования в СОД 15,6 Гр (группа II). У 176 больных, проходивших в период с сентября 1999 года по 2009 год, была применена методика тотальной мезоректумэктомии (ТМЕ). При этом только хирургическое лечение было проведено 34 больным (группа III), тогда как у 142 больных операции предшествовала лучевая терапия в дозе 25 Гр с дневным дроблением дозы (группа IV).

Рисунок 1. Схема деления больных на группы

Исходя из задач, поставленных в диссертационной работе, наибольший интерес представлял сравнительный анализ результатов лечения больных I и III (хирургическое лечение), II и IV (комбинированное лечение) групп, а также III и IV групп (ТМЕ в сочетании с лучевой терапией и ТМЕ без нее). 

При сравнительной характеристике больных, получивших хирургическое лечение, достоверных различий ни по одному из факторов выявлено не было. Медиана возраста составила в I группе 58 лет (26-78) в III группе – 64 года (27-88). Медиана расстояния от анального края до нижнего полюса опухоли была одинаковой и составила 9 см (0-15). У 92,6% больных I группы и 88,2% больных III группы имелись высоко- или умереннодифференцированные опухоли (P=0,706). При определении стадии заболевания была использована классификация TNM (6 пересмотр), предложенная Американским объединенным комитетом по изучению рака (AJCC) в 2002 году. Достоверных различий по стадии заболевания выявлено не было. Преобладали больные со II-III стадией. У большинства из них имелась инвазия опухоли в жировую клетчатку (50,9% и 58,8%; P=0,514). У 4 больных I группы и 5 больных III группы было установлено прорастание опухолью брюшины (2 и 3 случая соответственно) или задней стенки влагалища (2 и 2 случая соответственно). При инвазии опухоли во влагалище у всех больных была выполнена его резекция в пределах здоровых тканей.

Сравнение больных II и IV группы также не показало значимых различий. Соотношение мужчин и женщин в обеих группах было практически одинаковым (1,1:1). Медиана возраста больных составила во II группе 57 (31-77) лет, в  IV группе – 62 (29-81) года. Медиана расстояния от анального края до нижнего полюса опухоли составила 7,0 (0-15) см и 8,0 (0-15) см соответственно. В обеих группах преобладали больные с III стадией заболевания. У 60,0% больных II и 65,5% больных IV группы (P=0,393) имелась инвазия опухоли в жировую клетчатку. У 3 больных II группы и 8 больных IV группы было прорастание  опухолью брюшины (1 и 5 соответственно; P=0,118) или задней стенки влагалища (2 и 3 соответственно; P=0,682). У 88,2% и 88,0% больных отмечались  высоко- или умереннодифференцированные опухоли (P=0,572).

При сравнении по основным параметрам (пол, возраст, стадия заболевания, степень дифференцировки и локализация опухоли) больных, у которых было проведено хирургическое и комбинированное лечение с применением техники ТМЕ (III и IV группы) достоверных различий также не было выявлено. Таким образом, сформированные группы больных, оказались сопоставимыми по основным клиническим и морфологическим факторам, что позволило провести объективный сравнительный анализ.

Клиническое обследование больного, включало общий и биохимический анализы крови, пальцевое исследование и ректоскопию для оценки всех возможных параметров первичной опухоли, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Для уточнения местной распространенности процесса и стадии заболевания применяли компьютерную томографию (КТ) органов малого таза. Она была выполнена у 60,4% больных I, 75,9% – II, 79,4% – III и 83,8% больных IV группы. Достоверных различий между I-III (P=0,099) и II-IV (P=0,107) группами выявлено не было. Уточняющим методом диагностики была трансректальная эндосонография. Различий по частоте применения этого метода у больных I и III (P=1,000) и II и IV (P=0,098) групп также выявлено не было. Для исключения синхронной патологии толстой кишки применяли ирригоскопию и колоноскопию.

Методики лучевой терапии

При лечении 145 больных II группы применяли методику динамического фракционирования. Суммарную очаговую дозу 15,6 Гр подводили в течение 3 дней. В первый день применяли две фракции по 4 Гр с интервалом 4-6 часов, во второй – две фракции по 2,8 Гр с тем же интервалом и в третий день – одну фракцию 2 Гр. Оперативное вмешательство выполняли в течение суток после завершения лучевой терапии. В пересчете на ВДФ доза лучевой терапии составляла 36 ед. и соответствовала 22 Гр классического фракционирования.

Облучение проводили на гамма-терапевтических установках «Рокус», применяя при этом методику ротационного облучения с углом ротации от 180 до 240. Центром ротации являлся центр опухоли. Верхняя и нижняя границы полей облучения проходили на 3-4 см выше и ниже видимого края опухоли. Длина полей колебалась от 6 до 14 см, ширина – от 6 до 10 см. Передняя граница у женщин была ограничена ректовагинальной перегородкой, у мужчин – предстательной железой; задняя – передней поверхностью крестца; боковые - на 1-2 см латеральнее наружного контура прямой кишки.

При такой конфигурации полей в объем облучаемых тканей попадала только сама опухоль и в незначительной степени лимфатические узлы окружающей параректальной клетчатки. Исходя из этого, нами была усовершенствована методика лучевой терапии резектабельного рака прямой кишки. Во-первых, были расширены границы полей облучения таким образом, чтобы в зону 90%-ной изодозы попадали все основные лимфатические коллекторы, во-вторых, доза лучевой терапии была увеличена до 25 Гр, в-третьих, вместо методики ротации на гамма-терапевтических установках стали применять методику четырехпольного изоцентрического облучения на линейных ускорителях, что позволило снизить лучевую нагрузку на окружающие органы и ткани, в-четвертых, для большего снижения нагрузки на нормальные органы и ткани дневную дозу 5 Гр разделили на две фракции по 2,5 Гр, подводимые с интервалом 4-6 часов.

С 1999 года интенсивное предоперационное облучение проводили на линейном ускорителе FILIPS SL-20 или FILIPS SL-75 методикой четырехпольного изоцентрического облучения. Суммарная очаговая доза, рассчитанная на пересечении центральных лучей (в точке ICRU), составляла  25 Гр (50 ед. ВДФ, 32 Гр классического фракционирования). Облучение проводили с понедельника по пятницу в течение 5 дней, а оперативное вмешательство выполняли через 4-7 дней после окончания лучевой терапии. Дневную дозу 5 Гр подводили фракциями по 2,5 Гр дважды в день с 4-6 часов. У 15 больных облучение проводили на аппарате «РОКУС» методикой четырехпольного изоцентрического облучения. При этом были соблюдены все принципиальные моменты методики, описанные выше.

Топометрическую подготовку осуществляли общепринятым способом с применением КТ и симулятора. Разметку полей облучения начинали с определения границ опухоли во время компьютерной томографии в положении лечебной укладки больного, лежа на животе. Обязательным условием являлось наличие у радиолога компьютерной томограммы и скан-срезов с полным контуром тела больного на разных уровнях. Для нанесения меток на кожу пациента использовали симулятор. При этом обязательно контрастировали ампулу прямой кишки бариевой взвесью. Далее «срез» тела на уровне центра пересечения полей при помощи дигитайзера переносили на дисплей компьютерной планирующей системы. Расчет производили в точке дозирования ICRU пересечения центральных лучей. Конфигурацию полей облучения определяли в соответствии со следующими положениями.

Переднезадние поля

Нижняя граница полей при опухолях нижнеампулярного отдела прямой кишки включала анальный канал и перианальную область. При опухолях средне- и верхнеампулярного отделов нижняя граница полей располагалась на расстоянии 5 см от дистального полюса опухоли. Верхней границей полей при локализации опухоли в верхне- и среднеампулярном отделах являлся уровень IV поясничного позвонка. При нижнеампулярном раке верхняя граница располагалась на уровне V поясничного или I крестцового позвонков. Латеральная граница полей (ширина переднезаднего поля) проходила на 1 см кнаружи от внутреннего края костей таза.

Латеральные поля

Нижние и верхние границы полей располагались на том же уровне, как и при формировании переднезадних полей. Задняя граница включала внутренний

край крестцовой кости. Передней границей являлся внутренний край лонной кости. При этом передняя граница боковых полей располагалась на расстоянии не менее 2см от передней границы опухоли. Заднюю границу боковых полей располагали таким образом, чтобы она проходила на 2,5 см кпереди от мыса крестца, а переднюю границу – по внутреннему краю лобкового симфиза. В этом случае в зону 95% изодозы входила не только первичная опухоль, но и все основные лимфатические коллекторы, такие как: параректальные, пресакральные, внутренние подвздошные лимфатические узлы, а также лимфоузлы, расположенные вдоль дистальной части общей подвздошной артерии и в обтураторной ямке (рис. 2).

Рисунок 2. Дозное распределение при интенсивном предоперационном облучении в СОД 25 Гр с дневным дроблением дозы.

Методики хирургического лечения

Хирургическое лечение больных I и II группы выполняли с применением традиционной техники, считавшейся стандартом хирургического лечения больных раком прямой кишки в клинике МРНЦ до 1999 года, при котором выделение кишки по задней полуокружности выполнялось ручным методом.

При выполнении оперативного вмешательства с применением техники ТМЕ мобилизацию прямой кишки начинали с линейного разреза брюшины левее корня брыжейки сигмовидной кишки. При этом дифференцировали и сохраняли  элементы парааортального нервного сплетения. После перевязки нижней брыжеечной артерии в основании или ниже отхождения левой ободочной артерии и нижней брыжеечной вены ниже связки Трейца, выполняли мобилизацию прямой кишки. Диссекцию выполняли острым путем в пределах межфасциального пространства между листками париетальной и висцеральной фасции таза с применением электрокоагуляции в режиме «спрея» или «резания». Кровотечение из средних прямокишечных сосудов останавливали электрокоагуляцией. Максимальное внимание уделяли сохранению собственной фасции прямой кишки и элементов тазовой вегетативной нервной системы (подчревных нервов и нижних подчревных сплетений). При высоких опухолях выполняли удаление параректальной клетчатки на расстоянии не менее 5 см от опухоли. При локализации процесса в нижнеампулярном отделе удаляли всю жировую клетчатку ниже опухоли. Достаточным расстоянием от нижнего края опухоли до линии пересечения стенки кишки считали 2 см, при низких опухолях – 1 см кишки. При невозможности соблюдения адекватной дистальной границы резекции выполняли экстирпацию прямой кишки.

Результаты исследования

Особенности местного роста и метастазирования опухоли

В рамках диссертационной работы у больных, оперированных с применением техники ТМЕ, были изучены особенности дистального и латерального распространения опухоли. Под дистальным распространением опухоли понимали все случаи, когда при микроскопическом исследовании выявляли элементы опухоли дистальнее ее макроскопически видимого края. Выделяли интрамуральное распространение, ограниченное стенкой кишки, и экстрамуральное распространение, при котором метастазы в лимфатических узлах или депозиты обнаруживали в жировой клетчатке дистальнее нижнего полюса опухоли.

Дистальное распространение опухоли

Дистальное распространение опухоли было изучено у 37 больных. Преобладали мужчины (1,3:1), медиана возраста составила 62 года (21-85). Медиана расстояния от нижнего полюса опухоли до анального края составила  8 см (2-15). У 26 (70,3%) больных выполнена передняя резекция прямой кишки, у 9 (24,3%) больных – экстирпация, у 2 (5,4%) – операция Гартмана и брюшно-анальная резекция. У большинства больных (70,2%) была III стадия заболевания. Метастатическое поражение 1-3 лимфатических узлов было установлено у 9 (24,3%) больных, а 4 и более – у 17 (45,9%) больных. Депозиты опухоли в жировой клетчатке на уровне опухоли были выявлены у 24 из 37 (64,8%) больных.

       При исследовании удаленного препарата кишку вскрывали продольным разрезом по противоопухолевому краю и фиксировали к доске в расправленном виде, после чего погружали в 10% нейтральный раствор формалина на 48 часов. Далее исследовали препарат в продольном направлении, для чего выполняли срезы с интервалом 4 мм, включающие опухоль, стенку кишки и прилежащие ткани. Для микроскопического исследования брали 3-5 срезов, каждый из которых делили на кусочки, укладывали в гистологические кассеты с маркировкой каждого образца и проводили их изучение по стандартной гистологической методике. Во всех случаях, когда выявляли опухолевое распространение в стенке кишки или экстрамуральное дистальное распространение, измеряли точное расстояние от нижнего полюса опухоли до уровня, на котором располагались эти изменения.

Длина участка кишки ниже опухоли, доступного для гистологического исследования, колебалась от 0,8 до 7,0 см (медиана - 2,5).  В 2 случаях (5,4%) длина кишечной стенки ниже опухоли была менее 1 см. В 8 (21,6%) исследованных препаратах расстояние от опухоли до линии резекции было 2 см. Ни в одном случае при микроскопическом исследовании не было выявлено признаков опухоли в дистальном крае резекции.

Дистальное интрамуральное распространение опухоли было выявлено у 78,4% больных. Медиана расстояния от макроскопически видимого края опухоли до определяемых микроскопически комплексов опухолевых клеток в стенке кишки составила 3,0 мм (0-19). В 43,3% случаев опухолевые клетки были обнаружены на расстоянии 1-5 мм. У 35,1% больных дистальное распространение опухоли превысило 5 мм. Распространение более чем на 10 мм от макроскопически видимых границ опухоли было отмечено лишь у двух больных, что составило 5,4% всех случаев. Ни в одном случае мы не наблюдали признаков опухолевого поражения стенки кишки на расстоянии более 20 мм от нижнего полюса опухоли.

Дистальное экстрамуральное распространение опухоли было выявлено в 6 из 37 препаратов (16,2%). В 5,4% случаев было выявлено поражение лимфатических узлов ниже опухоли, в 8,1% случаев – депозиты и в 2,7% случаев – сочетание депозитов с метастатическим поражением лимфатических узлов. Медиана расстояния от нижнего полюса опухоли до изменений в мезоректуме составила 7 мм  (5-17 мм). Выраженное дистальное экстрамуральное распространение было выявлено в двух случаях. В  одном из них множественные депозиты в виде очагов периневральной инвазии располагались на расстоянии до 17 мм от нижнего полюса опухоли. В другом случае депозиты в виде очагов с неровными контурами располагались на расстоянии до 15 мм от нижнего полюса опухоли.

Во всех случаях дистальное экстрамуральное распространение наблюдалось у больных с множественными (4) метастазами в лимфатические узлы на уровне и выше опухоли (6 из 17 больных – 35,3%). Мы не выявили ни одного случая дистального экстрамурального распространения опухоли у больных с отсутствием метастатического поражения лимфатических узлов параректальной клетчатки или с единичным их поражением (от 1 до 3 лимфатических узлов) (OR 0,66 [95% ДИ 0,48-0,92]; P=0,007).

Полученные данные позволяют говорить о том, что, несмотря на то, что в целом дистальное распространение опухоли является частым явлением при резектабельном раке прямой кишки, диссеминация опухолевых клеток ниже 10 мм от ее макроскопически видимого нижнего полюса встречается редко. В совокупности экстрамуральное и интрамуральное распространение дистальнее 10 мм от опухоли было отмечено у 4 (10,8%) больных. У всех была III стадия заболевания. Таким образом, частота распространения опухоли  дистальнее  10 мм ее макроскопического края при III стадии составила 15,4%. Ни в одном случае у больных с I-II стадией мы не наблюдали распространения опухоли дистальнее 10 мм.

Латеральное распространение опухоли

У 73 больных резектабельным раком прямой кишки было исследовано распространение опухоли в латеральном направлении. Отмечалось незначительное преобладание мужчин (1,3:1). Медиана возраста больных составила 65 лет (27-85). Основным видом оперативных вмешательств была передняя резекция прямой кишки, выполненная у 57 (78,1%) больных. Медиана расстояния от нижнего полюса опухоли до анального края составила 9,0 см  (0-15). Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов выявлено у 53,4% больных. У 84,9% больных имелась инвазия опухоли за пределы мышечного слоя стенки кишки. При этом у 6 больных была установлена T4 категория в соответствии с классификацией pTNM: у 3 из них имелась инвазия опухолью брюшины, у 2 – задней стенки влагалища и у 1 больной – инвазия задней стенки влагалища и брюшины.

При исследовании удаленного препарата прямой кишки с опухолью после фиксации его в формалине выполняли серию срезов в поперечном направлении с интервалом 4 мм, включающих опухоль, стенку кишки и прилежащие ткани. Каждый срез оценивали макроскопически и делили на кусочки по размеру гистологических кассет, после чего проводили их микроскопическое исследование по стандартной методике. В процессе микроскопического исследования измеряли минимальное расстояние от опухоли или отдельных ее элементов в окружающей опухоль жировой клетчатке до латеральной границы резекции. «Положительным» считали значение 1 мм (рис. 3).

Рисунок 3. Примеры «положительного» латерального края резекции при микроскопическом исследовании: а – опухоль расположена на расстоянии  <1 мм от циркулярной границы резекции и отграничена от нее тонкой прослойкой соединительной ткани; б – депозит опухоли расположен непосредственно по латеральной линии резекции (обозначен стрелкой).

Расстояние от опухоли до латеральной линии резекции варьировало в пределах 0-17 мм (медиана – 5). У 7 больных (9,6%) латеральный край резекции был расценен как «положительный». При этом наличие опухоли в латеральном крае резекции (0 мм), было определено только у одной больной. В остальных 6 случаях расстояние от опухоли до линии резекции составило: 0,5 мм – у одного больного, 0,6 мм – у двух больных, 0,8 мм – у одного больного и 1 мм – у двух больных. При медиане наблюдения 27 месяцев (13-63) ни у кого из них не было выявлено местных рецидивов, тогда как отдаленные метастазы диагностированы у 5 больных (71,4%). Четверо больных умерли от метастазов на сроках 14, 20 и 27 и 63 месяцев после операции, а одна больная жива с метастазами, выявленными на сроке 13 месяцев после операции. Двое больных живы без признаков рецидива и  метастазов, период наблюдения у них составил 30 и 35 месяцев.

У 20 больных (27,4%) значение латерального края резекции было менее  3,0 мм (табл. 1).

Таблица 1. Влияние значения латерального края резекции на частоту местных рецидивов и метастазов

Латеральный край, мм

Число больных

Местные рецидивы

Рецидивы

и метастазы

Отдаленные метастазы

0-1,0

7

-

-

5

2,1-3,0

13

-

2

3

3,1-10,0

39

-

1

3

> 10,1

14

-

-

-

Итого

73

-

3 (4,1%)

11 (15,1%)

При медиане наблюдения 34 месяца (13-75) местный рецидив в сочетании с отдаленным метастазированием был установлен у двух больных, и в 8 случаях были выявлены отдаленные метастазы. Медиана наблюдения в группе больных со значением латерального края более 3 мм составила 30 месяцев (1-124). Рецидив заболевания в сочетании с отдаленным метастазированием был выявлен у одного больного, а изолированные отдаленные метастазы – у 3 больных.

Таким образом, частота местных рецидивов составила 10,0% при значении латерального края резекции 3 мм и 1,9% при латеральном крае более >3 мм (OR 0,92 [95% ДИ 0,79-1,07]; P=0,180). Отдаленные метастазы были установлены у 50,0% и 7,5% больных соответственно (OR 0,52 [95% ДИ 0,35-0,84]; P<0,001). При этом достоверные различия были получены как по показателю общей (57,7±13,0% и 87,3±6,1% соответственно; P=0,010), так и показателю безрецидивной выживаемости (49,5±11,3% и 91,7±4,0% соответственно; P<0,001) больных.

Полученные данные позволяют говорить о том, что значение латерального края 3 мм является неблагоприятным прогностическим фактором, влияющим на частоту отдаленного метастазирования и выживаемость больных.

Непосредственные результаты лечения

Анализ непосредственных результатов лечения проводили по частоте лучевых реакций, видам оперативных вмешательств, частоте интра- и послеоперационных осложнений, длительности послеоперационного периода и летальности больных.

Лучевые реакции

Для оценки лучевых реакций, использовали шкалу, предложенную американской онкологической радиологической группой (RTOG) и Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC) [Cox J.D. et al., 1995]. Мы не отмечали лучевых реакций у больных, получавших предоперационное облучение в режиме динамического фракционирования. Возможной причиной этого был тот факт, что оперативное вмешательство выполняли в течение первых суток после окончания лучевой терапии и лучевые реакции просто не успевали проявиться. Другим объяснением может служить небольшая доза облучения (15,6 Гр, 22 Гр классического фракционирования), а также небольшой объем облучаемых тканей. Во всех случаях лучевую терапию в режиме динамического фракционирования завершали согласно плану лечения.

Лучевая терапия в СОД 25 Гр с дневным дроблением дозы сопровождалась развитием ранних лучевых реакций у 23 больных (16,2%) и лучевых реакций III-IV степени у 6 (4,2%) больных. Все лучевые реакции были разделены нами на 4 типа: неврологические (лучевой неврит), гематологические (нейтропения), гастроэнтерологические и реакции со стороны дистальных отделов желудочно-кишечного тракта. Лучевые реакции одного типа были зарегистрированы у 20 больных, двух типов – у 3 больных. Чаще других отмечали неврологические реакции (12 больных, 8,4%), проявлявшиеся симметричными тянущими болями по ходу седалищного нерва. Явления лучевого неврита купировались после окончания лучевой терапии и не наблюдались в послеоперационном периоде. В двух случаях они послужили причиной прерывания лучевой терапии на дозе  20 Гр. У 6 (4,2%) больных была отмечена бессимптомная нейтропения, не требующая лечения. С такой же частотой встречались лучевые реакции со стороны дистальных отделов желудочно-кишечного тракта (диарея, ректит). Реже всего возникали гастроэнтерологические реакции (2 больных, 1,4%). Лучевая терапия была завершена согласно схеме лечения у 98,6% больных.

Было отмечено, что общее число лучевых реакций было выше у больных после гамма-терапии по сравнению с больными, у которых лучевую терапию проводили на линейных ускорителях (OR 3,0 [95% ДИ 1,4-6,4]; P=0,018). Подобные различия были получены главным образом за счет гематологических реакций: нейтропения различной степени выраженности возникала намного чаще у больных, облучавшихся на аппарате «РОКУС»  (OR 42,3 [95% ДИ 5,3-338,6]; P<0,001). По другим видам лучевых реакций достоверных различий получено не было.

Особенности хирургического лечения, интраоперационные осложнения

Анализ структуры оперативных вмешательств показал, что в III и IV группах, где применяли методику ТМЕ, сфинктеросохраняющие операции выполняли достоверно чаще – 70,6% (против 37,7% в I группе; P=0,008) и 71,8% (против 35,9% в III группе; P<0,001) соответственно. Увеличение общего числа сфинктеросохраняющих операций произошло за счет передних резекций у больных раком среднеампуляного (5,1-10,0 см от анального края) отдела прямой кишки. При хирургическом лечении передние резекции были выполнены у 5,0% больных I и 61,5% больных III группы (OR 2,47 [95% ДИ 1,23-4,95]; P=0,001). При комбинированном лечении  аналогичные показатели составили 11,4% во II и 86,8% в IV группе (OR 6,69 [95% ДИ 3,62-12,4]; P<0,001).

Увеличению частоты органосберегательных оперативных вмешательств у больных, оперированных с применением техники ТМЕ, с нашей точки зрения, способствовало два фактора. Во-первых, применение современных сшивающих аппаратов, позволяющих формировать надежный двухрядный анастомоз на любом расстоянии от сфинктера, во-вторых, изменение техники хирургического лечения. Аккуратное, прецизионное выделение прямой кишки в пределах анатомически существующих фасциальных пространств малого таза позволяет в большинстве случаев выполнить мобилизацию прямой кишки до уровня анального канала из абдоминального доступа, что технически было крайне сложно при использовании ранее применявшейся методики хирургического лечения.

Применение методики ТМЕ способствовало снижению частоты интраоперационных перфораций прямой кишки и массивных кровотечений во время операции. Перфорация опухоли во время операции была отмечена у 9 (16,9%) больных I группы и 1 (2,9%) больного III группы (P=0,081). При сравнении II и IV групп частота этого осложнения составила 11,7% и 4,9% (P=0,053).

Кровотечение во время операции отмечено у 3 (5,7%) больных I группы и у 1 (2,9%) больного III группы (P=1,000). В I группе в 1 случае было отмечено кровотечение из вен крестца, в 1 случае из сосудов боковой стенки таза и еще в 1 случае из предстательной железы. Во всех случаях оно было остановлено тугой тампонадой полости малого таза. В III группе кровотечение из крестцовых вен было отмечено только и было остановлено коагуляцией с последующим применением гемостатических материалов.

У больных, получавших комбинированное лечение, кровотечение во время операции достоверно чаще отмечали во II группе – 10,3% (15 больных) по сравнению с 2,1% (3 больных) в IV группе (P=0,006). У всех больных II группы, кроме одного, кровотечение было остановлено тугой тампонадой раны промежности. В одном случае больная умерла от продолжающегося кровотечения на 5 сутки после операции. В IV группе обильное кровотечение из крестцовых вен было отмечено у двух больных и в одном случае – из вен влагалища. У всех больных кровотечение было остановлено прошиванием или коагуляцией кровоточащих сосудов с последующим применением гемостатических материалов.

Одной из особенностей оперативных вмешательств с использованием техники ТМЕ является увеличение длительности операции, что было отмечено в работах некоторых исследователей [Carlsen E. et al., 1998; Heald R.J. et al., 1998]. Медиана длительности оперативных вмешательств с использованием техники ТМЕ в IV группе, составила 215 (120-390) минут, что было на  35 минут больше чем во II группе (P<0,001), где она составила 180 (90-415) минут. Последующий анализ показал, что по мере накопления опыта длительность операций в IV группе снизилась с 235 (1999-2005 годы) до 185 (2005-2009 годы) минут (P<0,001). После освоения методики общая продолжительность операций стала практически такой же, как и в контрольной группе (185 и 180 мин соответственно; P=0,085).

Послеоперационные осложнения и летальность

Общая частота послеоперационных осложнений после хирургического лечения составила 43,4% в I группе и 20,6% в III группе (OR 0,71 [95% ДИ 0,53-0,95]; P=0,038). В обеих группах преобладали раневые осложнения. По этому показателю также были получены достоверные различия (OR 0,71 [95% ДИ 0,55-0,92]; P=0,016). Нагноение промежностной раны после экстирпации прямой кишки было наиболее частым осложнением в I группе и было отмечено у 14 (43,7%) больных. В III группе у всех 10 больных, перенесших экстирпацию, раны зажили первичным натяжением. Несостоятельность анастомоза после передней резекции прямой кишки была отмечена у 25,0% больных I и 14,3% больных III группы (P=0,643). Остальные виды послеоперационных осложнений встречались редко, и статистически значимых различий по ним выявлено не было.

Повторные оперативные вмешательства были выполнены у 7 (13,2%) больных I группы и у 4 (11,8%) больных III группы (P=1,000). Умер от осложнений послеоперационного периода только 1 (2,9%) больной III группы. Причиной смерти послужил перитонит, развившийся в результате непроходимости и последующей эвентерации. В I группе летальных исходов не было.

Снижение частоты послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений привело к статистически значимому сокращению сроков пребывания больных в стационаре. Медиана длительности послеоперационного периода составила в I группе 31 (13-122) койко-день, в III группе – 15 (10-36) койко-дней (P<0,001).

При сравнении больных, получивших комбинированное лечение, также были получены достоверные различия. Общее число больных, у которых возникли послеоперационные осложнения (OR 0,59 [95% ДИ 0,48-0,74]; P<0,001), а также число больных с раневыми осложнениями, было достоверно выше во II группе (OR 0,64 [95% ДИ 0,54-0,76]; P<0,001).

Нагноение промежностной раны было наиболее частым осложнением после экстирпации прямой кишки и чаще отмечалось у больных II группы (OR 0,69 [95% ДИ 0,56-0,84]; P=0,002). Ушивание раны промежности наглухо после экстирпации прямой кишки было выполнено у 75 больных II группы, в остальных случаях (18 больных) операция была закончена тампонадой полости таза,  заживление раны проходило вторичным натяжением. В IV группе  ушивание раны промежности было выполнено 33 больным, и лишь у 2 пациентов была выполнена тампонада промежностной раны. При сравнении больных, у которых был наложен глухой шов на промежностную рану, по частоте ее нагноения также были выявлены достоверные различия. Нагноение раны было отмечено у 19 из 75 (25,3%) больных II группы и 3 из 38 (7,9%) больных IV группы (OR 0,82 [95% ДИ 0,71-0,97]; P=0,042).

Наиболее частым осложнением после передней резекции прямой кишки была несостоятельность анастомоза. По этому показателю также были получены достоверные различия (OR 0,64 [95% ДИ 0,54-0,76]; P<0,001). При этом частота несостоятельности анастомоза у больных II группы достигла 42,8% и превысила втрое аналогичный показатель у больных IV группы (14,6%). Причиной столь высокой частоты этого осложнения во II группе, по-видимому, было применение сшивающего аппарата АКА (71,4%), тогда как в IV группе в 94,8% случаев применяли импортные сшивающие аппараты, позволяющие формировать более надежный двухрядный анастомоз. При этом необходимо учитывать тот факт, что у 62,5% больных (60 из 96) были выполнены низкие передние резекции по поводу опухолей средне-нижнеампулярного отделов. Следует отметить, что у всех больных II группы и у 87 (90,6%) больных IV группы была выполнена декомпрессия зоны анастомоза путем формирования петлевой трансверзостомы. Именно поэтому ни в одном случае несостоятельность анастомоза не привела к летальному исходу. Закрытие трансверзостомы осуществляли через 3-6 месяцев после операции после тщательного обследования больных и исключения местного рецидива заболевания.

Под урологическими осложнениями понимали тяжелые случаи атонии мочевого пузыря, требующие длительной катетеризации или цистостомии, а также такие осложнения, как острый орхоэпидидимит и острый пиелонефрит. Урологические осложнения достоверно чаще возникали у больных II группы (OR 0,67 [95% ДИ 0,48-0,93]; P=0,016). Наиболее частым осложнением была атония мочевого пузыря вследствие частичной или полной его денервации. Следует отметить, что в IV группе не было отмечено ни одного случая полной денервации мочевого пузыря, и самостоятельное мочеиспускание восстановилось у больных до выписки из стационара, тогда как 4 из 10 больных с атонией во II группе были выписаны из клиники с цистостомой.

По другим видам осложнений достоверных различий между группами получено не было. Снижение общей частоты гнойно-воспалительных и урологических осложнений привело к статистически значимому сокращению сроков пребывания больных в стационаре. Длительность послеоперационного стационарного наблюдения колебалась во II группе от 5 до 270 дней (медиана – 41). В IV группе сроки пребывания больных в стационаре после операции варьировали от 10 до 49 дней (медиана – 16 дней). Различия между группами по этому показателю достигли высокого уровня значимости (P<0,001).

Умерли после операции 7 из 145 (4,8%) больных II группы и 1 из 142 (0,7%) больных IV группы (OR 0,96 [95% ДИ 0,92-1,00]; P=0,067). Во II группе причиной смерти трех больных явился перитонит, возникший в результате кишечной непроходимости у 2 больных и некроза кишки после брюшно-анальной резекции у 1 больной. В остальных случаях имели место тромбоз мезентериальных сосудов – у 1 больного, геморрагический инсульт – у 1 больного и инфаркт миокарда – у 1 больного. И еще в одном случае смерть больной на 5 сутки после экстирапации прямой кишки произошла от продолжающегося кровотечения из сосудов боковой стенки таза. Причиной смерти единственного умершего в стационаре больного в IV группе стал перитонит возникший в результате перфорации язвы двенадцатиперстной кишки.

При сравнении больных, получавших хирургическое лечение с применением техники ТМЕ (III группа) и комбинированное лечение с  применением техники ТМЕ (IV группа), достоверных различий по общей частоте осложнений (20,6% и 27,5%; P=0,665) и частоте раневых осложнений (14,7% и 16,9%; P=1,000) выявлено не было. То же касается показателя летальности больных (2,9% и 0,7% соответственно; P=0,350) и длительности послеоперационного койко-дня (15 и 16 дней соответственно; P=0,297). Можно предположить, что течение послеоперационного периода у больных после хирургического и комбинированного лечения с применением техники ТМЕ, было одинаковым. Это позволяет сделать заключение о том, что лучевая терапия в СОД 25 Гр с дневным дроблением дозы не оказывает влияния на частоту послеоперационных осложнений и течение раннего послеоперационного периода у больных резектабельным раком прямой кишки.

Таким образом, применение техники ТМЕ способствовало снижению частоты послеоперационных гнойно-воспалительных и урологических осложнений, а также сокращению длительности послеоперационного периода. У больных IV группы при сравнении со II группой было отмечено достоверное снижение частоты кровотечений и перфорации опухоли во время операции.

Отдаленные результаты лечения

Анализ отдаленных результатов лечения больных резектабельным раком прямой кишки проводили по частоте местных рецидивов и выживаемости. Под местными рецидивами понимали любые проявления возврата болезни, возникающие в полости малого таза. К ним относили рецидивы в просвете кишки, в области крестца, промежности, а также рецидивы в лимфатических узлах малого таза, в том числе обтураторных и внутренних подвздошных узлах. Метастазы в общие подвздошные и парааортальные лимфатические узлы при отсутствии поражения других групп узлов малого таза или рецидива в малом тазу считали отдаленными метастазами.

Оценку выживаемости проводили по 5-летним показателям. Больные, умершие от послеоперационных осложнений, при анализе выживаемости не учитывались. При расчете общей выживаемости «событием» считали смерть больного. При расчете безрецидивной выживаемости «событием» считали местный рецидив и/или отдаленное метастазирование.

Медиана наблюдения за больными составила в группе I – 57 (1-156) месяцев, в группе III – 27 (1-75) месяцев. Общая 5-летняя выживаемость больных после хирургического лечения составила 62,9±7,0% и 57,0±12,1% (Х2=0,068; P=0,795), безрецидивная выживаемость – 54,5±7,5% и 68,4±8,9% в I и III группе соответственно (Х2=0,360; P=0,548). Местные рецидивы выявлены у 9 (16,7%) больных I группы и 2 (5,9%) больных III группы (OR 0,88 [95% ДИ 0,76-1,02]; P=0,189). Следует отметить, что ни у одного больного с I-II стадией, оперированного с применением техники ТМЕ, мы не наблюдали местных рецидивов. При использовании традиционной техники их частота и при I, и при II стадии составила 10% больных. Наибольшее число рецидивов было отмечено у больных с III стадией – 38,5% в I и 15,4% в III группе (OR 0,73 [95% ДИ 0,45-1,18]; P=0,378).

Медиана наблюдения за больными составила в группе II – 52 (0-154) месяца, в группе IV – 40 (0-124) месяцев. Общая 5-летняя выживаемость составила 59,3±4,4% во II и 72,5±4,7% в IV группе (Х2=5,964; P=0,015). Достоверные различия были получены также по показателям безрецидивной 5-летней выживаемости:  56,2±4,3% и 74,6±4,2% соответственно (Х2=8,873; P=0,003).

При сравнительном анализе больных II и IV групп использовали безрецидивную 5-летнюю выживаемость. Сочетание ТМЕ и предоперационного облучения в СОД 25 Гр имело преимущество по сравнению с ранее применявшейся методикой комбинированного лечения у больных со II (P=0,039) и III (P=0,037) стадиями, при низкой степени дифференцировки опухоли (P=0,032) и локализации опухоли в нижнеампулярном отделе (P=0,011). Ее применение способствовало улучшению выживаемости у мужчин (P=0,004) и больных среднего (P=0,010) и пожилого (P=0,025) возраста.

Местные рецидивы диагностированы у 19 больных II группы и у 7 больных IV группы. Без учета умерших после операции (7 и 1 соответственно), частота местных рецидивов составила 13,7% и 4,9% (OR 0,87 [95% ДИ 0,81-0,93]; P<0,001). Сроки выявления местных рецидивов у больных II группы варьировали от 6 до 73 месяцев (медиана – 20), в IV группе – от 12 до 29 месяцев (медиана – 20). Таким образом, у 50% больных как в исследуемой, так и в контрольной группе, рецидивы выявляли в течение 20 месяцев после операции. Следует отметить, что после 5 лет наблюдения был выявлен только один рецидив у больной II группы. В итоге кумулятивная 5-летняя частота местных рецидивов составила 16,0±3,5% во II и 6,6±2,5% в IV группе (Х2=4,893; P=0,548).

Выделяли внутрипросветные рецидивы после передней или брюшно-анальной резекции, рецидивы в области мягких тканей промежности и крестца и латеральные рецидивы (обтураторные, по ходу внутренних подвздошных сосудов). Чаще всего у больных II группы выявляли рецидивы в области мягких тканей промежности или крестца – 42,2%. В IV группе подобная локализация рецидива была отмечена только в одном случае (OR 0,67 [95% ДИ 0,61-1,10]; P=0,357). Наиболее частой локализацией рецидивов у больных IV группы была боковая стенка таза – 85,7% по сравнению с 10,5% у больных II группы (OR 6,26 [95% ДИ 1,01-38,7]; P=0,001). Подобные различия между группами, по-видимому, в большей степени связаны с техникой хирургического лечения. ТМЕ подразумевает удаление всей мезоректальной клетчатки с лимфатическими узлами и сосудами на уровне и дистальнее опухоли. При мануальном способе мобилизации кишки часть этой клетчатки, оставаясь на стенках таза или крестце, в последующем может служить источником рецидива. Вместе с тем, интерпретируя полученные различия, следует учитывать и возможный эффект лучевой терапии, методика которой в IV группе значительно отличалась от методики лучевой терапии во II группе.

Ни в одном случае у больных IV группы с I стадией заболевания не было выявлено местного рецидива, тогда как во II группе рецидивы были установлены у двух больных (5,6%). При II стадии рецидивы выявляли во II группе у 8,3%, в IV – у 2,3% больных (OR 0,94 [95% ДИ 0,85-1,03]; P=0,363). Статистически значимые различия были получены при сравнении больных с III стадией рака прямой кишки: 24,1% и 9,5% соответственно (OR 0,84 [95% ДИ 0,71-0,99]; P=0,044). При сравнении по другим клинико-морфологическим факторам (пол, возраст, локализация опухоли, вид операции) статистически значимых различий выявлено не было, за исключением степени дифференцировки опухоли. Риск рецидива был значительно выше при низкодифференцированных формах рака прямой кишки: местные рецидивы возникли у 7 из 14 во II группе и у 2 из 17 больных в IV группе (OR 0,57 [95% ДИ 0,33-0,99]; P=0,044).

При сравнении больных, получивших хирургическое (III группа) и комбинированное (IV группа) лечение с применением техники ТМЕ,  достоверных различий по общей (57,0±12,1% и 72,5±4,7%; Х2=2,097, P=0,148) и безрецидивной 5-летней выживаемости (68,4±8,9% и 74,6±4,2%; Х2=1,232, P=0,267) получено не было. Частота рецидивов составила в III группе 6,1% (2 из 33), в IV группе – 5,0% (7 из 141). Статистически значимых различий по этому показателю получено не было (OR 0,99 [95% ДИ 0,89-1,09]; P=0,680). Оба местных рецидива в III группе и 6 из 7 рецидивов в IV группе возникли у больных с III стадией заболевания. При сравнении больных с III стадией заболевания частота местных рецидивов составила соответственно 15,4% и 9,5% (OR 1,04 [95% ДИ 0,92-1,17]; P=0,711). Следует отметить, что ни у одного из больных с I стадией в обеих группах местных рецидивов выявлено не было. При II стадии заболевания был отмечен только один местный рецидив у больного из IV группы (2,3%).

На основании анализа частоты местных рецидивов в III и IV группах можно сделать вывод о том, что для большинства больных с I-II стадиями применение методики ТМЕ обеспечивает хороший местный контроль заболевания с невысоким риском развития местных рецидивов. Вместе с тем у больных с III стадией частота местных рецидивов после ТМЕ достигает 15,4%, что является показанием к применению адъювантных методов противоопухолевого воздействия.

Анализ влияния прогностических факторов на выживаемость больных

В результате сравнительного анализа было установлено увеличение выживаемости и снижение частоты местных рецидивов у больных, получавших интенсивное предоперационное облучение в дозе 25 Гр в сочетании с оперативными вмешательствами с применением техники ТМЕ.  В то же время достоверных различий в выживаемости и частоте рецидивов между больными III и IV группы, в которых применялась методика ТМЕ, установлено не было. Основываясь на этих данных, можно сделать вывод о том, что методика хирургического лечения была наиболее сильным фактором, способствовавшим улучшению результатов лечения больных IV группы. Учитывая это, был проведен раздельный факторный анализ выживаемости у больных, оперированных с применением техники ТМЕ (n=176) и у больных, оперированных с применением классической хирургической техники (n=198). Было изучено влияние 14 клинико-морфологических факторов. На первом этапе проводили одномерный анализ, при котором определяли безрецидивную выживаемость больных методом Каплана-Мейера и сравнивали ее с помощью лог-ранг теста. Факторы, значимые при одномерном анализе, в последующем включали в многомерный анализ выживаемости по Коксу.

Из 14 факторов статистически значимое прогностическое влияние оказывали 8. Значимыми были стадия заболевания по системе pTNM (P<0,001) и факторы, связанные с ней – глубина инвазии опухоли (P<0,001), метастазы в регионарные лимфатические узлы (P=0,002), мобильность опухоли при пальцевом исследовании (P=0,007). Неблагоприятное прогностическое влияние оказывала также локализация опухоли в нижнеампулярном отделе (P=0,009), низкая степень дифференцировки опухоли (P=0,001), вид оперативного вмешательства (P<0,025) и перфорация опухоли во время операции (P<0,001). Результаты были хуже у больных, перенесших экстирпацию прямой кишки (48,6±4,7%), в то время как после передней и брюшно-анальной резекции (68,6±9,3% и 69,0±7,8% соответственно) выживаемость была практически одинаковой.

Пол (P=0,534) и возраст (P=0,232) больных, размер опухоли (P=0,715), протяженность ее по окружности кишки (P=0,352), наличие или отсутствие явлений кишечной непроходимости (P=0,488) не оказывали влияния на выживаемость. В числе незначимых факторов оказался фактор лучевого воздействия на опухоль (P=0,961): лучевая терапия в дозе 15,6 Гр не оказывала влияния на безрецидивную выживаемость больных, оперированных с применением традиционной хирургической техники.

В многомерный анализ безрецидивной 5-летней выживаемости по Коксу были включены 6 из 8 факторов, показавших свою значимость при мономерном анализе. Неблагоприятное прогностическое влияние на выживаемость оказывала нижнеампулярная локализация опухоли (P=0,004), инвазия опухоли в жировую клетчатку (P=0,001), метастазы в регионарные лимфатические узлы (P=0,019) и перфорация опухоли во время операции (P=0,022).

Из 14 факторов достоверное влияние на выживаемость больных, оперированных с применением техники ТМЕ (III-IV группы) оказывала только стадия по системе pTNM (P=0,003), и факторы, имеющие к ней непосредственное отношение. Неблагоприятное влияние на выживаемость оказывали инвазия опухоли в жировую клетчатку (P=0,027) и метастазы в регионарные лимфатические узлы (P<0,001). Остальные факторы, в том числе мобильность, дифференцировка и локализация опухоли, а также перфорация опухоли и вид оперативного вмешательства, значимые у больных I-II группы, не имели прогностического значения.

В результате в многомерный анализ было включено 4 фактора: инвазия опухоли в жировую клетчатку, метастазы в регионарные лимфатические узлы, локализация опухоли в прямой кишке и степень дифференцировки опухоли. Как и следовало ожидать, учитывая данные мономерного анализа, локализация опухоли (P=0,261) и степень дифференцировки (P=0,330) не оказывали влияние на выживаемость больных. Более того глубина инвазии опухоли также оказалась незначимым фактором (P=0,188). Единственным значимым фактором были метастазы в регионарные лимфатические узлы. При этом риск возврата заболевания при единичных метастазах был невысоким (HR 1,23 [95% ДИ 0,46-3,27]; P=0,684) и значительно увеличивался при множественном поражении регионарных лимфатических узлов (HR 4,51 [2,13-9,55]; P<0,001). Таким образом, неблагоприятное прогностическое влияние на безрецидивную выживаемость оказывало поражение 4 и более лимфатических узлов. В условиях ТМЕ и предоперационного облучения в дозе 25 Гр, которое получили большинство больных, влияние других факторов было незначимым.

У большинства больных, оперированных с применением техники ТМЕ, имелась инвазия опухоли в жировую клетчатку. У 63 из них было определено расстояние от опухоли до латеральной границы резекции прямой кишки. Учитывая значимость этого показателя, мы провели многомерный анализ, включив в него помимо значения латерального края резекции фактор поражения регионарных лимфатических узлов, степень дифференцировки и локализацию опухоли. В итоге неблагоприятное прогностическое влияние оказывали расстояние от опухоли до латеральной границы резекции 3 мм (HR – 3,63 [1,10-11,0]; P=0,034) и множественное поражение регионарных лимфатических узлов (HR 9,38 [1,18-74,51]; P=0,033). Степень дифференцировки (P=0,820) и локализация опухоли в прямой кишке (P=0,752) были незначимыми факторами.

Таким образом, методика комбинированного лечения больных резектабельным раком прямой кишки, основанная на сочетании лучевой терапии в СОД 25 Гр с дневным дроблением дозы и техники ТМЕ, позволила улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных. Итогом стало достоверное улучшение общей и безрецидивной выживаемости, а также достоверное снижение частоты местных рецидивов.

Выводы:

  1. Предоперационная лучевая терапия в СОД 25 Гр с дневным дроблением дозы на опухоль и зоны латерального лимфатического коллектора может быть успешно завершена у 98,6% больных, она не препятствует операции в запланированном объеме, не изменяет  показателей послеоперационной летальности (2,9% и 0,7% соответственно; P=0,350) и послеоперационных раневых осложнений (14,7% и 16,9%; P=1,000). Лучевые реакции отмечены у 16,2% больных, III-IV степени – у 4,2% больных.
  2. Техника тотальной мезоректумэктомии позволяет снизить частоту интраоперационных кровотечений (10,3% и 2,1%; P=0,006) и перфорации опухоли (11,7% и 4,9%; P=0,053),  частоту послеоперационных гнойно-воспалительных (46,9% и 16,9%; P<0,001) и урологических (10,3% и 2,8%; P=0,016) осложнений, и сокращает сроки госпитализации больных после операции (41 и 16 дней; P<0,001).
  3. Хирургическое лечение с применением принципов тотальной мезоректумэктомии расширяет возможности в сохранении естественного замыкательного аппарата прямой кишки. Увеличение частоты сфинктеросохраняющих операций произошло за счет передних резекций при раке среднеампулярного отдела прямой кишки (11,4% и 86,8%; P<0,001).
  4. Расстояние от опухоли до латеральной границы резекции имеет важное прогностическое значение. При значении латерального края 3 мм и >3 мм частота местных рецидивов составила 10,0% и 1,9% (P=0,180), отдаленного метастазирования – 50,0% и 7,5% (P<0,001), а безрецидивная пятилетняя выживаемость 49,5±11,3% и 91,7±4,0% соответственно (P<0,001).
  5. Распространение опухоли дистальнее 1 см от ее макроскопического края встречается у 15,4% больных резектабельным раком прямой кишки III стадии и отсутствует при I-II стадиях заболевания.
  6. Усовершенствованная методика комбинированного лечения  больных резектабельным раком прямой кишки улучшает общую с 59,3±4,4% до 72,5±4,7% (P=0,015) и безрецидивную с 56,2±4,3% до 74,6±4,2% (P=0,003) 5-летнюю выживаемость и снижает частоту местных рецидивов с 13,7% до 4,9% (P<0,001).
  7. Преимущества усовершенствованной методики комбинированного лечения наиболее заметны у больных со II (P=0,039) и III стадиями заболевания (P=0,037), при низкой степени дифференцировки (P=0,032) и локализации опухоли в нижнеампулярном отделе (P=0,011). Снижение частоты местных рецидивов получено за счет больных с III стадией рака прямой кишки и (P=0,044) и больных с низкодифференцированными опухолями (P=0,034).
  8. Неблагоприятное влияние при многомерном анализе на безрецидивную 5-летнюю выживаемость больных оказывает наличие множественных (4) метастазов в регионарные лимфатические узлы (P=0,033) и расстояние от опухоли до латерального края резекции 3 мм (P=0,034).
  9. Лучевая терапия показана больным с III стадией рака прямой кишки и больным со II стадией, у которых расстояние от опухоли до латерального края резекции не превышает 3 мм. Лучевая терапия не показана больным с I стадией рака прямой кишки. 

Список публикаций  по теме диссертационной работы

  1. Невольских А.А. Непосредственные результаты комбинированного лечения резектабельного рака прямой кишки / А.А. Невольских,  Л.В. Евдокимов. – Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии: Материалы III всероссийской конференции молодых ученых. Москва, 2001. – С. 21-22.
  2. Невольских А.А. Непосредственные результаты комбинированного лечения больных резектабельным раком прямой кишки с применением интенсивного курса предоперационной лучевой терапии / А.А. Невольских, Л.В. Евдокимов, Л.Н. Титова, В.М. Загребин. – Актуальные проблемы колопроктологии: Тезисы докладов V Всероссийской конференции с международным участием. – Ростов-на-Дону. – 10-12 октября 2001г. – С. 151.
  3. Невольских А.А. Адъювантная лучевая терапия рака прямой кишки: Анализ рандомизированных исследований / Б.А. Бердов,  А.А. Невольских, Л.Н. Титова. – Российский онкологический журнал. – 2002. - №3. – С. 52-56.
  4. Невольских А.А. Непосредственные результаты комбинированного лечения резектабельного рака прямой кишки / А.А. Невольских, Л.В. Евдокимов,  Л.Н. Титова, В.М. Загребин,  В.Н. Черкесов. – Актуальные проблемы колопроктологии: тезисы докладов конференции молодых ученых. – Москва. – 30-31 мая 2002. – С. 74-76.
  5. Невольских А.А. Комбинированное лечение резектабельного рака прямой кишки с применением интенсивного курса лучевой терапии /  А.А. Невольских, Д.В. Ерыгин, Б.А. Бердов, В.Н. Черкесов. – Достижения и современные возможности лучевой терапии в плане комбинированного и комплексного лечения больных злокачественными новообразованиями. Материалы российской конференции. – Екатеринбург. - 13-14 мая. 2003 г. –  С.76-77.
  6. Невольских А.А. Может ли лучевая улучшить результаты лечения больных раком прямой кишки? / Б.А. Бердов,  А.А. Невольских, Д.В. Ерыгин, В.Н. Черкесов. – Современные технологии в клинической медицине: Материалы научной конференции, посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ. Тезисы докладов. – Санкт-Петербург. – 8-10 октября 2003г. – С. 184-185.
  7. Невольских А.А. Нужна ли предоперационная лучевая терапия в современной хирургии резектабельного рака прямой кишки? / Б.А. Бердов,  А.А. Невольских, Д.В. Ерыгин. – Актуальные проблемы колопроктологии: тезисы докладов научной конференции с международным участием, посвященной 40-летию ГНЦ колопроктологии. – Москва. – 2-4 февраля 2005 г. – С. 164-165.
  8. Невольских А.А. Комбинированное лечение резектабельного рака прямой кишки / Б.А. Бердов, Д.В. Ерыгин, А.А. Невольских, Л.Н. Титова. –  Российский онкологический журнал. – 2005. – № 6. – С. 17 – 21.
  9. Невольских А.А. Возможности комбинированного лечения у больных резектабельным раком прямой кишки / Б.А. Бердов, А.А. Невольских, Д.В. Ерыгин. – Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. Тезисы докладов. – Ростов-на-Дону 2005. – Том 2. – С. 267-268.
  10. Невольских А.А. Роль предоперационной лучевой терапии в улучшении результатов органосберегательных операций при лечении рака прямой кишки / Б.А. Бердов, А.А. Невольских, Д.В. Ерыгин, Л.Н. Титова. – Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. Тезисы докладов. – Ростов-на-Дону 2005. – Том 2. – С. 270-271.
  11. Невольских А.А. Комбинированное лечение больных резектабельным раком прямой кишки / Д.В. Ерыгин. – Материалы Всероссийской научно-практической конференции 13-15 сентября 2006. – Труды КОД МЗ РТ. – Казань 2006. – Том 9. – С. 25 -28.
  12. Невольских А.А. Оптимизация комбинированного лечения больных раком прямой кишки / А.А. Невольских, Д.В. Ерыгин, Л.Н. Титова, И.В. Звягина. – Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. – Баку. – 28 сентября-1 октября 2006 г.  – С. 159.
  13. Невольских А.А. Роль лучевой терапии в комбинированном лечении больных раком прямой кишки / А.А. Невольских, Д.В. Ерыгин, Б.А. Бердов, Л.Н. Титова, Н.К. Силантьева. – Невский радиологический форум «Новые горизонты»: сборник научных трудов. – Санкт-Петербург. – 7-10 апреля 2007 г. – С. 676-677.
  14. Невольских А.А. МРТ в дифференциальной диагностике рецидивов и осложнения после лучевого и комбинированного лечения опухолей малого таза / Т.П. Березовская, Д.В. Неледов, А.А. Прошин, А.А. Невольских,  А.К. Курпешева, Д.В. Ерыгин. – Невский радиологический форум «Новые горизонты»: сборник научных трудов. – Санкт-Петербург – 7-10 апреля 2007 г. – С. 305-306.
  15. Невольских А.А. Современные подходы к профилактике местных рецидивов при оперативном лечении рака прямой кишки (обзор литературы) / Б.А. Бердов, А.А. Невольских, Д.В. Ерыгин, Д.С. Ланцов. – Российский онкологический журнал. – 2007. – № 5. – С.51-55.
  16. Невольских А.А. Сфинктерсохраняющее лечение больных раком среднеампулярного отдела прямой кишки / Б.А. Бердов, А.А. Невольских, Д.В. Ерыгин, Н.К. Силантьева, Л.Н. Титова, Д.С. Ланцов. – Тезисы XI Российского онкологического конгресса. – Москва. – 20-22 ноября 2007 г.
  17. Невольских А.А. Роль лучевой терапии в комбинированном лечении больных резектабельным раком прямой кишки / А.А. Невольских,  Б.А. Бердов, Д.В. Ерыгин, Л.Н. Титова. – Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. – Ташкент. – 14-16 мая 2008г. – С. 276.
  18. Невольских А.А. Тотальная мезоректумэктомия в комбинированном лечении больных резектабельным раком прямой кишки / Б.А. Бердов, А.А. Невольских, Д.В. Ерыгин. –  Онкохирургия. – 2008. – №1. – С. 21.
  19. Невольских А.А. Хирургические аспекты комбинированного лечения больных раком среднеампулярного отдела прямой кишки / Б.А. Бердов, А.А. Невольских, Д.В. Ерыгин. – Сборник тезисов первой международной конференции по торако-абдоминальной хирургии. – Москва. – 5-6 июня 2008 г. – С. 11-12.
  20. Невольских А.А. Тотальная мезоректумэктомия в лечении больных резектабельным раком прямой кишки / Б.А. Бердов, А.А. Невольских, Д.В. Ерыгин. – Колопроктология. – 2008. – №3. – С. 4-10.
  21. Невольских А.А. Лучевая терапия в современном хирургическом лечении резектабельного рака прямой кишки / Б.А. Бердов, А.А. Невольских, Д.В. Ерыгин, Л.Н. Титова. – Вопросы онкологии. – 2008. – Т.54, №3. – С. 354-359.
  22. Невольских А.А. Роль лучевой терапии в комбинированном лечении больных резектабельным раком прямой кишки / Б.А. Бердов, А.А. Невольских. – Материалы научно-практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований». - Обнинск, 16-17 апреля 2008. –  С. 13-14.
  23. Невольских А.А. Возможности компьютерной томографии в диагностике метастатического поражения регионарных лимфатических узлов при раке прямой кишки / Н.К. Силантьева, Б.А. Бердов, З.Н. Шавладзе,  А.А. Невольских, Т.В. Блинова. – Вестник лимфологии. – 2008. –  № 4. – С. 29-35.
  24. Невольских А.А. Лучевая терапия при резектабельном раке прямой кишки: анализ рандомизированных исследований / А.А. Невольских, Б.А. Бердов, Л.Н. Титова. – Колопроктология. – 2009. – № 1. – с. 46-53.
  25. Невольских А.А. Дистальное распространение при раке прямой кишки / А.А. Невольских, Б.А. Бердов, Д.С. Ланцов, Ю.Т. Неборак, Н.К. Силантьева. – Колопроктология. – 2009. – № 2. – С. 19-26.
  26. Невольских А.А. Результаты комбинированного лечения больных раком среднеампулярного отдела прямой кишки / Б.А. Бердов, А.А. Невольских, Д.В. Ерыгин, Л.Н. Титова. – Материалы второй международной конференции «Российская школа колоректальной хирургии». – Москва, 20 ноября 2009 г. – С. 60.
  27. Невольских А.А. Факторы прогноза и выживаемость больных резектабельным раком прямой кишки / Б.А. Бердов, Л.Н. Титова, З.К. Якушина, Ю.Т. Неборак, И.В. Звягина. –  Колопроктология. – 2009. – №4. – С. 32-38.
  28. Невольских А.А. Нужна ли лучевая терапия в современной хирургии резектабельного рака прямой кишки? / Б.А. Бердов, А.А. Невольских, Л.Н. Титова. – Сборник материалов VII съезда онкологов России. – Москва, 2009. – Том. I. – С.114.
  29. Невольских А.А. Рак прямой кишки // Б.А. Бердов,  А.А. Невольских, Д.В. Ерыгин / Терапевтическая радиология: Руководство для врачей / под ред. А.Ф. Цыба, Ю.С. Мардынского. – М.: ООО «МК», 2010. – С.239-266.
  30. Невольских А.А. Влияние числа исследованных лимфатических узлов на стадирование и прогноз при раке прямой кишки / А.А. Невольских, Б.А. Бердов, Ю.Т. Неборак, Д.С. Ланцов. – Материалы третьей международной конференции «Российская школа колоректальной хирургии». – Москва, 15 марта 2010 г. – С. 50-51.
  31. Невольских А.А. Современные технологии в лечении больных резектабельным раком прямой кишки / Б.А. Бердов, А.А. Невольских, Л.Н. Титова. – Онкохирургия. – 2010. - №1 (прил. 1). – С.100.
  32. Невольских А.А. Латеральный край резекции как фактор прогноза при раке прямой кишки / А.А. Невольских, Б.А. Бердов, Ю.Т. Неборак, Н.К. Силантьева. Сибирский онкологический журнал. – 2010. - №5. – С. 5-10.
  33. Невольских А.А. Стратегия профилактики инфекционных осложнений при проведении хирургического вмешательства в онкологическом стационаре / О.В. Локтионова, А.А. Невольских, О.И. Туркин. – Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. – 2010. – № 10 – С. 69-77.
  34. Невольских А.А. Латеральный край как фактор прогноза при раке прямой кишки / А.А. Невольских, Б.А. Бердов, Ю.Т. Неборак, Д.В. Ланцов. – Материалы всероссийского форума «Пироговская хирургическая неделя». – Санкт-Петербург, 23-27 ноября 2010 г. – С.396-397.





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.